DE19809376A1 - Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten - Google Patents
Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-RezeptorantagonistenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren
Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von
vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird.
Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im
Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Iso
formen von Endothelin. Endothel in ist ein potenter Vasokonstrik
tor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist be
kannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin
an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988;
FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res.
Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine
anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen
Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur
berichtet, ist Endothel in in einer Reihe von Krankheiten invol
viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre
Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall,
benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Asthma (J. Va
scular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264,
2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205
(1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373
(1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol.
Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor,
werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730
(1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die
die Bindung von Endothelin an die beiden Rezeptoren inhibieren,
physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher
wertvolle Pharmaka darstellen.
In der Patentanmeldung DE 196 36 046.3 wurden gemischte
ETA/ETB-Rezeptorantagonisten beschrieben. Wichtig für diese
Verbindungen ist der Spacer Q (Siehe Formel II), der in seiner
Länge einer C2-C4-Alkylkette entspricht, und die Funktion hat, in
den Verbindungen der Formel II einen definierten Abstand zwischen
R6 und W herzustellen.
Weiterhin sind in der Patentanmeldung WO 97/38980 folgende
Verbindungen der Formel VII als Endothelinrezeptorantagonisten
beschrieben:
Als Vorteil dieser Verbindungen wird die niedrige Plasmabildung
genannt.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß mittels des Spacers
Q = R6CR7R8 (siehe Formel I) in Abhängigkeit von R6 = Amid die
Rezeptoraffinität und -selektivität beeinflußt werden kann. Somit
können entweder ETA-selektive, ETB-selektive oder aber gemischte
Reptorantogonisten hergestellt werden.
Als ETA (ETB)-spezifische Antagonisten bezeichnen wir hier solche
Antagonisten, deren Affinität zum ETA (ETB)-Rezeptor mindestens
zehnfach höher ist als ihre Affinität zum ETB (ETA)-Rezeptor.
Bevorzugt sind solche Verbindungen, deren Affinitätsunterschied
zu den beiden Rezeptoren mindestens zwanzig beträgt.
Gemischte Endothelinrezeptorantagonisten sind solche
Verbindungen, die mit ungefähr gleicher Affinität an den ETA und
den ETB Rezeptor binden. Ungefähr gleiche Affinität zu den Rezep
toren besteht, wenn der Quotient der Affinitäten größer 0,05
(bevorzugt 0,1) und kleiner 20 (bevorzugt 10) ist.
Es bestand nun die Aufgabe Verbindungen zu identifizieren, die zu
einer der drei Selektivitätsgruppen gehören.
Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
- a) ein Rest OR9, worin R9 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
Eine C3-C6-Alkenyl - oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R9 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2; - b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero aromat wie Fyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann.
- c) eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 an nehmen und R10 für
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2. - d) ein Rest
worin R11 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) ge nannt tragen können;
Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substi tuiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver knüpft.
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver knüpft.
X Stickstoff oder Methin.
Y Stickstoff oder Methin.
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Halogen oder
C1-C4-Alkyl, bedeutet oder CR12 bildet zusammen mit CR2 oder
CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring,
der durch eine oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert sein
kann und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen
durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder N(C1-C4-Alkyl) ersetzt
sein können.
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff.
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2,
Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl,
C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy,
C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkylthio, oder CR3 ist mit CR12 wie
unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver
knüpft.
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Carboxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind;
C3-C8-Cycloalkyl.
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Carboxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind;
C3-C8-Cycloalkyl.
R6 eine Gruppe
R13 und R14 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff mit der Maßgabe, daß R13 und R14 nicht gleichzei tig Wasserstoff sein dürfen,
C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Re ste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Carboxamid, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkyl carbonylalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Indan-1-yl, Indan-2-yl, Tetrahydronaphthalin-1-yl, Tetrahydronaphthalin-2-yl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substi tuiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Carboxamid, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Halogenalkyl, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phen oxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxo methylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos sene C3-C7-Alkylenkette, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein kann, wie -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O- (CH2)2-, - (CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos sene C3-C7-Alkylenkette oder C4-C7-Alkenylenkette, die jeweils ein- bis dreifach mit C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, und an die jeweils ein Phenylring annelliert ist, der ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Amino, Carboxamid.
Wasserstoff mit der Maßgabe, daß R13 und R14 nicht gleichzei tig Wasserstoff sein dürfen,
C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Re ste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Carboxamid, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkyl carbonylalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Indan-1-yl, Indan-2-yl, Tetrahydronaphthalin-1-yl, Tetrahydronaphthalin-2-yl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substi tuiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Carboxamid, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Halogenalkyl, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phen oxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxo methylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos sene C3-C7-Alkylenkette, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein kann, wie -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O- (CH2)2-, - (CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos sene C3-C7-Alkylenkette oder C4-C7-Alkenylenkette, die jeweils ein- bis dreifach mit C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, und an die jeweils ein Phenylring annelliert ist, der ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Amino, Carboxamid.
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
R15 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, die einen der fol
genden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl),
N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2.
R18 Wasserstoff;
C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Re ste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Carboxy, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkyl carbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
R19 C1-C8-Alkylcarbonyl, C2-C8-Alkenylcarbonyl oder C2-C8-Alkinyl carbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach sub stituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
Benzyloxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch:
Halogen, C1-C4-Alkyl;
Phenylcarbonyl oder Naphthylcarbonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, R15, C1- C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Halogenalkyl, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phen oxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxo methylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C1-C8-Alkylsulfonyl, C3-C8-Alkenylsulfonyl oder C3-C8-Alkinyl sulfonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach sub stituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, wobei der genannte Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halo gen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkylsulfonyl;
Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehr fach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Ha logen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio.
C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Re ste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Carboxy, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkyl carbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
R19 C1-C8-Alkylcarbonyl, C2-C8-Alkenylcarbonyl oder C2-C8-Alkinyl carbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach sub stituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
Benzyloxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch:
Halogen, C1-C4-Alkyl;
Phenylcarbonyl oder Naphthylcarbonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, R15, C1- C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Halogenalkyl, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phen oxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxo methylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C1-C8-Alkylsulfonyl, C3-C8-Alkenylsulfonyl oder C3-C8-Alkinyl sulfonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach sub stituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, wobei der genannte Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halo gen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkylsulfonyl;
Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehr fach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Ha logen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio.
R20 Wasserstoff;
C1-C4-Alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach sub stituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Indolyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkylthio.
C1-C4-Alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach sub stituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Indolyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkylthio.
