EP1027338A2 - Neue carbonsäurederivate, die amidseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten - Google Patents

Neue carbonsäurederivate, die amidseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten

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Publication number
EP1027338A2
EP1027338A2 EP98966230A EP98966230A EP1027338A2 EP 1027338 A2 EP1027338 A2 EP 1027338A2 EP 98966230 A EP98966230 A EP 98966230A EP 98966230 A EP98966230 A EP 98966230A EP 1027338 A2 EP1027338 A2 EP 1027338A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
phenyl
optionally substituted
hydrogen
radicals
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP98966230A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wilhelm Amberg
Rolf Jansen
Stefan Hergenröder
Manfred Raschack
Liliane Unger
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Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
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Priority claimed from DE1998109376 external-priority patent/DE19809376A1/de
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new carboxylic acid derivatives, their preparation and use.
  • Endothelin is a 21 amino acid peptide that is synthesized and released by vascular endothelium. Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3.
  • endothelin or "ET” means one or all isoforms of endothelin.
  • Endothelin is a potent vasoconstrictor and has a strong effect on vascular tone. This vasoconstriction is known to be caused by the binding of endothelin to its receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 15. , 868-875, 1988).
  • endothelin causes persistent vascular contraction in peripheral, renal, and cerebral blood vessels, which can lead to disease.
  • endothelin is involved in a number of diseases. These include: hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary hypertension, Raynaud's syndrome, cerebral vasospasm, stroke, benign prostatic hypertrophy, atherosclerosis and asthma (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264 , 2868 (1990), Nature 3_4_4, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 122., 205 (1989), N. Engl. J. Med. 3_2 £, 1732 (1993), Nephron ££, 373
  • ET A and ET B receptor At least two endothelin receptor subtypes, ET A and ET B receptor, are currently described in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Accordingly, substances that inhibit the binding of endothelin to the two receptors should antagonize the physiological effects of endothelin and should therefore be valuable pharmaceuticals.
  • the low plasma separation is mentioned as an advantage of these compounds.
  • ET A (ET B ) -specific antagonists we refer to those antagonists whose affinity for the ET A (ET B ) receptor is at least ten times higher than their affinity for the ET B (ET A ) receptor.
  • Preferred compounds are those whose affinity difference to the two receptors is at least twenty.
  • the invention relates to carboxylic acid derivatives of the formula I.
  • R 1 stands for tetrazole or for a group
  • Hydrogen the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C 1 -C 4 -alkylammonium or the ammonium ion;
  • R 9 can also be a phenyl radical which can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 8 -alkoxy, mercapto , -CC alkylthio, amino, NH (C1-C4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which can carry one or two halogen atoms, or one or two C ⁇ -C-alkyl or one or two C ⁇ -C-alkoxy groups.
  • a group such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which can carry one or two halogen atoms, or one or two C ⁇ -C-alkyl or one or two C ⁇ -C-alkoxy groups.
  • Halogen nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C ! -C 4 haloalkyl, hydroxy, -C 4 alkoxy, C 4 -C 4 alkylthio, mercapto, amino, NH (-C 4 alkyl), N (-C 4 alkyl) 2 .
  • R 11 means:
  • Phenyl which may be substituted by one to three of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 alkylthio , Mercapto, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (-C -C alkyl) 2nd
  • R 2 is hydrogen, hydroxyl, NH 2 , NH (Ci ⁇ alkyl), N (-C - C 4 alkyl) 2 , halogen, -C - C 4 alkyl, C 2 -C alkenyl, C 2 -C 4 -Alkynyl, -C-C 4 -hydroxyalkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy or C ⁇ -C-alkylthio, or CR 2 is with CR 10 as specified under Z to one 5- or 6-membered ring linked. X nitrogen or methine.
  • Z is nitrogen or CR 12 , wherein R 12 is hydrogen, halogen or
  • C 1 -C 4 alkyl, or CR 12 forms together with CR 2 or CR 3 a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, which can be substituted by one or two -C 4 alkyl groups and in each of which one or more methylene groups can be replaced by oxygen, sulfur, -NH or N (-CC alkyl).
  • At least one of the ring members X, Y or Z is nitrogen.
  • R 3 is hydrogen, hydroxyl, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (-C 1 -C 4 alkyl) 2 , halogen, -C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C ⁇ -C4 haloalkyl, C ⁇ ⁇ C alkoxy, C ⁇ -C4-haloalkoxy, C ⁇ -C hydroxyalkyl, C ⁇ -C 4 -alkylthio, or CR 3 is as indicated under Z CR 12 to a 5- or 6-membered ring linked.
  • R 4 and R 5 (which may be the same or different):
  • Phenyl or naphthyl which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, mercapto, C 3 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C- alkynyl, C ⁇ -C4 haloalkyl, C ⁇ -C4-alkoxy, phenoxy, carboxyl, q i.
  • -C-haloalkoxy -CC 4 -alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (-C-C 4 alkyl) or phenyl, which can be substituted one or more times, for example a - up to three times by halogen,
  • Phenyl or naphthyl which are linked to one another via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group;
  • R 14 (which may be the same or different):
  • radicals may each be mono- or can be substituted in many ways: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 4 alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 alkylthio, C ⁇ -C4-halo-alkoxy;
  • Phenyl or naphthyl each of which may be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, carboxamide, mercapto, carboxyl, cyano, hydroxy, amino, R 15, C ⁇ -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl , C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 1 -C 4 haloalkyl, C 3 -C 6 alkynyloxy, C ⁇ -C alkyl-carbonyl, C ⁇ -C 4 alkoxycarbonyl, C ⁇ -C 4 -Alkoxy, -C-C 4 -haloalkoxy, phenoxy, -C-C-alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (-C-C 4 alkyl) 2 , dioxomethylene, dioxoethylene or phenyl, the one - C ⁇ -C C ⁇ C ⁇ -C
  • R 13 and R 14 together form a ring to a closed-sene C 3 -C-alkylene chain which may be mono- or polysubstituted with C ⁇ -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylthio, C ⁇ -C 4 ⁇ alkoxy, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C ⁇ -C4-haloalkoxy, and be an alkylene group interrupted by oxygen, sulfur, nitrogen or N (C ⁇ -C4 alkyl), replaced, as - (CH> 4 - , - (CH 2 ) s-, - (CH 2 ) 6 -, - (CH 2 ) 7 -, - (CH 2 ) 2 -0- (CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) -S- ( CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) 2 -NH- (CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 2 -N (
  • R 7 and R 8 (which may be the same or different):
  • R 15 C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylthio, C 4 -C 4 -alkoxy, which carry one of the following radicals: hydroxy, carboxy, amino, NH (C ⁇ -C 4 -alkyl), N (C ⁇ - C 4 alkyl) 2 , carboxamide or CON (-C-alkyl) 2 .
  • R 18 is hydrogen
  • C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 8 -alkenyl or C 3 -C 8 -alkynyl where these radicals can be substituted one or more times by: halogen, carboxy, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy , C 1 -C 4 -Alkylthio, -C-C-haloalkoxy, -C-C 4 -alkylcarbonyl, C ⁇ -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, amino, NH (-C-C 4 -alkyl), N (-CC alkyl) 2 , phenoxy or phenyl, wherein the aryl radicals mentioned can in turn be substituted one or more times, for example one to three times by halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl , C ⁇ -C 4 ⁇ haloalky
  • Phenyl or naphthyl which in each case by a plurality of the following radicals or may be substituted halogen, nitro, mercapto, carboxyl, cyano, hydroxy, amino, R 15, C ⁇ -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, -C-C 4 -haloalkyl, CC 4 -alkylcarbonyl, C ⁇ -C-alkoxycarbonyl, C ⁇ -C-alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, phenoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio , NH (C ⁇ -C 4 alkyl), N (C ⁇ -C 4 alkyl) 2 , dioxomethylene, dioxoethylene or phenyl, which can be substituted one or more times, for example one to three times by halogen, nitro, cyano, C ⁇ -C-alkyl, CC 4
  • Phenylcarbonyl or naphthylcarbonyl each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, mercapto, carboxy, cyano, hydroxy, amino, R 15 , C ⁇ -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 alkenyloxy, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C 3 -C 6 alkynyloxy, C ⁇ -C 4 alkylcarbonyl,
  • CC 4 -alkoxycarbonyl C ⁇ -C 4 -alkoxy, C ⁇ -C-haloalkoxy, phenoxy, C ⁇ -C-alkylthio, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C ⁇ -C 4 -alkyl) 2 , dioxo- methylene, dioxoethylene or phenyl, which can be substituted one or more times, for example one to three times by halogen, nitro, cyano, C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ - C 4 haloalkoxy or C ⁇ -C 4 alkylthio;
  • Phenylsulfonyl or naphthylsulfonyl each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, cyano, hydroxy, amino, R 15 , C ⁇ -C 4 alkyl,
  • R 20 is hydrogen;
  • C ⁇ -C 4 alkyl where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, .amino, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 alkylthio, C ⁇ -C 4 ⁇ Haloalkoxy, C ⁇ -C 4 -alkoxycarbonyl, CC 8 -cycloalkyl, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C ⁇ -C 4 -alkyl) 2 , indolyl, phenoxy or phenyl, the aryl radicals mentioned in turn - or can be substituted several times, for example one to three times by halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, C 1 -C 4 alkyl,
  • C ⁇ -C 4 -haloalkyl C ⁇ -C 4 -alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, amino, NH (C ⁇ -C 4 -alkyl), N (CC-alkyl) 2 or C--C 4 -alkylthio.
  • R 21 is hydrogen, C ⁇ -C 4 alkyl.
  • An alkali metal is e.g. Lithium, sodium, potassium;
  • alkaline earth metal is e.g. Calcium, magnesium, barium;
  • C 3 -C 8 cycloalkyl is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl;
  • C ⁇ -C 4 haloalkyl can be linear or branched such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 2-chlorine -2, 2-difluoroethyl, 2, 2-dichloro-2-fluoroethyl, 2, 2, 2-trichloroethyl or pentafluoroethyl;
  • C ⁇ -C-haloalkoxy can be linear or branched, e.g. Difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-1, 1, 2-trifluoroethoxy, 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy;
  • C ⁇ -C 4 alkyl can be linear or branched such as methyl
  • C 2 -C -Alkenyl can be linear or branched, such as, for example, ethenyl, 1-propen-3-yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl or 2-butenyl;
  • C 2 -C 4 alkynyl can be linear or branched, such as, for example, ethynyl, 1-propyn-1-yl, 1-propyn-3-yl, 1-butyn-4-yl or 2-butyn-4-yl;
  • C ⁇ -C-Alkoxy can be linear or branched, e.g. Methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethoxy;
  • C 3 -C 6 ⁇ alkenyloxy can be linear or branched, such as, for example, allyloxy, 2-buten-1-yloxy or 3-buten-2-yloxy;
  • C-Cg-Alkynyloxy can be linear or branched, e.g. 2-propyn-1-yloxy, 2-butyn-1-yloxy or 3-butyn-2-yloxy;
  • C ⁇ -C 4 alkylthio can be linear or branched such as methyl thio, ethyl thio, propyl thio, 1-methyl ethyl thio, butyl thio,
  • C ⁇ -C 4 alkylcarbonyl can be linear or branched, such as acetyl, ethylcarbonyl or 2-propylcarbonyl, 1-propylcarbonyl, 1-butylcarbonyl;
  • C ⁇ -C-Alkoxycarbonyl can be linear or branched, e.g. Metoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl or n-butoxycarbonyl;
  • C 3 -C 8 -alkylcarbonylalkyl can be linear or branched, for example 2-oxo-prop-1-yl, 3-0xo-but-1-yl or 3-oxo-but-2-yl
  • C ⁇ -C 8 alkyl can be linear or branched such as C ⁇ -C 4 alkyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl;
  • C ⁇ -C 8 alkylcarbonyl can be linear or branched such as C ⁇ -C 4 alkylcarbonyl, 1-pentylcarbonyl, 1-hexylcarbonyl, 1-heptylcarbonyl or 1-octylcarbonyl;
  • C 2 -C 8 alkenylcarbonyl can be linear or branched, such as, for example, ethenylcarbonyl, l-propen-3-ylcarbonyl, l-propen-2-ylcarbonyl, 1-propen-l-ylcarbonyl, 2-methyl-1-propenylcarbonyl, 1- Butene-l-ylcarbonyl, 1-penten-l-ylcarbonyl, 1-octene-l-ylcarbonyl;
  • C 2 -C 8 alkynylcarbonyl can be linear or branched, such as, for example, ethynylcarbonyl, l-propyn-3-ylcarbonyl, 1-propyn-l-ylcarbonyl, 1-butyn-l-ylcarbonyl, 1-pentyn-l-ylcarbonyl, 1- Octin-l-yl carbonyl; C 3 -C 8 cycloalkylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, 4-methylcyclohex-l-ylcarbonyl cycloheptylcarbonyl or cyclooctylcarbonyl;
  • C ⁇ -C 4 alkylsulfonyl can be linear or branched such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl or 2-propylsulfonyl, 1-propylsulfonyl, 2-methyl-l-propylsulfonyl, 1-butylsulfonyl;
  • C ⁇ -C 8 alkylsulfonyl can be linear or branched such as C ⁇ -C-alkylsulfonyl, 1-pentylsulfonyl, 1-hexylsulfonyl, 1-heptylsulfonyl or 1-octylsulfonyl;
  • C 3 -C 8 alkenylsulfonyl can be linear or branched such as l-propen-3-ylsulfonyl, l-propen-2-ylsulfonyl, 1-propen-l-ylsulfonyl, 2-methyl-l-propen-l- ylsulfonyl, 1-butene-l-ylsulfonyl, 1-pentene-l-ylsulfonyl, 1-octene-l-ylsulfonyl
  • C 3 -C 8 alkynylsulfonyl can be linear or branched, such as, for example, l-propyn-3-ylsulfonyl, 1-propyn-l-ylsulfonyl, 1-butyn-l-ylsulfonyl, 1-pentyn-l-ylsulfonyl, 1- Octin-l-ylsulfonyl
  • C 3 -C 8 cycloalkylsulfonyl is, for example, cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, 4-methylcyclohex-1-ylsulfonyl, cycloheptylsulfonyl or cyclooctylsulfonyl;
  • Halogen is e.g. Fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • the invention further relates to those compounds from which the compounds of the formula I can be released (so-called prodrugs).
