DE19652763A1 - Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten - Google Patents
Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als EndothelinrezeptorantagonistenInfo
- Publication number
- DE19652763A1 DE19652763A1 DE1996152763 DE19652763A DE19652763A1 DE 19652763 A1 DE19652763 A1 DE 19652763A1 DE 1996152763 DE1996152763 DE 1996152763 DE 19652763 A DE19652763 A DE 19652763A DE 19652763 A1 DE19652763 A1 DE 19652763A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- phenyl
- nitrogen
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
- C07D237/16—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D253/10—Condensed 1,2,4-triazines; Hydrogenated condensed 1,2,4-triazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate,
deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das
von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird.
Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3.
Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle
Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vaso
konstriktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus.
Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von
Endothel in an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332,
411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem.
Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine
anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen
Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur
berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol
viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre
Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall,
benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Asthma (J. Vas
cular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264,
2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205
(1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373
(1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol.
Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor,
werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730
(1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die
die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren
inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren
und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Es bestand die Aufgabe, Endothelinrezeptorantagonisten bereit
zustellen, die an den ETA- und/oder den ETB-Rezeptor binden.
Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
- a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
Eine C3-C8-Alkenyl- oder eine C3-C8-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2; - b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann.
- c) eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R7 für
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2. - d) ein Rest
worin R8 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie unter c) genannt.
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff dann Z = Stickstoff und falls X = Methin dann Y oder Z = Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch:
Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Amino, C1-C4-Alkoxy;
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Mercapto;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2 -C4 -Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4 -Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy;
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-8-Alkylcarbonyl alkyl, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, ent haltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie unter R2 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stick stoff, dann ist W eine Einfachbindung.
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff dann Z = Stickstoff und falls X = Methin dann Y oder Z = Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch:
Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Amino, C1-C4-Alkoxy;
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Mercapto;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2 -C4 -Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4 -Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy;
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-8-Alkylcarbonyl alkyl, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, ent haltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie unter R2 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stick stoff, dann ist W eine Einfachbindung.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z. B. Ethanol amin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin oder Piperazin;
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl;
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
C3-C8-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Buten-4-yl, 2-Buten-3-yl, 1-Penten-5-yl, 1-Hexen-6-yl, 3-Hexen-6-yl, 2-Hepten-7-yl oder 1-Octen-8-yl;
C3-C8-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl, 2-Butin-4-yl, 2-Pentin-5-yl, 3-Hexin-6-yl, 3-Heptin-7-yl, 2-Octin-8-yl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod.
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z. B. Ethanol amin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin oder Piperazin;
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl;
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
C3-C8-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Buten-4-yl, 2-Buten-3-yl, 1-Penten-5-yl, 1-Hexen-6-yl, 3-Hexen-6-yl, 2-Hepten-7-yl oder 1-Octen-8-yl;
C3-C8-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl, 2-Butin-4-yl, 2-Pentin-5-yl, 3-Hexin-6-yl, 3-Heptin-7-yl, 2-Octin-8-yl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen,
aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen
(sog. Prodrugs).
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter
solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körper
kompartimenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber,
vorherrschen.
Die Verbindungen I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer
Herstellung, wie z. B. II, III, IV und V können ein oder mehrere
asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche
Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo
mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die
Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben
genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln,
insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und/oder ETB
Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als
Antagonisten, wie sie eingangs definiert wurden.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV,
in denen W Schwefel oder Sauerstoff und Q Sauerstoff ist (IVa),
kann - auch in enantiomerenreiner Form - wie in WO 96/11914
beschrieben, erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt
oder können z. B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren
bzw deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden
synthetisiert werden.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV,
in denen W eine Einfachbindung und Q Sauerstoff ist (VIb), kann
sowohl racemisch als auch in enantiomerenreiner Form wie in
DE 196 14 533.3 beschrieben, erfolgen.
Hingegen können die Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV,
in denen W eine Einfachbindung und Q Stickstoff ist (IVc),
sowohl racemisch als auch in enantiomerenreiner Form wie in
DE 195 36 891.6 beschrieben, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten
die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben,
können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die
Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die
Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen
der allgemeinen Formel VII zur Reaktion bringt.
In Formel VII bedeutet R11 Halogen oder R12-SO2-, wobei R12
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann, und für X, Y
und Z die eingangs genannten Bedingungen gelten. Die Reaktion
findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel
unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine
Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem
Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des
Lösungsmittels statt.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich weiterhin direkt
erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R1 COOH bedeu
tet, mit zwei Äquivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und
mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt.
Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und
in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt
des Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs
mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen
wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können,
wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol,
Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra
chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei
spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether,
Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Bei
spiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel
Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon,
Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und
Sulfolan.
Verbindungen der Formel VII sind bekannt, teilweise käuflich
oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden
(z. B. J. Org. Chem. 52, 4280 (1987)).
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium
hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali
metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali-
oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,
eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein
Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden,
daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen
der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu
nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure
halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann
mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR7 umsetzt. Diese
Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen
und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten
in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispiels
weise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in
Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids
auf die Hydroxylverbindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge
stellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon
säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1
für eine Gruppe COR und R für OM stehen, wobei M ein Alkali
metallkation oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations
sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der
Formel R-A zur Reaktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge
Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom,
Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl
substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl
und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe.
Verbindungen der Formel R-A mit einem reaktionsfähigen
Substituenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen
leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen
Lösungsmitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe
einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vor
genommen.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate
der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw.
reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen
die Substituenten folgende Bedeutung haben:
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff dann Z = Stickstoff und falls X = Methin dann Y oder Z = Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto;
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy;
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryl oxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer stoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)2;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen oder Dioxo ethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH2, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy;
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie unter R2 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stick stoff, dann ist W eine Einfachbindung.
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff dann Z = Stickstoff und falls X = Methin dann Y oder Z = Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto;
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy;
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryl oxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer stoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)2;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen oder Dioxo ethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH2, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy;
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie unter R2 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stick stoff, dann ist W eine Einfachbindung.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als
reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren
Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff dann Z = Stickstoff und falls X = Methin dann Y oder Z = Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Wasserstoff, Fluor, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkylthio;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkylthio, oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl thio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe verbunden sind;
C5-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr fach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio;
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy carbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, ent haltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy, C1-C4-Alkylthio oder N(C1-C4-Alkyl)2;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxomethylen oder Dioxo ethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, Tri fluormethyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr fach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, Vinyl;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie unter R2 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stick stoff, dann ist W eine Einfachbindung.
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff dann Z = Stickstoff und falls X = Methin dann Y oder Z = Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Wasserstoff, Fluor, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkylthio;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkylthio, oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl thio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe verbunden sind;
C5-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr fach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio;
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy carbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, ent haltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy, C1-C4-Alkylthio oder N(C1-C4-Alkyl)2;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxomethylen oder Dioxo ethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, Tri fluormethyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr fach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, Vinyl;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie unter R2 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stick stoff, dann ist W eine Einfachbindung.
Zur Synthese von 2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionsäure
und 2-Hydroxy-3,3-diphenyl-buttersäure siehe WO 96/11914 bzw.
DE 196 14 533.3.
Zu einer Suspension von 0.43 g NaH (14.3 mmol, 80% in Weißöl)in
10 ml DMF wurden 1.3 g (4.8 mmol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-di
phenyl-propionsäure in DMF gelöst zugetropft. Nach 30 Minuten
Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 0.6 g (4.8 mmol)
3-Chlor-6-methyl-pyridazin in 10 ml DMF versetzt und über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion
wurden dann nochmals 0.6 g (4.8 mmol) 3-Chlor-6-methyl-pyridazin
zugegeben und 5 Stunden bei 60°C gehalten. Der Ansatz wurde auf
Eiswasser gegossen dreimal mit Essigester extrahiert, die wäß
rige Phase mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH 2 gebracht und
der ausgefallene Niederschlag mit Essigester extrahiert. Diese
Essigesterphasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet anschlie
ßend filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. 800 mg
des braunen Rückstandes (1.19 g) wurden über MPLC gereinigt, wo
bei 198 mg des gewünschten Produkts als weißer Feststoff isoliert
werden konnten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.5 ppm (1 H, d), 7.2-7.3 (10 H, m), 7.1 (1 H, d), 6.3 (1 H, s), 3.3 (3 H, s), 2.5 (3 H, s).
FAB-MS: 365 (M+H⁺).
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.5 ppm (1 H, d), 7.2-7.3 (10 H, m), 7.1 (1 H, d), 6.3 (1 H, s), 3.3 (3 H, s), 2.5 (3 H, s).
FAB-MS: 365 (M+H⁺).
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu Beispiel 1 her
gestellt:
2-(6-Methoxy-pyrazin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropionsäure (I-384)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.9 ppm (1 H, s), 7.8 ppm (1 H, s), 7.2-7.3 (10 H, m), 6.1 (1 H, s), 3.9 (3. H, s), 3.3 (3 H, s).
FAB-MS: 380 (M+H⁺)
2-(6-Methoxy-pyridazin-3-yloxy)-3,3-diphenylbuttersäure
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 12.3-12.6 ppm (breit, 1 H), 7.0-7.4 (12 H, m), 6.0 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 1.8 (3 H, s).
