DE19809376A1 - Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten - Google Patents

Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten

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DE19809376A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Iso­ formen von Endothelin. Endothel in ist ein potenter Vasokonstrik­ tor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist be­ kannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothel in in einer Reihe von Krankheiten invol­ viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Asthma (J. Va­ scular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an die beiden Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
In der Patentanmeldung DE 196 36 046.3 wurden gemischte ETA/ETB-Rezeptorantagonisten beschrieben. Wichtig für diese Verbindungen ist der Spacer Q (Siehe Formel II), der in seiner Länge einer C2-C4-Alkylkette entspricht, und die Funktion hat, in den Verbindungen der Formel II einen definierten Abstand zwischen R6 und W herzustellen.
Weiterhin sind in der Patentanmeldung WO 97/38980 folgende Verbindungen der Formel VII als Endothelinrezeptorantagonisten beschrieben:
Als Vorteil dieser Verbindungen wird die niedrige Plasmabildung genannt.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß mittels des Spacers Q = R6CR7R8 (siehe Formel I) in Abhängigkeit von R6 = Amid die Rezeptoraffinität und -selektivität beeinflußt werden kann. Somit können entweder ETA-selektive, ETB-selektive oder aber gemischte Reptorantogonisten hergestellt werden.
Als ETA (ETB)-spezifische Antagonisten bezeichnen wir hier solche Antagonisten, deren Affinität zum ETA (ETB)-Rezeptor mindestens zehnfach höher ist als ihre Affinität zum ETB (ETA)-Rezeptor. Bevorzugt sind solche Verbindungen, deren Affinitätsunterschied zu den beiden Rezeptoren mindestens zwanzig beträgt.
Gemischte Endothelinrezeptorantagonisten sind solche Verbindungen, die mit ungefähr gleicher Affinität an den ETA und den ETB Rezeptor binden. Ungefähr gleiche Affinität zu den Rezep­ toren besteht, wenn der Quotient der Affinitäten größer 0,05 (bevorzugt 0,1) und kleiner 20 (bevorzugt 10) ist.
Es bestand nun die Aufgabe Verbindungen zu identifizieren, die zu einer der drei Selektivitätsgruppen gehören.
Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
  • a) ein Rest OR9, worin R9 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
    Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
    Eine C3-C6-Alkenyl - oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R9 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero­ aromat wie Fyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann.
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 an­ nehmen und R10 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
    Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
  • d) ein Rest
    worin R11 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) ge­ nannt tragen können;
    Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substi­ tuiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver­ knüpft.
X Stickstoff oder Methin.
Y Stickstoff oder Methin.
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-Alkyl, bedeutet oder CR12 bildet zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder N(C1-C4-Alkyl) ersetzt sein können.
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff.
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkylthio, oder CR3 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver­ knüpft.
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol­ genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Carboxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi­ tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin­ dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau­ erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind;
C3-C8-Cycloalkyl.
R6 eine Gruppe
R13 und R14 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff mit der Maßgabe, daß R13 und R14 nicht gleichzei­ tig Wasserstoff sein dürfen,
C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Re­ ste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Carboxamid, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkyl­ carbonylalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Indan-1-yl, Indan-2-yl, Tetrahydronaphthalin-1-yl, Tetrahydronaphthalin-2-yl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substi­ tuiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen­ alkoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Carboxamid, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Halogenalkyl, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phen­ oxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxo­ methylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos­ sene C3-C7-Alkylenkette, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein kann, wie -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O- (CH2)2-, - (CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos­ sene C3-C7-Alkylenkette oder C4-C7-Alkenylenkette, die jeweils ein- bis dreifach mit C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, und an die jeweils ein Phenylring annelliert ist, der ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Amino, Carboxamid.
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
R15 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, die einen der fol­ genden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2.
R18 Wasserstoff;
C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Re­ ste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Carboxy, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkyl­ carbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
R19 C1-C8-Alkylcarbonyl, C2-C8-Alkenylcarbonyl oder C2-C8-Alkinyl­ carbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach sub­ stituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
Benzyloxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch:
Halogen, C1-C4-Alkyl;
Phenylcarbonyl oder Naphthylcarbonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, R15, C1- C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Halogenalkyl, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phen­ oxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxo­ methylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C1-C8-Alkylsulfonyl, C3-C8-Alkenylsulfonyl oder C3-C8-Alkinyl­ sulfonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach sub­ stituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, wobei der genannte Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halo­ gen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkylsulfonyl;
Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Halogen­ alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehr­ fach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Ha­ logen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio.
R20 Wasserstoff;
C1-C4-Alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach sub­ stituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen­ alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Indolyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkylthio.
R21 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
W Schwefel oder Sauerstoff.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluor­ methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor­ ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor­ ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri­ fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl­ oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl­ thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl­ thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl, 1-Propylcarbonyl, 1-Butylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Metoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycar­ bonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl;
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
C1-C8-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkylcarbonyl, 1-Pentylcarbonyl, 1-Hexylcarbonyl, 1-Heptyl­ carbonyl oder 1-Octylcarbonyl;
C2-C8-Alkenylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenylcarbonyl, 1-Propen-3-ylcarbonyl, 1-Propen-2-ylcarbonyl, 1-Propen-1-ylcarbonyl, 2-Methyl-1-propenylcarbonyl, 1-Buten-1-yl­ carbonyl, 1-Penten-1-ylcarbonyl, 1-Octen-1-ylcarbonyl;
C2-C8-Alkinylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinylcarbonyl, 1-Propin-3-ylcarbonyl, 1-Propin-1-ylcarbonyl, 1-Butin-1-ylcarbonyl, 1-Pentin-1-ylcarbonyl, 1-Octin-1-yl­ carbonyl;
C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, 4-Methylcyclohex-1-yl­ carbonyl, Cycloheptylcarbonyl oder Cyclooctylcarbonyl;
C1-C4-Alkylsulfonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder 2-Propylsulfonyl, 1-Propyl­ sulfonyl, 2-Methyl-1-propylsulfonyl, 1-Butylsulfonyl;
C1-C8-Alkylsulfonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkylsulfonyl, 1-Pentylsulfonyl, 1-Hexylsulfonyl, 1-Heptyl­ sulfonyl oder 1-Octylsulfonyl;
C3-C8-Alkenylsulfonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 1-Propen-3-ylsulfonyl, 1-Propen-2-ylsulfonyl, 1-Propen-1-ylsulfo­ nyl, 2-Methyl-1-propen-1-ylsulfonyl, 1-Buten-1-ylsulfonyl, 1-Penten-1-ylsulfonyl, 1-Octen-1-ylsulfonyl;
C3-C8-Alkinylsulfonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 1-Propin-3-ylsulfonyl, 1-Propin-1-ylsulfonyl, 1-Butin-1-ylsulfo­ nyl, 1-pentin-1-ylsulfonyl, 1-Octin-1-ylsulfonyl;
C3-C8-Cycloalkylsulfonyl ist z. B. Cyclopropylsulfonyl, Cyclobutyl­ sulfonyl, Cyclopentylsulfonyl, Cyclohexylsulfonyl, 4-Methylcyclo­ hex-1-ylsulfonyl Cycloheptylsulfonyl oder Cyclooctylsulfonyl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs).