  • prodrugs in which the release takes place under conditions such as those in certain body compartments, e.g. in the stomach, intestines, blood circulation, liver, foresee.
  • the compounds I and also the intermediates for their preparation, e.g. III, IV and V, can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms.
  • Such compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof.
  • the use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
  • the invention furthermore relates to the use of the above-mentioned carboxylic acid derivatives for the production of medicaments, in particular for the production of inhibitors for ET A and ET B receptors.
  • the compounds of the invention are suitable as selective and as mixed antagonists as defined at the beginning.
  • enantiomeric compounds of the formula V can be obtained by carrying out a classic racemate cleavage with suitable enantiomerically pure bases with racemic or diastereomeric compounds of the formula V.
  • bases are e.g. 4-chlorophenylethylamine and the bases mentioned in WO 96/11914.
  • enantiomerically pure compounds of the formula V can be obtained via an acid-catalyzed transetherification, as described in DE 19636046.3.
  • R 16 is halogen or R 17 -S0 2 -, where R 17 can be C ⁇ -C-alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl or phenyl. Furthermore, at least one of the ring members X or Y or Z is nitrogen.
  • the reaction preferably takes place in an inert solvent or diluent with the addition of a suitable base, ie a base which brings about a deprotonation of intermediate V, in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • solvents or diluents are aliphatic, alicyclic and aromatic hydrocarbons, each of which can optionally be chlorinated, such as, for example, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon-etra-chloride, ethyl chloride and trichlorethylene, ethers, such as, for example, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert.
  • chlorinated such as, for example, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon-etra-chloride, ethyl chloride and trichlorethylene
  • ethers such as, for example, diisopropyl ether, dibutyl
  • nitriles such as, for example, acetonitrile and propionitrile
  • acid amides such as, for example, dimethylformamide, dirnethylacetamide and N-methylpyrrolidone
  • sulfoxides and sulfones such as, for example, dimethyl sulfoxide and sulfolane.
  • an alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. Sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an organometallic compound such as butyllithium or an alkali amide such as lithium diisopropylamide or lithium amide.
  • Compounds of the formula I can also be prepared by starting from the corresponding carboxylic acids, ie compounds of the formula I in which R 1 is COOH, and converting them first in the usual manner into an activated form such as an acid halide, an anhydride or Imidazolid transferred and then reacted with a corresponding Hydroxy1 connection H ⁇ R 9 .
  • This reaction can be carried out in the customary solvents and often requires the addition of a base, the above-mentioned being possible.
  • These two steps can also be simplified, for example, by adding the carboxylic acid to
  • Carboxylic acids emanate from compounds of the formula I in which R 1 represents a group COOM, where M can be an alkali metal cation or the E-equivalent of an alkaline earth metal cation.
  • R 1 represents a group COOM
  • M can be an alkali metal cation or the E-equivalent of an alkaline earth metal cation.
  • A denotes a customary nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or aryl- or alkylsulfonyl optionally substituted by halogen, alkyl or haloalkyl, such as toluenesulfonyl and methylsulfonyl or another equivalent leaving group.
  • Compounds of the formula RA with a reactive substituent A are known or are easy to obtain with the general specialist knowledge. This reaction can be carried out in the usual solvents. lead and is advantageously carried out with the addition of a base, the above mentioned being
  • the preparation of the compounds I according to the invention requires the use of generally known protective group techniques.
  • R 13 4-hydroxyphenyl
  • the hydroxy group can first be protected as benzyl ether, which is then cleaved at a suitable stage in the reaction sequence.
  • carboxylic acid derivatives of the general formula I - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - are preferred, in which the substituents have the following meaning:
  • R 2 is hydrogen, hydroxy, halogen, N (C ⁇ -C 4 -alkyl) 2 , C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, C ⁇ -C 4 -haloalkyl,
  • C ⁇ -C-haloalkoxy, C ⁇ -C-hydroxyalkyl, or CR 2 is linked to CR 12 as stated under Z to form a 5- or 6-membered ring;
  • At least one of the ring members X, Y or Z is nitrogen.
  • R 3 is hydrogen, hydroxy, halogen, N (-CC 4 -alkyl) 2 , C ⁇ -C 4 -alkyl, CC 4 -alkoxy, C ⁇ -C-alkylthio, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C 4 -hydroxyalkyl , C ⁇ -C-haloalkoxy, or CR 3 is linked with CR 10 as indicated under Z to a 5- or 6-membered ring;
  • R 4 and R 5 (which may be the same or different) Phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, cyano, hydroxy, mercapto, amino, C ⁇ -C-alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C -C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 -Halogenalkoxy, phenoxy, C ⁇ -C-alkylthio, NH (C ⁇ -C-alkyl) or N (C ⁇ -C-alkyl) 2 or phenyl, which can be substituted one or more times, for example one to three times by halogen, cyano , C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C ⁇ -C alkoxy, C ⁇ -C 4 haloalkoxy or C ⁇ -C 4 alkylthio; or
  • Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an S0 2 -, NH or N-alkyl group
  • R 6 is a group
  • the molecular weight of groups R 13 and R 14 taken together must be at least 60.
  • R 13 and R 14 (which may be the same or different):
  • C 3 -C 8 cycloalkyl where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxyl, mercapto, carboxy, cyano, C ⁇ -C-alkyl, C ⁇ -C 4 ⁇ alkoxy, C ⁇ -C 4 alkylthio , C 1 -C 4 -Haiogenalkoxy; Phenyl or naphthyl, each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen,
  • R 13 and R 14 together form a C 3 -C 7 alkylene chain which is closed to form a ring and which can be mono- or polysubstituted by C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, and in which an alkylene group is formed Oxygen or sulfur, can be replaced, such as - (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 4 -, - (CH 2 ) 5 -, - (CH 2 ) 6 -, - (CH 2 ) 7 -, - (CH 2 ) 2 -0- (CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) 2 -S- (CH 2 ) 2 -;
  • R 13 and R 14 together form a C 3 -C 7 alkylene chain or C 4 -C 7 alkenylene chain, to which a phenyl ring is fused, such as 7-aza-bicyclo [4.2.0] - octa-l, 3, 5-triene, 2, 3-dihydroindole, indole, 1, 3-dihydroisoindole, 1,2,3, 4-tetrahydroquinoline, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline, the phenyl ring in each case can be substituted three times by halogen, C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C ⁇ -C-haloalkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, hydroxy, carboxy.
  • a phenyl ring in each case can be substituted three times by halogen, C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C ⁇ -C-
  • the molecular weight of groups R 13 and R 14 taken together must be at least 46.
  • R 7 and R 8 (which may be the same or different):
  • R 15 C 1 -C 4 alkyl, C ⁇ -C-alkoxy, which carry one of the following radicals: hydroxy, carboxy, amino, NH (CC 4 -alkyl), N (-C-C 4 alkyl) 2 , carboxamide or C0N (CC 4 alkyl) 2 .
  • R 18 is hydrogen
  • C ⁇ -C 4 alkyl, C 3 -C 4 alkenyl or C 3 -C 4 alkynyl where these radicals can each be substituted one or more times by: halogen, C ⁇ -C-alkoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio , C ⁇ -C 4 haloalkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenoxy or phenyl, where the aryl radicals mentioned can in turn be mono- or polysubstituted, for example one to three times by halogen, hydroxy, -C-C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C -C 4 alkoxy or C ⁇ -C 4 alkyl thio;
  • Phenyl or naphthyl each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, hydroxyl, R 15 , CC 4 -alkyl, C ⁇ -C-alkoxycarbonyl, CC-alkoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, dioxomethylene, dioxoethylene or Phenyl which can be mono- or polysubstituted, for example mono- to trisubstituted by halogen, C ⁇ -C-alkyl, C ⁇ -C-haloalkyl, C--C 4 alkoxy;
  • Phenylcarbonyl or naphthylcarbonyl each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, cyano, hydroxy, R 15 , C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkylcarbonyl, C ⁇ -C 4 -alkoxycarbonyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, phenoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, dioxomethylene, dioxoethylene or phenyl, which can be substituted one or more times, for example one to three times by halogen, C ⁇ -C 4 - Alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, or C ⁇ -C 4 alkylthio;
  • C ⁇ -C 4 -alkylsulfonyl where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, C ⁇ -C-alkoxy, phenyl, it being possible for the said ajryl radical in turn to be mono- to trisubstituted by halogen, C ⁇ -C 4 -Alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 ⁇ alkoxy or C ⁇ -C 4 alkylthio;
  • Phenylsulfonyl or naphthylsulfonyl each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, cyano, R 15 , C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, dioxomethylene, dioxoethylene or phenyl, which is mono- to trisubstituted can be by halogen, C ⁇ -C 4 alkyl, -C-C-haloalkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy or C ⁇ -C-alkylthio;
  • R 20 is hydrogen
  • C ⁇ -C 4 alkyl where these radicals can each be monosubstituted by: hydroxy, mercapto, carboxy, amino, C 3 -Cs-cycloalkyl, indolyl, phenoxy or phenyl, where the aryl radicals mentioned can in turn be mono- to trisubstituted by halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, C ⁇ -C 4 alkyl, C -C alkoxy, amino or C ⁇ -C alkylthio.
  • R 21 is hydrogen, C ⁇ -C-alkyl.
  • R 2 trifluoromethyl, C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C alkoxy, C ⁇ -C 4 alkylthio,
  • CR 2 Hydroxymethyl, or CR 2 is linked to CR 12 as stated under Z to form a 5- or 6-membered ring;
  • Z is nitrogen or CR 12 , wherein R 12 is hydrogen, fluorine or
  • At least one of the ring members X, Y or Z is nitrogen
  • R 3 trifluoromethyl, CC 4 alkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 alkylthio,
  • CR 3 Hydroxymethyl, or CR 3 is linked to CR 12 as stated under Z to form a 5- or 6-membered ring;
  • R 4 and R 5 (which may be the same or different):
  • Phenyl or naphthyl which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, hydroxy,
  • Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an S0, NH or N-alkyl group
  • R 6 is a group
  • the molecular weight of groups R 13 and R 14 taken together must be at least 60.
