DE19836044A1 - Neue Carbonsäurederivate, die Ketoseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten - Google Patents

Neue Carbonsäurederivate, die Ketoseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten

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DE19836044A1
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäurederivate der Formel I DOLLAR F1 wobei die Substituenten die in der Beschreibung erläuterte Bedeutung haben, die Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vaso­ konstriktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol­ viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlag­ anfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Asthma (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322., 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an die beiden Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Gemischte Endothelinrezeptorantagonisten sind solche Ver­ bindungen, die mit ungefähr gleicher Affinität an den ETA und den ETB Rezeptor binden. Ungefähr gleiche Affinität zu den Rezeptoren besteht, wenn der Quotient der Affinitäten größer 0,05 (bevorzugt 0,1) und kleiner 20 (bevorzugt 10) ist.
In der Patentanmeldung DE 196 36 046.3 wurden gemischte ETA/ETB- Rezeptorantagonisten beschrieben. Wichtig für diese Verbindungen ist der Spacer Q (siehe Formel XX), der in seiner Länge einer C2-C4-Alkylkette entspricht.
Mit dem Spacer Q = COCR7R8(siehe Formel I) werden ebenfalls gemischte Rezeptorantagonisten erhalten.
Es bestand die Aufgabe, Verbindungen zu identifizieren, die mit ungefähr gleicher Affinität an den ETA und den ETB Rezeptor binden und gegenüber den bereits bekannten gemischten Endothelin- Rezeptorantagonisten vorteilhaftere Eigenschaften besitzen. Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Tetrazol oder eine Gruppe
R
a) ein Rest OR9, worin R9 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
eine C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
ein Phenylrest, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero­ aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder ein bis zwei C1-C4-Alkyl oder ein bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann,
c) eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R10 für
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
d) ein Rest
worin R11 bedeutet:
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Phenyl, das durch einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft,
X Stickstoff oder Methin,
Y Stickstoff oder Methin,
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Halogen C1-C4-Halogenalkyl oder C1-C4-Alkyl bedeutet, oder CR12 bildet zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-C4-Alkyl­ gruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder N(C1-C4-Alkyl) ersetzt sein können, wobei mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z Stickstoff bedeutet.
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkylthio, oder CR3 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft.
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Carboxy, C1-C4--Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
C3-C8-Cycloalkyl.
R6 C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyl­ oxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkyl­ carbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, Carboxamid, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, R15, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Halogen­ alkyl, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy­ carbonyl, Carboxamid, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phen­ oxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxo­ methylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl oder Phenoxy, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl.
R15 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2;
W Schwefel oder Sauerstoff.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor­ ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor­ ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri­ fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl­ oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl­ thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl­ thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxy­ carbonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl;
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs).
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körper­ kompartimenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen.
Die Verbindungen I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Her­ stellung, wie z. B. II, III, IV, V und VI, können ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo­ mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und ETH Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als gemischte Antagonisten, wie sie eingangs definiert wurden. Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen W Schwefel oder Sauerstoff ist, kann wie in WO 96/11914 beschrieben, erfolgen.
Bei dieser Reaktion ist die spätere Ketogruppe als cyclisches Acetal geschützt; es sind jedoch auch andere Schutzgruppen denk­ bar, wie z. B. Dimethylacetal.
Verbindungen der Formel IV können in enantionmerenreiner Form erhalten werden, indem man von enantiomerenreinen Verbindungen der Formel II ausgeht und sie wie in WO 96/11914 beschrieben mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Weiterhin kann man enantiomere Verbindungen der Formel IV erhalten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Ver­ bindungen der Formel IV eine klassische Racematspaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen durchführt. Als solche Basen eigenen sich z. B. 4-Chlorphenylethylamin und Basen, wie sie in WO 96/11914 genannt werden.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II wurde in WO 96/11914 beschrieben, während Verbindungen der allgemeinen Formel III entweder bekannt sind oder durch allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden können wie z. B.
Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV können dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion gebracht werden, wobei Substanzen vom Typ VI erhalten werden.