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompar­ timenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherr­ schen.
Die Verbindungen I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Her­ stellung, wie z. B. III, IV und V, können ein oder mehrere asymme­ trisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo­ mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben ge­ nannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und ETB Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als selektive und als gemischte Antagonisten, wie sie eingangs defi­ niert wurden.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel V, in denen W Schwefel oder Sauerstoff ist, kann wie in WO 96/11914 be­ schrieben, erfolgen.
Verbindungen der Formel V können in enantionmerenreiner Form er­ halten werden, indem man von enantiomerenreinen Verbindungen der Formel III ausgeht und sie wie in WO 96/11914 beschrieben mit Verbindungen der Formel IV umsetzt.
Weiterhin kann man enantiomere Verbindungen der Formel V erhal­ ten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Verbindungen der Formel V eine klassische Racematspaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen durchführt. Als solche Basen eigenen sich z. B. 4-Chlorphenylethylamin und die Basen, die in WO 96/11914 genannt werden.
Darüberhinaus kann man enantiomerenreine Verbindungen der For­ mel V über eine sauer katalysierte Umetherung erhalten, wie dies in DE 196 36 046.3 beschrieben wurde.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III wurde in WO 96/11914 beschrieben, während Verbindungen der allgemeinen Formel IVa (R6 = Amid) bzw. IVb (R6 = Sulfonamid/ Amid) entweder bekannt sind oder durch allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden können wie z. B.:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel V, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI zur Reaktion bringt.
In Formel VI bedeutet R16 Halogen oder R17-SO2-, wobei R17 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Ferner ist mindestens eines der Ringglieder X oder Y oder Z Stickstoff. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdün­ nungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes V bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich sich auf diese Weise direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt V, in dem R1 COOH bedeutet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Losungsmittel beziehungsweise Verdünnungs­ mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen­ wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra­ chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei­ spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Bei­ spiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Verbindungen der Formel VI sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium­ hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali­ metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alka­ liamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, indem man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu­ nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure­ halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR9 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispiels­ weise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge­ stellt werden, indem man von den Salzen der entsprechenden Carbonsäuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in de­ nen R1 für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetallkation oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-A zur Re­ aktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe be­ deutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebe­ nenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methyl­ sulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R-A mit einem reaktionsfähigen Substituenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durch­ führen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppen­ techniken erforderlich. Soll beispielsweise R13 = 4-Hydroxyphenyl bedeuten, so kann die Hydroxygruppe zunächst als Benzylether ge­ schützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reakti­ onssequenz gespalten wird.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Hydroxyalkyl, oder CR2 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver­ knüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Fluor oder C1-C4-Alkyl bedeutet oder CR12 bildet zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, oder -C(CH3)=C(CH3)-S;
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff.
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, oder CR3 ist mit CR10 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver­ knüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol­ genden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin­ dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau­ erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind
C3-C8-Cycloalkyl;
R6 eine Gruppe
wobei das Molgewicht der Gruppen R13 und R14 zusammengenommen mindestens 60 betragen muß.
R13 und R14 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wo­ bei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substi­ tuiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Carboxy, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann, durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos­ sene C3-C7-Alkylenkette, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel, ersetzt sein kann, wie -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos­ sene C3-C7-Alkylenkette oder C4-C7-Alkenylenkette, an die ein Phenylring anneliert ist, wie 7-aza-bi­ cyclo[4.2.0]-octa-1,3,5-trien, 2,3-Dihydroindol, Indol, 1,3-Dihydroisoindol, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei jeweils der Phenylring ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogen­ alkoxy, Hydroxy, Carboxy.
Das Molgewicht der Gruppen R13 und R14 zusammengenommen muß mindestens 46 sein.
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
R15 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tra­ gen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2.
R18 Wasserstoff;
C1-C4-Alkyl, C3-C4-Alkenyl oder C3-C4-Alkinyl, wobei diese Re­ ste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen­ alkoxy, C2-C8-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die ge­ nannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl­ thio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: C1-C4-Alkyl;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Hydroxy, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy;
R19 C1-C4-Alkylcarbonyl, C2-C4-Alkenylcarbonyl oder C2-C4-Alkinyl­ carbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach sub­ stituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: C1-C4-Alkyl;
Phenylcarbonyl oder Naphthylcarbonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Cyano, Hydroxy, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, Phen­ oxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, oder C1-C4-Alkylthio;
C1-C4-Alkylsulfonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr­ fach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, wobei der genannte Arylrest seinerseits ein- bis dreifach substituiert sein kann, durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkylsulfonyl;
Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Cyano, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
R20 Wasserstoff;
C1-C4-Alkyl, wobei diese Reste jeweils einfach substituiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, C3-C8-Cycloalkyl, Indolyl, -Phenoxy oder Phenyl, wobei die ge­ nannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Amino oder C1-C4-Alkylthio.
R21 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
W Schwefel oder Sauerstoff;
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyithio, Hydroxymethyl, oder CR2 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Fluor oder C1-C4-Alkyl bedeuten oder CR12 bildet zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-;
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff;
R3 Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Hydroxymethyl, oder CR3 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol­ genden Reste substituiert sein können: Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1 - C4 - Halogenalkoxy; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin­ dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau­ erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind:
C5-C7-Cycloalkyl;
R6 eine Gruppe
wobei das Molgewicht der Gruppen R13 und R14 zusammengenommen mindestens 60 sein muß.
R13 und R14 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, C3-C5-Alkenyl oder C3-C5-Alkinyl, wo­ bei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C5-C6-Cycloalkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substituiert sein kön­ nen durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, N(C1-C4-Alkyl)2;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Carboxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy;
Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch:
Halogen, Carboxy, Hydroxy, Amino, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkyl­ carbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Halogenalkoxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos­ sene C3-C7-Alkylenkette, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel, ersetzt sein kann, wie -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos­ sene C3-C7-Alkylenkette an die Phenylring anneliert ist wie 2,3-Dihydroindol, Indol, 1,3-Dihydroisoindol, 1,2,3,4-Tetra­ hydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei der Phenylring jeweils ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Hydroxy, Carboxy.