  • R 13 and R 14 (which may be the same or different):
  • Phenyl which can be mono- to trisubstituted by: halogen, carboxy, hydroxy, amino, R 15 , C ⁇ -C 4 -alkyl, CC-alkoxy, CC 4 -alkylthio, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C 4 -Alkyl- carbonyl, C ⁇ -C 4 -alkoxycarbonyl, C ⁇ -C-haloalkoxy, NH (C ⁇ -C 4 -alkyl), N (C ⁇ -C 4 -alkyl) 2 , dioxomethylene, dioxoethylene or phenyl, the one to three times can be substituted by halogen, C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C-alkoxy or C ⁇ -C-alkylthio; or R 13 and R 14 together form a C 3 -C alkylene chain which is closed to a ring and which can be mono- or polysubstituted with C ⁇ -C 4
  • R 13 and R 14 together form a closed C 3 -C 7 alkylene chain to which the phenyl ring is fused, such as 2, 3-dihydroindole, indole, 1, 3-dihydroisoindole, 1, 2, 3, 4-tetra- hydroquinoline, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline, where the phenyl ring can in each case be substituted one to three times by halogen, C ⁇ -C 4 ⁇ alkyl, C ⁇ -C 4 ⁇ alkoxy, C ⁇ -C4-haloalkoxy, hydroxy, carboxy.
  • the groups R 13 and R 14 taken together must contain at least 5 carbon atoms.
  • R 7 and R 8 (which may be the same or different)
  • R 15 C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, which carry one of the following radicals: hydroxy, NH (C ⁇ -C 4 alkyl), N (C ⁇ -C 4 alkyl) 2 , carboxamide or CON ( C ⁇ -C-alkyl) 2 .
  • R 18 is hydrogen
  • Phenyl which can be monosubstituted to trisubstituted by: halogen, hydroxy, R 15 , C 4 -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxycarbonyl, C ⁇ -C-alkoxy, dioxomethylene, dioxoethylene or phenyl, which is mono- to triple can be substituted by: halogen, C ⁇ -C-alkyl, trifluoromethyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy;
  • R 19 C ⁇ -C-alkylcarbonyl, where these radicals can each be substituted one to three times by: halogen, C ⁇ -C 4 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, which in turn can be substituted one to three times can by: halogen, C ⁇ -C 4 alkyl or C ⁇ -C 4 -Alk ⁇ xy;
  • C 3 -C 8 cycloalkylcarbonyl Phenylcarbonyl or naphthylcarbonyl, each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, R 15 , C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, phenoxy, dioxomethylene, dioxoethylene or phenyl, the one to three times substi - Can be tuiert by: halogen, CC 4 alkyl or C ⁇ -C 4 alkoxy;
  • C ⁇ -C 4 -alkylsulfonyl where these radicals can be substituted one to three times by: halogen, C ⁇ -C 4 -alkoxy, phenyl, which in turn can be substituted one to three times by: halogen, C ⁇ -C 4 -alkyl , C ⁇ -C 4 alkoxy or C ⁇ -C-alkylthio;
  • R 20 is hydrogen; C ⁇ -C-alkyl.
  • R 21 is hydrogen, C -C alkyl.
  • the compounds of the present invention offer new therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, angina pectoris, arrhythmia, acute / chronic kidney failure, chronic heart failure, renal failure, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, migraine, asthma Atherosclerosis, endotoxic shock, endotoxin-induced organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angioplasty and by-pass surgery, benign prostate hyperplasia, ischemic and intoxication-induced kidney failure or hypertension, metastasis and growth of mesenchymal tumors, contrast agents -induced kidney failure, pancreatitis, gastrointestinal ulcers
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and inhibitors of the renin-angiotensin system.
  • Inhibitors of the renin-angiotensin system are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.
  • Combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and ACE inhibitors are preferred.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and beta-blockers.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and diuretics.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and substances which block the action of VEGF (vascular endothelial growth factor).
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • substances which block the action of VEGF are, for example, antibodies directed against VEGF or specific binding proteins or also low molecular weight substances which can specifically inhibit VEGF release or receptor binding.
  • the combinations mentioned above can be administered simultaneously or sequentially in time. They can be used both in a single pharmaceutical formulation or in separate formulations.
  • the form of administration can also be different, for example the endothelin receptor antagonists can be administered orally and VEGF inhibitors parenterally.
  • Another object of the invention is a structural fragment of the formula
  • Such structural fragments are suitable as structural components of endothelin receptor antagonists.
  • Another object of the invention are endothelin receptor antagonists consisting of a structural fragment of the formula
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , W, X, Y and Z have the meaning given above, covalently linked to a group which has a molecular weight of at least 30, preferably 40.
  • Another object of the invention are to provide a first object of the invention.
  • Endothelin receptor antagonists consisting of a structural fragment of the formula
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , R 20 , R 21 , W, X, Y and Z have the meaning given in Claim 1, via an N-- Atom covalently linked to a group that has a molecular weight of at least 58.
  • Another object of the invention are compounds of
  • the ET A or ET B receptor expressing CHO cells were in DMEM NUT MIX F 12 medium (Gibco, No. 21331-020) with 10% fetal calf serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022) , 1 mM glutamine (Gibco No. 25030-024), 100 U / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin (Gibco, Sigma No. P-0781). After 48 hours the cells were washed with PBS and with 0.05% trypsin-containing ger PBS incubated for 5 minutes at 37 ° C. The mixture was then neutralized with medium and the cells were collected by centrifugation at 300 ⁇ g.
  • the cells were adjusted to a concentration of 10 8 cells / ml buffer (50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4) and then disintegrated by ultrasound (Branson Sonifier 250, 40-70 seconds / constant / output 20).
  • Incubation buffer 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl 2 , 40 mg / ml bacitracin and 0.2% BSA suspended in a concentration of 50 ⁇ g protein per test batch and at 25 ° C. with 25 pM
  • test animals were given the test compounds i.V. 30 min before the ETI administration. injected (1 ml / kg). To determine the ET antagonistic properties, the blood pressure changes in the test animals were compared with those in the control animals.
  • big endothelin (20 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) or ET1 (0.3 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) is given intravenously. Blood pressure and heart rate are continuously recorded over 30 minutes. The significant and persistent changes in blood pressure are calculated as the area under the curve (AUC). To determine the antagonistic effect of the test substances, the AUC of the substance-treated animals is compared with the AUC of the control animals.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active ingredient is between approximately 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms, solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (cf. H. Sucker et al. : Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
  • the aqueous phase was extracted with ether, the organic phase thus obtained was discarded, then the aqueous phase was adjusted to pH 1 with hydrochloric acid and extracted with ether.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off and the residue was chromatographed on silica gel (methylene chloride / methanol 9: 1). Yield 14.0 g of white foam.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäurederivate der Formel (I), wobei die Substituenten die in der Beschreibung erläuterte Bedeutung haben, die Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten.

Description

Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäuredrivate, deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokonstrik- tor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332. 411-415, 1988; FEBS Letters, 231. 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 15., 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol- viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonare Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Asthma (J. Va- scular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 3_4_4, 114 (1990), N. Engl . J. Med. 122., 205 (1989), N. Engl. J. Med. 3_2£, 1732 (1993), Nephron ££, 373
(1994), Stroke 23., 904 (1994), Nature 3_£5_, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27., -A234 (1995); Cancer Research 5JL, 663 (1996)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348. 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an die beiden Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
In der Patentanmeldung DE 19636046.3 wurden gemischte ETA/ETB-Rezeptorantagonisten beschrieben. Wichtig für diese Verbindungen ist der Spacer Q (Siehe Formel II), der in seiner Länge einer C2-C-Alkylkette entspricht, und die Funktion hat, in den Verbindungen der Formel II einen definierten Abstand zwischen R6 und W herzustellen.
Weiterhin sind in der Patentanmeldung WO 97/38980 folgende Verbindungen der Formel VII als Endothelinrezeptorantagonisten beschrieben:
Als Vorteil dieser Verbindungen wird die niedrige Plasmabidung genannt .
Überraschenderweise wurde gefunden, daß mittels des Spacers Q = R6CR7R8 (siehe Formel I)in Abhängigkeit von R6 = Amid die Rezeptoraffinität und -Selektivität beeinflußt werden kann. Somit können entweder ETA-selektive, ETB-selektive oder aber gemischte Reptorantogonisten hergestellt werden.
Als ETA (ETB) -spezifische Antagonisten bezeichnen wir hier solche Antagonisten, deren Affinität zum ETA (ETB) -Rezeptor mindestens zehnfach höher ist als ihre Affinität zum ETB (ETA) -Rezeptor . Bevorzugt sind solche Verbindungen, deren Affinitätsunterschied zu den beiden Rezeptoren mindestens zw.anzig beträgt.
Gemischte Endothelinrezeptorantagonisten sind solche
Verbindungen, die mit ungefähr gleicher Affinität an den ETA und den ETB Rezeptor binden. Ungefähr gleiche Affinität zu den Rezeptoren besteht, wenn der Quotient der Affinitäten größer 0,05 (bevorzugt 0,1) und kleiner 20 (bevorzugt 10) ist.
Es bestand nun die Aufgabe Verbindungen zu identifizieren, die zu einer der drei Selektivitätsgruppen gehören. Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
O
II
C —R in der R folgende Bedeutung hat:
a) ein Rest OR9, worin R9 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cι-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Cι~C-Alkyl, C-].-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cχ-C4-Alkoxy, Mercapto, Cι-C-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2;
Eine C3-C6~Alkenyl - oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R9 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι~C-Alkoxy, Mercapto, Cι-C-Alkylthio, Amino, NH (C1-C4-Alkyl ) , N(C1-C4-Alkyl ) 2;
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero- aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei Cχ-C-Alkyl oder eins bis zwei Cι-C-Alkoxygruppen tragen kann. c) eine Gruppe
(P)v R10
<CH2>p
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R10 für
Cχ-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, C!-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH (Cι-C4-Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl) 2.
d) ein Rest 0
II
—N S — R11
H
worin R11 bedeutet:
Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C-3-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen Cι-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl ) , N(Cι-C -Alkyl)2
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH (C-i^-Alkyl) , N(Cι--C4-Alkyl)2, Halogen, Cι-C4-Alkyl, C2-C-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cι-C4-Hydroxyalkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver- knüpft. X Stickstoff oder Methin.
Y Stickstoff oder Methin.
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Halogen oder
C1-C4-Alkyl, bedeutet oder CR12 bildet zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cι-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder N(Cι-C -Alkyl) ersetzt sein können.
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff.
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH (C1-C4-Alkyl ) , N(Cι-C -Alkyl)2, Halogen, Cι-C-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι~C-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C-Hydroxyalkyl, Cι-C4-Alkylthio, oder CR3 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ver- knüpft.
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol- genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C3.-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C-Alkinyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Phenoxy, Carboxy, Qι.-C-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH (C1-C4-Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl) oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi- tuiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen,
Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Ci-C-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin- düng, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind;
C3-C8-Cycloalkyl
R6 eine Gruppe
und R14 (die gleich oder verschieden sein können) :
Wasserstoff mit der Maßgabe, daß R13 und R14 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein dürfen,
Ci-Cß-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Carboxamid, Cyano, Cι-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkyl- carbonylalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Indan-1-yl, Indan-2-yl, Tetrahydronaphthalin-1-yl, Tetrahydronaphthalin-2-yl, NH (C1-C4-Alkyl ) , N(Cι-C -Alkyl ) 2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, C_-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl ) 2, oder Cι-C -Alkylthiθ;
c 3~c 8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, C2-C4~Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogen- alkoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Carboxamid, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, R15, Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Halogenalkyl, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl)2, Dioxo- methylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlos- sene C3-C-Alkylenkette, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Cι-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, Cι-C4~Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Halogenalkoxy, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder N(Cι-C4-Alkyl) , ersetzt sein kann, wie -(CH >4-, -(CH2)s-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-0-(CH2)2-, - (CH2 ) -S- (CH2) 2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-; oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene C3-C7-Alkylenkette oder C4-C7-Alkenylenkette, die jeweils ein- bis dreifach mit Cχ-C4~Alkyl substituiert sein kann, und an die jeweils ein Phenylring annelliert ist, der ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, Cι-C4-Alkyl, C-C4-Alkylthio, Cι-C-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkyl , C_-C4-Halogenalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Amino, Carboxamid.
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können) :
Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl.
R15 Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkylthio, Cχ-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(Cι-C-Alkyl)2.