In Formel V bedeutet R16 Halogen oder R17-SO2-, wobei R17 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Ferner ist mindestens eines der Ringglieder X oder Y oder Z Stickstoff. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdün­ nungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Verbindungen des Typs VI mit R1 = COOH lassen sich sich auf diese Weise direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R1 COOH bedeutet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs­ mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen­ wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra­ chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei­ spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Bei­ spiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium­ hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali­ metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Käliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkali­ amid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können schließlich hergestellt werden, indem in den Verbindungen der Formel VI die Ketoschutzgruppe abgespalten wird. Im Falle des Ethylenglykolacetals kann dies durch saure Hydrolyse geschehen.
Verbindungen vom Typ I können weiterhin über Verbindungen mit der Formel VII synthetisiert werden.
Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel VII können dann mit Grignard-Reagenzien zu den Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, indem man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu­ nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure­ halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR9 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispiels­ weise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch hergestellt werden, indem man von den Salzen der entsprechenden Carbonsäuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetallkation oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R9-A zur Reaktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Tod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R9-A mit einem reaktionsfähigen Substituenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppen­ techniken erforderlich. Soll beispielsweise R6 = 4-Hydroxyphenyl bedeuten, so kann die Hydroxygruppe zunächst als Benzylether geschützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reaktionssequenz gespalten wird.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben hergestellt werden.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Wasserstoff, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C9-Halogenalkoxy, Hydroxymethyl oder CR2 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Fluor, Trifluor­ methyl oder Methyl bedeutet oder CR12 bildet zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylen­ ring, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3) = C(CH3)-O- oder -C(CH3) = C(CH3)-S;
mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff;
R3 Wasserstoff, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, Hydroxymethyl oder CR3 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die ein- bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- bis dreifach substi­ tuiert sein kann durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
C5-C6-Cycloalkyl;
R6 C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis drei­ fach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Phenyl, das ein- bis dreifach sub­ stituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils ein- bis dreifach sub­ stituiert sein können durch Halogen, R15, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis drei­ fach substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogerialkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein oder zwei Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl oder Phenoxy, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tra­ gen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
R15 Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2;
W Schwefel oder Sauerstoff.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeuten oder CR12 bildet zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-S-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-S-;
mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff;
R3 Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio oder CR3 ist mit CR12 wie unter Z angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die ein- bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe oder eine SO2-Gruppe miteinander verbunden sind;
Cyclohexyl
R6 Cyclohexyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, Halogen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, R15, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Acetyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, oder C1-C4-Alkylthio;
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
R15 Methoxy oder Ethoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2;
W Schwefel oder Sauerstoff.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angio­ plastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer. Bevorzugt sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hemmern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die Wirkung von VEGF (vascular endothelial growth factor) blockieren. Solche Substanzen sind beispielsweise gegen VEGF gerichtete Antikörper oder spezifische Bindeproteine oder auch niedermolekulare Substanzen, die VEGF Freisetzung oder Rezeptor­ bindung spezifisch hemmen können.
Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikations­ form kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endothelinrezeptorantagonisten oral und VEGF-Hemmer parenteral verabreicht werden.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein strukturelles Fragment der Formel
worin die Reste R1, R4, R5, R6, R7, R8 und W die oben genannte Bedeutung haben.
Solche strukturellen Fragmente eignen sich als strukturelle Bestandteile von Endothelin-Rezeptorantagonisten, insbesondere von gemischten Endothelin-Rezeptorantagonisten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Endothelin-Rezeptor­ antagonisten, bestehend aus einem strukturellen Fragment der Formel
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, W, X, Y und Z die oben genannte Bedeutung haben, kovalent verknüpft mit einer Gruppe, die ein Molekulargewicht von mindestens 40, bevorzugt mindestens 77, aufweist.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versu­ chen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezeptorexprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA- oder ETB-Rezeptorexprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10% fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin­ haltiger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g gesammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen­ tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris.HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert (Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB-Rezeptor­ test) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitszintillationszähler quanti­ fiziert.
Testung der ET-Antagonisten in vivo:
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali­ siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti­ siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 µg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit­ raum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 mg/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p.o. - Testung der gemischten ETA- und ETB-Antagonisten:
Männliche 250-350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big-Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.
Nach einer Stabilisierungsphase wird big-Endothelin (20 µg/kg, Appl. Vol. 0,5 ml/kg) bzw. ET1 (0,3 µg/kg, Appl. Vol. 0,5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier­ lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langan­ haltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperi­ toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg­ liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele Beispiel 1 2-Hydroxy-3,3-diphenyl-3-(2-phenyl-[1,3]-dioxolan-2-ylmethoxy)- propionsäuremethylester
Zu einer Lösung von 2-Phenyl-[1,3]-dioxolan-2-ylmethanol (1,98 g, 11,0 mmol) und 3,3-Diphenyl-2,3-epoxypropionsäure-methylester (4,71 g, 13,2 mmol; Reinheit lt. HPLC: 71%) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) wurde unter Eiskühlung p-Toluolsulfonsäure (0,50 g, 0,27 mmol) gegeben und 15 Minuten bei 0°C gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen; die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren vom Trocken­ mittel wurde das Lösungsmittel abdestilliert; das zurückbleibende rohe Öl (4,70 g) wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Beispiel 2 2-Hydroxy-3,3-diphenyl-3-(2-phenyl-[1,3]-dioxolan-2-ylmethoxy)- propionsäure
2-Hydroxy-3-(2-phenyl)-[1,3]-dioxolan-2-yl-methoxy)-3,3-diphenyl­ propionsäuremethylester (4,60 g, roh), wurde in Dioxan/Wasser 2 : 1 (45 mL) gelöst und mit Natriumhydroxid (300 mg, 7,50 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde auf 40°C erwärmt und eine Stunde ge­ rührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Zitronensäure angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die aus dem Sauren erhaltenen Extrakte wurden über Magnesium­ sulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es fielen 4,00 g eines rohen Öls an, die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurden.
Beispiel 3 2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-diphenyl-3- (2-phenyl-[1,3]-dioxolan-2-ylmethoxy)-propionsäure
Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-3-(2-phenyl-[1,3]-dioxolan-2-yl- methoxy)-3,3-diphenylpropionsäure (1,00 g, 1,62 mmol bei 68% Reinheit lt. HPLC) in wasserfreiem DMF (15 ml) wurde 50%iges Natriumhydrid (240 mg, 5,00 mmol) in 3 Portionen innerhalb von 3 Minuten zugegeben. Man ließ 5 Minuten nachrühren und trug dann 2-Methansulfonyl-4,6-dimethylpvrimidin (421 mg, 2,00 mmol) portionsweise ein. Es wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Kolbeninhalt auf Eiswasser gegossen, danach wurde mit Zitronensäure angesäuert und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es blieben 1,75 g eines Öls zurück, das durch Flash-Chromato­ graphie und nachfolgende Kristallisation aus Ethern-Hexan weiter gereinigt wurde. Die Titelverbindung fiel als farbloser Feststoff an (750 mg, 85% Ausbeute).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.5-7.7 ppm (2 H, m), 7.2-7.4 (13 H, m) , 6.3 (1 H, s), 6.2 (1 H, s), 4.2-4.4 (2 H, m), 4.1 (1 H, d), 3.9 (3 H, s), 3.8-4.0 (2 H, m), 3.6 (1 H, d), 2.4 (3 H,s).