Die Gruppen R13 und R14 zusammengenommen müssen mindestens 5 Kohlenstoffatome enthalten.
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
R15 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tra­ gen: Hydroxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2.
R18 Wasserstoff;
C1-C4-Alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach sub­ stituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C3-C8-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substi­ tuiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy;
C3-C8-Cycloalkyl;
Phenyl, der ein- bis dreifach substituiert sein kann durch:
Halogen, Hydroxy, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy;
R19 C1-C4-Alkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis drei­ fach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, das seinerseits ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy;
C3-C8-Cycloalkylcarbonyl;
Phenylcarbonyl oder Naphthylcarbonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Dioxomethy­ len, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substi­ tuiert sein kann durch: Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy;
C1-C4-Alkylsulfonyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis drei­ fach substituiert sein kann durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, der seinerseits ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkylsulfonyl;
Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfonyl, wobei diese Reste je­ weils ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halo­ gen, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethy­ len oder Phenyl;
R20 Wasserstoff; C1-C4-Alkyl.
R21 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
W Schwefel oder Sauerstoff.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues the­ rapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo­ nalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endo­ toxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravas­ kulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie und by-pass operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Meta­ stasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmittel-in­ duziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Sy­ stems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angioten­ sin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer. Bevorzugt sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hemmern. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die Wirkung von VEGF (vascular endothelial growth factor) blockieren. Solche Substanzen sind beispielsweise gegen VEGF gerichtete Anti­ körper oder spezifische Bindeproteine oder auch niedermolekulare Substanzen, die VEGF Freisetzung oder Rezeptorbindung spezifisch Hemmen können.
Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endo­ thelinrezeptorantagonisten oral und VEGF-Hemmer parenteral ver­ abreicht werden.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versu­ chen zeigen:
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein strukturelles Frag­ ment der Formel
worin die Reste R1, R4, R5, R6, R7, R8 und W die oben genannte Be­ deutung haben.
Solche strukturellen Fragmente eignen sich als strukturelle Be­ standteile von Endothelin-Rezeptorantagonisten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Endothelin-Rezeptoran­ tagonisten, bestehend aus einem strukturellen Fragment der Formel
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, W, X, Y und Z die oben genannte Bedeutung haben, kovalent verknüpft mit einer Gruppe, die ein Molekulargewicht von mindestens 30, bevorzugt 40, auf­ weist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind:
Endothelin-Rezeptorantagonisten, bestehend aus einem strukturel­ len Fragment der Formel
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, über ein N-Atom kovalent verknüpft mit einer Gruppe, die ein Molekulargewicht von mindestens 58 aufweist.
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezep­ tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10% fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr. P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin-halti­ ger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g ge­ sammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen­ tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris.HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB-Rezeptor­ test) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtra­ tion über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Ska­ tron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Fil­ ter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitsozintillationszähler quan­ tifiziert.
Testung der ET-Antagonisten in vivo
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali­ siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti­ siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 µg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit­ raum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p.o.-Testung der gemischten ETA und ETB-Antagonisten
Männliche 250-350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Jan­ vier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applika­ tion von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier­ lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhal­ tenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperi­ toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli­ che Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.:
Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele Beispiel 1 2-Benzyloxyessigsäure-di-n-butylamid
Bei -10°C wurden 5 g 2-Benzyloxyessigsäure in 50 ml THF vorgelegt und nacheinander 3 g N-Methylmorpholin und 4 g Chlorameisensäure­ isobutylester zugetropft. Es wurde 10 Minuten nachgerührt und dann wurden 5 ml di-n-Butylamin und weitere 3 g N-Methylmorpholin zugegeben. Nach einer Stunde wurde der Ansatz auf 500 ml Wasser gegeben und mehrmals mit Ether extrahiert. Die gesammelten orga­ nischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 7 g eines Öls iso­ liert, welches gleich weiter eingesetzt wurde.
Beispiel 2 2-Hydroxyessigsäure-di-n-butylamid
In 50 ml Ethanol wurden 4 g 2-Benzyloxyessigsäure-di-n-butylamid gelöst und eine Spatelspitze Pd/Kohle zugegeben. Der Ansatz wurde 16 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt, anschließend der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 3 g eines Öls isoliert, welches direkt weiter umgesetzt wurden.
Beispiel 3 2-Hydroxy-3-(N,N-di-n-butyl-carbamoyl-methoxy)-3,3-diphenyl­ propionsäuremethylester
Es wurden in 30 ml Methylenchlorid 1,3 g des 2-Hydroxy-essig­ säure-di-n-butylamids und 1,8 g des 2,3-Epoxy-3,3-diphenylpro­ pionsäuremethylesters gelöst und bei Eiskühlung eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach 24 Stunden rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz auf Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, die abgetrennte organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie gereinigt und es wurden 1,4 g eines Öls isoliert, welches direkt weiter umgesetzt wurden.
Beispiel 4 2-Hydroxy-3-(N,N-dibutyl-carbamoyl-methoxy)-3,3-diphenylpropion­ säure
Es wurden 1,42 g des 2-Hydroxy-3-(N,N-dibutyl-carbamoyl-me­ thoxy)-3,3-diphenylpropionsäuremethylester in 10 ml Dioxan und 4,8 ml 1 N Natronlauge gelöst und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert, mit Essigester extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Ab­ destillieren des Lösungsmittels wurden 1,1 g Öl isoliert, welches direkt weiter eingesetzt wurde.
Beispiel 5 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N,N-dibutyl-carbamoyl-me­ thoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-347)
In THF wurden 560 mg der 2-Hydroxy-3-(N,N-dibutyl-carbamoyl-me­ thoxy)-3,3-diphenylpropionsäure vorgelegt und 63 mg Lithiumamid und 10 Minuten später 256 mg 2-Methylsulfon-4,6-dimethylpyrimidin zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 50°C gerührt und dann mit Wasser versetzt. Mit Zitronensäure wurde die wäßrige Phase angesäuert und mit Essigester wurde extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Das isolierte Produkt wurde aus Ether/n-Hexan auskristallisiert.
1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 ppm (10H, m), 6,75 (1H, s), 6,15 (1H, s), 4,50 (1H, d), 4,20 (1H, d), 3,30 (2H, dd), 2,95 (2H, dd) 2,35 (6H, s), 1,55-1,00 (8H, m), 0,95 (3H, tr), 0,80 (3H, tr).
ESI-MS: M⁺ = 533
Beispiel 6 N-Propyl-N-(2-hydroxy-ethyl)-benzolsulfonamid
Bei 0°C wurden 5,16 g (50 mmol) N-Propylethanolamin in 70 ml Methylenchlorid vorgelegt und nacheinander 9,7 g (55 mmol) Ben­ zolsulfonsäurechlorid und 7,6 g (75 mmol) Triethylamin zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei 0°C, ließ man auf Raumtemperatur aufwär­ men, rührte eine weitere Stunde, extrahierte dann mit 1M Salz­ säure und anschließend mit 2M Natronlauge. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und der so erhaltene Rückstand (13,2 g) an Kieselgel chromatographiert (Me­ thylenchlorid/Methanol 19 : 1). Ausbeute: 7,4 g als Öl, das direkt weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 7 2-Hydroxy-3-(2-(N-propyl-N-benzolsulfonyl­ amino)-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäuremethylester
In 40 ml Methylenchlorid wurden 7,3 g (30 mmol) N-Propyl-N-(2-hy­ droxy-ethyl)-benzolsulfonamid und 7,6 g (30 mmol) 2,3-Epoxy-3,3-diphenylpropionsäuremethylesters gelöst und bei Eiskühlung 0.57 g (3 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach 24 Stunden rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit Methylen­ chlorid verdünnt, mit 2M Natronlauge extrahiert, die abgetrennte organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs­ mittel abdestilliert. Der Rückstand (12,0 g eines Öls) wurde di­ rekt weiter umgesetzt.
Beispiel 8 2-Hydroxy-3-(2-(N-propyl-N-benzolsulfonyl-amino)-ethoxy)-3,3-di­ phenylpropionsäure
In 70 ml Dioxan wurden 6,0 g 2-Hydroxy-3-(2-(N-propoyl-N-benzol­ sulfonyl-amino)-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure-methylester (aus Beispiel 7) gelöst mit 36 ml 1M KOH versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die wäß­ rige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert, mit Ether extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (3,3 g) wurde an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol 9 : 1) chromatographiert wobei 2,6 g Produkt erhalten wurden.
Smp: 144-146°C (aus Ether)
Beispiel 9 2-(4-Methyl-6-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(N-propyl-N-benzol­ sulfonyl-amino)-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (II-2)
In 5 ml Dimethylformamid wurden 135 mg (5,6 mmol) Lithiumamid (95%) suspendiert, auf 0°C abgekühlt, mit 0,9 g (1,9 mmol) 2-Hydroxy-3-(2-(N-propoyl-N-benzolsulfonyl-amino)-ethoxy)-3,3-di­ phenylpropionsäure, gelöst in 4 ml Dimethylformamid, versetzt und 30 min bei 0°C gerührt. Dann wurden 0,56 g (2,8 mmol) 2-Me­ thylsulfon-4-methyl-6-methoxy-pyrimidin zugegeben, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert, die so erhaltene organische Phase verworfen, die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pH 1 einge­ stellt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand (1,26 g) in Ether/Heptan ausgerührt. Ausbeute 0,9 g weißer Feststoff.
ESI-MS: 606 (M+H)⁺
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,70-7,85 ppm (2H, m); 7,20-7,55 (13H, m); 6,25 (1H, s); 6,15 (1H, s); 3,9 (3H, s); 3,50-3,75 (2H, m); 3,20-3,50 (2H, m); 3,00-3,15 (2H, m); 2,30 (3H, s); 1,35-1,55 (2H, m); 0,75 (3H, tr).
Beispiel 10 2-Hydroxy-3-(2-benzyloxycarbonylamino-ethoxy)-3,3-diphenyl­ propionsäuremethylester
In 80 ml Methylenchlorid wurden 9,8 g (50 mmol) (2-hydroxy­ ethyl)-carbaminsäure-benzylester und 12,7 g (50 mmol) 2,3-Epoxy-3,3-diphenylpropionsäuremethylester gelöst und unter Eiskühlung 0.95 g (5 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach 24 Stunden rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit Methylen­ chlorid verdünnt, mit 2M Natronlauge extrahiert, die abgetrennte organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs­ mittel abdestilliert. Der Rückstand (22,2 g Öl) wurde direkt wei­ ter umgesetzt.
Beispiel 11 2-Hydroxy-3-(2-benzyloxycarbonylamino-ethoxy)-3,3-diphenylpro­ pionsäure
In 300 ml Dioxan wurden 22,2 g 2-Hydroxy-3-(2-benzyloxy-carbonyl­ amino-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäuremethylester (aus Beispiel 10) gelöst mit 148 ml 1M KOH versetzt und über Nacht bei Raumtem­ peratur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die wäß­ rige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert, mit Ether extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (17,5 g) wurde direkt weiter eingesetzt.
Beispiel 12 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-benzyloxycarbonylamino­ ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (II-32)
In 60 ml Dimethylformamid wurden 2,5 g (103 mmol) Lithiumamid (95%) suspendiert, auf 0°C abgekühlt, mit 15 g (34,4 mmol) 2-Hy­ droxy-3-(2-benzyloxycarbonylamino-ethoxy)-3,3-diphenylpropion­ säure, gelöst in 60 ml Dimethylformamid, versetzt und 30 min bei 0°C gerührt. Dann wurden 8,34 g (44,7 mmol) 2-Methylsul­ fon-4-methyl-6-methoxy-pyrimidin in 30 ml Dimethylformamid zuge­ geben, 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert, die so erhaltene organische Phase verworfen, dann die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungs­ mittel abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromato­ graphiert (Methylenchlorid/Methanol 9 : 1). Ausbeute 14,0 g weißer Schaum.
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 12,0-13,0 ppm (1H, br); 7,10-7,45 (16H, m); 6,95 (1H, s); 6,20 (1H, s); 5,0 (2H, s); 3,80-3,95 (2H, m); 3,55-3,70 (2H, m); 3,20-3,40 (2H, m); 2,30 (6H, s).
Beispiel 13 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-amino-ethoxy)-3,3-diphe­ nylpropionsäure
Eine Lösung von 13,1 g (24,2 mmol) 2-(4,6-Dimethyl-pyrimi­ din-2-yloxy)-3-(2-benzyloxycarbonylamino-ethoxy)-3,3-diphenyl­ propionsäure in 200 ml Methanol wurde unter Verwendung von 800 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) mit Wasserstoff unter Normaldruck bei Raumtemperatur über Nacht. Der Ansatz wurde mit Methanol ver­ dünnt, um ausgefallenes Produkt zu lösen, filtriert und einge­ engt. Ausbeute 9,6 g weißer Feststoff.
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 7,10-7,40 ppm (10H, m); 6,90 (1H, s); 6,00 (1H, s); 3,60-3,75 (2H, m); 2,90-3,00 (2H, m); 2,25 (6H, s).
Beispiel 14 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxybenzoyl­ amino)-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (II-62)
Eine Lösung von 1,0 g (2,5 mmol) 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl­ oxy)-3-(2-amino-ethoxy)-3,3-diphenyl-propionsäure in 10 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur nacheinander versetzt mit 0,35 g (2,7 mmol) N-Ethyldiisopropylamin, 0,03 g (0,2 mmol) Dimethyl-aminopyridin und 0,54 g (2,7 mmol) 3,4-Dimethoxy-ben­ zoylchlorid. Nach 4 Tagen rühren bei Raumtemperatur wurde mit Diethylether verdünnt, mit 1M Salzsäure und 1M Natronlauge extra­ hiert, die vereinigten alkalischen Phasen sauer gestellt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand (0,9 g) an Kieselgel chromatographiert (Methylen-chlorid/Methanol 9 : 1). Ausbeute 280 mg weißer Schaum.
ESI-MS: 571 (M+H)⁺
1H-NMR (360 MHz, DMSO): 7,10-7,55 ppm (12H, m); 7,00 (1H, d); 6,90 (1H, s); 6,20 (1H, s); 3,65-4,00 (2H, m); 3,80 (3H, s); 3,75 (3H, s); 3,45-3,55 (2H, m); 2,30 (6H, s).
Beispiel 15 (S)-5,5-Diphenyl-2-oxo-1,4-dioxan-6-carbonsäurebenzylester
Es wurden 38 g (100 mmol) des (S)-2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphe­ nylpropionsäurebenzylesters mit 9,8 g (130 mmol) der Glycolsäure zusammengegeben und mit 300 mg wasserfreier para-Toluolsulfon­ säure 20 Minuten unter Vakuum bei 70°C am Rotationsverdampfer ge­ rührt. Der Kolbeninhalt wurde in Dichlormethan aufgenommen, die Säure mit Natriumhydrogensulfat-Lösung abgetrennt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert und es wurden 21 g (54 mmol) Produkt isoliert.
[α]D = +283 bei 20°C in Ethanol
Beispiel 16 (S)-(1,1-Diphenyl-2-hydroxy-2-benzyloxycarbonyl-ethoxy)-essig­ säure
Es wurden 14 g (36 mmol) (S)-5,5-Diphenyl-2-oxo-1,4-dioxan-6-car­ bonsäurebenzylester in 50 ml DMF gelöst und bei Eiskühlung 43 ml 1 N NaOH-Lösung zugegeben. Nach zehn Minuten wurde mit 300 ml Wasser verdünnt, mit 43 ml 1 N Salzsäure neutralisiert und mit Ether die wäßrige Phase extrahiert. Die Etherphase wurde ge­ trocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand (8,8 g, 21 mmol eines Öls) direkt weiter umgesetzt.
Beispiel 17 (S)-(1,1-Diphenyl-2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-2-benzyloxy­ carbonyl-ethoxy)-essigsäure
Es wurden 6,6 g (15 mmol) (S)-(1,1-Diphenyl-2-hydroxy-2-benzyl­ oxycarbonyl-ethoxy)-essigsäure in 75 ml DMF vorgelegt und 1,4 g NaH (30 mmol, 50% Suspension) portionsweise bei Eiskühlung zuge­ geben. Anschließend wurden 3,6 g (19,5 mmol) 4,6-Dimethyl-2-me­ thylsulfonpyrimidin zugegeben, eine Viertelstunde gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 45 Minuten war die Umset­ zung vollständig und die Reaktionslösung wurde auf 500 ml Eiswas­ ser gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigester extrahiert, die gesammelten organischen Phasen wurden getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit Ether/­ Hexan verrührt und es konnten 6,4 g Kristalle isoliert werden.
Beispiel 18 (S)-2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-(3-methyl­ phenyl)-carbamoyl-methoxy-3,3-diphenylpropionsäure-benzylester
Unter Schutzgas wurden bei -10°C 512 mg (1 mmol) S-(1,1-Diphenyl-2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-2-benzyloxy­ carbonyl-ethoxy)essigsäure in 20 ml Dichlormethan gelöst und nacheinander 121 mg (1 mmol) N-(3-Methylphenyl)-N-methylamin, 92 ml (1 mmol) Ethyldiisopropylamin und 191 mg (1 mmol) N-(3-Di­ methylamino-propyl)-N-ethylcarbodiimid zugegeben. Nach einer Stunde wurde auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 16 Stunden gerührt. Anschließend wurde mit Dichlormethan auf 100 ml ver­ dünnt und mit Zitronensäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde zur weiteren Reinigung einer Flashchromatographie unterzogen (Essigester/Cyclohexan 1/1) und es wurden 290 mg Produkt isoliert, welche gleich weiter eingesetzt wurden.
Beispiel 19 (S)-2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-(3-methyl­ phenyl)-carbamoyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure
In Essigester wurden 260 mg S-2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl­ oxy)-3-(N-methyl-N-(3-methylphenyl)-carbamoyl-methoxy-3,3-diphe­ nylpropionsäurebenzylester in 50 ml Essigester gelöst und eine Spatelspitz Pd/C zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde das Pd/C abfiltriert und der Essigester abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether/Hexan verrührt und es konnten 127 mg Kristalle isoliert werden.
[α]D = +90 bei 20°C in Ethanol
1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,00 ppm (14H, m), 6,75 (1H, s), 6,05 (15H, s), 4,15 (1H, d), 3,75 (1H, d), 3,25 (3H, s), 2,40 (6H, s), 2,20 (3H, s).
ESI-MS: M⁺ = 525.
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu den oben genannten Beispielen hergestellt.
Beispiel 20 2-(4-Methyl-6-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N,N-dibutyl-carba­ moyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-349)
1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 ppm (10 H, m), 6,25 (1H, s), 6,00 (1H, s), 4,50 (1H, d), 4,25 (1H, d), 3,95 (3H, s), 3,30 (2H, dd), 2,95 (2H, dd) 2,25 (3H, s), 1,55-1,00 (8 H, m), 0,95 (3H, tr), 0,80 (3H, tr).
ESI-MS: M⁺ = 549
Beispiel 21 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-phenyl-carba­ inoyl-inethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-109)
ESI-MS: M⁺ = 511
1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,20 ppm (15H, m), 6,80 (1H, s), 6,15 (1H, s), 4,15 (1H, d), 3,8 (1H, d), 3,30 (3H, s), 2,35 (6H, s)
Beispiel 22 2-(4-Methyl-6-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-phenyl­ carbamoyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-111)
1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,20 ppm (15H, m), 6,36 (1H, s), 6,00 (1H, s), 4,20 (1H, d), 3,80 (3H, s), 3,75 (1H, d),3,25 (3H, s), 2,30 (3H, s).
ESI-MS: M⁺ = 527
Beispiel 23 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-oxo-2-(1,2,3,4-tetra-hy­ droisochinolin-2-yl)-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-307)
1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (14H, m), 6,60 (1H, s), 6,05 (1H, s), 4,75-4,25 (4H, m), 3,85 (1H, m), 3,50-3,25 (1H, m), 3,00-2,75 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,10 (3H, s).
ESI-MS: M⁺ = 537
Beispiel 24 2-(4-Methyl-6-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-oxo-2-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-309)
1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (14H, m), 6,20 (1H, s), 6,00 (1H, s), 4,75-4,25 (4H, m), 3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,40 (1H, m), 3,00-2,75 (2H, m), 2,10 (3H, s).
ESI-MS: M⁺ = 553
Beispiel 25 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-ethoxymethylen- N-(2,6-diethylphenyl)-carbamoyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-325)
1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (13H, m), 6,75 (1H, s), 6,15 (1H, s), 5,10 (1H, d), 4,90 (1H, d), 4,00-3,70 (4H, m), 2,70-2,30 (4H, m), 2,40 (6H, s), 1,25 (6H, m), 1,10 (3H, tr).
ESI-MS: M⁺ = 611.
Beispiel 26 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-isopropyl-N-phenyl-carba­ moyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-271)
1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,10 ppm (15H, m), 6,70 (1H, s), 6,10 (1H, s), 5,10 (1H, m), 4,00 (1H, d), 3,60 (1H, d), 2,30 (6H, s), 1,10 (6H, m).
ESI-MS: M⁺ = 539.
Beispiel 27 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-inethoxymethylen- N-(2,6-diisopropylphenyl)-carbamoyl-methoxy)-3,3-diphenyl-pro­ pionsäure (I-334)
1H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (13H, m), 6,75 (1H, s), 6,15 (1H, s), 5,10 (1H, d), 4,90 (1H, d), 4,10 (1H, d), 3,75 (1H, d), 3,50 (3H, s), 3,30 (1H, m), 2,9 (1H, m), 2,30 (6H, s), 1,20 (9 H, m), 0,6 (3H, d).
ESI-MS: M⁺ = 625.
Beispiel 28 2-(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(N-propyl-N-benzol-sulfo­ nyl-amino)-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (II-48)
ESI-MS: 590 (M+H)⁺
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,75-7,85 ppm (2H, m); 7,20-7,55 (13H, m); 6,70 (1H, s); 6,25 (1H, s); 3,55-3,75 (2H, m); 3,20-3,50 (2H, m); 3,00-3,15 (2H, m); 2,35 (6H, s); 1,35-1,50 (2H, m); 0,75 (3H, tr).
Beispiel 29 2-(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(N-butyl-N-benzol-sulfo­ nyl-amino)-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (II-20)
ESI-MS: 604 (M+H)⁺
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,75-7,85 ppm (2H, m); 7,20-7,55 (13H, m); 6,70 (1H, s); 6,20 (1H, s); 3,20-3,75 (4H, m); 3,00-3,15 (2H, m); 2,35 (6H, s); 1,35-1,50 (2H, m); 1,10-1,30 (2H, m); 0,75 (3H, tr).
Beispiel 30 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-(4-methoxyphenyl)-carba­ moyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-37)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 9,75 ppm (NH), 7,50-7,10 (12H, m), 6,90 (1H, s), 6,80 (2H, d), 6,10 (1H, s), 4,25 (1H, d), 4,10 (1H, d), 3,75 (3H, s), 2,25 (6H, s).
ESI-MS: M⁺ = 527
Beispiel 31 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-phenyl-carbamoyl-me­ thoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-19)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 9,90 ppm (NH),7,70-7,20 (14H, m), 7,10 (1H, tr), 6,80 (1H, s), 6,20 (1H, s), 4,30 (1H, d), 4,20 (1H, d), 2,30 (6H, s).
ESI-MS: M⁺ = 497
Beispiel 32 2-(4,6-Dimethyl-pyriinidin-2-yloxy)-3-(N-(4-methylphenyl)-carba­ moyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-28)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 9,80 ppm (NH), 7,50-7,20 (12H, m), 7,10 (2H, d), 6,80 (1H, s), 6,10 (1H, s), 4,25 (1H, d), 4,05 (1H, d), 2,30 (6H, s), 2,20 (3H, s).
ESI-MS: M⁺ = 511
Beispiel 33 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-butyl-N-phenyl-carba­ moyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-190)
1H-NMR (200 MHz): 7,25-7,10 ppm (15H, m), 6,70 (1H, s), 6,10 (1H, s), 4,20 (1H, d), 3,7 (2H, m), 2,25 (6H, s), 1,5-1,1 (4 h, m), 0.8 (3H, tr).
ESI-MS: M⁺ = 553
Beispiel 34 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-oxo-2-(6,7-dimeth­ oxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethoxy)-3,3-diphenylpro­ pionsäure
ESI-MS: M⁺ = 597
Smp.: 145-148°C
Beispiel 35 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-oxo-2-(4,4-di­ methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ethoxy)-3,3-diphenyl­ propionsäure
ESI-MS: M⁺ = 565
Smp.: 185-187°C
Beispiel 36 (S)-2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-(3-methylphenyl)-car­ bamoyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHz): 9,10 ppm (NH), 7,50-7,25 (12H, m), 7,10 (1H, tr), 6,80 (1H, d), 6,60 (1H, s), 6,20 (1H, s), 4,10 (1H, d), 3,80 (1H, d), 2,30 (6H, s), 2,25 (3H, s).
ESI-MS: M⁺ = 511
Beispiel 37 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-(2-naphth-2-yl­ ethyl)-carbamoyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHz): 8,20 ppm (1H, m), 7,90-7,70 (3H, m), 7,50-7,15 (14H, m), 6,60/6,65 (1H, s, Rotamere), 6,20/6,15 (1H, s, Rota­ mere), 4,50 (1H, d, Rotamere), 4,25 (1H, d, Rotamere), 3,9 (1H, m), 3,50-3,20 (3H, m), 3,05/2,70 (3H, s, Rotamere) 2,30/2,25 (6H, s, Rotamere).
ESI-MS: M⁺ = 589
Beispiel 38 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-(2-(4-methoxy­ phenyl)-butyl)-carbamoyl-methoxy)-3,3-diphenyl-propionsäure
1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,05 (12H, m), 6,95-6,60 (3H, m), 6,05 (1H, s, Rotamere), 4,50-4,00 (2H, m, Rotamere), 3,75 (3H, d, Ro­ tamere), 3,2-2,8 (3H, m, Rotamere), 2,9 (3H, s, Rotamere), 2,30 (6H, s, Rotamere), 1,70-1,50 (2H, m), 0,70-0,60 (3H, m, Rota­ mere).
ESI-MS: M⁺ = 597
Beispiel 39 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-(2-iso­ propyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-butyl)-carbamoyl-me­ thoxy)-3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 (10 H, m), 6,95-6,60 (4H, m), 6,20 (1H, s), 4,40 (2H, m), 4,05 (1H, d) 3,85 (7 H, m), 2,5 (3H, s), 2,3 (6H, s), 2,30-2,20 (2H, m), 1,00-0,70 (12H).
ESI-MS: M⁺ = 683
Beispiel 40 (S)-2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-benzyl-car­ bamoyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,10 ppm (15H, m), 6,75 (1H, s), 6,20 1H, s), 4,75-4,20 (4H, m, Rotamere), 3,00/2,60 (3H, s, Rota­ mere), 2,35/2,30 (6H, s, Rotamere).
ESI-MS: M⁺ = 525
Beispiel 41 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-(2,6-diethylphenyl)-car­ bamoyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-82)
1H-NMR (200 MHz): 8,30 ppm (NH), 7,50-7,00 (13H, m), 6,75 (1H, s), 6,25 (1H, s), 4,25 (1H, d), 3,90 (1H, d), 2,60 (4H, q), 2,30 (6H, s), 1,20 (6H, tr).
ESI-MS: M⁺ = 533
Beispiel 42 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-(4-chlorphenyl)-carba­ moyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (I-46)
1H-NMR (200 MHz): 10,00 ppm (NH), 7,70 (2H, d), 7,50-7,10 (12H, m), 6,75 (1H, s), 6,20 (1H, s), 4,20 (1H, d), 3,80 (1H, d), 2,30 (6H, s).
ESI-MS: M⁺ = 531
Beispiel 43 2-(4,6-Diethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-phenyl-carbamoyl­ methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,10 ppm (15H, m), 6,80 (1H, s), 6,10 (1H, s), 4,20 (1H, d), 3,30 (1H, s), 2,70 (4H, q), 1,20 (6H, tr).
ESI-MS: M⁺ = 539
Beispiel 44 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-(3-methoxyphenyl)-carba­ moyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHz): 9,80 ppm (NH), 7,50-7,10 (13H, m), 6,75 (1H, s), 6,60 (1H, dtr), 6,20 (1H, s), 4,10 (1H, d), 3,80 (1H, d), 3,75 (3H, s), 2,30 (6H, s).
ESI-MS: M⁺ = 527
Beispiel 45 (S)-2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-benzyl-carbamoyl-me­ thoxy)-3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,10 ppm (15H, m), 6,75 (1H, s), 6,20 (1H, s), 4,45 (1H, dd), 4,40 (1H, dd), 4,10 (1H, d), 3,90 (1H, d), 2,40 (6H, s).
ESI-MS: M⁺ = 511
Beispiel 46 (S)-2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-(4-methoxy­ benzyl)-carbamoyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,10 ppm (13H, m), 6,75 (3H, m, Rota­ mere), 6,20 (1H, s, Rotamere), 4,70-4,00 (4H, m, Rotamere), 3,75 (3H, s), 3,00/2,70 (3H, s, Rotamere), 2,40/2,35 (6H, s, Rotamere).
ESI-MS: M⁺ = 555
Beispiel 47 (S)-2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-ethyl-N-benzyl-carba­ moyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,20 ppm (15H, m), 6,70 (1H, s), 6,20 (1H, s, Rotamere), 4,75-4,10 (4H, m, Rotamere), 3,70/3,30/3, 07107 00070 552 001000280000000200012000285910699600040 0002019809376 00004 0698800 (2H, m, Rotamere), 2,35/2,30 (6H, s, Rotamere), 1,10/1,00 (3H, tr, Rotamere).
ESI-MS: M⁺ = 539
Beispiel 48 (S)-2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-(2,6-di­ chlorbenzyl)-carbamoyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure
ESI-MS: M⁺ = 593
Smp.: 105-110°C
Beispiel 49 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methy1-N-(2-phenyl­ ethyl)-carbamoyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,20 ppm (14H, m), 6,75 (1H, m), 6,70 (1H, s, Rotamere), 6,15/6,10 (1H, s, Rotamere), 4,50-4,00 (2H, d, Rotamere), 3,70 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,20/2,70 (5H, m, Rota­ mere), 2,35/2,30 (6H, s, Rotamere).
ESI-MS: M⁺ = 539
Beispiel 50 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-(2-(3,4-dimeth­ oxyphenyl)-ethyl)-carbamoyl-methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,25 ppm (10 H, m), 6,80-6,70 (3H, m), 6,35 (1H, m), 4,50-4,00 (2H, m, Rotamere), 3,75 (3H, s, Rota­ mere), 3,50-2,70 (5H, m, Rotamere), 2,30/2,25 (6H, s, Rota­ mere).
ESI-MS: M⁺ = 599
Beispiel 51 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxybenzoyl- N-methyl-amino)-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (II-78)
1H-NMR (200 MHz): 7,30-7,00 ppm (10 H, m), 7,00-6,80 (3H, m), 6,60 (1H, s), 6,20 (1H, s), 3,90 (6H, s), 3,90-3,50 (4H, m), 3,10 (3H, s), 2,30 (6H, s).
ESI-MS: M⁺ = 585
Beispiel 52 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(2,6-dimethoxybenzoyl- N-methyl-amino)-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (II-88)
1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,00 ppm (10 H, m), 6,70-6,40 (4H, m), 6,30/6,20 (1H, s, Rotamere), 4,10-3,30 (4H, m), 3,80/3,75/3,65/3,60 (6H, s, Rotamere), 3,10/2,80 (3H, s), 2,35/2,30 (6H, s).
ESI-MS: M⁺ = 585
Beispiel 53 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dichlorbenzoyl­ amino)-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (II-115)
ESI-MS: 580 (M+H)⁺
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 12,0-13,0 ppm (1H, br); 8,80 (1H, t); 7,15-7,65 (13H, m); 6,95 (1H, s); 6,20 (1H, s); 3,85 (1H, m); 3,65-3,80 (1H, m); 3,45-3,60 (2H, m); 2,30 (6H, s).