R21 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
W Schwefel oder Sauerstoff.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluor methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl, 1-Propylcarbonyl, 1-Butylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Metoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycar bonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl;
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
C1-C8-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkylcarbonyl, 1-Pentylcarbonyl, 1-Hexylcarbonyl, 1-Heptyl carbonyl oder 1-Octylcarbonyl;
C2-C8-Alkenylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenylcarbonyl, 1-Propen-3-ylcarbonyl, 1-Propen-2-ylcarbonyl, 1-Propen-1-ylcarbonyl, 2-Methyl-1-propenylcarbonyl, 1-Buten-1-yl carbonyl, 1-Penten-1-ylcarbonyl, 1-Octen-1-ylcarbonyl;
C2-C8-Alkinylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinylcarbonyl, 1-Propin-3-ylcarbonyl, 1-Propin-1-ylcarbonyl, 1-Butin-1-ylcarbonyl, 1-Pentin-1-ylcarbonyl, 1-Octin-1-yl carbonyl;
C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, 4-Methylcyclohex-1-yl carbonyl, Cycloheptylcarbonyl oder Cyclooctylcarbonyl;
C1-C4-Alkylsulfonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder 2-Propylsulfonyl, 1-Propyl sulfonyl, 2-Methyl-1-propylsulfonyl, 1-Butylsulfonyl;
C1-C8-Alkylsulfonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkylsulfonyl, 1-Pentylsulfonyl, 1-Hexylsulfonyl, 1-Heptyl sulfonyl oder 1-Octylsulfonyl;
C3-C8-Alkenylsulfonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 1-Propen-3-ylsulfonyl, 1-Propen-2-ylsulfonyl, 1-Propen-1-ylsulfo nyl, 2-Methyl-1-propen-1-ylsulfonyl, 1-Buten-1-ylsulfonyl, 1-Penten-1-ylsulfonyl, 1-Octen-1-ylsulfonyl;
C3-C8-Alkinylsulfonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 1-Propin-3-ylsulfonyl, 1-Propin-1-ylsulfonyl, 1-Butin-1-ylsulfo nyl, 1-pentin-1-ylsulfonyl, 1-Octin-1-ylsulfonyl;
C3-C8-Cycloalkylsulfonyl ist z. B. Cyclopropylsulfonyl, Cyclobutyl sulfonyl, Cyclopentylsulfonyl, Cyclohexylsulfonyl, 4-Methylcyclo hex-1-ylsulfonyl Cycloheptylsulfonyl oder Cyclooctylsulfonyl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluor methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl, 1-Propylcarbonyl, 1-Butylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Metoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycar bonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl;
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
C1-C8-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkylcarbonyl, 1-Pentylcarbonyl, 1-Hexylcarbonyl, 1-Heptyl carbonyl oder 1-Octylcarbonyl;
C2-C8-Alkenylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenylcarbonyl, 1-Propen-3-ylcarbonyl, 1-Propen-2-ylcarbonyl, 1-Propen-1-ylcarbonyl, 2-Methyl-1-propenylcarbonyl, 1-Buten-1-yl carbonyl, 1-Penten-1-ylcarbonyl, 1-Octen-1-ylcarbonyl;
C2-C8-Alkinylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinylcarbonyl, 1-Propin-3-ylcarbonyl, 1-Propin-1-ylcarbonyl, 1-Butin-1-ylcarbonyl, 1-Pentin-1-ylcarbonyl, 1-Octin-1-yl carbonyl;
C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, 4-Methylcyclohex-1-yl carbonyl, Cycloheptylcarbonyl oder Cyclooctylcarbonyl;
C1-C4-Alkylsulfonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder 2-Propylsulfonyl, 1-Propyl sulfonyl, 2-Methyl-1-propylsulfonyl, 1-Butylsulfonyl;
C1-C8-Alkylsulfonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkylsulfonyl, 1-Pentylsulfonyl, 1-Hexylsulfonyl, 1-Heptyl sulfonyl oder 1-Octylsulfonyl;
C3-C8-Alkenylsulfonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 1-Propen-3-ylsulfonyl, 1-Propen-2-ylsulfonyl, 1-Propen-1-ylsulfo nyl, 2-Methyl-1-propen-1-ylsulfonyl, 1-Buten-1-ylsulfonyl, 1-Penten-1-ylsulfonyl, 1-Octen-1-ylsulfonyl;
C3-C8-Alkinylsulfonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 1-Propin-3-ylsulfonyl, 1-Propin-1-ylsulfonyl, 1-Butin-1-ylsulfo nyl, 1-pentin-1-ylsulfonyl, 1-Octin-1-ylsulfonyl;
C3-C8-Cycloalkylsulfonyl ist z. B. Cyclopropylsulfonyl, Cyclobutyl sulfonyl, Cyclopentylsulfonyl, Cyclohexylsulfonyl, 4-Methylcyclo hex-1-ylsulfonyl Cycloheptylsulfonyl oder Cyclooctylsulfonyl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen,
aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen
(sog. Prodrugs).
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter
solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompar
timenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherr
schen.
Die Verbindungen I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Her
stellung, wie z. B. III, IV und V, können ein oder mehrere asymme
trisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche
Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo
mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die
Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben ge
nannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln,
insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und ETB
Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als
selektive und als gemischte Antagonisten, wie sie eingangs defi
niert wurden.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel V, in
denen W Schwefel oder Sauerstoff ist, kann wie in WO 96/11914 be
schrieben, erfolgen.
Verbindungen der Formel V können in enantionmerenreiner Form er
halten werden, indem man von enantiomerenreinen Verbindungen der
Formel III ausgeht und sie wie in WO 96/11914 beschrieben mit
Verbindungen der Formel IV umsetzt.
Weiterhin kann man enantiomere Verbindungen der Formel V erhal
ten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Verbindungen
der Formel V eine klassische Racematspaltung mit geeigneten
enantiomerenreinen Basen durchführt. Als solche Basen eigenen
sich z. B. 4-Chlorphenylethylamin und die Basen, die in
WO 96/11914 genannt werden.
Darüberhinaus kann man enantiomerenreine Verbindungen der For
mel V über eine sauer katalysierte Umetherung erhalten, wie dies
in DE 196 36 046.3 beschrieben wurde.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III wurde
in WO 96/11914 beschrieben, während Verbindungen der allgemeinen
Formel IVa (R6 = Amid) bzw. IVb (R6 = Sulfonamid/ Amid) entweder
bekannt sind oder durch allgemein bekannte Methoden synthetisiert
werden können wie z. B.:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten
die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben,
können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die
Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel V, in denen die
Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen
der allgemeinen Formel VI zur Reaktion bringt.
In Formel VI bedeutet R16 Halogen oder R17-SO2-, wobei R17
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Ferner ist
mindestens eines der Ringglieder X oder Y oder Z Stickstoff. Die
Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdün
nungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base,
die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes V bewirkt, in einem
Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des
Lösungsmittels statt.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich sich auf diese
Weise direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt V, in dem
R1 COOH bedeutet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base
deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur
Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten
Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur
bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Losungsmittel beziehungsweise Verdünnungs
mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen
wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können,
wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol,
Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra
chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei
spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether,
Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Bei
spiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel
Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon,
Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und
Sulfolan.
Verbindungen der Formel VI sind bekannt, teilweise käuflich oder
können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium
hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali
metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali-
oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,
eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alka
liamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden,
indem man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen
der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu
nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure
halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann
mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR9 umsetzt. Diese
Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen
und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten
in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispiels
weise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in
Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids
auf die Hydroxylverbindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge
stellt werden, indem man von den Salzen der entsprechenden
Carbonsäuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in de
nen R1 für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetallkation
oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese
Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-A zur Re
aktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe be
deutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebe
nenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes
Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methyl
sulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen
der Formel R-A mit einem reaktionsfähigen Substituenten A sind
bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten.
Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durch
führen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die
oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppen
techniken erforderlich. Soll beispielsweise R13 = 4-Hydroxyphenyl
bedeuten, so kann die Hydroxygruppe zunächst als Benzylether ge
schützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reakti
onssequenz gespalten wird.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können
wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate
der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw.
reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen
die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Hydroxyalkyl, oder CR2 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver knüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Fluor oder C1-C4-Alkyl bedeutet oder CR12 bildet zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, oder -C(CH3)=C(CH3)-S;
R2 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Hydroxyalkyl, oder CR2 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver knüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Fluor oder C1-C4-Alkyl bedeutet oder CR12 bildet zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, oder -C(CH3)=C(CH3)-S;
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff.
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl,
C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, oder CR3 ist mit CR10
wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver
knüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol genden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind
C3-C8-Cycloalkyl;
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol genden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind
C3-C8-Cycloalkyl;
R6 eine Gruppe
wobei das Molgewicht der Gruppen R13 und R14 zusammengenommen
mindestens 60 betragen muß.