Beispiel 4 2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-oxo-2-phenyl­ ethoxy)-3,3-diphenylpropionsäure
Zu einer Lösung von 2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl­ oxy)-3-(2-phenyl-[1,3]-dioxolan-2-ylmethoxy)-3,3-diphenyl­ propionsäure (600 mg, 1,11 mmol) in Dioxan/Wasser 1 : 1 (20 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure gegeben (50 mg) und die resultierende Mischung wurde zwei Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen verdünnte man mit Wasser, und es wurde zweimal mit Ether extra­ hiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesium­ sulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ver­ bleibende Rückstand (550 mg) wurde durch Kristallisation aus 1 Ether/n-Hexan, nachfolgende Flash-Chromatographie und nochmalige Kristallisation aus Ethern-Hexan gereinigt. Die Titelverbindung fiel als kristalliner Feststoff an (163 mg, 30% Ausbeute).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.2-7.9 ppm (15 H, m), 6.2 (2 H, s br), 5.1 (2 H, m), 3.7 (3 H, s), 2.2 (3 H, s).
ESI-MS: M+ = 498
Analog wurden folgende Verbindungen dargestellt:
Beispiel 5
2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-oxo-2-phenyl-ethoxy)- 3,3-diphenylpropionsäure
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.8 ppm (2 H, d), 7.2-7.7 (13 H, m), 6.7 (1 H, s), 6.3 (1 H, s), 5.2 (1 H, d), 4.9 (1 H, d), 2.3 (6 H, s).
ESI-MS: M+ = 482
Beispiel 6 3-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxo-ethoxy]-2-(4,6-dimethyl-pyrimidin- 2-yloxy)-3,3-diphenylpropionsäure*
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.7 ppm (2 H, d), 7.6 (2 H, d), 7.2-7.5 (10 H, m), 6.7 (1 H, s), 6.2 (1 H, s), 5.1 (1 H, d), 4.9 (1 H, d), 2.3 (6 H, s).
ESI-MS: M+ = 560
Beispiel 7 3-[2-(4-Bromo-phenyl)-2-oxo-ethoxy]-2-(4-methoxy-6-methyl­ pyrimidin-2-yloxy)-3,3-diphenylpropionsäure*
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.7 ppm (2 H, d), 7.6 (2 H, d), 7.2-7.5 (10 H, m), 6.2 (1 H, s), 6.0 (1 H, s), 5.2 (1 H, d), 4.9 (1 H, d), 3.7 (3 H, s), 2.2 (3 H, s).
ESI-MS: M+ = 576
* Bei der Synthese der 4-Bromophenyl-substituierten Derivate wurde zur abschließenden Acetalspaltung Bortrifluorid-Etherat anstelle von p-Toluolsulfonsäure verwendet.
Beispiel 8 2-Hydroxy-3-[(methoxy-methyl-carbamoyl)-methoxy]-3,3-diphenyl­ propionsäurebenzylester
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 2-Hydroxy-N-methoxy-N­ methyl-acetamid (1,19 g, 10,0 mmol) und 3,3-Diphenyl-2,3-epoxy­ propionsäurebenzylester (3,88 g, 11,0 mmol; Reinheit lt. HPLC:
94%) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) wurde langsam Bortrifluorid-Etherat (0,10 ml) gegeben. Man ließ zwei Stunden rühren, der Ansatz erwärmte sich in dieser Zeit allmählich auf -20°C, und es wurde durch vorsichtige Zugabe wäßriger Natrium­ hydrogencarbonat-Lösung abgebrochen. Die organische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Magnesium­ sulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren vom Trockenmittel wurde das Lösungsmittel abdestilliert; das zurückbleibende rohe Öl (5,50 g) wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Beispiel 9 3-[(Methoxy-methyl-carbamoyl)-methoxy]-2-(4-methoxy-6-methyl­ pyrimidin-2-yl-oxy)-3,3-diphenylpropionsäurebenzylester
Eine Lösung von 2-Hydroxy-3-[(methoxy-methyl-carbamoyl)- methoxy]-3,3-diphenylpropionsäurebenzylester (1,35 g, roh) wurde unter Eiskühlung mit Kaliumcarbonat (365 mg, 2,64 mmol) und nach 10 Minuten mit 2-Methansulfonyl-4-methoxy-6-methyl­ pyrimidin (320 mg, 1,45 mmol) versetzt. Nachfolgend wurde 30 Minuten bei 0°C und dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt, mit Zitronensäure angesäuert und zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde mit Wasser gegengewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungs­ mittels blieb ein Schaum zurück (1,60 g), der durch Flash- Chromatographie und nachfolgende Kristallisation aus Ether/n- Hexan gereinigt wurde; man erhielt 650 mg der Titelverbindung.
Beispiel 10 3-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-oxo-ethoxy]-2-(4-methoxy-6-methyl­ pyrimidin-2-yloxy)-3,3-diphenylpropionsäurebenzylester
Zu einer Lösung von 3-[(Methoxy-methyl-carbamoyl)-methoxy]- 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-diphenylpropion­ säurebenzylester (250 mg, 0,38 mmol, Reinheit lt. HPLC: 86%) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) gab man bei Zimmertemperatur eine 1-molare Lösung von 3,4-Dimethoxyphenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (0,60 mL). Nach 10 Minuten Rühren wurde nur teilweiser Umsatz beobachtet, daher wurde nochmals 1-molare Lösung von 3,4-Dimethoxypheriylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (0,60 ml) zugetropft. Es wurde nochmals 10 Minuten gerührt, da­ nach wurde das Solvens abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethyl­ acetat/Ether 1 : 2 aufgenommen. Nach Abfiltrieren vom Ungelösten wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der ölige Rückstand (400 mg) wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung als Schaum (125 mg, 49% Ausbeute bei 95% Reinheit lt. HPLC).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.5-7.7 ppm (4 H, m), 7.4 (2 H, d), 7.2 -7.3 (9 H, m), 6.9 (2 H, d), 6.8 (1 H, d), 6.3 (1 H, s), 6.2 (1 H, s), 5.4 (1 H, d), 5.0 (2 H, m), 4.7 (1 H, d), 3.9 (6 H, s), 3.7 (3 H, s), 2.3 (3 H, s).
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die Verbindungen in der Tabelle I herstellen.

Claims (11)

1. Carbonsäurederivate der Formel I
wobei die Substituenten folgende Bedeutung besitzen:
R1 Tetrazol oder eine Gruppe
  • a) ein Rest OR9, worin R9 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträg­ liches organisches Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, CH2-Phenyl oder Phenyl jeweils gegebenenfalls substi­ tuiert.
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat.
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R10 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.
  • d) ein Rest
    worin R11 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
    Phenyl, gegebenenfalls substituiert.
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR12 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR12, worin R12 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet oder CR12 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio; oder CR3 ist mit CR12 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert,
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind,
C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
R6 gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl;
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann;
R7 und R8 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl;
W Schwefel oder Sauerstoff.
2. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend mindestens ein Carbon­ säurederivat I gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung der Carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
4. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 als Endo­ thelin-Rezeptorantagonisten.
5. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5 zur Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chronischen Nierenversagen, zerebraler Ischämie, benigne Prostatahyperplasie und Prostatakrebs.
7. Pharmazeutisches Kombinationspräparat, enthaltend ein Carbonsäurederivat gemäß Anspruch 1 und einen Inhibitor des Renin-Angiotensin Systems oder einen gemischten ACE/Neutrale Endopeptidase (NEP)-Hemmer oder einen β-Blocker.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel IV worin die Reste R1, R4, R5, R6, R7, R8 und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als Zwischenprodukt zur Synthese von Endothelin-Rezeptorantagonisten.
9. Verwendung eines strukturellen Fragments der Formel worin die Reste R1, R4 R5, R6, R7, R8 und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als strukturellen Bestandteil eines Endothelin-Rezeptorantagonisten.
10. Verwendung eines strukturellen Fragments der Formel
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, W, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als strukturellen Bestandteil in einem Endothelin-Rezeptorantagonisten.
11. Verbindungen der Formel VIa
worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene und R18 sowie R19 die folgende Bedeutung haben:
R18 und R19 (die gleich oder verschieden sein können):
C1-C4-Alkyl oder R18 bildet zusammen mit R19 eine Ethylen oder Propylenbrücke, die gegebenenfalls mit einer bis vier Methylgruppen substituiert sein kann.
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