Beispiel 54 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(2,6-dimethoxybenzoyl­ amino)-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (II-122)
ESI-MS: 572 (M+H)⁺
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,45-7,55 ppm (2H, m); 7,20-7,40 (10H, m); 6,65 (1H, s); 6,55 (1H, d); 6,35 (1H, t); 6,25 (1H, s); 3,60-3,90 (4H, m); 3,80 (6H, s); 2,35 (6H, s)
Beispiel 55 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(2,4,6-trimethylbenzoyl­ amino)-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (II-169)
ESI-MS: 554 (M+H)⁺
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,15-7,55 ppm (10 H, m); 6,90 (1H, s); 6,80 (1H, s); 6,70 (1H, s); 6,60 (1H, tr); 6,25 (1H, s); 3,60-3,80 (2H, m); 2,30 (6H, s); 2,20 (6H, s); 2,15 (3H, s).
Beispiel 56 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(2,3-dimethylbenzoyl­ amino)-ethoxy)3,3-diphenylpropionsäure (II-190)
ESI-MS: 540 (M+H)⁺
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 8,30 ppm (1H, t); 7,10-7,55 ppm (13H, m); 6,95 (1H, s); 6,15 (1H, s); 3,85-4,00 (1H, m); 3,65-3,80 (1H, m); 3,45-3,60 (2H, m); 2,35 (6H, s); 2,30 (3H, s); 2,25 (3H, s).
Beispiel 57 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,5-dichlorbenzoyl­ amino)-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (II-205)
ESI-MS: 580 (M+H)⁺
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 12,4-13,0 ppm (1H, br); 8,80 (1H, tr); 7,80 (2H, m); 7,75 (1H, m); 7,10-7,45 (10 H, m); 6,90 (1H, s); 6,15 (1H, s); 3,80-4,00 (1H, m); 3,60-3,80 (1H, m); 3,45-3,60 (2H, m); 2,30 (6H, s).
Beispiel 58 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(1-naphthoyl­ amino)-ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (II-210)
ESI-MS: 562 (M+H)⁺
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 12,4-13,0 ppm (1H, br); 8,70 (1H, tr); 8,20-8,30 (1H, m); 7,85-8,80 (2H, m); 7,10-7,60 (14H, m); 6,90 (1H, s); 6,15 (1H, s); 3,80-4,00 (1H, m); 3,65-3,80 (1H, m); 3,50-3,60 (2H, m); 2,30 (3H, s).
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die Verbindungen in der Tabelle I herstellen.
Beispiel 59
Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfol­ gend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3
Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte)

Claims (13)

1. Carbonsäurederivate der Formel I
wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
  • a) ein Rest OR9, worin R9 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgli­ ches organisches Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl,
    CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
    C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe gegebenenfalls substituiert oder
    Phenyl gegebenenfalls substituiert.
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat.
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R10 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.
  • d) ein Rest
    worin R11 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo­ alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkyl­ thio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
    Phenyl, gegebenenfalls substituiert.
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
    X Stickstoff oder Methin;
    Y Stickstoff oder Methin;
    Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-Alkyl bedeutet oder CR12 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und wo­ rin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sau­ erstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
    R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio; oder CR3 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
    R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
    Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
    Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind,
    C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
    R6 eine Gruppe
    wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben:
    Wasserstoff mit der Maßgabe, daß R13 und R14 nicht gleich­ zeitig Wasserstoff sein dürfen,
    C1-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, Naphthyl, jeweils gegebe­ nenfalls substituiert,
    oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring ge­ schlossene, gegebenenfalls substituierte C3-C7-Alkylen­ kette, in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff, Schwe­ fel oder Stickstoff ersetzt sein kann,
    oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring ge­ schlossene, gegebenenfalls substituierte C3-C7-Alkylen­ kette oder C3-C7-Alkenylenkette, an die ein gegebenenfalls substituierter Phenylring annelliert ist;
    R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können):
    Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
    R18 Wasserstoff;
    C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, Phenyl, Naphthyl, C3-C8-Cycloalkyl wobei diese Reste gegebenen­ falls substituiert sein können;
    R19 C1-C8-Alkylcarbonyl, C2-C8-Alkenylcarbonyl, C2-C8-Alkinyl­ carbonyl, Benzyloxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl oder Naphthylcarbonyl wobei die genannten Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
    C1-C8-Alkylsulfonyl, C3-C8-Alkenylsulfonyl oder C3-C6-Alkinyllsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfo­ nyl jeweils gegebenenfalls substituiert;
    C3-C8-Cycloalkylsulfonyl;
    R20 Wasserstoff, C1-C4 Alkyl gegebenenfalls substituiert.
    R21 Wasserstoff, C1-C4 Alkyl.
    W Schwefel oder Sauerstoff
    bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze und die enantiomerenreinen sowie diastereomerenreinen Formen.
2. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen Anwen­ dung, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arznei­ mittelhilfsstoffen, mindestens ein Carbonsäurederivat 1 gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung der Carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 zur Be­ handlung von Krankheiten.
4. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 als Endothe­ lin-Rezeptorantagonisten.
5. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.
6. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression bei­ trägt.
7. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Be­ handlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Blut­ hochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chronischen Nieren­ versagen, zerebraler Ischämie, benigne Prostatahyperplasie und Prostatakrebs.
8. Kombinationen aus Carbonsäurederivaten der Formel I gemäß An­ spruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems wie Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer, gemischten ACE/Neutrale Endopeptidase (NEP)-Hemmern, β-Blockern, Diuretika, Calciumantagonisten und VEGF-blockierenden Substanzen.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel V
worin die Reste R1, R4, R5, R6, R7, R8 und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als Ausgangsmaterial zur Synthese von Endothelin-Rezeptorantagonisten.
10. Ein strukturelles Fragment der Formel
worin die Reste R1, R4, R5, R6, R7, R8 und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
11. Verwendung eines strukturellen Fragments gemäß Anspruch 10 als struktureller Bestandteil eines Endorthelin-Rezeptoranta­ gonisten.
12. Endothelin-Rezeptorantagonist, bestehend aus einem struktu­ rellen Fragment der Formel
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, W, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, kovalent verknüpft mit einer Gruppe, die ein Molekulargewicht von mindestens 30 aufweist.
13. Endothelin-Rezeptorantagonist, bestehend aus einem struktu­ rellen Fragment der Formel
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, über ein N-Atom kovalent verknüpft mit einer Gruppe, die ein Moleku­ largewicht von mindestens 58 aufweist.
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