R18 Wasserstoff;
Cι-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Re- ste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Carboxy, Cyano, Cι-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cι-C-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl , C3-C8-Cycloalkyl, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cχ-C4~Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH (C1-C4-Alkyl ) , N(C-C4-Alkyl)2, oder Cι-C4-Alkylthio;
Cß-Cg-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Cχ-C4-Alkyl;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, R15, Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cι-C4-Halogenalkyl , C-C4-Alkyl- carbonyl, Cχ-C-Alkoxycarbonyl , Cι~C-Alkoxy, Cχ-C4-Halogen- alkoxy, Phenoxy, Cχ-C4-Alkylthio, NH (Cχ-C4-Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cχ-C-Alkyl, C-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C-Halogenalkoxy oder C-C4-Alkylthio; Cχ-C8-Alkylcarbonyl, C2-C8-Alkenylcarbonyl oder C-C8-Alkinyl- carbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C-Alkylthio, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Cχ-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogen~ alkyl, Cχ-C4~Alkoxy, Cχ-C4~Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C-Alkyl) , N(C-C-Alkyl ) 2, oder Cχ-C4-Alkylthio;
Benzyloxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Cχ-C4-Alkyl;
Phenylcarbonyl oder Naphthylcarbonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, R15, Cχ-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, Cχ-C4-Halogenalkyl, C3-C6-Alkinyloxy, Cχ-C4-Alkylcarbonyl,
C-C4-AIkoxycarbonyl , Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cχ-C-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl) , N(Cχ-C4-Alkyl) 2, Dioxo- methylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl , Cχ-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder Cχ-C4-Alkylthio;
Cι-C8-Alkylsulfonyl, C3-C8-Alkenylsulfonyl oder C3-C8-Alkinyl- sulfonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach sub- stituiert sein können durch: Halogen, Cχ-C4-Alkoxy, Phenyl, wobei der genannte Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Amino, NH (Cχ-C4-Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl)2, oder Cχ-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkylsulfonyl;
PhenylsuIfonyl oder Naphthylsulfonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, R15, Cχ-C4-Alkyl,
C2-C4-Alkenyl, C2-C-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, Cχ-C-Halogen- alkyl, Cχ-C4-Alkoxycarbonyl , Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Ha- logen, C-C4-Alkyl, Cχ-C-Halogenalkyl, Cχ-C-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy oder Cχ-C4-Alkylthio. R20 Wasserstoff;
Cχ-C4-Alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, .Amino, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio, Cχ-C4~Halogen- alkoxy, Cχ-C4-Alkoxycarbonyl, C-C8-Cycloalkyl , NH (C1-C4-Alkyl ) , N(Cχ-C4-Alkyl ) 2, Indolyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, C1-C4-Alkyl,
Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(Cχ-C4-Alkyl) , N(C-C -Alkyl ) 2 oder Cχ-C4-Alkylthio .
R21 Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl.
W Schwefel oder Sauerstoff.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z.B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z.B. Calcium, Magnesium, Barium;
C3-C8-Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
Cχ-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2, 2-Difluorethyl, 2, 2 , 2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2 , 2-difluorethyl, 2, 2-Dichlor-2-fluorethyl, 2, 2, 2-Trichlorethyl oder Pentafluorethyl ;
Cχ-C-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor- ethoxy, 2, 2-Difluorethoxy, 1, 1, 2 , 2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri- fluorethoxy, 2 -Chlor-1, 1, 2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
Cχ-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl,
Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-l-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethenyl, l-Propen-3-yl, l-Propen-2-yl, 1-Propen-l-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl; C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethinyl, 1-Propin-l-yl, l-Propin-3-yl, l-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
Cχ-C-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dimethylethoxy;
C3-C6~Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Allyl- oxy, 2-Buten-l-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C-Cg-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. 2-Propin-l-yloxy, 2-Butin-l-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
Cχ-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl- thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio,
1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethylethyl- thio;
Cχ-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl, 1-Propylcarbonyl, 1-Butylcarbonyl;
Cχ-C-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Metoxycarbonyl , Ethoxycarbonyl , n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycar- bonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z.B. 2-Oxo-prop-l-yl, 3-0xo-but-l-yl oder 3-Oxo-but-2-yl
Cχ-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Cχ-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
Cχ-C8-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Cχ-C4-Alkylcarbonyl , 1-Pentylcarbonyl, 1-Hexylcarbonyl , 1-Heptyl- carbonyl oder 1-Octylcarbonyl;
C2-C8-Alkenylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethenylcarbonyl, l-Propen-3-ylcarbonyl, l-Propen-2-ylcarbonyl, 1-Propen-l-ylcarbonyl, 2-Methyl-1-propenylcarbonyl , 1-Buten-l-yl- carbonyl, 1-Penten-l-ylcarbonyl, 1-Octen-l-ylcarbonyl;
C2-C8-Alkinylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethinylcarbonyl, l-Propin-3-ylcarbonyl, 1-Propin-l-ylcarbonyl, 1-Butin-l-ylcarbonyl, 1-Pentin-l-ylcarbonyl, 1-Octin-l-yl- carbonyl; C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, Cyclopropylcarbonyl , Cyclobutylcarbonyl , Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, 4-Methylcyclohex-l-yl- carbonyl Cycloheptylcarbonyl oder Cyclooctylcarbonyl;
Cχ-C4-Alkylsulfonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder 2-Propylsulfonyl , 1-Propyl- sulfonyl, 2-Methyl-l-propylsulfonyl, 1-Butylsulfonyl;
Cχ-C8-Alkylsulfonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Cχ-C-Alkylsulfonyl, 1-Pentylsulfonyl, 1-Hexylsulfonyl, 1-Heptyl- sulfonyl oder 1-Octylsulfonyl;
C3-C8-Alkenylsulfonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. l-Propen-3-ylsulfonyl, l-Propen-2-ylsulfonyl, 1-Propen-l-ylsulfo- nyl, 2-Methyl-l-propen-l-ylsulfonyl, 1-Buten-l-ylsulfonyl, 1-Penten-l-ylsulfonyl , 1-Octen-l-ylsulfonyl
C3-C8-Alkinylsulfonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. l-Propin-3-ylsulfonyl, 1-Propin-l-ylsulfonyl, 1-Butin-l-ylsulfo- nyl, 1-Pentin-l-ylsulfonyl, 1-Octin-l-ylsulfonyl
C3-C8-Cycloalkylsulfonyl ist z.B. Cyclopropylsulfonyl, Cyclobutyl- sulfonyl, Cyclopentylsulfonyl, Cyclohexylsulfonyl, 4-Methylcyclo- hex-1-ylsulfonyl Cycloheptylsulfonyl oder Cyclooctylsulfonyl;
Halogen ist z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs) .
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompar- timenten, z.B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherr- sehen.
Die Verbindungen I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, wie z.B. III, IV und V, können ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo- mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben ge- nannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und ETB Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als selektive und als gemischte Antagonisten, wie sie eingangs definiert wurden.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel V, in denen W Schwefel oder Sauerstoff ist, kann wie in WO 96/11914 be- schrieben, erfolgen.
Verbindungen der Formel V können in enantionmerenreiner Form er- halten werden, indem man von enantiomerenreinen Verbindungen der Formel III ausgeht und sie wie in WO 96/11914 beschrieben mit Verbindungen der Formel IV umsetzt.
Weiterhin kann man enantiomere Verbindungen der Formel V erhal- ten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Verbindungen der Formel V eine klassische RacematSpaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen durchführt. Als solche Basen eigenen sich z.B. 4-Chlorphenylethylamin und die Basen, die in WO 96/11914 genannt werden.
Darüberhinaus kann man enantiomerenreine Verbindungen der Formel V über eine sauer katalysierte Umetherung erhalten, wie dies in DE 19636046.3 beschrieben wurde.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III wurde in WO 96/11914 beschrieben, während Verbindungen der allgemeinen Formel IVa (R6 = Amid) bzw. IVb (R6 = Sulfonamid/ Amid) entweder bekannt sind oder durch allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden können wie z.B:
n C —— R \ N_ c I I _ c I _w — H
Cl 13/
IVa
R18 \ f R21 R8 R \ 1 |
H U I n 2 . ) Ent schützung N - — c— •c - -w- -H
R R7 R19 / 1 20
R i' IVb
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel V, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI zur Reaktion bringt.
in Formel VI bedeutet R16 Halogen oder R17-S02-, wobei R17 Cχ-C-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Ferner ist mindestens eines der Ringglieder X oder Y oder Z Stickstoff. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d.h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes V bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich sich auf diese Weise direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt V, in dem R1 COOH bedeutet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt. Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstoff etra- chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Beispiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert. -Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylform.amid, Dirnethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Verbindungen der Formel VI sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium- hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali- metallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkalioder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alka- li-amid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, indem man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zunächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure- halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxy1Verbindung HÖR9 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispiels- weise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in
Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die HydroxylVerbindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge- stellt werden, indem man von den Salzen der entsprechenden
Carbonsäuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetallkation oder das E-guivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-A zur Re- aktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z.B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R-A mit einem reaktionsfähigen Substituenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durch- führen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppentechniken erforderlich. Soll beispielsweise R13 = 4-Hydroxyphenyl bedeuten, so kann die Hydroxygruppe zunächst als Benzylether geschützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reaktionssequenz gespalten wird.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(Cχ-C4-Alkyl) 2, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio, Cχ-C4-Halogenalkyl,
Cχ-C-Halogenalkoxy, Cχ-C-Hydroxyalkyl, oder CR2 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Fluor oder Cχ-C4-Alkyl bedeutet oder CR12 bildet zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CH2-0-, " -CH=CH-0-, -CH=CH-CH20- , -CH (CH3) -CH (CH3) -0-, -CH=C(CH3 ) -0- , -C(CH3)=C(CH3)-0-, oder -C(CH3) =C(CH3) -S;
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff.
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(Cι-C4-Alkyl)2, Cχ-C4-Alkyl, C-C4-Alkoxy, Cχ-C-Alkylthio, Cχ-C4-Halogenalkyl , Cχ-C4-Hydroxyalkyl, Cχ-C-Halogenalkoxy, oder CR3 ist mit CR10 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können) Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, Cχ-C -Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, C -C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cχ-C -Alkylthio, NH(Cχ-C -Alkyl) oder N(Cχ-C -Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C -Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy oder Cχ-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind
C3-C8-Cycloalkyl;
R6 eine Gruppe
wobei das Molgewicht der Gruppen R13 und R14 zusammengenommen mindestens 60 betragen muß.
R13 und R14 (die gleich oder verschieden sein können) :
Wasserstoff, Cχ-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, Cyano, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Cχ-C4-Alkylcarbonyl, Cχ-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, NH (C1-C4-Alkyl ) , N(C1-C4-Alkyl ) 2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die gen-annten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, C -C -Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogen- alkoxy, N(C -C4-Alkyl)2, oder Cχ-C -Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Cχ-C -Alkyl, Cχ-C4~Alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio, C1-C4-Haiogenalkoxy; Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen,
Carboxy, Hydroxy, Amino, R15, Cχ-C4-Alkyl, C-C-Alkoxy,
Cχ-C4-Alkylthio, Cχ-C4-Halogenalkyl , Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cχ-C4-Alkoxycarbonyl , C-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy,
NH (Cχ-C4-Alkyl ) , N(Cχ-C4-Alkyl ) , Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann, durch Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C-Halogenalkyl, C-C-Alkoxy,
Cχ-C4-Halogenalkoxy oder Cχ-C -Alkylthio;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene C3-C7-Alkylenkette, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel, ersetzt sein kann, wie -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-0-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene C3-C7-Alkylenkette oder C4-C7-Alkenylenkette, an die ein Phenylring anneliert ist, wie 7-aza-bi- cyclo[4.2.0]-octa-l, 3, 5-trien, 2, 3-Dihydroindol, Indol, 1, 3-Dihydroisoindol, 1,2,3, 4-Tetrahydrochinolin, 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin, wobei jeweils der Phenylring ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C-Halogenalkyl, Cχ-C4-Halogen- alkoxy, Hydroxy, Carboxy.
Das Molgewicht der Gruppen R13 und R14 zusammengenommen muß mindestens 46 sein.
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können) :
Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl.
R15 C1-C4-Alkyl, Cχ-C-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH (C-C4-Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder C0N(C-C4-Alkyl )2.
R18 Wasserstoff;
Cχ-C4-Alkyl, C3-C4-Alkenyl oder C3-C4-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Cχ-C-Alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio, Cχ-C4-Halogen- alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die ge- nannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Cι-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, C -C4-Alkoxy oder Cχ-C4-Alkyl- thio;
C3-C8~Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Cχ-C4~Alkyl;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Hydroxy, R15, C-C4-Alkyl, Cχ-C-Alkoxycarbonyl , C-C-Alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cχ-C-Alkyl , Cχ-C-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy;
Cχ-C-Alkylcarbonyl , C2-C-Alkenylcarbonyl oder C2-C-Alkinyl- carbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Cχ-C-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy oder Cχ-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Cχ-C4-Alkyl;
Phenylcarbonyl oder Naphthylcarbonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, R15, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkylcarbonyl , Cχ-C4-Alkoxycarbonyl, Cχ-C4-Alkoxy, Phen- oxy, Cχ-C4-Alkylthio, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl , Cχ-C4-Alkoxy, oder Cχ-C4-Alkylthio;
Cχ-C4-Alkylsulfonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Cχ-C-Alkoxy, Phenyl, wobei der genannte Ajrylrest seinerseits ein- bis dreifach substituiert sein kann, durch Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4~Alkoxy oder Cχ-C4-Alkylthio;
c 3-C8-Cycloalkylsulfonyl;
PhenylsuIfonyl oder Naphthylsulfonyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, R15, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy oder Cχ-C-Alkylthio;
R20 Wasserstoff;
Cχ-C4-Alkyl, wobei diese Reste jeweils einfach substituiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, C3-Cs-Cycloalkyl, Indolyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cχ-C4-Alkyl, C -C -Alkoxy, Amino oder Cχ-C -Alkylthio.
R21 Wasserstoff, Cχ-C-Alkyl.
W Schwefel oder Sauerstoff;
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Trifluormethyl, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C-Alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio,
Hydroxymethyl, oder CR2 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Fluor oder
Cχ-C4-Alkyl bedeuten oder CR12 bildet zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,. und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-0-, -CH=CH-0-, -CH(CH3)-CH(CH3)-0-, -C(CH3)=C(CH3)-0-;
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff
R3 Trifluormethyl, C-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio,
Hydroxymethyl, oder CR3 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol- genden Reste substituiert sein können: Halogen, Hydroxy,
Cχ-C-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C-Halogen- alkoxy, NH(C -C4-Alkyl) , N(Cχ-C4-Alkyl ) 2 , Phenoxy oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, Cχ-C4-Alkyl, C-C4-Halogenalkyl, C-C4-Alkoxy oder Cχ-C4-Halogenalkoxy; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S0-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind
C5-C7-Cycloalkyl;
R6 eine Gruppe
wobei das Molgewicht der Gruppen R13 und R14 zusammengenommen mindestens 60 sein muß.
R13 und R14 (die gleich oder verschieden sein können) :
Wasserstoff, Cχ-C5-Alkyl, C3-C5-Alkenyl oder C3-C5-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino, Cχ-C-Alkoxy, Cχ-C-Halogenalkoxy, Cs-Cδ-Cycloalkyl, NH(Cχ-C4-Alkyl) , N(Cχ-C4-Alkyl) , Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, C-C -Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, C-C-Halogenalkoxy, N(Cχ-C4-Alkyl ) 2; C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Carboxy, Cχ-C4-Alkyl, Cι~C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy;
Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halogen, Carboxy, Hydroxy, Amino, R15, Cχ-C4-Alkyl, C-C-Alkoxy, C-C4-Alkylthio, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkyl- carbonyl, Cχ-C4-Alkoxycarbonyl, Cχ-C-Halogenalkoxy, NH(Cχ-C4-Alkyl) , N(Cχ-C4-Alkyl) 2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C-Alkoxy oder Cχ-C-Alkylthio; oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene C3-C-Alkylenkette, die ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Cχ-C4-Alkyl und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel, ersetzt sein kann, wie -(CH )3-, -(CH2) -, -(CH2)5-. -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-0-(CH2)2-, - (CH2 ) 2-S- (CH2 ) 2- ;
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene C3-C7-Alkylenkette an die Phenylring anneliert ist wie 2 , 3-Dihydroindol , Indol , 1 , 3-Dihydroisoindol , 1 , 2 , 3 , 4-Tetra- hydrochinolin, 1 , 2 , 3 , 4-Tetrahydroisochinolin, wobei der Phenylring jeweils ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, Cχ-C4~Alkyl , Cχ-C4~Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Hydroxy, Carboxy.
Die Gruppen R13 und R14 zusammengenommen müssen mindestens 5 Kohlenstoffatome enthalten.
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können)
Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl.
R15 Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, NH(Cχ-C4-Alkyl) , N(Cχ-C4-Alkyl )2 , Carboxamid oder CON(Cχ-C -Alkyl) 2.
R18 Wasserstoff;
Cχ-C4-Alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach sub- stituiert sein können durch: Halogen, Cχ-C-Alkoxy,
Cχ-C4-Alkylthio, C3-Cs-Cycloalkyl, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Cχ-C4-Alkyl oder Cχ-C4-Alkoxy;
C3-C8-Cycloalkyl;
Phenyl, der ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halogen, Hydroxy, R15, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkoxycarbonyl, Cχ-C-Alkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halogen, Cχ-C-Alkyl, Trifluormethyl, Cχ-C4-Alkoxy;
R19 Cχ-C-Alkylcarbonyl , wobei diese Reste jeweils ein- bis drei- fach substituiert sein können durch: Halogen, Cχ-C4-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, das seinerseits ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halogen, Cχ-C4-Alkyl oder Cχ-C4-Alkθxy;
C3-C8-Cycloalkylcarbonyl; Phenylcarbonyl oder Naphthylcarbonyl , die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, R15, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Phenoxy, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substi- tuiert sein kann durch: Halogen, C-C4-Alkyl oder Cχ-C4-Alkoxy;
Cχ-C4-Alkylsulfonyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halogen, Cχ-C4-Alkoxy, Phenyl, der seinerseits ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkoxy oder Cχ-C-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkylsulfonyl;
Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfonyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein kann durch: Halogen, R15, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl;
R20 Wasserstoff; Cχ-C-Alkyl .
R21 Wasserstoff, C -C-Alkyl.
W Schwefel oder Sauerstoff;
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo- nalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endo- toxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravas- kulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Meta- stasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmittel-in- duziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Sy- stems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angioten- sin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer. Bevorzugt sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hemmern. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die Wirkung von VEGF (vascular endothelial growth factor) blockieren. solche Substanzen sind Beispielsweise gegen VEGF gerichtete Antikörper oder spezifische Bindeproteine oder auch niedermolekulare Substanzen, die VEGF Freisetzung oder Rezeptorbindung spezifisch Hemmen können. Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endo- thelinrezeptorantagonisten oral und VEGF- Hemmer parenteral verabreicht werden.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz. Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versuchen zeigen:
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein strukturelles Fragment der Formel
worin die Reste R1, R4, R5, R6, R7, R8 und W die oben genannte Bedeutung h.aben.
Solche strukturellen Fragmente eignen sich als strukturelle Bestandteile von Endothelin-Rezeptorantagonisten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Endothelin-Rezeptorantagonisten, bestehend aus einem strukturellen Fragment der Formel
worin die Reste R1, R2, R3 , R4, R5, R7, R8, W, X, Y und Z die oben genannte Bedeutung haben, kovalent verknüpft mit einer Gruppe, die ein Molekulargewicht von mindestens 30, bevorzugt 40, aufweist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind
Endothelin-Rezeptorantagonisten, bestehend aus einem strukturellen Fragment der Formel
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y und Z die in .Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, über ein N-Atom kovalent verknüpft mit einer Gruppe, die ein Molekulargewicht von mindestens 58 aufweist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der
Formel Ia
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W. X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezep- tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10 % fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsin-halti- ger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 x g gesammel .
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen- tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris-HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/Output 20) .
Bindungstests-
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in
Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml Bacitracin und 0,2 % BSA) in einer Konzentration von 50 μg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM
[125J]-ETχ (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB-Rezeptor- test) in Anwesenheit und Abwesenheit von Test-substanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10"7 M ETx bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtra- tion über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Ska- tron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2 % BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeits-zintillationszähler quan- tifiziert.
Testung der ET-Antagonisten in vivo:
Männliche 250 - 300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali- siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti- siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 μg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeitraum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ETl Gabe die Testverbindungen i.V. injiziert (1 ml/kg) . Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p.o. - Testung der gemischten ETA- und ETB-Antagonisten:
Männliche 250-350g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 μg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 μg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuierlich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhaltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontroll iere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperi- toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli- ehe Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll- Stoffen, Konservierungsmitteln, TablettensprengmitteIn, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al . : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele
Beispiel 1:
2-Benzyloxyessigsäure-di-n-butylamid
Bei -10°C wurden 5 g 2-Benzyloxyessigsäure in 50 ml THF vorgelegt und nacheinander 3 g N-Methylmorpholin und 4 g Chlorameisensäure- isobutylester zugetropft. Es wurde 10 Minuten nachgerührt und dann wurden 5 ml di-n-Butylamin und weitere 3 g N-Methylmorpholin zugegeben. Nach einer Stunde wurde der Ansatz auf bUU ml Wasser gegeben und mehrmals mit Ether extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 7 g eines Öls iso- liert, welches gleich weiter eingesetzt wurde.
Beispiel 2 :
2-Hydroxyessigsäure-di-n-butyl.amid
In 50 ml Ethanol wurden 4 g 2-Benzyloxyessigsäure-di-n-butylamid gelöst und eine Spatelspitze Pd/Kohle zugegeben. Der Ansatz wurde 16 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt, anschliessend der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 3 g eines Öls isoliert, welches direkt weiter umgesetzt wurden .
Beispiel 3 :
2-Hydroxy-3- (N,N-di-n-butyl-carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenyl- propionsäuremethylester
Es wurden in 30 ml Methylenchlorid 1,3 g des 2-Hydroxy-essig- εäure-di-n-butylamids und 1,8 g des 2 , 3-Epoxy-3, 3-diphenylpro- pionsäuremethylesters gelöst und bei Eiskühlung eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach 24 Stunden rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz auf Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, die abgetrennte organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie gereinigt und es wurden 1,4 g eines Öls isoliert, welches direkt weiter umgesetzt wurden.
Beispiel 4:
2-Hydroxy-3- (N, N-dibutyl-carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenylpropion- säure
Es wurden 1,42 g des 2-Hydroxy-3- (N,N-dibutyl-carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäuremethylester in 10 ml Dioxan und 4,8 ml I N Natronlauge gelöst und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und die wässrige Phase mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert, mit Essigester extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulf t getrocknet. Nach dem Ab- destillieren des Lösungsmittels wurden 1,1 g Öl isoliert, welches direkt weiter eingesetzt wurde. Beispiel 5 :
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N, N-dibutyl-carbamoyl-me- thoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (1-347 )
In THF wurden 560 mg der 2-Hydroxy-3- (N,N-dibutyl-carbamoyl-me- thoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure vorgelegt und 63 mg Lithiumamid und 10 Minuten später 256 mg 2-Methylsulfon-4, 6-dimethylpyrimidin zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 50°C gerührt und dann mit Wasser versetzt. Mit Zitronensäure wurde die wässrige Phase angesäuert und mit Essigester wurde extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, das Lösunsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Das isolierte Produkt wurde aus Ether/n-Hexan auskristallisiert.
-T-H-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 ppm (10 H, m) , 6,75 (1 H, s) , 6,15 (1 H, s), 4,50 (1 H, d), 4,20 (1 H, d),3,30 (2 H, dd) , 2,95 (2 H, dd) 2,35 (6 H, s), 1,55-1,00 (8 H, m) , 0,95 (3 H, tr) , 0,80 (3 H, tr) .
ESI-MS: M+ = 533
Beispiel 6:
N-Propyl-N- (2-hydroxy-ethyl) -benzolsulfonamid
Bei 0°C wurden 5,16 g (50 mmol) N-Propylethanolamin in 70 ml Methylenchlorid vorgelegt und nacheinander 9,7 g (55 mmol) Benzolsulfonsäurechlorid und 7,6 g (75 mmol) Triethylamin zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei 0°C, ließ man auf Raumtemperatur aufwärmen, rührte eine weitere Stunde, extrahierte dann mit IM Salzsäure und anschließend mit 2M Natronlauge. Die organische Phase wurde über Na2Sθ4 getrocknet, filtriert, eingeengt und der so erhaltene Rückstand (13,2 g) an Kieselgel chromatographiert (Me- thylenchlorid/Methanol 19:1). Ausbeute: 7,4 g als Öl, das direkt weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 7 :
2-Hydroxy-3- (2- (N-propyl-N-benzolsulfonyl- amino) -ethoxy)-3 , 3-diphenylpropionsäuremethylester
In 40 ml Methylenchlorid wurden 7,3 g (30 mmol) N-Propyl-N- (2-hy- droxy-ethyl) -benzolsulfonamid und 7,6 g (30 mmol) 2 , 3-Epoxy-3, 3-diphenylpropionsäuremethylesters gelöst und bei
Eiskühlung 0.57 g (3 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach 24 Stunden rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit Methylen- Chlorid Verdünnt, mit 2M Natronlauge extrahiert, die abgetrennte organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (12,0 g eines Öls) wurde direkt weiter umgesetzt.
5
_ Beispiel 8:
2-Hydroxy-3- (2- (N-propyl-N-benzolsulfonyl-amino) -ethoxy) -3 , 3-di- phenylpropionsäure 0
In 70 ml Dioxan wurden 6,0 g 2-Hydroxy-3- (2- (N-propoyl-N-benzol- sulfonyl-amino) -ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure-methylester (aus Beispiel 7) gelöst mit 36 ml IM KOH versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde der Ansatz mit Wasser 5 versetzt und die wässrige Phase mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert, mit Ether extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (3,3 g) wurde an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol 9:1) chromatographier wobei 0 2,6 g Produkt erhalten wurden.
S p: 144-146°C (aus Ether)
Beispiel 9: 5
2- (4-Methyl-6-methoxy-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (N-propyl-N-benzolsulfonyl-amino) -ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (II-2 )
In 5 ml Dimethylformamid wurden 135 mg (5,6 mmol) Lithiumamid 0 (95%) suspendiert, auf 0°C abgekühlt, mit 0,9 g (1,9 mmol)
2-Hydroxy-3- (2- (N-propoyl-N-benzolsulfonyl-amino) -ethoxy) -3 , 3-di- phenylpro ionsäure, gelöst in 4 ml Dimethylform-amid, versetzt und 30 min bei 0°C gerührt. Dann wurden 0,56 g (2,8 mmol) 2-Me- thylsulfon-4-methyl-6-methoxy-pyrimidin zugegeben, über Nacht bei 5 Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert, die so erhaltene organische Phase verworfen, die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pHl eingestellt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösunsmittel abdestilliert und der 0 Rückstand (1,26 g) in Ether/Heptan ausgerührt. Ausbeute 0,9 g weißer Feststoff.
ESI-MS: 606 (M+H)+
5 -"-H-NMR (270 MHz, CDC13) : 7,70-7,85 ppm (2 H, m) ; 7,20-7,55 (13 H, m) ; 6,25 (1 H, s) ; 6,15 (1 H, s) ; 3,9 (3 H, s) ; 3,50-3,75 (2 H, m) ; 3,20-3,50 (2 H, m) ; 3,00-3,15 (2 H, m) ; 2,30 (3 H, s) ;
1,35-1,55 (2 H, m) ; 0,75 (3 H, tr) .
, Beispiel 10:
2-Hydroxy-3- (2-benzyloxycarbonylamino-ethoxy) -3 , 3-diphenyl- propionsäuremethylester
In 80 ml Methylenchlorid wurden 9,8 g (50 mmol) (2-hydroxy- ethyl) -carbaminsäure-benzylester und 12,7 g (50 mmol) 2 , 3-Epoxy-3 , 3-diphenylpropionsäuremethylester gelöst und unter Eiskühlung 0.95 g (5 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach 24 Stunden rühren bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit Methylenchlorid verdünnt, mit 2M Natronlauge extrahiert, die abgetrennte organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (22,2 g Öl) wurde direkt weiter umgesetzt.
Beispiel 11:
2-Hydroxy-3- (2-benzyloxycarbonylamino-ethoxy) -3 , 3-diphenylpro- pionsäure
In 300 ml Dioxan wurden 22,2 g 2-Hydroxy-3- (2-benzyloxy-carbony- lamino-ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäuremethylester (aus Beispiel 10) gelöst mit 148 ml IM KOH versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und die wässrige Phase mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert, mit Ether extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (17,5 g) wurde direkt weiter eingesetzt.
Beispiel 12:
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3-(2-benzyloxycarbonylamino- ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure ( 11-32 )
In 60 ml Dimethylformamid wurden 2,5 g (103 mmol) Lithiumamid (95%) suspendiert, auf 0°C abgekühlt, mit 15 g (34,4 mmol) 2-Hy- droxy-3- (2-benzyloxycarbonylamino-ethoxy)-3 , 3-diphenylpro ionsäure, gelöst in 60 ml Dimethylformamid, versetzt und 30 min bei 0°C gerührt. Dann wurden 8,34 g (44,7 mmol) 2-Methylsul- fon-4-methyl-6-methoxy-pyrimidin in 30 ml Dirnethylform.amid zugegeben, 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert, die so erhaltene organische Phase verworfen, dann die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösuns- mittel abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Methanol 9:1). Ausbeute 14,0 g weißer Schaum.
iH-NMR (270 MHz, DMSO) : 12,0-13,0 ppm (1H, br) ; 7,10-7,45 (16 H, m) ; 6,95 (1 H, s) ; 6,20 (1 H, s); 5,0 (2 H, s) ; 3,80-3,95 (2 H, m) ; 3,55-3,70 (2 H, m) ; 3,20-3,40 (2 H, m) ; 2,30 (6 H, s) .
Beispiel 13 :
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-.amino-ethoxy)-3, 3-diphe- nylpropionsäure
Eine Lösung von 13,1 g (24,2 mmol) 2- (4, 6-Dimethyl-pyrimi- din-2-yloxy)-3- (2-benzyloxycarbonylamino-ethoxy) -3 , 3-diphenyl- propionsäure in 200 ml Methanol wurde unter Verwendung von 800 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) mit Wasserstoff unter Normaldruck bei Raumtemperatur über Nacht. Der Ansatz wurde mit Methanol verdünnt, um ausgefallenes Produkt zu lösen, filtriert und eingeengt. Ausbeute 9,6 g weißer Feststoff.
iH-NMR (270 MHz, DMSO): 7,10-7,40 ppm (10 H, m) ; 6,90 (1 H, s) ; 6,00 (1 H, s); 3,60-3,75 (2 H, m) ; 2,90-3,00 (2 H, m) ; 2,25 (6 H, s) .
Beispiel 14:
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3 , 4-dimethoxybenzoyl- .a ino) -ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (11-62)
Eine Lösung von 1,0 g (2,5 mmol) 2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl- oxy)-3- (2-amino-ethoxy)-3, 3-diphenyl-propionsäure in 10 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur nacheinander versetzt mit 0,35 g (2,7 mmol) N-Ethyldiisopropylamin, 0,03 g (0,2 mmol) Dimethyl-aminopyridin und 0,54 g (2,7 mmol) 3 , 4-Dimethoxy-ben- zoylchlorid. Nach 4 Tagen rühren bei Raumtemperatur wurde mit
Diethylether verdünnt, mit IM Salzsäure und IM Natronlauge extrahiert, die vereinigten alkalischen Phasen sauer gestellt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösunsmittel abdestilliert und der Rückstand (0,9g) an Kieselgel chromatographiert (Methylen-chlorid/Methanol 9:1). Ausbeute 280 mg weißer Schaum. ESI-MS: 571 (M+H)+
iH-NMR (360 MHz, DMSO): 7,10-7,55 ppm (12 H, m) ; 7,00 (1 H, d) ; 6,90 (1 H, s); 6,20 (1 H, s); 3,65-4,00 (2 H, m) ; 3,80 (3 H, s); 3,75 (3 H, s); 3,45-3,55 (2 H, m) ; 2,30 (6 H, s).
Beispiel 15:
(S)-5, 5-Diphenyl-2-oxo-l, 4-dioxan-6-carbonsäurebenzylester
Es wurden 38 g (100 mmol) des (S)-2-Hydroxy-3-methoxy-3 , 3-diphe- nylpropionsäurebenzylesters mit 9,8 g (130 mmol) der Glycolsäure zusammengegeben und mit 300 mg wasserfreier para-Toluolsulfon- säure 20 Minuten unter Vakuum bei 70°C .am Rotationsverdampfer ge- rührt. Der Kolbeninhalt wurde in Dichlormethan aufgenommen, die Säure mit Natriumhydrogensulfat-Lösung abgetrennt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert und es wurden 21 g (54 mmol) Produkt isoliert.
[α]D = +283 bei 20°C in Ethanol
Beispiel 16:
(S ) - { 1 , l-Diphenyl-2-hydroxy-2-benzyloxycarbonyl-ethoxy) -essigsaure
Es wurden 14 g (36 mmol) (S) -5, 5-Diphenyl-2-oxo-l, 4-dioxan-6-car- bonsäurebenzylester in 50 ml DMF gelöst und bei Eiskühlung 43 ml 1 N NaOH-Lösung zugegeben. Nach zehn Minuten wurde mit 300 ml Wasser verdünnt, mit 43 ml 1 N Salzsäure neutralisiert und mit Ether die wässrige Phase extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand (8,8 g, 21 mmol eines Öls) direkt weiter umgesetzt.
Beispiel 17:
(S)- (1, l-Diphenyl-2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -2-benzyloxycarbonyl-ethoxy) -essigsaure
Es wurden 6,6 g (15 mmol) (S)- (1 , l-Diphenyl-2-hydroxy-2-benzylo- xycarbonyl-ethoxy) -essigsaure in 75 ml DMF vorgelegt und 1,4 g NaH (30 mmol, 50% Suspension) portionsweise bei Eiskühlung zugegeben. Anschliessend wurden 3,6 g (19,5 mmol) 4, 6-Dimethyl-2-me- thylsulfonpyrimidin zugegeben, eine Viertelstunde gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 45 Minuten war die Umsetzung vollständig und die Reaktionslösung wurde auf 500 ml Eiswas- ser gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Essigester extrahiert, die gesammelten organischen Phasen wurden getrocknet und das
Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit Ether/
Hexan verrührt und es konnten 6,4 g Kristalle isoliert werden.
5
_ Beispiel 18:
(S) -2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (3-methyl- phenyl ) -carbamoyl-methoxy-3 , 3-diphenylpropionsäure-benzylester
10
Unter Schutzgas wurden bei -10°C 512 mg (1 mmol) S- (1, l-Diphenyl-2- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -2-benzyloxy- carbonyl-ethoxy) essigsaure in 20 ml Dichlormethan gelöst und nacheinander 121 mg (1 mmol) N- (3-Methylphenyl)-N-methylamin,
15 92 ml (1 mmol) Et yldiisopropylamin und 191 mg (1 mmol) N-(3-Di- methylamino-propyl)-N-ethylcarbodiimid zugegeben. Nach einer Stunde wurde auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 16 Stunden gerührt. Anschliessend wurde mit Dichlormethan auf 100 ml ver- dünntund mit Zitronensäure und Wasser gewaschen. Die organische
20 Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde zur weiteren Reinigung einer Flashchromatographie unterzogen (Essigester/Cyclohexan 1/1) und es wurden 290 mg Produkt isoliert, welche gleich weiter eingesetzt wurden.
25 Beispiel 19:
(S)-2-(4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (3-methyl- phenyl ) -carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
30 In Essigester wurden 260 mg S-2- (4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl- oxy) -3- (N-methyl-N- (3-methylphenyl ) -carbamoyl-methoxy-3 , 3-diphe- nylpropionsäurebenzylester in 50 ml Essigester gelöst und eine Spatelspitz Pd/C zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter einer WasserStoffatmosphäre gerührt. Anschliessend wurde das Pd/C
35 abfiltriert und der Essigester abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether/Hexan verührt und es konnten 127 mg Kristalle isoliert werden.
[α]D= + 90 bei 20°C in Ethanol 0 iH-NMR (200 MHz): 7,40-7,00 ppm (14 H, m) , 6,75 (1 H, s), 6,05 (1 H, s), 4,15 (1 H, d) , 3,75 (1 H, d) , 3,25 (3 H, s) , 2,40 (6 H, s) , 2,20 (3 H, s) .
5 ESI-MS: M+ = 525 Die folgenden Verbindungen wurden analog zu den oben genannten
Beispielen hergestellt
Beispiel 20:
2- (4-Methyl-6-methoxy-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N, N-dibutyl-carba- moyl-methoxy)-3 , 3-diphenylpropionsäure (1-349)
iH- MR (200 MHz): 7,30-7,20 ppm (10 H, m) , 6,25 (1 H, s), 6,00 (1 H, s), 4,50 (1 H, d) , 4,25 (1 H, d) , 3,95 (3 H, s) , 3,30 (2 H, dd), 2,95 (2 H, dd) 2,25 (3 H, s) , 1,55-1,00 (8 H, m) , 0,95 (3 H, tr) , 0, 80 (3 H, tr) .
ESI-MS: M+ = 549
Beispiel 21:
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N-phenyl-carba- moyl-methoxy)-3 , 3-diphenylpropionsäure (1-109)
ESI-MS: M+ = 511
•T-H-NMR (200 MHz): 7,40-7,20 ppm (15 H, m) , 6,80 (1 H, s) , 6,15 (1 H, s), 4,15 (1 H, d) , 3,8 (1 H, d),3,30 (3 H, s) , 2,35 (6 H, s).
Beispiel 22:
2- (4-Methyl-6-methoxy-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N-phenyl- carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (1-111 )
iH-NMR (200 MHz): 7,40-7,20 ppm (15 H, m) , 6,30 (1 H, s), 6,00 (1 H, s), 4,20 (1 H, d), 3,80 (3 H, s) , 3,75 (1 H, d),3,25 (3 H, s), 2,30 (3 H, s) .
ESI-MS: M+ = 527
Beispiel 23:
2- (4 , 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2-oxo-2- (1 , 2,3, 4-tetra-hy- droisochinolin-2-yl) -ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (1-307 )
iH-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (14 H, m) , 6,60 (1 H, s) , 6,05 (1 H, s), 4,75-4,25 (4 H, m) , 3,85 (1 H, m) , 3,50-3,25 (1 H, m) , 3,00-2,75 (2 H, m) , 2,25 (3 H, s), 2,10 (3 H, s) .
ESI-MS: M+ = 537 Beispiel 24 :
2- (4-Methyl-6-methoxy-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2-oxo-2- (1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl ) -ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (1-309)
iH-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (14 H, m) , 6,20 (1 H, s) , 6,00 (1 H, s), 4,75-4,25 (4 H, m) , 3,85 (1 H, m) , 3,75 (3 H, s) , 3,40 (1 H, m) , 3,00-2,75 (2 H, m) , 2,10 (3 H, s) .
ESI-MS: M+ = 553
Beispiel 25:
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-ethoxymethylen-
N- (2 , 6-diethylphenyl ) -carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (1-325)
!H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (13 H, m) , 6,75 (1 H, s) , 6,15 (1 H, s), 5,10 (1 H, d) , 4,90 (1 H, d) , 4,00-3,70 (4 H, m) ,
2,70-2,30 (4 H, m) , 2,40 (6 H, s), 1,25 (6 H, m) , 1,10 (3 H, tr) .
ESI-MS: M+ = 611.
Beispiel 26:
2- (4 , 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N-isopropyl-N-phenyl-carba- moyl-methoxy)-3 , 3-diphenylpropionsäure (1-271)
iH-NMR (200 MHz): 7,30-7,10 ppm (15 H, m) , 6,70 (1 H, s) , 6,10 (1 H, s), 5,10 (1 H, m) , 4,00 (1 H, d) , 3,60 (1 H, d),2,30 (6 H, s), 1, 10 (6 H, m) .
ESI-MS: M+ = 539.
Beispiel 27:
2- (4 , 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methoxymethylen- N- (2 , 6-diisopropylphenyl ) -carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenyl-pro- pionsäure (1-334)
-4I-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (13 H, m) , 6,75 (1 H, s) , 6,15 (1
H, s), 5,10 (1 H, d) , 4,90 (1 H, d) , 4,10 (1 H, d) , 3,75 (1 H, d) , 3,50 (3 H, s), 3,30 (1 H, m) , 2,9 (1 H, m) , 2,30 (6 H, s), 1,20 (9 H, m) , 0,6 (3 H, d) .
ESI-MS: M+ = 625. Beispiel 28 :
2- (4 , 6-Dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (N-propyl-N-benzol-sulfo- nyl--amino) -ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (11-48)
ESI-MS: 590 (M+H)+
iH-NMR (270 MHz, CDC13): 7,75-7,85 ppm (2 H, m) ; 7,20-7,55 (13 H, m) ; 6,70 (1 H, s ) ; 6,25 (1 H, s); 3,55-3,75 (2 H, m) ; 3,20-3,50 (2 H, m) ; 3,00-3,15 (2 H, m) ; 2,35 (6 H, s); 1,35-1,50 (2 H, m) ; 0, 75 (3 H, tr) .
Beispiel 29:
2- (4, 6-Dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3- (2- (N-butyl-N-benzol-sulfo- nyl-amino) -ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (11-20)
ESI-MS: 604 (M+H)+
!H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,75-7,85 ppm (2 H, m) ; 7,20-7,55 (13 H, m) ; 6,70 (1 H, s); 6,20 (1 H, s) ; 3,20-3,75 (4 H, m) ; 3,00-3,15 (2 H, m) ; 2,35 (6 H, s) ; 1,35-1,50 (2 H, m) ; 1,10-1,30 (2 H, m) ; 0, 75 (3 H, tr) .
Beispiel 30:
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N- ( 4-methoxyphenyl) -carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (1-37)
iH-NMR (200 MHz, DMSO): 9,75 ppm (NH) , 7, 50-7 , 10 (12 H, m) , 6,90 (1 H, s) , 6,80 (2 H, d) , 6,10 (1 H, s) , 4,25 (1 H, d) , 4,10 (1 H, d) , 3,75 (3 H, s) , 2,25 (6 H, s) .
ESI-MS: M+ = 527
Beispiel 31:
2- (4 , 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N-phenyl-carbamoyl-me- thoxy)-3 , 3-diphenylpropionsäure (1-19)
iH-NMR (200 MHz, DMSO): 9,90 ppm (NH) , 7 , 70-7 , 20 (14 H, m) , 7,10 (1 H, tr), 6,80 (1 H, s), 6,20 (1 H, s), 4,30 (1 H, d) , 4,20 (1 H, d) , 2,30 (6 H, s) .
ESI-MS: M+ = 497 Beispiel 32 :
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3-(N- (4-methylphenyl) - carbamoyl-methoxy) -3, 3-diphenylpropionsäure (1-28)
iH-NMR (200 MHz, DMSO): 9,80 ppm (NH) , 7, 50-7 , 20 (12 H, m) , 7,10 (2 H, d) , 6,80 (1 H, s), 6,10 (1 H, s) , 4,25 (1 H, d) , 4,05 (1 H, d) , 2,30 (6 H, s) , 2,20 (3 H, s) .
ESI-MS: M+ = 511
Beispiel 33:
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-butyl-N-phenyl- carba- moyl-methoxy)-3, 3-diphenylpropionsäure (1-190)
iH-NMR (200 MHz): 7,25-7,10 ppm (15 H, m) , 6,70 (1 H, s) , 6,10 (1 H, s), 4,20 (1 H, d) , 3,7 (2 H, m) , 2,25 (6 H, s), 1,5-1,1 (4 h, m) , 0.8 (3 H, tr) .
ESI-MS: M+ = 553
Beispiel 34:
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2-oxo-2- (6 , 7-dimeth- oxy-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-yl) -ethoxy) -3, 3-diphenylpro- pionsäure
ESI-MS: M+ = 597
Smp.: 145-148°C
Beispiel 35:
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-θXθ-2- (4, 4-di- methyl-1 ,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-yl ) -ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
ESI-MS: M+ = 565
Smp.: 185-187°C Beispiel 3 6 :
(S) -2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N- (3-methylphenyl ) -carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
iH-NMR (200 MHz): 9,10 ppm (NH) , 7 , 50-7 , 25 (12 H, m) , 7,10 (1 H, tr), 6,80 (1 H, d), 6,60 (1 H, s), 6,20 (1 H, s), 4,10 (1 H, d) , 3,80 (1 H, d), 2,30 (6 H, s), 2,25 (3 H, s).
ESI-MS: M+ = 511
Beispiel 37:
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (2-naphth-2-yl- ethyl ) -carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
iH-NMR (200 MHz): 8,20 ppm (1 H, m) , 7,90-7,70 (3 H, m) , 7,50-7,15 (14 H, m), 6,60/6,65 (1 H, s, Rotcimere) , 6,20/6,15 (1 H, s, Rotamere), 4,50 (1 H, d, Rotamere), 4,25 (1 H, d, Rotamere), 3,9 (1 H, m) , 3,50-3,20 (3 H, m) , 3,05/2,70 (3 H, s, Rotamere) 2,30/2,25 (6 H, s, Rotamere) .
ESI-MS: M+ = 589
Beispiel 38:
2- (4 , 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (2- (4-methoxy- phenyl ) -butyl) -carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenyl-propionsäure
iH-NMR (200 MHz): 7,50-7,05 (12 H, m) , 6,95-6,60 (3 H, m) , 6,05 (1 H, s, Rotamere), 4,50-4,00 (2 H, m, Rotamere), 3,75 (3 H, d, Rotamere), 3,2-2,8 (3 H, m, Rotamere), 2,9 (3 H, s, Rotamere), 2,30 (6 H, s, Rotamere), 1,70-1,50 (2 H, m) , 0,70-0,60 (3 H, m, Rotamere) .
ESI-MS: M+ = 597
Beispiel 39:
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (2-iso- propyl-2-(3, 4-dimethoxyphenyl ) -3-methyl-butyl) -carbamoyl-me¬ thoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
iH-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 (10 H, m) , 6,95-6,60 (4 H, m) , 6,20 (1 H, s), 4,40 (2 H, m) , 4,05 (1 H, d) 3,85 (7 H, m) , 2,5 (3 H, s), 2,3 (6 H, s), 2,30-2,20 (2 H, m) , 1,00-0,70 (12 H) . ESI-MS: M+ = 683
Beispiel 40:
5 (S)-2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N-benzyl-car- - bamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
iH-NMR (200 MHz): 7,30-7,10 ppm (15 H, m) , 6,75 (1 H, s), 6,20 (1 H, s), 4,75-4,20 (4 H, m, Rotamere), 3,00/2,60 (3 H, s, Rota- 0 mere), 2,35/2,30 (6 H, s, Rotamere).
ESI-MS: M+ = 525
Beispiel 41: 5
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N- (2 , 6-diethylphenyl ) -carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (1-82 )
iH-NMR (200 MHz): 8,30 ppm (NH) , 7,50-7,00 (13 H, m) , 6,75 (1 H, 0 s) , 6,25 (1 H, s), 4,25 (1 H, d) , 3,90 (1 H, d) , 2,60 (4 H, q) , 2,30 (6 H, s) , 1,20 (6 H, tr) .
ESI-MS: M+ = 533
5 Beispiel 42:
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N- (4-chlorphenyl) -carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (1-46)
0 iH-NMR (200 MHz): 10,00 ppm (NH) , 7,70 (2 H, d) , 7,50-7,10 (12 H, m) , 6,75 (1 H, s) , 6,20 (1 H, s) , 4,20 (1 H, d) , 3,80 (1 H, d) , 2,30 (6 H, s) .
ESI-MS: M+ = 531 5
Beispiel 43:
2- (4, 6-Die hyl-pyrimidin-2-yloxy)-3- (N-methyl-N-phenyl-carbamoyl- methoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure 0 iH-NMR (200 MHz): 7,50-7,10 ppm (15 H, m) , 6,80 (1 H, s) , 6,10 (1 H, s), 4,20 (1 H, d) , 3,30 (1 H, s), 2,70 (4 H, q) , 1,20 (6 H, tr) .
ESI-MS: M+ = 539 Beispiel 44 :
2- (4 , 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N- (3-methoxyphenyl ) -carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
- iH-NMR (200 MHz): 9,80 ppm (NH) , 7,50-7,10 (13 H, m) , 6,75 (1 H, s), 6,60 (1 H, dtr) , 6,20 (1 H, s) , 4,10 (1 H, d) , 3,80 (1 H, d) , 3,75 (3 H, s) , 2,30 (6 H, s) .
ESI-MS: M+ = 527
Beispiel 45:
(S)-2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N-benzyl-carbamoyl-me- thoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
iH-NMR (200 MHz): 7,50-7,10 ppm (15 H, m) , 6,75 (1 H, s) , 6,20 (1 H, s), 4,45 (1 H, dd), 4,40 (1 H, dd) , 4,10 (1 H, d) , 3,90 (1 H, d) , 2,40 (6 H, s) .
ESI-MS: M+ = 511
Beispiel 46:
(S)-2-(4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (4-methoxy- benzyl ) -carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
iH-NMR (200 MHz): 7,50-7,10 ppm (13 H, m) , 6,75 (3 H, m, Rotamere), 6,20 (1 H, s, Rotamere), 4,70-4,00 (4 H, m, Rotamere), 3,75 (3 H, s), 3,00/2,70 (3 H, s, Rotamere), 2,40/2,35 (6 H, s, Rotamere) .
ESI-MS: M+ = 555
Beispiel 47:
(S)-2-(4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(N-ethyl-N-benzyl-carba- moyl-methoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
iH-NMR (200 MHz): 7,50-7,20 ppm (15 H, m) , 6,70 (1 H, s), 6,20 (1 H, s, Rotamere), 4,75-4,10 (4 H, m, Rotamere), 3,70/3,30/3,00 (2 H, m, Rotamere), 2,35/2,30 (6 H, s, Rotamere), 1,10/1,00 (3 H, tr, Rotamere) .
ESI-MS: M+ = 539 Beispiel 48 :
(S)-2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (2, 6-dich- lorbenzyl) -carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure ESI-MS: M+ = 593
Smp. : 105-110°C
Beispiel 49:
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (2-phenyl- ethyl ) -carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
iH-NMR (200 MHz): 7,50-7,20 ppm (14 H, m) , 6,75 (1 H, m) , 6,70 (1 H, s, Rotamere), 6,15/6,10 (1 H, s, Rotamere), 4,50-4,00 (2 H, d, Rotamere), 3,70 (1 H, m) , 3,50 (1 H, m) , 3,20/2,70 (5 H, m, Rota¬ mere), 2,35/2,30 (6 H, s, Rotamere).
ESI-MS: M+ = 539
Beispiel 50:
2- (4 , 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (N-methyl-N- (2- (3 , 4-dimeth- oxyphenyl ) -ethyl ) -carbamoyl-methoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure
iH-NMR (200 MHz): 7,50-7,25 ppm (10 H, m) , 6,80-6,70 (3 H, m) , 6,35 (1 H, m) , 4,50-4,00 (2 H, m, Rotamere), 3,75 (3 H, s, Rotamere), 3,50-2,70 (5 H, m, Rotamere), 2,30/2,25 (6 H, s, Rotamere) .
ESI-MS: M+ = 599
Beispiel 51:
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2- (3 , 4-dimethoxybenzoyl- N-methyl-amino) -ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (11-78)
iH-NMR (200 MHz): 7,30-7,00 ppm (10 H, m) , 7,00-6,80 (3 H, m) , 6,60 (1 H, s), 6,20 (1 H, s) , 3,90 (6 H, s) , 3,90-3,50 (4 H, m) , 3, 10 (3 H, s), 2,30 (6 H, s) .
ESI-MS: M+ = 585 Beispiel 52 :
2- (4 , 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (2 , 6-dimethoxybenzoyl- N-methyl-amino) -ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (11-88)
iH-NMR (200 MHz): 7,50-7,00 ppm (10 H, m) , 6,70-6,40 (4 H, m) , 6,30/6,20 (1 H, s, Rotamere), 4,10-3,30 (4 H, m) , 3,80/3,75/3,65/3,60 (6 H, s, Rotamere), 3,10/2,80 (3 H, s), 2,35/2,30 (6 H, s) .
ESI-MS: M+ = 585
Beispiel 53:
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2- (3, 4-dichlorbenzoyl- amino) -ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (11-115)
ESI-MS: 580 (M+H) +
iH-NMR (270 MHz, DMSO): 12,0-13,0 ppm (1 H, br) ; 8,80 (1 H, t) ; 7,15-7,65 (13 H, m) ; 6,95 (1 H, s) ; 6,20 (1 H, s) ; 3,85 (1 H, m) ; 3,65-3,80 (1 H, m) ; 3,45-3,60 (2 H, m) ; 2,30 (6 H, s) .
Beispiel 54:
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2- (2 , 6-dimethoxybenzoyl- -amino) -ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (11-122 )
ESI-MS: 572 (M+H)+
iH-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,45-7,55 ppm (2 H, m) ; 7,20-7,40 (10 H, m) ; 6,65 (1 H, s) ; 6,55 (1 H, d) ; 6,35 (1 H, t) ; 6,25 (1 H, s) ; 3,60-3,90 (4 H, m) ; 3,80 (6 H, s); 2,35 (6 H, s) .
Beispiel 55:
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2- (2,4, 6-trimethylbenzoyl- amino) -ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (11-169)
ESI-MS: 554 (M+H)+
iH-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,15-7,55 ppm (10 H, m) ; 6,90 (1 H, s); 6,80 (1 H, s); 6,70 (1 H, s) ; 6,60 (1 H, tr) ; 6,25 (1 H, s); 3,60-3,80 (2 H, m) ; 2,30 (6 H, s); 2,20 (6 H, s); 2,15 (3 H, s). Beispiel 56 :
2- (4 , 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (2 , 3-dimethylbenzoyl- .a ino) -ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (11-190) 5 - ESI-MS: 540 (M+H) +
iH-NMR (200 MHz, DMSO): 8,30 ppm (1 H, t) ; 7,10-7,55 ppm (13 H, m) ; 6,95 (1 H, s); 6,15 (1 H, s); 3,85-4,00 (1 H, m) ; 3,65-3,80 0 (1 H, m ); 3,45-3,60 (2 H, m) ; 2,35 (6 H, s); 2,30 (3 H, s); 2,25 (3 H, s) ..
Beispiel 57:
5 2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (3 , 5-dichlorbenzoyl- amino) -ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (11-205)
ESI-MS: 580 (M+H)+
0 iH-NMR (200 MHz, DMSO): 12,4-13,0 ppm (1 H, br) ; 8,80 (1 H, tr) ; 7,80 (2 H, m); 7,75 (1 H, m) ; 7,10-7,45 (10 H, m) ; 6,90 (1 H, s); 6,15 (1 H, s); 3,80-4,00 (1 H, m) ; 3,60-3,80 (1 H, m) ; 3,45-3,60 (2 H, m) ; 2,30 (6 H, s) .
5 Beispiel 58:
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (1-naphthoyl- -amino) -ethoxy) -3 , 3-diphenylpropionsäure (11-210)
0 ESI-MS: 562 (M+H)+
iH-NMR (200 MHz, DMSO): 12,4-13,0 ppm (1 H, br) ; 8,70 (1 H, tr) ; 8,20-8,30 (1 H, m); 7,85-8,80 (2 H, m) ; 7,10-7,60 (14 H, m) ; 6,90 (1 H, s); 6,15 (1 H, s) ; 3,80-4,00 (1 H, m) ; 3,65-3,80 (1 H, m) ; 5 3,50-3,60 (2 H, m) ; 2,30 (3 H, s) .
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die Verbindungen in der Tabelle I herstellen.
0
5 Tabelle I
Tabelle II
Beispiel 59 :
Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfol- gend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3
Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte)

Claims

Patentansprüche
1. Carbonsäurederivate der Formel I
wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe
O
II C —R in der R folgende Bedeutung hat:
a) ein Rest OR9, worin R9 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C8-Alkyl,
CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe gegebenfalls substituiert oder
Phenyl gegebenfalls substituiert.
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat .
c) eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R10 für
Cx-C -Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl , C3-C6-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.
d) ein Rest
N- R11 H
worin R11 bedeutet:
Cι-C -Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl , C3-C8-Cyclo- alkyl, wobei diese Reste einen Cι-C -Alkoxy-, Cχ-C4-Alkyl- thio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert.
R2 Wasserstoff, Hydroxy, H2, NH(Cι-C4-Alkyl) ,
N(Cι-C4-Alkyl)2, Halogen, Cι-C4-Alkyl, C2-C -Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C-i-Cj-Halogenalkyl , Cι-C4-Alkoxy,
Cι-C-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Halogen oder Cι-C4-Alkyl bedeutet oder CR12 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der gegebenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cι-C4-Alkyl) , ersetzt sein können;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(Cι-C4-Alkyl) ,
N(Cι-C4-Alkyl)2, Halogen, d-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl , C2-C-Alkinyl, Cι-C4-Halogenalkyl , Cχ-C-Alkoxy, Cx-C -Halogenalkoxy, Cι~C4-Alkylthio; oder CR3 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, .NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind,
C3-C8-Cycloalkyl gegebenfalls substituiert;
R6 eine Gruppe
wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff mit der Maßgabe, daß R13 und R14 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein dürfen,
Cι-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl , C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, Naphthyl, jeweils gegebe- nenfalls substituiert,
oder R13 und R14 bilden gemeins-am eine zu einem Ring geschlossene, gegebenenfalls substituierte C3-C7-Alkylen- kette, in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff, Schwe- fei oder Stickstoff ersetzt sein kann,
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene, gegebenenfalls substituierte C3-C7-Alkylen- kette oder C3-C7-Alkenylenkette, an die ein gegebenfalls substituierter Phenylring annelliert ist;
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können) : Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl;
R18 Wasserstoff; Ci-Cg-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, Phenyl, Naphthyl, C3-Cg-Cycloalkyl wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
R19 Cι-C8-Alkylcarbonyl, C2-C8-Alkenylcarbonyl, C2-C8-Alkinyl- carbonyl, Benzyloxycarbonyl, C3-Cg-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl oder Naphthylcarbonyl wobei die genannten Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
Cι-C8-Alkylsulfonyl, C3-C8-Alkenylsulfonyl oder
C3-C8-Alkinylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfonyl jeweils gegebenenfalls substituiert; C3-C8-Cycloalkylsulfonyl;
R20 Wasserstoff, C1-C4 Alkyl gegebenfalls substituiert.
R21 Wasserstoff, C1-C4 Alkyl.
W Schwefel oder Sauerstoff.
bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze und die enantiomerenreinen sowie diastereomerenreinen Formen.
2. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen Anwen- düng, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens ein Carbonsäurederivat I gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung der Carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 zur Be- handlung von Krankheiten.
4. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 als Endothe- lin-Rezeptorantagonisten .
5. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.
6. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression beiträgt .
7. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Be- handlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chronischen Nieren- versagen, zerebraler Ischämie, benigne Prostatahyperplasie und Prostatakrebs .
8. Kombinationen aus Carbonsäurederivaten der Formel I gemäß An- 5 spruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus
Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems wie Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer, gemischten ACE/Neutrale Endopeptidase (NEP) -Hemmern, ß-Blockern, Diuretika, Calciumantagonisten und 10 VEGF-blockierenden Substanzen.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel V
O R8 R4 15 . II I I H
R6—C—C—W—C C OH
R7 R5 R1
20 worin die Reste R1, R4, R5, R6, R7, R8 und W die in Anspruch 1 •angegebene Bedeutung haben, als Ausgangsmaterial zur Synthese von Endothelin-Rezeptorantagonisten.
10. Ein strukturelles Fragment der Formel 25
30
worin die Reste R1, R4, R5, R6, R7, R8 und W die in Anspruch 1 .angegebene Bedeutung haben.
35 11. Verwendung eines strukturellen Fragments gemäß Anspruch 10 als struktureller Bestandteil eines Endorthelin-Rezeptoranta- gonisten
12. Endothelin-Rezeptorantagonist, bestehend aus einem struktu- 40 rellen Fragment der Formel
45
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, W, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, kovalent verknüpft mit einer Gruppe, die ein Molekulargewicht von mindestens 30 aufweist.
13. Endothelin-Rezeptorantagonist, bestehend aus einem strukturellen Fragment der Formel
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, über ein N-Atom kovalent verknüpft mit einer Gruppe, die ein Molekulargewicht von mindestens 58 aufweist.
14. Verbindungen der Formel Ia
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
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