FAB-MS: 365 (M+H⁺).
2-(6-Methoxy-pyrazin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropionsäure (I-384)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.9 ppm (1 H, s), 7.8 ppm (1 H, s), 7.2-7.3 (10 H, m), 6.1 (1 H, s), 3.9 (3. H, s), 3.3 (3 H, s).
FAB-MS: 380 (M+H⁺)
2-(6-Methoxy-pyridazin-3-yloxy)-3,3-diphenylbuttersäure
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 12.3-12.6 ppm (breit, 1 H), 7.0-7.4 (12 H, m), 6.0 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 1.8 (3 H, s).
FAB-MS: 365 (M+H⁺).
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben, lassen sich die
in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues
therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie,
pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, akutem/chro
nischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen
Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen,
Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin
induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose
nach Angioplastie, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und
durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie,
Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrast
mittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastroin
testinale Ulcera.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate
aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren
des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems
sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor
allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung
und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie
zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Ver
suchen zeigen:
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder
ETB-Rezeptor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in
DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21 331-020) mit 10% fötalem
Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM
Glutamin (Gibco Nr. 25 030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml
Streptomycin (Gibco, Sigma Nr. P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden
wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin-hal
tiger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium
neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g
gesammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen
tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris.HCL Puffer, pH 7.4)
eingestellt und danach durch Ultraschall des integriert Branson
Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in
Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml
Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Pro
tein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ET1
(ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB-Rezeptortest) in
Anwesenheit und Abwesenheit von Test-substanz inkubiert. Die
unspezifische Bindung wurde mit 10⁻7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min
wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration
über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-Zell
sammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit
eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die
auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard
2200 CA Flüssigkeits-zintillationszähler quantifiziert.
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital
narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali
siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti
siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 mg/kg ET1 zu
einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit
raum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen
i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen
Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren
mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
Männliche 250-350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley,
Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt.
80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und
die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis
(Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 µg/kg,
Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg)
intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier
lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und lang
anhaltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve
(AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der
Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der
AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise
oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra
perotoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit
Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten
sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg
liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht
bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht
bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen
Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als
Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees,
Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden
in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit
den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll
stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ
reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln,
Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien
und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.:
Pharmazeutische- Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die
so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff
normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Claims (3)
1. Carbonsäurederivate der Formel I
wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
- a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträg liches organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl,
CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C3-C8-Alkenyl- oder eine C3-C8-Alkinylgruppe gegebenen falls substituiert oder
Phenyl gegebenenfalls substituiert. - b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat.
- c) eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R7 für
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl,
C3-C8-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl
steht, - d) ein Rest
worin R8 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C3-C8-Cyclo alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkyl thio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
C1-C4-Halogenalkyl oder
Phenyl, gegebenenfalls substituiert;
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff dann Z = Stickstoff und falls X = Methin, dann Y oder Z Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy carbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy, Carboxy, Amino;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen-, oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind
C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann;
gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann ist W eine Einfachbindung
bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantiomerenreinen Formen.
2. Verwendung der Carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 zur Her
stellung von Arzneimitteln.
3. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung
von Krankheiten.