R13 und R14 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wo bei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substi tuiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy, N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Carboxy, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann, durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos sene C3-C7-Alkylenkette, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel, ersetzt sein kann, wie -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos sene C3-C7-Alkylenkette oder C4-C7-Alkenylenkette, an die ein Phenylring anneliert ist, wie 7-aza-bi cyclo[4.2.0]-octa-1,3,5-trien, 2,3-Dihydroindol, Indol, 1,3-Dihydroisoindol, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei jeweils der Phenylring ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogen alkoxy, Hydroxy, Carboxy.
Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wo bei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substi tuiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy, N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Carboxy, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann, durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos sene C3-C7-Alkylenkette, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel, ersetzt sein kann, wie -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos sene C3-C7-Alkylenkette oder C4-C7-Alkenylenkette, an die ein Phenylring anneliert ist, wie 7-aza-bi cyclo[4.2.0]-octa-1,3,5-trien, 2,3-Dihydroindol, Indol, 1,3-Dihydroisoindol, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei jeweils der Phenylring ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogen alkoxy, Hydroxy, Carboxy.
Das Molgewicht der Gruppen R13 und R14 zusammengenommen muß
mindestens 46 sein.
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
R15 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tra
gen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl),
N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2.
R18 Wasserstoff;
C1-C4-Alkyl, C3-C4-Alkenyl oder C3-C4-Alkinyl, wobei diese Re ste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy, C2-C8-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die ge nannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl thio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: C1-C4-Alkyl;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Hydroxy, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy;
C1-C4-Alkyl, C3-C4-Alkenyl oder C3-C4-Alkinyl, wobei diese Re ste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy, C2-C8-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die ge nannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl thio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: C1-C4-Alkyl;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Hydroxy, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy;
R19 C1-C4-Alkylcarbonyl, C2-C4-Alkenylcarbonyl oder C2-C4-Alkinyl
carbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach sub
stituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy,
C3-C8-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten
Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein
können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: C1-C4-Alkyl;
Phenylcarbonyl oder Naphthylcarbonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Cyano, Hydroxy, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, Phen oxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, oder C1-C4-Alkylthio;
C1-C4-Alkylsulfonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr fach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, wobei der genannte Arylrest seinerseits ein- bis dreifach substituiert sein kann, durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkylsulfonyl;
Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Cyano, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: C1-C4-Alkyl;
Phenylcarbonyl oder Naphthylcarbonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Cyano, Hydroxy, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, Phen oxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, oder C1-C4-Alkylthio;
C1-C4-Alkylsulfonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr fach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, wobei der genannte Arylrest seinerseits ein- bis dreifach substituiert sein kann, durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkylsulfonyl;
Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Cyano, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
R20 Wasserstoff;
C1-C4-Alkyl, wobei diese Reste jeweils einfach substituiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, C3-C8-Cycloalkyl, Indolyl, -Phenoxy oder Phenyl, wobei die ge nannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Amino oder C1-C4-Alkylthio.
C1-C4-Alkyl, wobei diese Reste jeweils einfach substituiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, C3-C8-Cycloalkyl, Indolyl, -Phenoxy oder Phenyl, wobei die ge nannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Amino oder C1-C4-Alkylthio.
R21 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
W Schwefel oder Sauerstoff;
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als
reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren
Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyithio, Hydroxymethyl, oder CR2 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Fluor oder C1-C4-Alkyl bedeuten oder CR12 bildet zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-;
R2 Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyithio, Hydroxymethyl, oder CR2 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Fluor oder C1-C4-Alkyl bedeuten oder CR12 bildet zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-;
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff;
R3 Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio,
Hydroxymethyl, oder CR3 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu
einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol genden Reste substituiert sein können: Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1 - C4 - Halogenalkoxy; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind:
C5-C7-Cycloalkyl;
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol genden Reste substituiert sein können: Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1 - C4 - Halogenalkoxy; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind:
C5-C7-Cycloalkyl;
R6 eine Gruppe
wobei das Molgewicht der Gruppen R13 und R14 zusammengenommen
mindestens 60 sein muß.
R13 und R14 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, C3-C5-Alkenyl oder C3-C5-Alkinyl, wo bei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C5-C6-Cycloalkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substituiert sein kön nen durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, N(C1-C4-Alkyl)2;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Carboxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy;
Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch:
Halogen, Carboxy, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkyl carbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Halogenalkoxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos sene C3-C7-Alkylenkette, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel, ersetzt sein kann, wie -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos sene C3-C7-Alkylenkette an die Phenylring anneliert ist wie 2,3-Dihydroindol, Indol, 1,3-Dihydroisoindol, 1,2,3,4-Tetra hydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei der Phenylring jeweils ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Hydroxy, Carboxy.
Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, C3-C5-Alkenyl oder C3-C5-Alkinyl, wo bei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C5-C6-Cycloalkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substituiert sein kön nen durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, N(C1-C4-Alkyl)2;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Carboxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy;
Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch:
Halogen, Carboxy, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkyl carbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Halogenalkoxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos sene C3-C7-Alkylenkette, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel, ersetzt sein kann, wie -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos sene C3-C7-Alkylenkette an die Phenylring anneliert ist wie 2,3-Dihydroindol, Indol, 1,3-Dihydroisoindol, 1,2,3,4-Tetra hydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei der Phenylring jeweils ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Hydroxy, Carboxy.
Die Gruppen R13 und R14 zusammengenommen müssen mindestens
5 Kohlenstoffatome enthalten.
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
R15 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tra
gen: Hydroxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid
oder CON(C1-C4-Alkyl)2.
R18 Wasserstoff;
C1-C4-Alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach sub stituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C3-C8-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substi tuiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy;
C3-C8-Cycloalkyl;
Phenyl, der ein- bis dreifach substituiert sein kann durch:
Halogen, Hydroxy, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy;
R19 C1-C4-Alkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis drei fach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, das seinerseits ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy;
C3-C8-Cycloalkylcarbonyl;
Phenylcarbonyl oder Naphthylcarbonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Dioxomethy len, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substi tuiert sein kann durch: Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy;
C1-C4-Alkylsulfonyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis drei fach substituiert sein kann durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, der seinerseits ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkylsulfonyl;
Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfonyl, wobei diese Reste je weils ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halo gen, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethy len oder Phenyl;
C1-C4-Alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach sub stituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C3-C8-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substi tuiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy;
C3-C8-Cycloalkyl;
Phenyl, der ein- bis dreifach substituiert sein kann durch:
Halogen, Hydroxy, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy;
R19 C1-C4-Alkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis drei fach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, das seinerseits ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy;
C3-C8-Cycloalkylcarbonyl;
Phenylcarbonyl oder Naphthylcarbonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Dioxomethy len, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substi tuiert sein kann durch: Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy;
C1-C4-Alkylsulfonyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis drei fach substituiert sein kann durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, der seinerseits ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkylsulfonyl;
Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfonyl, wobei diese Reste je weils ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halo gen, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethy len oder Phenyl;
R20 Wasserstoff; C1-C4-Alkyl.
R21 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
W Schwefel oder Sauerstoff.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues the
rapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo
nalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, Arrhythmie,
akutem/chronischem Nierenversagen, chronischer Herzinsuffizienz,
Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie,
Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endo
toxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravas
kulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie und by-pass
operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch
Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Meta
stasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmittel-in
duziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En
dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des
Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Sy
stems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angioten
sin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer. Bevorzugt sind Kombinationen
aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hemmern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En
dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En
dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En
dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die
Wirkung von VEGF (vascular endothelial growth factor) blockieren.
Solche Substanzen sind beispielsweise gegen VEGF gerichtete Anti
körper oder spezifische Bindeproteine oder auch niedermolekulare
Substanzen, die VEGF Freisetzung oder Rezeptorbindung spezifisch
Hemmen können.
Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder
nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können
sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in
getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform
kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endo
thelinrezeptorantagonisten oral und VEGF-Hemmer parenteral ver
abreicht werden.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung
und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie
zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versu
chen zeigen:
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein strukturelles Frag ment der Formel
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein strukturelles Frag ment der Formel
worin die Reste R1, R4, R5, R6, R7, R8 und W die oben genannte Be
deutung haben.
Solche strukturellen Fragmente eignen sich als strukturelle Be
standteile von Endothelin-Rezeptorantagonisten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Endothelin-Rezeptoran
tagonisten, bestehend aus einem strukturellen Fragment der Formel
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, W, X, Y und Z die oben
genannte Bedeutung haben, kovalent verknüpft mit einer Gruppe,
die ein Molekulargewicht von mindestens 30, bevorzugt 40, auf
weist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind:
Endothelin-Rezeptorantagonisten, bestehend aus einem strukturel len Fragment der Formel
Endothelin-Rezeptorantagonisten, bestehend aus einem strukturel len Fragment der Formel
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y und Z
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, über ein N-Atom
kovalent verknüpft mit einer Gruppe, die ein Molekulargewicht von
mindestens 58 aufweist.
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezep
tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Die ETA oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in
DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10% fötalem
Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM
Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml
Streptomycin (Gibco, Sigma Nr. P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden
wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin-halti
ger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium
neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g ge
sammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen
tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris.HCL Puffer, pH 7.4)
eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert Branson
Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in
Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40
mg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg
Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM
[125J]-ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB-Rezeptor
test) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert.
Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30
min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtra
tion über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Ska
tron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Fil
ter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA
gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde
mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitsozintillationszähler quan
tifiziert.
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital
narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali
siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti
siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 µg/kg ET1 zu
einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit
raum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen
i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen
Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren
mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
Männliche 250-350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Jan
vier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten
später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A.
carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applika
tion von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 µg/kg,
Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg)
intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier
lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhal
tenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve
(AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der
Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der
AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral
oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperi
toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen
oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten
sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli
che Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht
bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht
bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen
Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als
Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees,
Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden
in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit
den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll
stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ
reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln,
Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien
und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.:
Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Bei -10°C wurden 5 g 2-Benzyloxyessigsäure in 50 ml THF vorgelegt
und nacheinander 3 g N-Methylmorpholin und 4 g Chlorameisensäure
isobutylester zugetropft. Es wurde 10 Minuten nachgerührt und
dann wurden 5 ml di-n-Butylamin und weitere 3 g N-Methylmorpholin
zugegeben. Nach einer Stunde wurde der Ansatz auf 500 ml Wasser
gegeben und mehrmals mit Ether extrahiert. Die gesammelten orga
nischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach
dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 7 g eines Öls iso
liert, welches gleich weiter eingesetzt wurde.
In 50 ml Ethanol wurden 4 g 2-Benzyloxyessigsäure-di-n-butylamid
gelöst und eine Spatelspitze Pd/Kohle zugegeben. Der Ansatz wurde
16 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt, anschließend der
Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Es
wurden 3 g eines Öls isoliert, welches direkt weiter umgesetzt
wurden.
Es wurden in 30 ml Methylenchlorid 1,3 g des 2-Hydroxy-essig
säure-di-n-butylamids und 1,8 g des 2,3-Epoxy-3,3-diphenylpro
pionsäuremethylesters gelöst und bei Eiskühlung eine katalytische
Menge p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach 24 Stunden rühren bei
Raumtemperatur wurde der Ansatz auf Natriumhydrogencarbonatlösung
gegeben, die abgetrennte organische Phase über Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand
wurde mittels Chromatographie gereinigt und es wurden 1,4 g eines
Öls isoliert, welches direkt weiter umgesetzt wurden.
Es wurden 1,42 g des 2-Hydroxy-3-(N,N-dibutyl-carbamoyl-me
thoxy)-3,3-diphenylpropionsäuremethylester in 10 ml Dioxan und
4,8 ml 1 N Natronlauge gelöst und drei Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und
die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde
mit Salzsäure angesäuert, mit Essigester extrahiert und die
organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Ab
destillieren des Lösungsmittels wurden 1,1 g Öl isoliert, welches
direkt weiter eingesetzt wurde.
In THF wurden 560 mg der 2-Hydroxy-3-(N,N-dibutyl-carbamoyl-me
thoxy)-3,3-diphenylpropionsäure vorgelegt und 63 mg Lithiumamid
und 10 Minuten später 256 mg 2-Methylsulfon-4,6-dimethylpyrimidin
zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 50°C gerührt und dann
mit Wasser versetzt. Mit Zitronensäure wurde die wäßrige Phase
angesäuert und mit Essigester wurde extrahiert. Die organische
Phase wurde getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der
Rückstand chromatographisch gereinigt. Das isolierte Produkt
wurde aus Ether/n-Hexan auskristallisiert.
1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 ppm (10H, m), 6,75 (1H, s), 6,15 (1H, s), 4,50 (1H, d), 4,20 (1H, d), 3,30 (2H, dd), 2,95 (2H, dd) 2,35 (6H, s), 1,55-1,00 (8H, m), 0,95 (3H, tr), 0,80 (3H, tr).
ESI-MS: M⁺ = 533
1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 ppm (10H, m), 6,75 (1H, s), 6,15 (1H, s), 4,50 (1H, d), 4,20 (1H, d), 3,30 (2H, dd), 2,95 (2H, dd) 2,35 (6H, s), 1,55-1,00 (8H, m), 0,95 (3H, tr), 0,80 (3H, tr).
ESI-MS: M⁺ = 533
Bei 0°C wurden 5,16 g (50 mmol) N-Propylethanolamin in 70 ml
Methylenchlorid vorgelegt und nacheinander 9,7 g (55 mmol) Ben
zolsulfonsäurechlorid und 7,6 g (75 mmol) Triethylamin zugegeben.
Nach 2 Stunden Rühren bei 0°C, ließ man auf Raumtemperatur aufwär
men, rührte eine weitere Stunde, extrahierte dann mit 1M Salz
säure und anschließend mit 2M Natronlauge. Die organische Phase
wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und der so
erhaltene Rückstand (13,2 g) an Kieselgel chromatographiert (Me
thylenchlorid/Methanol 19 : 1). Ausbeute: 7,4 g als Öl, das direkt
weiter umgesetzt wurde.
In 40 ml Methylenchlorid wurden 7,3 g (30 mmol) N-Propyl-N-(2-hy
droxy-ethyl)-benzolsulfonamid und 7,6 g (30 mmol)
2,3-Epoxy-3,3-diphenylpropionsäuremethylesters gelöst und bei
Eiskühlung 0.57 g (3 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach 24
Stunden rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit Methylen
chlorid verdünnt, mit 2M Natronlauge extrahiert, die abgetrennte
organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs
mittel abdestilliert. Der Rückstand (12,0 g eines Öls) wurde di
rekt weiter umgesetzt.
In 70 ml Dioxan wurden 6,0 g 2-Hydroxy-3-(2-(N-propoyl-N-benzol
sulfonyl-amino)-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure-methylester (aus
Beispiel 7) gelöst mit 36 ml 1M KOH versetzt und über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser
versetzt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die wäß
rige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert, mit Ether extrahiert,
die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das
Losungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (3,3 g) wurde an
Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol 9 : 1) chromatographiert wobei
2,6 g Produkt erhalten wurden.
Smp: 144-146°C (aus Ether)
Smp: 144-146°C (aus Ether)
In 5 ml Dimethylformamid wurden 135 mg (5,6 mmol) Lithiumamid
(95%) suspendiert, auf 0°C abgekühlt, mit 0,9 g (1,9 mmol)
2-Hydroxy-3-(2-(N-propoyl-N-benzolsulfonyl-amino)-ethoxy)-3,3-di
phenylpropionsäure, gelöst in 4 ml Dimethylformamid, versetzt und
30 min bei 0°C gerührt. Dann wurden 0,56 g (2,8 mmol) 2-Me
thylsulfon-4-methyl-6-methoxy-pyrimidin zugegeben, über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die wäßrige
Phase wurde mit Ether extrahiert, die so erhaltene organische
Phase verworfen, die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pH 1 einge
stellt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der
Rückstand (1,26 g) in Ether/Heptan ausgerührt. Ausbeute 0,9 g
weißer Feststoff.
ESI-MS: 606 (M+H)⁺
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,70-7,85 ppm (2H, m); 7,20-7,55 (13H, m); 6,25 (1H, s); 6,15 (1H, s); 3,9 (3H, s); 3,50-3,75 (2H, m); 3,20-3,50 (2H, m); 3,00-3,15 (2H, m); 2,30 (3H, s); 1,35-1,55 (2H, m); 0,75 (3H, tr).
ESI-MS: 606 (M+H)⁺
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,70-7,85 ppm (2H, m); 7,20-7,55 (13H, m); 6,25 (1H, s); 6,15 (1H, s); 3,9 (3H, s); 3,50-3,75 (2H, m); 3,20-3,50 (2H, m); 3,00-3,15 (2H, m); 2,30 (3H, s); 1,35-1,55 (2H, m); 0,75 (3H, tr).
In 80 ml Methylenchlorid wurden 9,8 g (50 mmol) (2-hydroxy
ethyl)-carbaminsäure-benzylester und 12,7 g (50 mmol)
2,3-Epoxy-3,3-diphenylpropionsäuremethylester gelöst und unter
Eiskühlung 0.95 g (5 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach 24
Stunden rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit Methylen
chlorid verdünnt, mit 2M Natronlauge extrahiert, die abgetrennte
organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs
mittel abdestilliert. Der Rückstand (22,2 g Öl) wurde direkt wei
ter umgesetzt.
In 300 ml Dioxan wurden 22,2 g 2-Hydroxy-3-(2-benzyloxy-carbonyl
amino-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäuremethylester (aus Beispiel 10)
gelöst mit 148 ml 1M KOH versetzt und über Nacht bei Raumtem
peratur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser
versetzt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die wäß
rige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert, mit Ether extrahiert,
die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (17,5 g) wurde direkt
weiter eingesetzt.
In 60 ml Dimethylformamid wurden 2,5 g (103 mmol) Lithiumamid
(95%) suspendiert, auf 0°C abgekühlt, mit 15 g (34,4 mmol) 2-Hy
droxy-3-(2-benzyloxycarbonylamino-ethoxy)-3,3-diphenylpropion
säure, gelöst in 60 ml Dimethylformamid, versetzt und 30 min bei
0°C gerührt. Dann wurden 8,34 g (44,7 mmol) 2-Methylsul
fon-4-methyl-6-methoxy-pyrimidin in 30 ml Dimethylformamid zuge
geben, 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser
versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert, die so
erhaltene organische Phase verworfen, dann die wäßrige Phase mit
Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit Ether extrahiert. Die
organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungs
mittel abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromato
graphiert (Methylenchlorid/Methanol 9 : 1). Ausbeute 14,0 g weißer
Schaum.
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 12,0-13,0 ppm (1H, br); 7,10-7,45 (16H, m); 6,95 (1H, s); 6,20 (1H, s); 5,0 (2H, s); 3,80-3,95 (2H, m); 3,55-3,70 (2H, m); 3,20-3,40 (2H, m); 2,30 (6H, s).
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 12,0-13,0 ppm (1H, br); 7,10-7,45 (16H, m); 6,95 (1H, s); 6,20 (1H, s); 5,0 (2H, s); 3,80-3,95 (2H, m); 3,55-3,70 (2H, m); 3,20-3,40 (2H, m); 2,30 (6H, s).
Eine Lösung von 13,1 g (24,2 mmol) 2-(4,6-Dimethyl-pyrimi
din-2-yloxy)-3-(2-benzyloxycarbonylamino-ethoxy)-3,3-diphenyl
propionsäure in 200 ml Methanol wurde unter Verwendung von 800 mg
Palladium auf Aktivkohle (10%) mit Wasserstoff unter Normaldruck
bei Raumtemperatur über Nacht. Der Ansatz wurde mit Methanol ver
dünnt, um ausgefallenes Produkt zu lösen, filtriert und einge
engt. Ausbeute 9,6 g weißer Feststoff.
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 7,10-7,40 ppm (10H, m); 6,90 (1H, s); 6,00 (1H, s); 3,60-3,75 (2H, m); 2,90-3,00 (2H, m); 2,25 (6H, s).
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 7,10-7,40 ppm (10H, m); 6,90 (1H, s); 6,00 (1H, s); 3,60-3,75 (2H, m); 2,90-3,00 (2H, m); 2,25 (6H, s).
Eine Lösung von 1,0 g (2,5 mmol) 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl
oxy)-3-(2-amino-ethoxy)-3,3-diphenyl-propionsäure in 10 ml
Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur nacheinander versetzt
mit 0,35 g (2,7 mmol) N-Ethyldiisopropylamin, 0,03 g (0,2 mmol)
Dimethyl-aminopyridin und 0,54 g (2,7 mmol) 3,4-Dimethoxy-ben
zoylchlorid. Nach 4 Tagen rühren bei Raumtemperatur wurde mit
Diethylether verdünnt, mit 1M Salzsäure und 1M Natronlauge extra
hiert, die vereinigten alkalischen Phasen sauer gestellt und mit
Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat
getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand
(0,9 g) an Kieselgel chromatographiert (Methylen-chlorid/Methanol
9 : 1). Ausbeute 280 mg weißer Schaum.
ESI-MS: 571 (M+H)⁺
1H-NMR (360 MHz, DMSO): 7,10-7,55 ppm (12H, m); 7,00 (1H, d); 6,90 (1H, s); 6,20 (1H, s); 3,65-4,00 (2H, m); 3,80 (3H, s); 3,75 (3H, s); 3,45-3,55 (2H, m); 2,30 (6H, s).
ESI-MS: 571 (M+H)⁺
1H-NMR (360 MHz, DMSO): 7,10-7,55 ppm (12H, m); 7,00 (1H, d); 6,90 (1H, s); 6,20 (1H, s); 3,65-4,00 (2H, m); 3,80 (3H, s); 3,75 (3H, s); 3,45-3,55 (2H, m); 2,30 (6H, s).
Es wurden 38 g (100 mmol) des (S)-2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphe
nylpropionsäurebenzylesters mit 9,8 g (130 mmol) der Glycolsäure
zusammengegeben und mit 300 mg wasserfreier para-Toluolsulfon
säure 20 Minuten unter Vakuum bei 70°C am Rotationsverdampfer ge
rührt. Der Kolbeninhalt wurde in Dichlormethan aufgenommen, die
Säure mit Natriumhydrogensulfat-Lösung abgetrennt, die organische
Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert und es wurden 21 g
(54 mmol) Produkt isoliert.
[α]D = +283 bei 20°C in Ethanol
[α]D = +283 bei 20°C in Ethanol
Es wurden 14 g (36 mmol) (S)-5,5-Diphenyl-2-oxo-1,4-dioxan-6-car
bonsäurebenzylester in 50 ml DMF gelöst und bei Eiskühlung 43 ml
1 N NaOH-Lösung zugegeben. Nach zehn Minuten wurde mit 300 ml
Wasser verdünnt, mit 43 ml 1 N Salzsäure neutralisiert und mit
Ether die wäßrige Phase extrahiert. Die Etherphase wurde ge
trocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand
(8,8 g, 21 mmol eines Öls) direkt weiter umgesetzt.
Es wurden 6,6 g (15 mmol) (S)-(1,1-Diphenyl-2-hydroxy-2-benzyl
oxycarbonyl-ethoxy)-essigsäure in 75 ml DMF vorgelegt und 1,4 g
NaH (30 mmol, 50% Suspension) portionsweise bei Eiskühlung zuge
geben. Anschließend wurden 3,6 g (19,5 mmol) 4,6-Dimethyl-2-me
thylsulfonpyrimidin zugegeben, eine Viertelstunde gerührt und
dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 45 Minuten war die Umset
zung vollständig und die Reaktionslösung wurde auf 500 ml Eiswas
ser gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigester extrahiert,
die gesammelten organischen Phasen wurden getrocknet und das
Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit Ether/
Hexan verrührt und es konnten 6,4 g Kristalle isoliert werden.
Unter Schutzgas wurden bei -10°C 512 mg (1 mmol)
S-(1,1-Diphenyl-2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-2-benzyloxy
carbonyl-ethoxy)essigsäure in 20 ml Dichlormethan gelöst und
nacheinander 121 mg (1 mmol) N-(3-Methylphenyl)-N-methylamin,
92 ml (1 mmol) Ethyldiisopropylamin und 191 mg (1 mmol) N-(3-Di
methylamino-propyl)-N-ethylcarbodiimid zugegeben. Nach einer
Stunde wurde auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 16 Stunden
gerührt. Anschließend wurde mit Dichlormethan auf 100 ml ver
dünnt und mit Zitronensäure und Wasser gewaschen. Die organische
Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der
Rückstand wurde zur weiteren Reinigung einer Flashchromatographie
unterzogen (Essigester/Cyclohexan 1/1) und es wurden 290 mg
Produkt isoliert, welche gleich weiter eingesetzt wurden.
In Essigester wurden 260 mg S-2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl
oxy)-3-(N-methyl-N-(3-methylphenyl)-carbamoyl-methoxy-3,3-diphe
nylpropionsäurebenzylester in 50 ml Essigester gelöst und eine
Spatelspitz Pd/C zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter
einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde das Pd/C
abfiltriert und der Essigester abdestilliert. Der Rückstand wurde
mit Ether/Hexan verrührt und es konnten 127 mg Kristalle isoliert
werden.
[α]D = +90 bei 20°C in Ethanol
1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,00 ppm (14H, m), 6,75 (1H, s), 6,05 (15H, s), 4,15 (1H, d), 3,75 (1H, d), 3,25 (3H, s), 2,40 (6H, s), 2,20 (3H, s).
ESI-MS: M⁺ = 525.
[α]D = +90 bei 20°C in Ethanol
1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,00 ppm (14H, m), 6,75 (1H, s), 6,05 (15H, s), 4,15 (1H, d), 3,75 (1H, d), 3,25 (3H, s), 2,40 (6H, s), 2,20 (3H, s).
ESI-MS: M⁺ = 525.
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu den oben genannten
Beispielen hergestellt.
1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 ppm (10 H, m), 6,25 (1H, s), 6,00 (1H, s),
4,50 (1H, d), 4,25 (1H, d), 3,95 (3H, s), 3,30 (2H,
dd), 2,95 (2H, dd) 2,25 (3H, s), 1,55-1,00 (8 H, m), 0,95 (3H,
tr), 0,80 (3H, tr).
ESI-MS: M⁺ = 549
ESI-MS: M⁺ = 549
ESI-MS: M⁺ = 511
1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,20 ppm (15H, m), 6,80 (1H, s), 6,15 (1H, s), 4,15 (1H, d), 3,8 (1H, d), 3,30 (3H, s), 2,35 (6H, s)
1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,20 ppm (15H, m), 6,80 (1H, s), 6,15 (1H, s), 4,15 (1H, d), 3,8 (1H, d), 3,30 (3H, s), 2,35 (6H, s)
1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,20 ppm (15H, m), 6,36 (1H, s), 6,00 (1H, s),
4,20 (1H, d), 3,80 (3H, s), 3,75 (1H, d),3,25 (3H, s),
2,30 (3H, s).
ESI-MS: M⁺ = 527
ESI-MS: M⁺ = 527
1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (14H, m), 6,60 (1H, s), 6,05 (1H, s),
4,75-4,25 (4H, m), 3,85 (1H, m), 3,50-3,25 (1H, m),
3,00-2,75 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,10 (3H, s).
ESI-MS: M⁺ = 537
ESI-MS: M⁺ = 537
1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (14H, m), 6,20 (1H, s), 6,00 (1H, s),
4,75-4,25 (4H, m), 3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,40 (1H, m),
3,00-2,75 (2H, m), 2,10 (3H, s).
ESI-MS: M⁺ = 553
ESI-MS: M⁺ = 553
1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (13H, m), 6,75 (1H, s), 6,15 (1H, s),
5,10 (1H, d), 4,90 (1H, d), 4,00-3,70 (4H, m),
2,70-2,30 (4H, m), 2,40 (6H, s), 1,25 (6H, m), 1,10 (3H, tr).
ESI-MS: M⁺ = 611.
ESI-MS: M⁺ = 611.
1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,10 ppm (15H, m), 6,70 (1H, s), 6,10 (1H, s),
5,10 (1H, m), 4,00 (1H, d), 3,60 (1H, d), 2,30 (6H, s),
1,10 (6H, m).
ESI-MS: M⁺ = 539.
ESI-MS: M⁺ = 539.
1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (13H, m), 6,75 (1H, s), 6,15 (1H, s),
5,10 (1H, d), 4,90 (1H, d), 4,10 (1H, d), 3,75 (1H,
d), 3,50 (3H, s), 3,30 (1H, m), 2,9 (1H, m), 2,30 (6H, s),
1,20 (9 H, m), 0,6 (3H, d).
ESI-MS: M⁺ = 625.
ESI-MS: M⁺ = 625.
ESI-MS: 590 (M+H)⁺
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,75-7,85 ppm (2H, m); 7,20-7,55 (13H, m); 6,70 (1H, s); 6,25 (1H, s); 3,55-3,75 (2H, m); 3,20-3,50 (2H, m); 3,00-3,15 (2H, m); 2,35 (6H, s); 1,35-1,50 (2H, m); 0,75 (3H, tr).
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,75-7,85 ppm (2H, m); 7,20-7,55 (13H, m); 6,70 (1H, s); 6,25 (1H, s); 3,55-3,75 (2H, m); 3,20-3,50 (2H, m); 3,00-3,15 (2H, m); 2,35 (6H, s); 1,35-1,50 (2H, m); 0,75 (3H, tr).
ESI-MS: 604 (M+H)⁺
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,75-7,85 ppm (2H, m); 7,20-7,55 (13H, m); 6,70 (1H, s); 6,20 (1H, s); 3,20-3,75 (4H, m); 3,00-3,15 (2H, m); 2,35 (6H, s); 1,35-1,50 (2H, m); 1,10-1,30 (2H, m); 0,75 (3H, tr).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,75-7,85 ppm (2H, m); 7,20-7,55 (13H, m); 6,70 (1H, s); 6,20 (1H, s); 3,20-3,75 (4H, m); 3,00-3,15 (2H, m); 2,35 (6H, s); 1,35-1,50 (2H, m); 1,10-1,30 (2H, m); 0,75 (3H, tr).
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 9,75 ppm (NH), 7,50-7,10 (12H, m), 6,90 (1H, s),
6,80 (2H, d), 6,10 (1H, s), 4,25 (1H, d), 4,10 (1H,
d), 3,75 (3H, s), 2,25 (6H, s).
ESI-MS: M⁺ = 527
ESI-MS: M⁺ = 527
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 9,90 ppm (NH),7,70-7,20 (14H, m), 7,10 (1H, tr),
6,80 (1H, s), 6,20 (1H, s), 4,30 (1H, d), 4,20 (1H,
d), 2,30 (6H, s).
ESI-MS: M⁺ = 497
ESI-MS: M⁺ = 497
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 9,80 ppm (NH), 7,50-7,20 (12H, m), 7,10
(2H, d), 6,80 (1H, s), 6,10 (1H, s), 4,25 (1H, d), 4,05 (1H,
d), 2,30 (6H, s), 2,20 (3H, s).
ESI-MS: M⁺ = 511
ESI-MS: M⁺ = 511
1H-NMR (200 MHz): 7,25-7,10 ppm (15H, m), 6,70 (1H, s), 6,10
(1H, s), 4,20 (1H, d), 3,7 (2H, m), 2,25 (6H, s), 1,5-1,1 (4 h,
m), 0.8 (3H, tr).
ESI-MS: M⁺ = 553
ESI-MS: M⁺ = 553
ESI-MS: M⁺ = 597
Smp.: 145-148°C
Smp.: 145-148°C
ESI-MS: M⁺ = 565
Smp.: 185-187°C
Smp.: 185-187°C
1H-NMR (200 MHz): 9,10 ppm (NH), 7,50-7,25 (12H, m), 7,10 (1H,
tr), 6,80 (1H, d), 6,60 (1H, s), 6,20 (1H, s), 4,10 (1H, d),
3,80 (1H, d), 2,30 (6H, s), 2,25 (3H, s).
ESI-MS: M⁺ = 511
ESI-MS: M⁺ = 511
1H-NMR (200 MHz): 8,20 ppm (1H, m), 7,90-7,70 (3H, m), 7,50-7,15
(14H, m), 6,60/6,65 (1H, s, Rotamere), 6,20/6,15 (1H, s, Rota
mere), 4,50 (1H, d, Rotamere), 4,25 (1H, d, Rotamere), 3,9 (1H, m),
3,50-3,20 (3H, m), 3,05/2,70 (3H, s, Rotamere) 2,30/2,25
(6H, s, Rotamere).
ESI-MS: M⁺ = 589
ESI-MS: M⁺ = 589
1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,05 (12H, m), 6,95-6,60 (3H, m), 6,05
(1H, s, Rotamere), 4,50-4,00 (2H, m, Rotamere), 3,75 (3H, d, Ro
tamere), 3,2-2,8 (3H, m, Rotamere), 2,9 (3H, s, Rotamere), 2,30
(6H, s, Rotamere), 1,70-1,50 (2H, m), 0,70-0,60 (3H, m, Rota
mere).
ESI-MS: M⁺ = 597
ESI-MS: M⁺ = 597
1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 (10 H, m), 6,95-6,60 (4H, m), 6,20
(1H, s), 4,40 (2H, m), 4,05 (1H, d) 3,85 (7 H, m), 2,5 (3H, s),
2,3 (6H, s), 2,30-2,20 (2H, m), 1,00-0,70 (12H).
ESI-MS: M⁺ = 683
ESI-MS: M⁺ = 683
1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,10 ppm (15H, m), 6,75 (1H, s), 6,20 1H, s),
4,75-4,20 (4H, m, Rotamere), 3,00/2,60 (3H, s, Rota
mere), 2,35/2,30 (6H, s, Rotamere).
ESI-MS: M⁺ = 525
ESI-MS: M⁺ = 525
1H-NMR (200 MHz): 8,30 ppm (NH), 7,50-7,00 (13H, m), 6,75 (1H,
s), 6,25 (1H, s), 4,25 (1H, d), 3,90 (1H, d), 2,60 (4H, q),
2,30 (6H, s), 1,20 (6H, tr).
ESI-MS: M⁺ = 533
ESI-MS: M⁺ = 533
1H-NMR (200 MHz): 10,00 ppm (NH), 7,70 (2H, d), 7,50-7,10 (12H,
m), 6,75 (1H, s), 6,20 (1H, s), 4,20 (1H, d), 3,80 (1H, d),
2,30 (6H, s).
ESI-MS: M⁺ = 531
ESI-MS: M⁺ = 531
1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,10 ppm (15H, m), 6,80 (1H, s), 6,10
(1H, s), 4,20 (1H, d), 3,30 (1H, s), 2,70 (4H, q), 1,20 (6H,
tr).
ESI-MS: M⁺ = 539
ESI-MS: M⁺ = 539
1H-NMR (200 MHz): 9,80 ppm (NH), 7,50-7,10 (13H, m), 6,75 (1H,
s), 6,60 (1H, dtr), 6,20 (1H, s), 4,10 (1H, d), 3,80 (1H, d),
3,75 (3H, s), 2,30 (6H, s).
ESI-MS: M⁺ = 527
ESI-MS: M⁺ = 527
1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,10 ppm (15H, m), 6,75 (1H, s), 6,20
(1H, s), 4,45 (1H, dd), 4,40 (1H, dd), 4,10 (1H, d), 3,90 (1H,
d), 2,40 (6H, s).
ESI-MS: M⁺ = 511
ESI-MS: M⁺ = 511
1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,10 ppm (13H, m), 6,75 (3H, m, Rota
mere), 6,20 (1H, s, Rotamere), 4,70-4,00 (4H, m, Rotamere),
3,75 (3H, s), 3,00/2,70 (3H, s, Rotamere), 2,40/2,35 (6H, s,
Rotamere).
ESI-MS: M⁺ = 555
ESI-MS: M⁺ = 555
1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,20 ppm (15H, m), 6,70 (1H, s), 6,20
(1H, s, Rotamere), 4,75-4,10 (4H, m, Rotamere), 3,70/3,30/3, 07107 00070 552 001000280000000200012000285910699600040 0002019809376 00004 0698800
(2H, m, Rotamere), 2,35/2,30 (6H, s, Rotamere), 1,10/1,00 (3H,
tr, Rotamere).
ESI-MS: M⁺ = 539
ESI-MS: M⁺ = 539
ESI-MS: M⁺ = 593
Smp.: 105-110°C
Smp.: 105-110°C
1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,20 ppm (14H, m), 6,75 (1H, m), 6,70
(1H, s, Rotamere), 6,15/6,10 (1H, s, Rotamere), 4,50-4,00 (2H, d,
Rotamere), 3,70 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,20/2,70 (5H, m, Rota
mere), 2,35/2,30 (6H, s, Rotamere).
ESI-MS: M⁺ = 539
ESI-MS: M⁺ = 539
1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,25 ppm (10 H, m), 6,80-6,70 (3H, m),
6,35 (1H, m), 4,50-4,00 (2H, m, Rotamere), 3,75 (3H, s, Rota
mere), 3,50-2,70 (5H, m, Rotamere), 2,30/2,25 (6H, s, Rota
mere).
ESI-MS: M⁺ = 599
ESI-MS: M⁺ = 599
1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,00 ppm (10 H, m), 7,00-6,80 (3H, m),
6,60 (1H, s), 6,20 (1H, s), 3,90 (6H, s), 3,90-3,50 (4H, m),
3,10 (3H, s), 2,30 (6H, s).
ESI-MS: M⁺ = 585
ESI-MS: M⁺ = 585
1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,00 ppm (10 H, m), 6,70-6,40 (4H, m),
6,30/6,20 (1H, s, Rotamere), 4,10-3,30 (4H, m),
3,80/3,75/3,65/3,60 (6H, s, Rotamere), 3,10/2,80 (3H, s),
2,35/2,30 (6H, s).
ESI-MS: M⁺ = 585
ESI-MS: M⁺ = 585
ESI-MS: 580 (M+H)⁺
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 12,0-13,0 ppm (1H, br); 8,80 (1H, t); 7,15-7,65 (13H, m); 6,95 (1H, s); 6,20 (1H, s); 3,85 (1H, m); 3,65-3,80 (1H, m); 3,45-3,60 (2H, m); 2,30 (6H, s).
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 12,0-13,0 ppm (1H, br); 8,80 (1H, t); 7,15-7,65 (13H, m); 6,95 (1H, s); 6,20 (1H, s); 3,85 (1H, m); 3,65-3,80 (1H, m); 3,45-3,60 (2H, m); 2,30 (6H, s).
ESI-MS: 572 (M+H)⁺
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,45-7,55 ppm (2H, m); 7,20-7,40 (10H, m); 6,65 (1H, s); 6,55 (1H, d); 6,35 (1H, t); 6,25 (1H, s); 3,60-3,90 (4H, m); 3,80 (6H, s); 2,35 (6H, s)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,45-7,55 ppm (2H, m); 7,20-7,40 (10H, m); 6,65 (1H, s); 6,55 (1H, d); 6,35 (1H, t); 6,25 (1H, s); 3,60-3,90 (4H, m); 3,80 (6H, s); 2,35 (6H, s)
ESI-MS: 554 (M+H)⁺
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,15-7,55 ppm (10 H, m); 6,90 (1H, s); 6,80 (1H, s); 6,70 (1H, s); 6,60 (1H, tr); 6,25 (1H, s); 3,60-3,80 (2H, m); 2,30 (6H, s); 2,20 (6H, s); 2,15 (3H, s).
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,15-7,55 ppm (10 H, m); 6,90 (1H, s); 6,80 (1H, s); 6,70 (1H, s); 6,60 (1H, tr); 6,25 (1H, s); 3,60-3,80 (2H, m); 2,30 (6H, s); 2,20 (6H, s); 2,15 (3H, s).
ESI-MS: 540 (M+H)⁺
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 8,30 ppm (1H, t); 7,10-7,55 ppm (13H, m); 6,95 (1H, s); 6,15 (1H, s); 3,85-4,00 (1H, m); 3,65-3,80 (1H, m); 3,45-3,60 (2H, m); 2,35 (6H, s); 2,30 (3H, s); 2,25 (3H, s).
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 8,30 ppm (1H, t); 7,10-7,55 ppm (13H, m); 6,95 (1H, s); 6,15 (1H, s); 3,85-4,00 (1H, m); 3,65-3,80 (1H, m); 3,45-3,60 (2H, m); 2,35 (6H, s); 2,30 (3H, s); 2,25 (3H, s).
ESI-MS: 580 (M+H)⁺
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 12,4-13,0 ppm (1H, br); 8,80 (1H, tr); 7,80 (2H, m); 7,75 (1H, m); 7,10-7,45 (10 H, m); 6,90 (1H, s); 6,15 (1H, s); 3,80-4,00 (1H, m); 3,60-3,80 (1H, m); 3,45-3,60 (2H, m); 2,30 (6H, s).
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 12,4-13,0 ppm (1H, br); 8,80 (1H, tr); 7,80 (2H, m); 7,75 (1H, m); 7,10-7,45 (10 H, m); 6,90 (1H, s); 6,15 (1H, s); 3,80-4,00 (1H, m); 3,60-3,80 (1H, m); 3,45-3,60 (2H, m); 2,30 (6H, s).
ESI-MS: 562 (M+H)⁺
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 12,4-13,0 ppm (1H, br); 8,70 (1H, tr); 8,20-8,30 (1H, m); 7,85-8,80 (2H, m); 7,10-7,60 (14H, m); 6,90 (1H, s); 6,15 (1H, s); 3,80-4,00 (1H, m); 3,65-3,80 (1H, m); 3,50-3,60 (2H, m); 2,30 (3H, s).
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 12,4-13,0 ppm (1H, br); 8,70 (1H, tr); 8,20-8,30 (1H, m); 7,85-8,80 (2H, m); 7,10-7,60 (14H, m); 6,90 (1H, s); 6,15 (1H, s); 3,80-4,00 (1H, m); 3,65-3,80 (1H, m); 3,50-3,60 (2H, m); 2,30 (3H, s).
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die
Verbindungen in der Tabelle I herstellen.
Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfol
gend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
Claims (13)
1. Carbonsäurederivate der Formel I
wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
- a) ein Rest OR9, worin R9 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgli ches organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl,
CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe gegebenenfalls substituiert oder
Phenyl gegebenenfalls substituiert. - b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat.
- c) eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R10 für
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht. - d) ein Rest
worin R11 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkyl thio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert.
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-Alkyl bedeutet oder CR12 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und wo rin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sau erstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio; oder CR3 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind,
C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
R6 eine Gruppe
wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff mit der Maßgabe, daß R13 und R14 nicht gleich zeitig Wasserstoff sein dürfen,
C1-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, Naphthyl, jeweils gegebe nenfalls substituiert,
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring ge schlossene, gegebenenfalls substituierte C3-C7-Alkylen kette, in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff, Schwe fel oder Stickstoff ersetzt sein kann,
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring ge schlossene, gegebenenfalls substituierte C3-C7-Alkylen kette oder C3-C7-Alkenylenkette, an die ein gegebenenfalls substituierter Phenylring annelliert ist;
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
R18 Wasserstoff;
C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, Phenyl, Naphthyl, C3-C8-Cycloalkyl wobei diese Reste gegebenen falls substituiert sein können;
R19 C1-C8-Alkylcarbonyl, C2-C8-Alkenylcarbonyl, C2-C8-Alkinyl carbonyl, Benzyloxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl oder Naphthylcarbonyl wobei die genannten Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
C1-C8-Alkylsulfonyl, C3-C8-Alkenylsulfonyl oder C3-C6-Alkinyllsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfo nyl jeweils gegebenenfalls substituiert;
C3-C8-Cycloalkylsulfonyl;
R20 Wasserstoff, C1-C4 Alkyl gegebenenfalls substituiert.
R21 Wasserstoff, C1-C4 Alkyl.
W Schwefel oder Sauerstoff
bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze und die enantiomerenreinen sowie diastereomerenreinen Formen.
2. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen Anwen
dung, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arznei
mittelhilfsstoffen, mindestens ein Carbonsäurederivat 1 gemäß
Anspruch 1.
3. Verwendung der Carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 zur Be
handlung von Krankheiten.
4. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 als Endothe
lin-Rezeptorantagonisten.
5. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten,
bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.
6. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten,
bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression bei
trägt.
7. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Be
handlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Blut
hochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chronischen Nieren
versagen, zerebraler Ischämie, benigne Prostatahyperplasie
und Prostatakrebs.
8. Kombinationen aus Carbonsäurederivaten der Formel I gemäß An
spruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus
Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems wie Reninhemmer,
Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-Converting-Enzyme
(ACE)-Hemmer, gemischten ACE/Neutrale Endopeptidase
(NEP)-Hemmern, β-Blockern, Diuretika, Calciumantagonisten und
VEGF-blockierenden Substanzen.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel V
worin die Reste R1, R4, R5, R6, R7, R8 und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als Ausgangsmaterial zur Synthese von Endothelin-Rezeptorantagonisten.
worin die Reste R1, R4, R5, R6, R7, R8 und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als Ausgangsmaterial zur Synthese von Endothelin-Rezeptorantagonisten.
10. Ein strukturelles Fragment der Formel
worin die Reste R1, R4, R5, R6, R7, R8 und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
worin die Reste R1, R4, R5, R6, R7, R8 und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
11. Verwendung eines strukturellen Fragments gemäß Anspruch 10
als struktureller Bestandteil eines Endorthelin-Rezeptoranta
gonisten.
12. Endothelin-Rezeptorantagonist, bestehend aus einem struktu
rellen Fragment der Formel
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, W, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, kovalent verknüpft mit einer Gruppe, die ein Molekulargewicht von mindestens 30 aufweist.
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, W, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, kovalent verknüpft mit einer Gruppe, die ein Molekulargewicht von mindestens 30 aufweist.
13. Endothelin-Rezeptorantagonist, bestehend aus einem struktu
rellen Fragment der Formel
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, über ein N-Atom kovalent verknüpft mit einer Gruppe, die ein Moleku largewicht von mindestens 58 aufweist.
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, über ein N-Atom kovalent verknüpft mit einer Gruppe, die ein Moleku largewicht von mindestens 58 aufweist.
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