Priority Applications (23)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1996152763 DE19652763A1 (de) | 1996-12-18 | 1996-12-18 | Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten |
KR1019990705445A KR20000057642A (ko) | 1996-12-18 | 1997-12-04 | 헤테로시클릭 카르복실산 유도체, 그의 제제 및 엔도텔린 수용체길항제로서의 용도 |
CA002275256A CA2275256A1 (en) | 1996-12-18 | 1997-12-04 | Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists |
EP97952876A EP0946524A1 (de) | 1996-12-18 | 1997-12-04 | Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten |
PL97334014A PL334014A1 (en) | 1996-12-18 | 1997-12-04 | Heterocyclic derivatives of carboxylic acids, their preduction and application as antagonists of endothelin receptors |
IL13025197A IL130251A0 (en) | 1996-12-18 | 1997-12-04 | Heterocyclic carboxylic acid derivatives the production and use thereof as endothelin receptor antagonists |
PCT/EP1997/006778 WO1998027070A1 (de) | 1996-12-18 | 1997-12-04 | Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten |
CN97181869A CN1247533A (zh) | 1996-12-18 | 1997-12-04 | 杂环羧酸衍生物,它们的制备方法和它们作为内皮素(endothelin)受体拮抗剂的用途 |
BR9714047-3A BR9714047A (pt) | 1996-12-18 | 1997-12-04 | Derivados de ácido carboxìlico, uso dos mesmos, combinação destes com um ou mais compostos ativos, preparação de drogas para a administração oral e parenteral, e, antagonista de receptor de endotelina |
NZ336157A NZ336157A (en) | 1996-12-18 | 1997-12-04 | Heterocyclic carboxylic acid derivatives and use thereof as endothelin receptor antagonists |
US09/319,876 US6448248B1 (en) | 1996-12-18 | 1997-12-04 | Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists |
IDW990558A ID26234A (id) | 1996-12-18 | 1997-12-04 | Turunan-turunan asam karboksilat heterosiklik, pembuatan dan penggunaannya sebagai antagonis-antagonis reseptor endotelen |
AU56594/98A AU740351B2 (en) | 1996-12-18 | 1997-12-04 | Heterocyclic carboxylic acid derivatives, their preparation ans use as endothelin receptor antagonists |
TR1999/01416T TR199901416T2 (xx) | 1996-12-18 | 1997-12-04 | Heterosiklik karbonikasit t�revleri. |
JP52724798A JP2001506243A (ja) | 1996-12-18 | 1997-12-04 | 複素環式カルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体拮抗物質としての使用 |
HU0000553A HUP0000553A3 (en) | 1996-12-18 | 1997-12-04 | Sixmembered nitrogencontained heteroaromatic carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use for producing pharmaceutical compositions |
SK777-99A SK77799A3 (en) | 1996-12-18 | 1997-12-04 | Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists |
ARP970105907A AR010359A1 (es) | 1996-12-18 | 1997-12-16 | Grupo heterociclico sustituido; antagonista de receptores de endotelina que lo comprende; derivado de acido carbonico heterociclico que lo incluye;combinaciones y preparaciones de medicamentos de este ultimo. |
HR19700884.4A HRP970686A2 (en) | 1996-12-18 | 1997-12-16 | Heterocyclic carboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists |
ZA9711305A ZA9711305B (en) | 1996-12-18 | 1997-12-17 | Heterocyclic carboxylic acid derivatives their preparation and use as endothelin receptor antagonists |
CO97073662A CO4930270A1 (es) | 1996-12-18 | 1997-12-17 | Derivados heterociclicos de acido carbonico su produccion y aplicacion como antagonistas de receptores deendotelina |
NO19992976A NO313519B1 (no) | 1996-12-18 | 1999-06-17 | Heterocykliske karboksylsyre-derivater, preparater inneholdende dem, og anvendelse av dem til fremstilling av slikepreparater |
BG103502A BG103502A (en) | 1996-12-18 | 1999-06-18 | Heterocyclic derivatives of carboxylic acids, their preparation and application as endothelial receptor antagonists |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1996152763 DE19652763A1 (de) | 1996-12-18 | 1996-12-18 | Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19652763A1 true DE19652763A1 (de) | 1998-06-25 |
Family
ID=7815194
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1996152763 Withdrawn DE19652763A1 (de) | 1996-12-18 | 1996-12-18 | Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19652763A1 (de) |
ZA (1) | ZA9711305B (de) |
-
1996
- 1996-12-18 DE DE1996152763 patent/DE19652763A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-12-17 ZA ZA9711305A patent/ZA9711305B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA9711305B (en) | 1999-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1110952B9 (de) | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE19636046A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten | |
DE19614542A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
WO1999023078A2 (de) | Neue carbonsäurederivate, die amidseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten | |
WO1998027070A1 (de) | Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten | |
DE19726146A1 (de) | Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten | |
EP1009741A1 (de) | Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als gemischte et a?/et b?-endothelin-rezeptorantagonisten | |
DE19806438A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE19652763A1 (de) | Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten | |
EP1037883A1 (de) | NEUE HETEROCYCLISCH SUBSTITUIERTE $g(a)-HYDROXYCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELINREZEPTORANTAGONISTEN | |
DE19700884A1 (de) | Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten | |
DE19858779A1 (de) | Neue ß-Amido und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten | |
DE19933164A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate mit 5,6 substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten | |
DE19809144A1 (de) | Neue unsymmetrisch substituierte Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶LAMBDA¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten | |
DE19924892A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate mit arylsubstituierten Stickstoffheterocyclen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten | |
DE19738578A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten | |
DE19811915A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten | |
DE19836044A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, die Ketoseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten | |
DE19752904A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten | |
DE10004052A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten Triazinen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten | |
EP1286973A2 (de) | Neue carbamate und harnstoffe, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten | |
WO2002064573A1 (de) | Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten | |
DE19809376A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |