CN1247533A - 杂环羧酸衍生物,它们的制备方法和它们作为内皮素(endothelin)受体拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式Ⅰ的羧酸衍生物:其中取代基具有如说明书中所述的含义,和制剂和作为内皮素受体拮抗剂的用途。

Description

杂环羧酸衍生物，它们的制备方法和它们作为 内皮素(endothelin)受体拮抗剂的用途
本发明涉及新的羧酸衍生物，它们的制备方法和用途。
内皮素(endothelin)是由21个氨基酸构成的肽，其通过血管内皮素合成和释放。内皮素以三种异构体形式存在，即ET-1，ET-2和ET-3。在下文中，内皮素或ET代表内皮素的一种或所有异构体形式。内皮素是有效的血管收缩药，对血管紧张有强效。人们已知血管收缩是由内皮素与其受体结合引起的(《自然》杂志，332(1988)，411-415；《欧洲生物化学联合会快报》杂志，231(1988)，440-444，和《生物化学和生物物理学研究通讯》杂志，154(1988)，868-875)。
增加的或不规则的内皮素释放导致外周末梢、肾和脑血管持续地收缩，这样会导致生病。正如文献中所报道的那样，内皮素与许多疾病有关。这些疾病包括：高血压，急性心肌梗塞，肺动脉高血压，雷诺氏综合症，脑血管痉挛，中风，良性前列腺肥大，粥样硬化和哮喘(《血管医学生物学杂志》杂志，2(1990)，207，《美国女医务工作者协会杂志》杂志，264(1990)，2868，《自然》杂志，344(1990)，114，《新英格兰医学杂志》杂志，322(1989)，205，《新英格兰医学杂志》杂志，328(1993)，1732，《肾单位》杂志，66(1994)，373，《中风》杂志，25(1994)，904，《自然》杂志，365(1993)，759，《分子与细胞心脏学杂志》，27(1995)，A234；《癌症研究》杂志，56(1996)，663)。
目前在文献中至少描述了两种内皮素受体亚型，即ETA和ETB受体(《自然》杂志，348(1990)，730，《自然》杂志，348(1990)，732)。因此，抑制内皮素与一种或两种受体结合的物质应该对抗内皮素的生理学作用，因此是有用的药物。
本发明的目的是提供与ETA和/或ETB受体结合的内皮素受体拮抗剂。
本发明涉及式I的羧酸衍生物：
Figure A9718186900071
R1是四唑或下面的基团：
Figure A9718186900072
其中R的含义如下：
(a)基团OR6，其中R6是：
氢，碱金属阳离子，碱土金属阳离子，生理学上可以接受的有机铵离子如叔C1-4烷基铵或铵离子；
C3-8环烷基，C1-8烷基，CH2-苯基，其可以被一个或多个下列基团取代：卤素，硝基，氰基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，羟基，C1-4烷氧基，巯基，C1-4烷硫基，氨基，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2；
C3-8链烯基或C3-8炔基，这些基团本身可以带有1-5个卤原子；
R6还可以是苯基，其可以带有1-5个卤原子和/或1-3个下列基团：硝基，氰基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，羟基，C1-4烷氧基，巯基，C1-4烷硫基，氨基，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2；
(b)通过氮原子连接的5元杂芳基，如吡咯基，吡唑基，咪唑基或三唑基，其可以带有一个或两个卤原子，或一个或两个C1-4烷基或一个或两个C1-4烷氧基；
(c)下面的基团：
Figure A9718186900073
其中k可以是0，1和2，p可以是1，2，3和4，R7是
C1-4烷基，C3-8环烷基，C3-8链烯基，C3-8炔基或苯基，其可以被一个或多个，例如，一个至三个下列基团取代：
卤素，硝基，氰基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，巯基，氨基，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2；
(d)下面的基团：
Figure A9718186900081
其中R8是：
C1-4烷基，C3-8链烯基，C3-8炔基，C3-8环烷基，这些基团可以带有C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和/或如(c)中提到的苯基；
C1-4卤代烷基或
未被取代的或取代的苯基，尤其是在(c)中提到的那些。
其他的取代基的含义如下：
X是氮原子或次甲基；其前提条件是如果X＝氮，则Z＝氮，和如果X＝次甲基，则至少一个环原子Y或Z是氮；
Y是氮或CR9；
Z是氮或CR10；
R2是C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，这些基团的每一个可以被下面的基团单-或多-取代：卤素，羟基，巯基，羧基，氰基，氨基，C1-4烷氧基；
氢，卤素，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C3-6链烯氧基，C3-6炔氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧羰基，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，羟基，羧基，氰基，氨基，巯基；
或CR2与CR9或CR10一起形成5-或6-元亚烷基或亚烯基环，其可以被一个或两个C1-4烷基取代，其中在每种情况下一个或多个亚甲基可以被氧，硫，-NH或-N(C1-4烷基)取代；
R3和R4(它们可以相同或不同)是：
苯基或萘基，其可以被一个或多个下列基团取代：卤素，硝基，氰基，羟基，巯基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，苯氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2或苯基，可以被卤素，硝基，氰基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基或C1-4烷硫基单-或多-取代，例如单-至三取代；或
苯基或萘基，其可以通过直接键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧原子或硫原子或SO2-、NH-或N-烷基基团在邻位相互连接；
C3-8环烷基，这些基团在每种情况下可以被下面的基团单-或多-取代：卤素，羟基，巯基，羧基，硝基，氰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4卤代烷氧基；
R5是氢，C1-8烷基，C3-8链烯基或C3-8炔基，这些基团在每种情况下可以被下列基团单-或多取代：卤素，羟基，巯基，羧基，硝基，氨基，氰基，C1-4烷氧基，C3-6链烯氧基，C3-6炔氧基，C1-4烷硫基，C1-4卤代烷氧基；C1-4烷基羰基，C1-4烷氧羰基，C3-8烷基羰基烷基，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，C3-8环烷基，杂芳氧基或杂芳基，其可以是5-或6-元环，含有1-3个氮原子和/或硫原子或氧原子，苯氧基或苯基，所提到的芳基本身可以被下列基团单-或多取代，例如单-至三取代：卤素，羟基，巯基，羧基，硝基，氰基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氨基，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2或C1-4烷硫基；
苯基或萘基，其在每种情况下可以被一个或多个下列基团取代：卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，苯氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，二氧亚甲基；或二氧亚乙基；
5-元或6-元杂芳基，含有1-3个氮原子和/或硫原子或氧原子，并可以带有1-4个卤原子和/或1-2个下列基团：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基，苯基，苯氧基或苯基羰基，苯基本身可以带有1-5个卤原子和/或1-3个下列基团：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和/或C1-4烷硫基；
C3-8环烷基，这些基团在每种情况下可以被下列基团单-或多取代：卤素，羟基，巯基，羧基，硝基，氰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4卤代烷氧基；
R9和R10(它们可以相同或不同)是：
氢，卤素，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C3-6链烯氧基，C3-6炔氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧羰基，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2；
C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，这些基团可以被卤素，羟基，巯基，羧基，氰基取代；
或CR9或CR10与如在R2中所指示的CR2连接形成5-或6-元环；
W是硫、氧或单键；
Q是氧或氮；其前提条件是如果Q＝氮，则W是单键。
在该部分和随后的描述中，采用下列定义：
碱金属是，例如，锂，钠，钾；
碱土金属是，例如，钙，镁，钡；
有机铵离子是质子化胺，例如，乙醇胺，二乙醇胺，乙二胺，二乙胺或哌嗪；
C3-8环烷基是，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基；
C1-4卤代烷基可以是直链或支链的，例如，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氯二氟甲基，二氯一氟甲基，三氯甲基，1-氟代乙基，2-氟代乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2-氯-2，2-二氟乙基，2，2-二氯-2-氟乙基，2，2，2-三氯乙基或五氟乙基；
C1-4卤代烷氧基可以是直链或支链的，例如，二氟甲氧基，三氟甲氧基，一氯二氟甲氧基，1-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2-氯-1，1，2-三氟乙氧基，2-氟乙氧基或五氟乙氧基；
C1-4烷基可以是直链或支链的，例如，甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丙基，1-丁基或2-丁基；
C2-4链烯基可以是直链或支链的，例如，乙烯基，1-丙烯-3-基，1-丙烯-2-基，1-丙烯-1-基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基或2-丁烯基；
C2-4炔基可以是直链或支链的，例如，乙炔基，1-丙炔-1-基，1-丙炔-3-基，1-丁炔-4-基或2-丁炔-4-基；
C1-4烷氧基可以是直链或支链的，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基；
C3-6链烯氧基可以是直链或支链的，例如，烯丙氧基，2-丁烯-1-基氧基或3-丁烯-2-基氧基；
C3-6炔氧基可以是直链或支链的，例如，2-丙炔-1-基氧基，2-丁炔-1-基氧基或3-丁炔-2-基氧基；
C1-4烷硫基可以是直链或支链的，例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，1-甲基乙硫基，丁硫基，1-甲基丙硫基，2-甲基丙硫基或1，1-二甲基乙硫基；
C1-4烷基羰基可以是直链或支链的，例如，乙酰基，乙基羰基，或2-丙基羰基；
C1-4烷氧羰基可以是直链或支链的，例如，甲氧羰基，乙氧羰基，正-丙氧羰基，异-丙氧羰基或正丁氧羰基；
C3-8烷基羰基烷基可以是直链或支链的，例如，2-氧代丙-1-基，3-氧代丁-1-基或3-氧代丁-2-基；
C1-8烷基可以是直链或支链的，例如，C1-4烷基，戊基，己基，庚基或辛基；
C3-8链烯基可以是直链或支链的，例如，1-丙烯-3-基，1-丙烯-2-基，1-丙烯-1-基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯-4-基，2-丁烯-3-基，1-戊烯-5-基，1-己烯-6-基，3-己烯-6-基，2-庚烯-7-基或1-辛烯-8-基；
C3-8炔基可以是直链或支链的，例如，1-丙炔-1-基，1-丙炔-3-基，1-丁炔-4-基，2-丁炔-4-基，2-戊炔-5-基，3-己炔-6-基，3-庚炔-7-基，2-辛炔-8-基；
卤素是，例如，氟，氯，溴，碘。
本发明还涉及这样一些化合物，从这些化合物可以释放出式I化合物(前药)。
优选那些在某些人体间隔部分中，例如，胃，肠，血液循环，肝脏中经常存在的条件下释放的前药。
式I化合物及其制备中间体，例如，式II，III，IV和V化合物，可以具有一个或多个被不对称取代的碳原子。该类化合物可以作为纯对映体或纯非对映体或者作为它们的混合物存在。优选使用对映体纯化合物作为活性化合物。
本发明还涉及上面提到的羧酸衍生物用于生产药物，尤其是用于生产ETA和/或ETB受体抑制剂的用途。根据本发明的化合物适合作为拮抗剂，如在开始所定义的那样。
也可以以对映体纯的形式进行通式IV化合物的制备，其中W是硫或氧和Q是氧(IVa)，如WO 96/11914中所述。
通式III化合物是已知的或者可以通过，例如，还原相应的羧酸或它们的酯，或者其它通常已知的方法合成。
如DE 19614533.3所述，其中W是单键和Q是氧(IVb)的通式IV化合物可以以外消旋和对映体纯的形式制备。
Figure A9718186900122
另一方面，如DE 19536891.6所述，其中W是单键和Q是氮(IVc)的通式IV化合物可以以外消旋和对映体纯的形式制备。
Figure A9718186900123
其中取代基具有通式I所指示的含义的本发明的化合物可以通过，例如，将其中取代基具有所指示含义的通式IV的羧酸衍生物与通式VII的化合物反应制备。
在式VII中，R11是卤素或R12-SO2-，R12可以是C1-4烷基，C1-4卤代烷基或苯基，对于其中的X，Y和Z采用前面所述的条件。反应优选在惰性溶剂或稀释剂中并且加入适当的碱条件下进行，加入碱是为了中间体IV的去质子化，反应温度范围是室温至溶剂沸点温度。
如果其中R1是COOH的中间体IV通过使用两当量适当的碱去质子化并且与通式V化合物反应，则可以进一步直接得到其中R1＝COOH的I类化合物。同样，反应在惰性溶剂中进行，反应温度范围是室温至溶剂沸点温度。
该类溶剂或稀释剂的实例是脂肪族、脂环族和芳族烃，在每种情况下其可以是游离的或者是氯化物，例如，己烷，环己烷，石油醚，石脑油，苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，氯乙烷和三氯乙烯，醚类，例如，二异丙醚，二丁基醚，甲基叔丁基醚，环氧丙烷，二氧杂环己烷和四氢呋喃，腈类，例如，乙腈和丙腈，酰胺类，例如，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，亚砜和砜，例如，二甲亚砜和四氢噻吩砜。
式VII化合物是已知的，在某些情况下可以商购或者可以根据通常已知的方法制备(例如根据《有机化学杂志》，52(1987)，4280中的类似方法)。
使用的碱可以是碱金属或碱土金属的氢化物，如氢化钠，氢化钾或氢化钙，碳酸盐如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，有机金属化合物如丁基锂或碱金属氨化物如二异丙基氨化锂或氨化锂。
式I化合物也可以通过从相应的羧酸，即其中R1是COOH的式I化合物制备，首先将这些化合物以常规的方法转化成活化形式如酰卤、酸酐或1-酰基咪唑，然后将其与适当的羟基化合物HOR7反应。该反应可以在常规的溶剂下进行，反应通常需要加入碱，适当的碱是上面提到的那些碱。这两步也可以简化，例如，在脱水剂如碳化二亚胺存在下使羧酸与羟基化合物反应。
而且，式I化合物也可以通过从相应羧酸的盐，即从其中R1是COR和R是OM的式I化合物制备，M可以是碱金属阳离子或等当量的碱土金属阳离子。这些盐可以与许多式R-A化合物反应，A是常规的离核离去基团，例如卤素如氯，溴，碘或，如果需要，被卤素取代的芳基-或烷基-磺酰基，烷基或卤代烷基，例如，甲苯磺酰基和甲基磺酰基或另一当量离去基团。具有活性取代基A的式R-A化合物是已知的或者使用通常的专业知识容易得到。该反应可以在常规的溶剂中进行，加碱对反应进行有利，适当的碱是上面提到的那些碱。
其中R1是四唑的化合物可以如WO 96/11914中所述制备。
关于生物学作用，优选其中取代基具有下列含义的通式I的羧酸衍生物，它们可以作为纯的对映体和纯的非对映体或者作为它们的混合物：
X是氮原子或次甲基；其前提条件是如果X＝氮，则Z＝氮，和如果X＝次甲基，则至少一个环原子Y或Z＝氮；
Y是氮或CR9；
Z是氮或CR10；
R2是C1-4烷基，C2-4链烯基，这些基团的每一个可以被下面的基团单-或多-取代：卤素，羟基，巯基；
氢，卤素，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷氧羰基，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，羟基；
或CR2与CR9或CR10一起形成5-或6-元亚烷基或亚烯基环，其可以被一个或两个C1-4烷基取代，其中在每种情况下一个或多个亚甲基可以被氧，硫，-NH或-N(C1-4烷基)取代；
R3和R4(它们可以相同或不同)是：
苯基或萘基，其可以被一至三个下列基团取代：卤素，氰基，羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基，氨基，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2或苯基，其可以被卤素，硝基，氰基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基单-至三取代；或
苯基或萘基，其可以通过直接键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧原子或硫原子或SO2-、NH-或N-烷基基团在邻位相互连接；
C3-8环烷基，这些基团在每种情况下可以被下面的基团单-至三取代：卤素，羟基，巯基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4卤代烷氧基；
R5是氢，C1-8烷基，C3-8链烯基或C3-8炔基，这些基团在每种情况下可以被下列基团单-至三取代：卤素，羟基，巯基，羧基，氨基，氰基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4卤代烷氧基；C1-4烷基羰基，C1-4烷氧羰基，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，C3-8环烷基，杂芳氧基或杂芳基，其可以是5-或6-元环，含有1-3个氮原子和/或硫原子或氧原子，苯氧基或苯基，所提到的芳基本身可以被下列基团单-至三取代：卤素，羟基，巯基，氰基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基，NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；
苯基或萘基，其在每种情况下可以被下列基团单-至三取代：卤素，氰基，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，苯氧基，C1-4烷硫基，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，二氧亚甲基；或二氧亚乙基；
5-元或6-元杂芳基，含有1-3个氮原子和/或硫原子或氧原子，并可以带有1-4个卤原子和/或1-2个下列基团：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基，苯基，苯氧基或苯基羰基，苯基本身可以带有1-5个卤原子和/或1-3个下列基团：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和/或C1-4烷硫基；
C3-8环烷基，这些基团在每种情况下可以被下列基团单-至三取代：卤素，羟基，巯基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1 -4 烷硫基，C1-4卤代烷氧基；
R9和R10(它们可以相同或不同)是：
氢，卤素，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧羰基，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，羟基；
C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，这些基团可以被卤素，羟基，巯基，氰基取代；
或CR9或CR10与如在R3中所指示的CR2连接形成5-或6-元环；
W是硫、氧或单键；
Q是氧或氮；其前提条件是如果Q＝氮，则W是单键。
特别优选的通式I化合物是那些其中取代基具有下列含义的化合物，它们可以作为纯的对映体和纯的非对映体或者作为它们的混合物：
X是氮或次甲基；其前提条件是如果X＝氮，则Z＝氮和Y＝CR9，和如果X＝次甲基，则Y＝氮和Z＝CR10或Y＝CR9和Z＝氮；
Y是氮或CR9；
Z是氮或CR10；
R2是C1-4烷基，三氟甲基，氢，氟，C1-4烷氧基，三氟甲氧基，C1-4烷硫基；
或CR2与CR9或CR10一起形成5-或6-元亚烷基或亚烯基环，其可以被一个或两个C1-4烷基取代，其中在每种情况下一个或多个亚甲基可以被氧或硫取代；
R3和R4(它们可以相同或不同)是：
苯基或萘基，其可以被一个或多个下列基团取代：卤素，氰基，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，三氟甲氧基，C1-4烷硫基或苯基，其可以被卤素，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷硫基单-至三取代；或
苯基或萘基，其可以通过直接键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基在邻位相互连接；
C5-6环烷基，这些基团在每种情况下可以被下面的基团单-至三取代：卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基；
R5是氢，C1-8烷基，C3-8链烯基或C3-8炔基，这些基团在每种情况下可以被下列基团单-至三取代：卤素，羟基，巯基，羧基，氰基，氨基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷氧羰基，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，C3-8环烷基，杂芳氧基或杂芳基，其可以是5-或6-元环，含有1-3个氮原子和/或硫原子或氧原子，苯氧基或苯基，所提到的芳基本身可以被下列基团单-至三取代：卤素，氰基，羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基或N(C1-4烷基)2；
苯基或萘基，其在每种情况下可以被下列基团单-至三取代：卤素，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，苯氧基，C1-4烷硫基，二氧亚甲基；或二氧亚乙基；
5-元或6-元杂芳基，其含有1-3个氮原子和/或硫原子或氧原子，并可以带有1-4个卤原子和/或1-2个下列基团：C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，苯基，苯氧基，苯基本身可以带有1-5个卤原子和/或1-3个下列基团：C1-4烷基，C1-4烷氧基/或C1-4烷硫基；
C3-8环烷基，这些基团在每种情况下可以被下列基团单-至三取代：卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基；
R9和R10(它们可以相同或不同)是：
三氟甲基，三氟甲氧基，氢，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，C1-4烷基，乙烯基；
或CR9或CR10与如在R2中所指示的CR2连接形成5-或6-元环；
W是硫、氧或单键；
Q是氧或氮；其前提条件是如果Q＝氮，则W是单键。
合成实施例
2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸和2-羟基-3，3-二苯基丁酸的合成参见WO 96/11914和DE 19614533.3。
实施例1
2-(6-甲基哒嗪-3-基氧基)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(I-517)
将溶于DMF中的1.3克(4.8毫摩尔)2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸滴加到0.43克NaH(14.3毫摩尔，80％在白油中)在10毫升DMF中的悬浮体中。室温下搅拌30分钟之后，混合物用在10毫升DMF中的0.6克(4.8毫摩尔)3-氯-6-甲基哒嗪处理并且在室温下搅拌过夜。为了反应完全，再加入0.6克(4.8毫摩尔)3-氯-6-甲基哒嗪并且将混合物在60℃保持5小时。混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取三次，用稀释了一倍的浓盐酸调节水相至pH2，用乙酸乙酯提取析出的沉淀。这些乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，然后过滤，减压除去溶剂。利用MPLC提纯800毫克棕色残余物(1.19克)，可以分离得到198毫克所需产物白色固体。
1H-NMR(200MHz，DMSO)：7.5ppm(1H，d)，7.2-7.3(10H，m)，7.1
(1H，d)，6.3(1H，s)，3.3(3H，s)，2.5(3H，s).
FAB-MS：365(M+H+)
实施例2
类似实施例1制备下列化合物：
2-(6-甲氧基哌嗪-2-基氧基)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(I-384)
1H-NMR(200MHZ，DMSO)：7.9ppm(1H，s)，7.8ppm(1H，s)，
7.2-7.3(10H，m)，6.1(1，s)，3.9(3H，s)，3.3(3H，s).
FAB-MS：380(M+H+)
2-(6-甲氧基哒嗪-3-基氧基)-3，3-二苯基丁酸1H-NMR(200MHz，DMSO)：12.3-12.6ppm(breit，1H)，7.0-7.4(12H，m)，6.0(1，s)，3.9(3H，s)，1.8(3H，s).FAB-MS：365(M+H+)
根据类似的方法或如一般说明所述制备表1中列出的化合物。表I
序号  R1 R3，R4 R5 X Y R2  Z  Q  W
I-1  COOH 苯基 甲基 N C-Me Me  N  O  S
I-2  COOH 4-Cl-苯基 甲基 N C-OMe Me  N  O  O
I-3  COOH 苯基 甲基 CH N Me  C-乙基  O  -
I-4  COOH 苯基 甲基 CH N Me  C-SMe  O  -
I-5  COOH 4-F-苯基 甲基 N C-Me OMe  N  O  O
I-6  COOH 4-F-苯基 甲基 N C-乙基 Me  N  O  O
I-7  COOH 4-Cl-苯基 甲基 N C-OMe H  N  O  O
I-8  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- N     C-CH2-CH2-CH2  N  O  O
I-9  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- N C-Me 乙基 N  O  O
I-10  COOH 4-Me-苯基 甲基 N     C-O-CH2-O  N  O  O
I-11  COOMe 苯基 甲基 N     C-O-CH2-CH2  N  O  O
I-12  COOH 苯基 甲基 CH N Me  C-OMe  O  -
I-13  COOH 苯基 甲基 CH N OMe  C-Me  O  -
I-14  COOH 环己基 甲基 CH CH Me  N  O  O
I-15  COOH 苯基 丙基 CH CH OMe  N  O  O
I-16  COOH 苯基 2-环丙基乙-1-基 CH C-Me Me  N  O  O
I-17  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- N C-Me Me  N  O  O
I-18  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- N C-OMe Me  N  O  O
序号 R1 R3，R4 R5 X  Y  R2 Z  Q  W
I-19 COOH 苯基 环己基  -(CH2)2- CH  C-OMe  Me N  O  O
I-20 COOH 4-F-苯基 甲基 CH  C-OMe  OMe N  O  O
I-21 COOH 苯基 甲基 CH  N  Me CH  O  -
I-22 COOH 苯基 甲基 CH  N  Me C-Me  O  -
I-23 COOH 4-F-苯基 甲基 CH  C-Me  OMe N  O  O
I-24 COOH 苯基 甲基 CH  C-乙基  Me N  O  S
I-25 COOH 苯基 甲基 CH  C-OMe  H N  O  S
I-26 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH  N  Me C-CH2-OH  O  O
I-27 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH  N  Me C-N(CH3)2  O  O
I-28 四唑 苯基 甲基 CH     C-O-CH2-O N  O  O
I-29 COOH 4-Me-苯基 甲基 CH     C-O-CH2-CH2 N  O  O
I-30 COOH 苯基 甲基 CH C-N(CH3)2 Me N  O  -
I-31 COOH 苯基 甲基 CH C-NH(CH3) OMe N  O  -
I-32 COOH 4-F-苯基 甲基 CH C-OMe CF3 N  O  O
I-33 COOH 4-Cl-苯基 甲基 CH C-Me 乙基 N  O  O
I-34 COOH 苯基 甲基 CH C-乙基 CF3 N  O  O
I-35 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH N     CH2-CH2-O-C  O  O
I-36 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH N F C-OMe  O  O
I-37 COOH 苯基 丙基 CH C-CH2-OH Me N  O  O
I-38 COOH 环己基 甲基 CH C-N(CH3)2 Me N  O  O
I-39 COOH 苯基 甲基 CH C-乙基 F N  O  -
I-40 COOH 苯基 甲基 CH C-CH2-OH Me N  O  -
I-41 四唑 苯基 甲基 CH C-NH(CH3) OMe N  O  O
I-42 COOH 苯基 环戊基 CH N Me CH  O  O
I-43 COOH 苯基 甲基 CH N H C-OCF3  O  O
序号 R1 R3，R4 R5 X Y R2 Z Q W
I-44 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基-(CH2)2- CH N Me C-乙基 O O
I-45 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基-(CH2)2- CH N     O-CH2-CH2-C O O
I-46 COOH 苯基 甲基 CH N Me C-Me O S
I-47 COOH 苯基 甲基 CH N Me C-OMe O S
I-48 COOH 苯基 甲基 CH C-Me F N O -
I-49 COOH 苯基 甲基 CH     C-CH2-CH2-CH2 N O -
I-50 COOH 4-F-苯基 甲基 CH N OMe C-OMe O O
I-51 COOH 4-OMe-苯基 甲基 CH N OMe C-Me O O
I-52 COOH 苯基 甲基 CH N Me C-乙基 O S
I-53 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH N Me C-OMe O O
I-54 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH N F C-Me O O
I-55 COOH 苯基 环戊基  -(CH2)2- CH N H C-OMe O O
I-56 COOH 苯基 甲基 CH N     CH2-CH2-S-C O O
I-57 COOH 苯基 甲基 CH     C-O-CH2-O N O -
I-58 COOH 苯基 甲基 CH     C-O-CH2-CH2 N O -
I-59 COOH 4-Br-苯基 甲基 CH N     CH2-CH2-CH2-C O O
I-60 COOMe 苯基 甲基 CH N     O-CH2-CH2-C O O
I-61 COOH 4-Me-苯基 甲基 CH N     CH2-CH2-O-C O O
I-62 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH C-N(CH3)2 Me N O O
I-63 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH N Me C-Me O O
I-64 COOH 3-Cl-苯基 甲基 CH N F C-OMe O O
I-65 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基- CH N 乙基 C-Me O O
I-66 COOH 苯基 甲基 CH C-乙基 Me N O -
I-67 COOH 苯基 甲基 CH C-OMe H N O -
I-68 COOH 苯基 4-OMe-苯基- CH N OMe C-乙基 O O
序号 R1 R3，R4 R5 X Y R2 Z Q W
I-69 COOH 苯基 4-Me-苯基- CH N Me C-CH2-OH O O
I-70 COOH 4-F-苯基 甲基 CH N Me C-N(CH3)2 O O
I-71 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH     C-O-CH2-CH2 N O O
I-72 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH C-CH2-OH Me N O O
I-73 四唑 苯基 甲基 CH N OMe C-NH(CH3) O O
I-74 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基- N C-Me Me N O O
I-75 COOH 苯基 甲基 CH C-OMe OMe N O -
I-76 COOH 苯基 甲基 CH C-NH2 OMe N O -
I-77 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基- N C-OMe Me N O O
I-78 COOH 苯基 4-OMe-苯基- N     C-CH2-CH2-CH2 N O O
I-79 COOH 苯基 环戊基    -(CH2)2- N C-Me OMe N O O
I-80 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH C-OMe Me N O O
I-81 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH     C-CH2-CH2-CH2 N O O
I-82 COOH 苯基 环己基    -(CH2)2- N     C-O-CH2-O N O O
I-83 COOH 4-F-苯基 乙基 CH C-NH(CH3) Me N O O
I-84 COOH 苯基 甲基 CH C-Me Me N O -
I-85 COOH 苯基 甲基 CH C-OMe Me N O -
I-86 COOH 环己基 丙基 CH C-Me Me N O O
I-87 COOH 4-Cl-苯基 异丙基 CH C-OMe Me N O O
I-88 COOH 4-F-苯基 乙基 CH C-OMe NH2 N O O
I-89 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH C-NH(CH3) Me N O O
I-90 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2-  CH C-Me Me N O O
I-91 COOH 苯基 乙基 CH C-乙基 乙基 N O S
I-92 COOH 苯基 乙基 CH     C-CH2-CH2-CH2 N O S
I-93 COOH 苯基 甲基 CH CH Me N O -
序号 R1 R3，R4 R5 X Y R2  Z Q W
I-94 COOH 苯基 甲基 CH C-N(CH3)2 Me  N O -
I-95 COOH 苯基 乙基 CH     C-O-CH2-CH2  N O S
I-96 COOH 苯基 乙基 CH C-Me F  N O S
I-97 COOH 4-Me-苯基 乙基 CH C-CH2-OH Me  N O O
I-98 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- N C-Me OMe  N O O
I-99 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- N     C-O-CH2-O  N O O
I-100 COOH 4-OCF3-苯基 乙基 CH C-N(CH3)2 Me  N O O
I-101 COOH 苯基 丙基 CH N Me  CH O O
I-102 COOH 苯基 甲基 N     C-O-CH2-O  N O -
I-103 COOH 苯基 甲基 N     C-O-CH2-CH2  N O -
I-104 COOEt 苯基 乙基 CH N OMe  CH O O
I-105 COOH 4-Et-苯基 乙基 CH N Me  C-Me O O
I-106 COOH 苯基 4-异丙基-苯基- CH N Me  C-OMe O O
I-107 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- N C-OMe Me  N O O
I-108 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- N     C-CH2-CH2-CH2  N O O
I-109 COOH 苯基 4-异丙基-苯基-(CH2)2-  CH N 乙基  C-Me O O
I-110 COOH 苯基 3，4-二-Me-苯基-(CH2)2- CH N Me  C-乙基 O O
I-111 COOH 苯基 甲基 N C-乙基 Me  N O -
I-112 COOH 苯基 甲基 N C-OMe H  N O -
I-113 COOH 苯基 3，4-二-Me-苯基-(CH2)2- CH N     O-CH2-CH2-C O O
I-114 COOH 苯基 4-SMe-苯基-(CH2)2- CH N     CH2-CH2-O-C O O
I-115 COOH 4-F-苯基 乙基 CH N F  C-OMe O O
I-116 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH N OMe  C-乙基 O O
I-117 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基-(CH2)2- N C-Me Me  N O O
I-118 COOH 苯基 3-己烯-1-基 CH N OMe  C-乙基 O O
序号 R1 R3，R4 R5 X Y R2 Z Q W
I-119 COOH 苯基 3-庚烯-1-基 CH N Me C-CH2-OH O O
I-120 COOH 苯基 甲基 N C-OMe Me N O -
I-121 COOH 苯基 甲基 N     C-CH2-CH2-CH2 N O -
I-122 COOH 4-Cl-苯基 乙基 CH N Me C-N(CH3)2 O O
I-123 COOH 苯基 HO-CH2-(CH-OH)-CH2- N C-Me Me N O O
I-124 COOH 苯基 HO-CH2-(CH-OH)-CH2- N C-OMe Me N O O
I-125 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH N     CH2-CH2-CH2-C O O
I-126 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH N F C-OMe O O
I-127 COOH 苯基 HO-CH2-(CH-OH)-CH2- N     C-CH2-CH2-CH2 N O O
I-128 COOH 苯基 苯基-O-(CH2)2- CH C-Me Me N O O
I-129 COOH 苯基 乙基 CH N Me C-N(CH3)2 N -
I-130 COOH 苯基 甲基 N C-Me Me N O -
I-131 COOH 苯基 4-OMe-苯基  -O-(CH2)2- CH C-OMe Me N O O
I-132 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH C-乙基 乙基 N O O
I-133 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH     C-CH2-CH2-S N O O
I-134 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH N 乙基 C-Me O O
I-135 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH N Me C-乙基 O O
I-136 COOMe 苯基 HO-CH2-CH2- CH     C-O-CH2-CH2 N O O
I-137 COOH 4-F-苯基 HO-CH2-CH2- CH C-Me F N O O
I-138 COOH 苯基 乙基 CH N     C-CH2-O-C N -
I-139 COOH 苯基 乙基 CH N     CH2-CH2-CH2-C N -
I-140 COOH 4-F-苯基 HO-CH2-CH2- CH C-CH2-OH Me N O O
I-141 COOH 苯基 HO-CH2-CH2-CH2- CH N Me C-Me O O
I-142 COOH 苯基 HO-CH2-CH2-CH2- CH N Me C-OMe O O
I-143 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH N Me C-Me O O
序号 R1 R3，R4 R5 X Y R2 Z Q W
I-144 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH N Me C-OMe O O
I-145 COOH 4-Br-苯基 HO-CH2-CH2- CH N 乙基 C-Me O O
I-146 COOH 4-Me-苯基 HO-CH2-CH2- CH N Me C-乙基 O O
I-147 COOH 苯基 乙基 CH N OMe C-Me N -
I-148 COOH 苯基 乙基 CH N Me C-乙基 N -
I-149 COOH 2-Me-苯基 HO-CH2-CH2- CH N   CH2-CH2-CH2-C O O
I-150 COOH 2-Me-苯基 HO-CH2-CH2-CH2- CH N F C-OMe O O
I-151 COOH 苯基 HO-CH2-(CH-OH)-CH2- CH N OMe C-乙基 O O
I-152 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH C-Me F N O O
I-153 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH C-CH2-OH Me N O O
I-154 COOH 苯基 3，4，5-三-OMe-苯基  -(CH2)2- N C-Me Me N O O
I-155 COOH 苯基 3，4，5-三-OMe-苯基  -(CH2)2- N C-OMe Me N O O
I-156 COOH 苯基 乙基 CH  N Me C-Me N -
I-157 COOH 苯基 乙基 CH N Me C-OMe N -
I-158 COOH 苯基 3，4-二-Cl-苯基  -(CH2)2- N   C-CH2-CH2-CH2 N O O
I-159 COOH 苯基 4-Cl-苯基  -(CH2)2- N C-Me OMe N O O
I-160 COOH 苯基 3，4-二-Cl-苯基-(CH2)2- N     C-O-CH2-O N O O
I-161 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH     C-CH2-CH2-CH2 N O O
I-162 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH     C-O-CH2-CH2 N O O
I-163 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)3- CH C-NH(CH3) Me N O O
I-164 COOH 4-F-苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH C-Me Me N O O
I-165 COOH 苯基 乙基 CH C-Me 乙基 N N -
I-166 COOH 苯基 乙基 CH C-乙基 OMe N N -
I-167 COOH 苯基 3，4，5-三-OMe-苯基  -(CH2)2- CH C-OMe Me N O O
I-168 COOH 4-Cl-苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH C-CH2-CH2-CH2 N O O
序号 R1 R3，R4 R5 X Y R2 Z Q W
I-169 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)3- CH     C-O-CH2-CH2 N O O
I-170 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH C-OMe Me N O O
I-171 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH C- 乙基 N O O
I-172 COOH 苯基 4-Br-苯基  -(CH2)2- CH C-CH2-OH Me N O O
I-173 COOH 苯基 3，4-二-Me-苯基-(CH2)2- CH C-N(CH3)2 Me N O O
I-174 COOH 苯基 乙基 CH     C-CH2-CH2-CH2 N N -
I-175 COOH 苯基 乙基 CH     C-O-CH2-CH2 N N -
I-176 COOH 苯基 3，4-二-Me-苯基-(CH2)2- CH N Me C-Me O O
I-177 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH N Me C-OMe O S
I-178 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH N F C-Me O S
I-179 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- N     C-CH2-CH2-CH2 N O O
I-180 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH C-Me Me N O O
I-181 COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH N Me C-乙基 O S
I-182 COOH 4-F-苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH N     O-CH2-CH2-C O O
I-183 COOH 苯基 乙基 CH C-Me Me N N -
I-184 COOH 苯基 乙基 CH C-OMe Me N N -
I-185 COOH 4-F-苯基 3，4-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH N     CH2-CH2-O-C O O
I-186 COOH 苯基 3，4-二-Cl-苯基-(CH2)2- CH N F C-OMe O O
I-187 COOH 苯基 4-Cl-苯基-(CH2)2- CH N Me C-CH2-OH O O
I-188 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- N C-Me Me N O O
I-189 COOH 苯基 HO-CH2-CH2- N C-OMe Me N O O
I-190 COOH 4-Cl-苯基 3，4-二-OMe-苯基-(CH2)2- CH N Me C-N(CH3)2 O O
I-191 COOH 苯基 4-异丙基-苯基-(CH2)2- N C-Me Me N O O
I-192 COOH 苯基 乙基 N C-乙基 Me N N -
序号 R1 R3，R4 R5 X Y R2 Z Q W
I-193 COOH 苯基 乙基 N     C-O-CH2-CH2 N N -
I-194 COOH 苯基 4-异丙基-苯基-(CH2)2- N C-OMe Me N O O
I-195 COOH 苯基 4-乙基-苯基-(CH2)2- N     C-CH2-CH2-CH2 N O O
I-196 COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- N C-Me 乙基 N O S
I-197 COOH 苯基 乙基 CH N Me C-CH2-OH O O
I-198 COOH 苯基 乙基 CH N Me C-N(CH3)2 O O
I-199 COOH 苯基 4-乙基-苯基-(CH2)2- N     C-O-CH2-O N O O
I-200 COOH 4-F-苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- CH C-NH(CH3) Me N O O
I-201 COOH 苯基 乙基 N C-Me Me N N -
I-202 COOH 苯基 乙基 N C-OMe Me N N -
I-203 COOH 苯基 4-Br-苯基-(CH2)2- CH C-Me Me N O O
I-204 COOH 苯基 4-异丙基-苯基-(CH2)2- CH C-OMe Me N O O
I-205 COOH 苯基 4-乙基-苯基-(CH2)2- CH     C-CH2-CH2-CH2 N O S
I-206 COOH 苯基 乙基 CH N F C-OMe O O
I-207 COOH 苯基 乙基 CH N OMe C-乙基 O O
I-208 COOH 4-Cl-苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- CH     C-O-CH2-CH2 N O O
I-209 COOH 4-Me-苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- CH C-CH2-OH Me N O O
I-210 COOH 苯基 甲基 CH N OMe C-乙基 N -
I-211 COOH 苯基 甲基 CH N Me C-N(CH3)2 N -
I-212 COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- CH C-N(CH3)2 Me N O S
I-213 COOH 苯基 4-丙基-苯基-(CH2)2- CH N Me C-Me O O
I-214 COOH 苯基 3，5-二-OMe-苯基-(CH2)2- CH N Me C-OMe O O
I-215 COOH 苯基 乙基 CH N     O-CH2-CH2-C O O
I-216 COOH 苯基 乙基 CH N     CH2-CH2-O-C O O
I-217 COOH 苯基 3，5-二-OMe-苯基-(CH2)2- CH N F C-Me O O
序号 R1 R3，R4 R5 X Y R2 Z Q W
I-218 COOH 苯基 3，5-二-OMe-苯基-(CH2)2- CH N Me C-乙基 O O
I-219 COOH 苯基 甲基 CH N     O-CH2-CH2-C N -
I-220 COOH 苯基 甲基 CH N     CH2-CH2-O-C N -
I-221 COOH 苯基 3，5-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH N     CH2-CH2-CH2-C O O
I-222 COOH 苯基 3，5-二-OMe-苯基  -(CH2)2- CH N     O-CH2-CH2-C O O
I-223 COOH 苯基 4-OMe-苯基  -(CH2)2- CH N F C-OMe O S
I-224 COOH 苯基 乙基 CH N 乙基 C-Me O O
I-225 COOH 苯基 乙基 CH N Me C-乙基 O O
I-226 COOH 苯基 4-丙基-苯基  -(CH2)2- CH N Me C-CH2-OH O O
I-227 COOH 苯基 4-N(CH3)2-苯基  -(CH2)2- CH N Me C-N(CH3)2 O O
I-228 COOH 苯基 甲基 CH N     O-CH2-O-C N -
I-229 COOH 苯基 甲基 CH N     CH2-CH2-CH2-C N -
I-230 COOH 苯基 4-Cl-苯基-CH2- N C-Me Me N O O
I-231 COOH 苯基 4-Me-苯基-CH2- N C-OMe Me N O O
I-232 COOH 苯基 3，4-二-Me-苯基  -CH2- N     C-CH2-CH2-CH2 N O O
I-233 COOH 苯基 乙基 CH N Me C-Me O O
I-234 COOH 苯基 乙基 CH N Me C-OMe O O
I-235 COOH 苯基 4-OMe-苯基  -CH2- N C-Me 乙基 N O S
I-236 COOH 4-F-苯基 4-OMe-苯基  -CH2- N     C-O-CH2-O N O O
I-237 COOH 苯基 甲基 CH N OMe C-Me N -
I-238 COOH 苯基 甲基 CH N Me C-苯基 N -
I-239 COOH 4-F-苯基 4-OMe-苯基  -CH2- CH Cl Me N O O
I-240 COOH 苯基 4-OMe-苯基  -CH2- CH C-Me Me N O S
I-241 COOH 苯基 4-OMe-苯基  -CH2- CH C-OMe Me N O S
I-242 COOH 苯基 乙基 CH N Me CH O O
序号 R1 R3，R4 R5 X Y  R2  Z  Q  W
I-243 COOH 苯基 乙基 CH N  OMe  CH  O  O
I-244 COOH 苯基 4-Cl-苯基-CH2- CH     C-CH2-CH2-CH2  N  O  O
I-245 COOH 苯基 4-Cl-苯基-CH2- CH     C-O-CH2-CH2  N  O  O
I-246 COOH 苯基 甲基 CH N  Me  C-Me  N  -
I-247 COOH 苯基 甲基 CH N  Me  C-OMe  N  -
I-248 COOH 4-Cl-苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH C-CH2-OH  Me  N  O  O
I-249 COOH 苯基 HO-CH2- CH N  Me  C-N(CH3)2  O  -
I-250 COOH 4-Cl-苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH C-N(CH3)2  Me  N  O  O
I-251 COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH N  CF3  C-Me  O  O
I-252 COOH 苯基 乙基 CH C-CH2-OH  Me  N  O  O
I-253 COOH 苯基 乙基 CH C-N(CH3)2  Me  N  O  O
I-254 COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH N  CF3  C-OMe  O  O
I-255 COOH 苯基 4-Br-苯基-CH2- CH N  F  C-Me  O  O
I-256 COOH 苯基 甲基 CH C-乙基  OMe  N  N  -
I-257 COOH 苯基 甲基 CH C-N(CH3)2  Me  N  N  -
I-258 COOH 苯基 4-异丙基-苯基-CH2- CH N  Me  C-乙基  O  O
I-259 COOH 苯基 HO-CH2- CH N     CH2-CH2-CH2-C  O  -
I-260 COOH 苯基 HO-CH2- CH N  OMe  C-乙基  O  -
I-261 COOH 苯基 4-乙基-苯基-CH2- CH N     CH2-CH2-CH2-C  O  O
I-262 COOH 苯基 4-异丙基-苯基-CH2- CH N     O-CH2-CH2-C  O  O
I-263 COOH 苯基 乙基 CH     C-O-CH2-CH2  N  O  O
I-264 COOH 苯基 乙基 CH C-Me  F  N  O  O
I-265 COOH 苯基 4-苯基-苯基-CH2- CH N  F  C-OMe  O  O
I-266 COOH 4-F-苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH N  Me  C-CH2-OH  O  O
I-267 COOH 苯基 甲基 CH C-OMe  F  N  N  -
序号  R1 R3，R4 R5 X  Y  R2  Z Q W
I-268  COOH 苯基 甲基 CH  C-Me  乙基  N N -
I-269  COOH 4-F-苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  N  Me  C-N(CH3)2 O O
I-270  COOH 苯基 HO-CH2- CH  N  Me  C-乙基 O -
I-271  COOH 苯基 HO-CH2- CH  N     O-CH2-O-C O -
I-272  COOH 苯基 甲基 N  C-Me  CF3  N N -
I-273  COOH 4-OMe-苯基 甲基 N  C-OMe  Me  N N -
I-274  COOH 苯基 乙基 CH  C-乙基  乙基  N O O
I-275  COOH 苯基 乙基 CH     C-CH2-CH2-CH2  N O O
I-276  COOH 4-Me-苯基 甲基 N  C-Me  OMe  N N -
I-277  COOH 4-OMe-苯基 甲基 N  C-乙基  Me  N N -
I-278  COOH 苯基 甲基 CH     C-O-CH2-O  N N -
I-279  COOH 苯基 甲基 CH     C-O-CH2-CH2  N N -
I-28O  COOH 苯基 4-OMe-苯基  -CH2- N     C-O-CH2-O  N N -
I-281  COOH 苯基 HO-CH2- CH  N  Me  C-OMe O -
I-282  COOH 苯基 HO-CH2- CH  N  OMe  C-Me O -
I-283  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- N     C-O-CH2-CH2  N N -
I-284  COOH 苯基 苯基-O-CH2- CH  C-Me  Me  N N -
I-285  COOH 苯基 乙基 CH  C-OMe  Me  N O O
I-286  COOH 苯基 乙基 CH  C-OMe  NH2  N O O
I-287  COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -CH2- CH  C-OMe  Me  N N -
I-288  COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基  -CH2- CH  C-Me  OMe  N N -
I-289  COOH 苯基 甲基 CH  C-Me  OMe  N N -
I-290  COOH 苯基 甲基 CH  C-乙基  Me  N N -
I-291  COOH 苯基 苯基-CH2-O-CH2- CH  C-乙基  Me  N N -
I-292  COOH 苯基 HO-CH2- CH     C-CH2-CH2-CH2  N O -
序号  R1 R3，R4 R5 X  Y  R2  Z  Q W
I-293  COOH 苯基 HO-CH2- CH  N  Me  C-Me  O -
I-294  COOH 苯基 HO-CH2- CH     C-O-CH2-O  N  N -
I-295  COOH 苯基 HO-CH2- CH     C-O-CH2-CH2  N  N -
I-296  COOH 苯基 乙基 CH  C-NH(CH3)  Me  N  O O
I-297  COOH 苯基 乙基 CH  C-Me  Me  N  O O
I-298  COOH 苯基 甲基 CH  C-OMe  CF3  N  N -
I-299  COOH 苯基 3，4-二-Me-苯基-CH2- CH  C-Me  乙基  N  N -
I-3O0  COOH 苯基 甲基 CH  C-Me  Me  N  N -
I-301  COOH 苯基 甲基 CH  C-OMe  Me  N  N -
I-302  COOH 4-Me-苯基 甲基 CH  C-乙基  OMe  N  N -
I-303  COOH 苯基 HO-CH2- CH  C-OMe  H  N  O -
I-304  COOH 苯基 HO-CH2- CH     C-O-CH2-CH2  N  O -
I-305  COOH 4-OMe-苯基 甲基 CH  C-N(CH3)2  Me  N  N -
I-306  COOH 苯基 甲基 CH  N  CF3  C-Me  N -
I-307  COOH 苯基 乙基 N  C-Me  OMe  N  O O
I-308  COOH 苯基 乙基 N     C-O-CH2-O  N  O O
I-309  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  N  Me  C-OMe  N -
I-310  COOH 苯基 HO-CH2- CH  N  OMe  C-Me  N -
I-311  COOH 苯基 甲基 N     C-O-CH2-O  N  N -
I-312  COOH 苯基 甲基 N     C-O-CH2-CH2  N  N -
I-313  COOH 苯基 4-Me-苯基-CH2- CH  N  Me  C-乙基  N -
I-314  COOH 苯基 HO-CH2- CH  C-OMe  Me  N  O -
I-315  COOH 苯基 HO-CH2- CH  C-乙基  Me  N  O -
I-316  COOH 苯基 4-Me-苯基-CH2- CH  N     O-CH2-O-C  N -
I-317  COOMe 苯基 甲基 CH  N     CH2-CH2-CH2-C  N -
序号  R1 R3，R4 R5 X  Y  R2  Z  Q  W
I-318  COOH 苯基 乙基 N  C-OMe  Me  N  O  O
I-319  COOH 苯基 乙基 N     C-CH2-CH2-CH2  N  O  O
I-320  COOH 4-OMe-苯基 甲基 CH  N     O-CH2-CH2-C  N  -
I-321  COOH 4-Me-苯基 甲基 CH  N     CH2-CH2-O-C  N  -
I-322  COOH 苯基 甲基 N  C-Me  OMe  N  N  -
I-323  COOH 苯基 甲基 N  C-乙基  Me  N  N  -
I-324  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  N  OMe  C-乙基  N  -
I-325  COOH 苯基 HO-CH2- N  C-乙基  Me  N  O  -
I-326  COOH 苯基 HO-CH2- CH  C-Me  Me  N  O  -
I-327  COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基-CH2- CH  N  Me  C-N(CH3)2  N  -
I-328  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- N  C-Me  Me  N  N  -
I-329  COOH 苯基 甲基 CH  N  OMe  C-NH(CH3)  O  O
I-330  COOH 苯基 乙基 N  C-Me  Me  N  O  O
I-331  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- N  C-OMe  Me  N  N  -
I-332  COOH 苯基 乙基 N  C-乙基  CF3  N  N  -
I-333  COOH 苯基 甲基 N  C-Me  Me  N  N  -
I-334  COOH 苯基 甲基 N  C-OMe  Me  N  N  -
I-335  COOH 苯基 HO-CH2-CH2- N     C-O-CH2-CH2  N  N  -
I-336  COOH 苯基 HO-CH2- N  C-OMe  Me  N  O  -
I-337  COOH 苯基 HO-CH2- N     C-CH2-CH2-CH2  N  O  -
I-338  COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH  C-Me  Me  N  N  -
I-339  COOH 苯基 苯基-CH2-O-(CH2)2- CH  C-OMe  Me  N  N  -
I-340  COOH 苯基 甲基 CH  N  Me  C-CH2-OH  O  O
I-341  COOH 苯基 甲基 CH  N  Me  C-N(CH3)2  O  O
I-342  COOH 苯基 苯基-O-(CH2)2- CH     C-CH2-CH2-CH2  N  N  -
序号  R1 R3，R4 R5 X  Y  R2  Z  Q  W
I-343  COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基-O-(CH2)2- CH     C-O-CH2-CH2  N  N  -
I-344  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  N  Me  C-CH2-OH  O  O
I-345  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  N  Me  C-N(CH3)2  O  O
I-346  COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基-O-(CH2)2- CH  C-Me  乙基  N  N  -
I-347  COOH 苯基 乙基 CH  N  OMe  C-NH(CH3)  O  -
I-348  COOH 苯基 HO-CH2- N  C-Me  Me  N  O  -
I-349  COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH  C-乙基  OMe  N  N  -
I-350  COOH 苯基 丙基 CH  N  Me  C-Me  N  -
I-351  COOH 苯基 甲基 CH  N  乙基  C-Me  O  O
I-352  COOH 苯基 甲基 CH  N  OMe  C-乙基  O  O
I-353  COOH 苯基 3，4-二-OMe-  苯基-(CH2)3- CH  N  Me  C-OMe  N  -
I-354  COOH 苯基 3，4-二-OMe-  苯基-(CH2)3- CH  N  OMe  C-Me  N  -
I-355  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  N     O-CH2-CH2-C  O  O
I-356  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  N  F  C-OMe  O  O
I-357  COOH 苯基 正己基 CH  N  Me  C-乙基  N  -
I-358  COOH 苯基 乙基 CH  N  Me  C-CH2-OH  O  -
I-359  COOH 苯基 乙基 CH  N  Me  C-N(CH3)2  O  -
I-360  COOH 苯基 正丁基 CH  N     O-CH2-O-C  N  -
I-361  COOH 4-Me-苯基 乙基 CH  N     CH2-CH2-CH2-C  N  -
I-362  COOH 苯基 甲基 CH  N     CH2-CH2-O-C  O  O
I-363  COOH 苯基 甲基 CH  N  F  C-OMe  O  O
I-364  COOH 苯基 乙基 CH  N  CF3  C-N(CH3)2  N  -
I-365  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- N  C-Me  Me  N  O  -
I-366  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  N  Me  C-乙基  O  O
I-367  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  N     CH2-CH2-CH2-C  O  O
序号  R1 R3，F4 R5 X  Y  R2  Z  Q W
I-368  COOH 苯基 3，4-二-Me-苯基-CH2- N  C-OMe  Me  N  O -
I-369  COOH 苯基 乙基 CH  N     CH2-CH2-CH2-C  O -
I-370  COOH 苯基 乙基 CH  N  OMe  C-乙基  O -
I-371  COOH 苯基 4-Me-苯基-CH2- N     C-CH2-CH2-CH2  N  O -
I-372  COOH 4-OMe-苯基 甲基 N  C-乙基  Me  N  O -
I-373  COOH 苯基 甲基 CH  N     CH2-CH2-CH2-C  O O
I-374  COOH 苯基 甲基 CH  N     O-CH2-CH2-C  O O
I-375  COOH 4-OMe-苯基 甲基 N  C-OMe  H  N  O -
I-376  COOH 苯基 4-异丙基-苯基-CH2- N     C-O-CH2-O  N  O -
I-377  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  N  Me  C-OMe  O O
I-378  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  N  F  C-Me  O O
I-379  COOH 苯基 3，4，5-三-OMe-苯基-CH2- N     C-O-CH2-CH2  N  O -
I-380  COOH 苯基 乙基 CH  N  Me  C-乙基  O -
I-381  COOH 苯基 乙基 CH  N     O-CH2-O-C  O -
I-382  COOH 4-OMe-苯基 甲基 CH  CH  Me  N  O -
I-383  COOH 苯基 3，4，5-三-OMe-苯基-CH2- CH  C-N(CH3)2  Me  N  O -
I-384  COOH 苯基 甲基 CH  N  H  C-OMe  O O
I-385  COOH 苯基 甲基 CH  N     O-CH2-O-C  O O
I-386  COOH 环己基 甲基 CH  C-Me  Me  N  O -
I-387  COOH 苯基 4-Me-苯基-CH2- CH  C-OMe  Me  N  O -
I-388  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  C-N(CH3)2  Me  N  O O
I-389  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  N  Me  C-Me  O O
I-390  COOH 苯基 2-OMe-苯基-CH2- CH  C-OMe  OMe  N  O -
I-391  COOH 苯基 乙基 CH  N  Me  C-OMe  O -
I-392  COOH 苯基 乙基 CH  N  OMe  C-Me  O -
序号  R1 R3，R4 R5 X  Y  R2  Z  Q  W
I-393  COOH 苯基 4-Cl-苯基-CH2- CH  C-NH2  OMe  N  O  -
I-394  COOH 苯基 甲基 CH  C-乙基  CF3  N  O  -
I-395  COOH 苯基 甲基 CH  N  OMe  C-Me  O  O
I-396  COOH 苯基 甲基 CH  N  Me  C-乙基  O  O
I-397  COOH 4-OMe-苯基 甲基 CH  C-OMe  H  N  O  -
I-398  COOH 苯基 3，4-二-Cl-苯基-CH2- CH     C-O-CH2-O  N  O  -
I-399  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH     C-O-CH2-CH2  N  O  O
I-400  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  C-CH2-OH  Me  N  O  O
I-401  COOH 苯基 环戊基-CH2- CH     C-O-CH2-CH2  N  O  -
I-402  COOH 苯基 乙基 CH  C-N(CH3)2  Me  N  O  -
I-403  COOH 苯基 乙基 CH  N  Me  C-Me  O  -
I-404  COOH 4-OMe-苯基 甲基 CH  C-Me  F  N  O  -
I-405  COOH 苯基 4-F-苯基-CH2- CH     C-CH2-CH2-CH2  N  O  -
I-406  COOH 苯基 甲基 CH  N  Me  C-OMe  O  O
I-407  COOH 苯基 甲基 CH  N  OMe  C-OMe  O  O
I-408  COOH 苯基 4-Cl-苯基-CH2- CH  C-乙基  F  N  O  -
I-409  COOMe 苯基 甲基 CH  C-CH2-OH  Me  N  O  -
I-410  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  C-OMe  Me  N  O  O
I-411  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH     C-CH2-CH2-CH2  N  O  O
I-412  COOH 苯基 苯基-O-CH2- CH  C-N(CH3)2  Me  N  O  -
I-413  COOH 苯基 乙基 CH     C-CH2-CH2-CH2  N  O  -
I-414  COOH 苯基 乙基 CH  C-CH2-OH  Me  N  O  -
I-415  COOH 苯基 4-Br-苯基-CH2- CH  C-NH(CH3)  OMe  N  O  -
I-416  COOH 4-OMe-苯基 甲基 CH  N  Me  CH  O  -
I-417  COOH 苯基 甲基 CH  N  OMe  CH  O  O
序号  R1 R3，R4 R5 X  Y  R2  Z Q W
I-418  COOH 苯基 甲基 CH  N  Me  C-Me O O
I-419  COOH 苯基 甲基 CH  N  CF3  C-Me O -
I-420  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  N  Me  C-OMe O -
I-421  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  C-NH(CH3)  Me  N O O
I-422  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- CH  C-Me  Me  N O O
I-423  COOH 苯基 3，4-二氧亚甲基苯基    -CH2- CH  N  OMe  C-Me O -
I-424  COOH 苯基 乙基 CH     C-O-CH2-CH2  N O -
I-425  COOH 苯基 乙基 CH  C-Me  F  N O -
I-426  COOH 苯基 3-Cl-苯基-CH2- CH  N  Me  C-乙基 O -
I-427  COOH 苯基 甲基 CH  N  Me  C-OCF3 O -
I-428  COOH 苯基 甲基 CH  C-NH(CH3)  OMe  N O O
I-429  COOH 苯基 甲基 CH  N  Me  CH O O
I-430  COOH 4-OMe-苯基 甲基 CH  N     O-CH2-O-C O -
I-431  COOH 4-Me-苯基 甲基 CH  N     CH2-CH2-CH2-C O -
I-432  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- N  C-Me  乙基  N O O
I-433  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- N     C-O-CH2-O  N O O
I-434  COOH 苯基 2-Cl-苯基-CH2- CH  N     O-CH2-CH2-C O -
I-435  COOH 苯基 乙基 CH  C-乙基  Me  N O -
I-436  COOH 苯基 乙基 CH  C-OMe  H  N O -
I-437  COOH 苯基 3-OMe-苯基-CH2- CH  N     CH2-CH2-O-C O -
I-438  COOH 苯基 3，5-二-OMe-苯基-CH2- CH  N  F  C-OMe O -
I-439  COOH 苯基 甲基 CH  C-CH2-OH  Me  N O O
I-440  COOH 苯基 甲基 CH  C-N(CH3)2  Me  N O O
I-441  COOH 4-OMe-苯基 甲基 CH  N  Me  C-NH(CH3) O -
I-442  COOH 苯基 2-Br-苯基-CH2- CH  N  OMe  C-乙基 O -
序号  R1 R3，R4 R5 X  Y R2  Z  Q  W
I-443  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- N  C-OMe Me  N  O  O
I-444  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2- N     C-CH2-CH2-CH2  N  O  O
I-445  COOH 苯基 2-Cl-苯基-CH2- CH  N Me  C-CH2-OH  O  -
I-446  COOH 苯基 乙基 CH  C-OMe Me  N  O  -
I-447  COOH 苯基 乙基 CH  C-NH2 OMe  N  O  -
I-448  COOH 苯基 4-异丙基-苯基-CH2- CH  N Me  C-N(CH3)2  O  -
I-449  COOH 4-OMe-苯基 甲基 CH  N OMe  C-NH(CH3)  O  -
I-450  COOH 苯基 甲基 CH  C-Me 乙基  N  O  O
I-451  COOH 苯基 甲基 CH  C-乙基 OMe  N  O  O
I-452  四唑 苯基 乙基 N  C-Me Me  N  O  -
I-453  COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基-(CH2)2- N  C-OMe Me  N  O  -
I-454  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- CH  N Me  C-N(CH3)2  O  O
I-455  COOH 苯基 4-OMe-苯基  -CH2- N  C-Me Me  N  O  O
I-456  COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基-(CH2)3- N     C-CH2-CH2-CH2  N  O  -
I-457  COOH 苯基 乙基 CH  C-N(CH3)2 Me  N  O  -
I-458  COOH 苯基 乙基 CH  C-Me Me  N  O  -
I-459  COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基-(CH2)3- N  C-乙基 Me  N  O  -
I-460  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)3- CH  C-N(CH3)2 Me  N  O  -
I-461  COOH 苯基 甲基 CH     C-O-CH2-CH2  N  O  O
I-462  COOH 苯基 甲基 CH  C-OMe F  N  O  O
I-463  COOH 苯基 3-Cl-苯基-(CH2)2- CH  C-Me Me  N  O  -
I-464  COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基-(CH2)3- CH  C-OMe Me  N  O  -
I-465  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- CH  N F  C-OMe  O  O
I-466  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- CH  N Me  C-CH2-OH  O  O
I-467  COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基-(CH2)3- CH  C-NH2 OMe  N  O  -
序号  R1 R3，R4 R5 X  Y  R2  Z  Q W
I-468  COOH 苯基 乙基 N     C-CH2-CH2-CH2  N  O -
I-469  COOH 苯基 乙基 N  C-乙基  Me  N  O -
I-470  COOH 苯基 4-Me-苯基-(CH2)3- CH  C-乙基  Me  N  O -
I-471  COOH 苯基 4-OH-苯基-(CH2)3- CH  C-OMe  H  N  O -
I-472  COOH 苯基 甲基 CH  C-OMe  H  N  O O
I-473  COOH 苯基 甲基 CH     C-O-CH2-O  N  O O
I-474  COOH 苯基 4-OH-苯基-(CH2)2- CH     C-O-CH2-CH2  N  O -
I-475  COOH 苯基 3，4-亚甲二氧基苯基    -(CH2)2- CH  C-Me  F  N  O -
I-476  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- CH  N     CH2-CH2-CH2-C  O O
I-477  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- CH  N     O-CH2-CH2-C  O O
I-478  COOH 苯基 4-Me-苯基-(CH2)2- CH     C-CH2-CH2-CH2  N  O -
I-479  COOH 苯基 乙基 N  C-Me  Me  N  O -
I-480  COOH 苯基 乙基 N  C-OMe  Me  N  O -
I-481  COOH 苯基 2-Cl-苯基-(CH2)2- CH  C-CH2-OH  Me  N  O -
I-482  COOH 苯基 3，5-二-OMe-苯基-(CH2)2- CH  C-N(CH3)2  Me  N  O -
I-483  COOH 苯基 甲基 CH  C-Me  OMe  N  O O
I-484  COOH 苯基 甲基 CH  C-乙基  Me  N  O O
I-485  COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH  N  Me  C-Me  O -
I-486  COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH  N  Me  C-OMe  O -
I-487  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- CH  N  F  C-Me  O O
I-488  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- CH  N  Me  C-乙基  O O
I-489  COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH  N  OMe  C-Me  O -
I-490  COOH 苯基 甲基 CH  N  Me  C-N(CH3)2  O -
I-491  COOH 苯基 甲基 CH  N  OMe  C-NH(CH3)  O -
I-492  COOH 苯基 乙基 CH  N  CF3  C-乙基  O -
序号  R1 R3，R4 R5   X  Y  R2  Z  Q W
I-493  COOH 4-OMe-苯基 乙基   CH  N     O-CH2-O-C  O -
I-494  COOH 苯基 甲基   CH  C-OMe  Me  N  O O
I-495  COOH 苯基 甲基   CH  C-OMe  OMe  N  O O
I-496  COOH 苯基 4-Br-苯基-(CH2)2-   CH  N     C-CH2-CH2-CH2  O -
I-497  COOH 苯基 4-OH-苯基-(CH2)2-   CH  N  OMe  C-乙基  O -
I-498  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2-   CH  N  Me  C-Me  O O
I-499  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2-   CH  N  Me  C-OMe  O O
I-500  COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基-(CH2)3-   CH  N  Me  C-CH2-OH  O -
I-501  COOH 苯基 甲基   CH  N  OMe  C-乙基  O -
I-502  COOH 苯基 甲基   CH  N  Me  C-CH2-OH  O -
I-503  COOHI 苯基 3，4-二-OMe-苯基-(CH2)3-   CH  N  Me  C-N(CH3)2  O -
I-504  COOH 苯基 丙基   CH  N  OMe  C-NH(CH3)  O -
I-505  COOH 苯基 甲基   CH  CH  OMe  N  O O
I-506  COOH 苯基 甲基   CH  C-Me  Me  N  O O
I-507  COOH 苯基 HO-CH2-CH2-   N  C-Me  Me  N  O -
I-508  COOH 苯基 HO-CH2-CH2-   N  C-OMe  Me  N  O -
I-509  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2-   CH  C-CH2-OH  Me  N  O O
I-510  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2-   CH  C-N(CH3)2  Me  N  O O
I-511  COOH 4-OMe-苯基 HO-CH2-   N     C-CH2-CH2-CH2  N  O -
I-512  COOH 苯基 甲基   CH  N  F  C-OMe  O -
I-513  COOH 苯基 甲基   CH  N  Me  C-NH(CH3)  O -
I-514  COOH 苯基 HO-CH2-   N  C-乙基  CF3  N  O -
I-515  COOH 苯基 丙基   CH  C-Me  Me  N  O -
I-516  COOH 苯基 甲基   N     C-O-CH2-CH2  N  O O
I-517  COOH 苯基 甲基   CH  CH  Me  N  O O
序号  R1 R3，R4 R5 X  Y  R2  Z  Q  W
I-518  COOH 苯基 丁基 CH  C-OMe  Me  N  O  -
I-519  COOH 苯基 异丁基 CH  C-乙基  Me  N  O  -
I-520  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- CH     C-CH2-CH2-CH2  N  O  O
I-521  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- CH     C-O-CH2-CH2  N  O  O
I-522  COOH 苯基 丙基 CH  C-OMe  H  N  O  -
I-523  COOH 苯基 甲基 CH  N     O-CH2-CH2-C  O  -
I-524  COOH 苯基 甲基 CH  N     CH2-CH2-O-C  O  -
I-525  COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH     C-O-CH2-CH2  N  O  -
I-526  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2-O-CH2- CH     C-CH2-CH2-CH2  N  O  -
I-527  COOH 苯基 甲基 N  C-OMe  H  N  O  O
I-528  COOH 苯基 甲基 N     C-O-CH2-O  N  O  O
I-529  COOH 苯基 4-OMe-苯基-CH2-O-CH2- CH  N  Me  C-Me  O  -
I-530  COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基-CH2-O-CH2- CH  N  Me  C-OMe  O  -
I-531  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- CH  C-Me  Me  N  O  O
I-532  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- CH  C-OMe  Me  N  O  O
I-533  COOH 苯基 3，4-二-OMe-苯基-CH2-O-CH2- CH  N  OMe  C-Me  O  -
I-534  COOH 苯基 甲基 CH  N     O-CH2-O-C  O  -
I-535  COOH 苯基 甲基 CH  N     CH2-CH2-CH2-C  O  -
I-536  COOH 苯基 4-Cl-苯基-CH2-O-CH2- CH  N  Me C-乙基  O  -
I-537  COOH 苯基 HO-CH2-CH2- CH  N     O-CH2-O-C  O  -
I-538  COOH 苯基 甲基 N  C-Me  OMe  N  O  O
I-539  COOH 苯基 甲基 N  C-乙基  Me  N  O  O
I-540  COOH 苯基 苯基-CH2-O-CH2- CH  N     CH2-CH2-CH2-C  O  -
I-541  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- N     C-O-CH2-O  N  O  O
I-542  COOH 苯基 4-OMe-苯基-(CH2)2- CH  C-NH(CH3)  Me  N  O  O
序号  R1 R3，R4 R5 X  Y  R2  Z  Q  W
I-543  COOH 苯基 HO-CH2- CH  N  CF3  C-乙基  O  -
I-544  COOH 苯基 丙基 CH  N  Me  C-N(CH3)2  O  -
I-545  COOH 苯基 甲基 N  C-Me  Me  N  O  O
I-546  COOH 苯基 甲基 N  C-OMe  Me  N  O  O
I-547  COOH 苯基，萘基 甲基 CH  N  Me  C-Me  O  O
I-548  COOH 苯基，4-Cl-苯基 乙基 CH  N  CF3  C-乙基  O  O
I-549  COOH 4-F-苯基，4-Cl-苯基 丙基 CH  C-乙基  Me  N  O  O
I-550  COOH 萘基，4-Cl-苯基 甲基 CH  C-OMe  Me  N  O  O
I-551  COOH 4-Me-苯基，苯基 3，4-二-OMe-苯基-(CH2)2- CH  C-Me  H  N  O  O
I-552  COOH 萘基，萘基 甲基 CH     C-CH2-CH2-CH2  N  O  O
本发明化合物提供了新的治疗高血压，肺高血压，心肌梗塞，心绞痛，心律失常，急性/慢性肾衰竭，慢性心肌机能不全，肾机能不全，脑血管痉挛，脑局部缺血，蛛网膜下出血，偏头痛，哮喘，动脉粥样硬化，内毒素休克，内毒素诱发的器官衰竭，血管内血凝固，血管成形术和旁路手术之后的再狭窄，良性前列腺增生，局部缺血性肾衰竭和由中毒引起的肾衰竭或高血压，间充质肿瘤如前列腺癌的转移和生长，造影剂诱发的肾衰竭，胰腺炎，胃肠溃疡。
本发明还涉及式I的内皮素受体拮抗剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂的结合。肾素-血管紧张素系统抑制剂是肾素抑制剂，血管紧张素II拮抗剂和血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂。优选式I的内皮素受体拮抗剂和ACE抑制剂的结合。
本发明还涉及式I的内皮素受体拮抗剂和钙拮抗剂如维拉帕米的结合物。
本发明还涉及式I的内皮素受体拮抗剂和β-阻滞剂的结合物。
本发明还涉及式I的内皮素受体拮抗剂和利尿剂的结合物。
本发明还涉及式I的内皮素受体拮抗剂和阻断VEGF(血管内皮生长因子)作用的物质的结合物。该类物质是，例如，直接对付VEGF的抗体或特异性结合蛋白或其他可以特异性抑制VEGF释放或受体结合的低分子量物质。
上面提到的结合物可以同时或一个接一个依次给药。它们可以采用单一药物制剂形式或分离的制剂形式。给药形式也可以不同，例如内皮素受体拮抗剂可以口服给药，VEGF抑制剂可以非肠道给药。
这些结合物的制剂尤其适合于治疗和预防高血压及其后遗症，治疗心肌机能不全。
本发明化合物的良好作用可以在下面的实验中显示出来。
受体结合研究
结合研究采用克隆的表达人ETA-或ETB受体的CHO细胞。
膜制剂
将表达ETA-或ETB受体的CHO细胞在DMEM NUT MIX F12介质(Gibco，No.21331-020)中用10％胎牛血清(PAA实验室GmbH，Linz，No.A15-022)，1mM谷氨酰胺(Gibco，No.25030-024)，100U/ml青霉素和100微克/ml链霉素(Sigma No P 0781)增殖。48小时之后，细胞用PBS洗涤，在37℃用含0.05％胰蛋白酶的PBS孵化5分钟。然后将混合物用介质中和，细胞通过在300×g离心收集。
为了得到膜制剂，将细胞调节至浓度为108细胞/ml缓冲剂(50mMtris HCl缓冲剂，pH7.4)，然后通过超声碎裂(Branson Sonifier 250，40-70秒/恒功率/输出〔sic〕20)。
结合试验
对于ETA和ETB受体结合试验，将膜以每次试验批量50微克蛋白的浓度悬浮于培养缓冲剂(50mM tris HCl缓冲剂，pH7.4，和5mM MnCl2，40mg/ml杆菌肽和0.2％BSA)中，并且在25℃在有或没有试验物质存在下用25pM[125I]-ET1(ETA受体试验)或25pM[125I]-ET3(ETB受体试验)培养。非特异性结合用10-7M ET1测定。30分钟之后，通过在Skatron细胞收集器(Skatron，Lier，Norway)上的GF/B玻璃纤维过滤器过滤游离的和被结合的放射性配体，过滤器用冰冷的含有0.2％BSA的trisHCl缓冲剂洗涤。使用Packard 2200CA液体闪烁计数器定量分析过滤器上收集的放射性。
ET拮抗剂体内试验：
将重量为250-300克的雄性SD鼠用异戊巴比妥麻醉，人工呼吸，切断迷走神经和刺毁脑脊髓。将导管插入颈总动脉和颈静脉。
在对照组动物中，静脉内给药1mg/kg的ET1导致血压明显升高，并且持续相当长的时间。
在ET1给药之前30分钟给试验动物静脉内注射(1mg/kg)试验化合物。为了测定ET-拮抗性质，将试验动物的血压变化与对照组动物的进行比较。
ET受体拮抗剂的口服试验
将重量为250-300克血压正常的雄性鼠(Sprague Dawley，Janvier)用试验物质口服预处理。80分钟后，动物用尿烷麻醉，将导管插入颈总动脉(测量血压)和颈静脉(大内皮素/内皮素1给药)。
经过稳定期之后，静脉内给药大内皮素(20微克/千克，给药量0.5ml/kg)或ET1(0.3微克/千克，给药量0.5ml/kg)。连续记录血压和心率30分钟。根据曲线下的面积(AUC)计算出明显和长时间的血压变化。为了测定试验物质的拮抗作用，将用物质试验的动物的AUC与对照组动物的AUC进行比较。
根据本发明的化合物可以以口服或非肠道(皮下，静脉内，肌内，腹膜内)的常规方式给药。也可以使用吸入剂和喷雾剂通过鼻咽给药。
药物剂量取决于患者的年龄、症状和体重和给药途径。通常，活性化合物的每日剂量是口服给药约0.5至100mg/kg体重，非肠道给药约0.1至30mg/kg体重。
新化合物可以以常规的药物给药形式的液体或固体使用，例如，可以是片剂，涂膜片剂，胶囊，粉末剂，颗粒剂，涂覆片剂，栓剂，溶液剂，软膏剂，乳油剂或喷雾剂。这些制剂根据常规方法制备。在这种情况下活性化合物可以用常规的药物辅料处理，这些辅料如片剂粘合剂，填料，防腐剂，片剂崩解剂，流动调节剂，成形剂，润湿剂，分散剂，乳化剂，溶剂，缓释剂，抗氧化剂和/或推进剂(参见H.Sucker et al.：《制药技术》，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)。因此得到的给药形式一般含有0.1-90％(重量)的活性化合物。

Claims (9)

1.式I的羧酸衍生物和其生理上可以接受的盐，和其对映体纯和非对映体纯形式：R1是四唑或下面的基团：
其中R的含义如下：
(a)基团OR6，其中R6是：
氢，碱金属阳离子，碱土金属阳离子或生理学上可以接受的有机铵离子；
C3-8环烷基，C1-8烷基，
取代或未取代的CH2-苯基，取代或未取代的C3-C8链烯基或C3-C8炔基，或取代或未取代的苯基；
(b)通过氮原子连接的5元杂芳基；
(c)下面的基团：
Figure A9718186900023
其中k可以是0，1和2，p可以是1，2，3和4，R7是
C1-4烷基，C3-8环烷基，C3-8链烯基，C3-8炔基或取代或未取代的苯基；
(d)下面的基团：
Figure A9718186900031
其中R8是：
C1-4烷基，C3-8链烯基，C3-8炔基，C3-8环烷基，这些基团可以带有C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和/或苯基；
C1-4卤代烷基或
未被取代的或取代的苯基；
X是氮原子或次甲基；其前提条件是如果X＝氮，则Z＝氮，和如果X＝次甲基，则至少一个环原子Y或Z是氮；
Y是氮或CR9；
Z是氮或CR10；
R2是C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，这些基团的每一个可以是未取代的或取代的；
氢，卤素，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C3-6链烯氧基，C3-6炔氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧羰基，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，羟基，羧基，氨基；
或CR2与CR9或CR10一起形成5-或6-元亚烷基或亚烯基环，其可以是未被取代的或取代的，其中在每种情况下一个或多个亚甲基可以被氧，硫，-NH或-N(C1-4烷基)取代；
R3和R4(它们可以相同或不同)是：
苯基或萘基，其可以是未被取代的或取代的，或
苯基或萘基，其可以通过直接键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧原子或硫原子或SO2-、NH-或N-烷基基团在邻位相互连接；
未被取代的或取代的C3-C8环烷基；
R5是氢，C1-8烷基，C3-8链烯基或C3-8炔基，这些基团可以是未被取代的或取代的
未被取代的或取代的苯基或萘基；
5-元或6-元杂芳基，其中含有1-3个氮原子和/或硫原子或氧原子，可以是未被取代的或取代的；
未被取代的或取代的C3-C8环烷基；
R9和R10(它们可以相同或不同)是：
氢，羟基，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，卤素，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基；
C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，这些基团可以是未被取代的或取代的；
或CR9或CR10与如上所示的CR2连接形成5-或6-元环；
W是硫、氧或单键；
Q是氧或氮；其前提条件是如果Q＝氮，则W是单键。
2.权利要求1的羧酸衍生物用于治疗疾病的用途。
3.权利要求2的化合物I用作内皮素受体拮抗剂的用途。
4.权利要求1的羧酸衍生物I用于制备药物的用途，该药物用于治疗内皮素含量增高的疾病。
5.权利要求1的羧酸衍生物I用于制备药物的用途，该药物用于治疗内皮素对其发生和发展起作用疾病。
6.权利要求1的羧酸衍生物I用于治疗慢性心肌机能不全，再狭窄，高血压，肺高血压，急性/慢性肾衰竭，脑局部缺血，哮喘，良性前列腺增生和前列腺癌的用途。
7.权利要求1的羧酸衍生物I和一种或多种选自肾素-血管紧张素系统抑制剂如肾素抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，混合的ACE/中性内肽酶(NEP)抑制剂，β-阻滞剂，利尿剂，钙拮抗剂和阻断VEGF物质的活性化合物的结合物。
8.一种口服和非肠道给药的药物制剂，每份剂量中含有至少一种权利要求1的羧酸衍生物I和常规的药物辅助剂。
9.具有包含下式结构骨架的化学结构的内皮素受体拮抗剂：
Figure A9718186900051
其中基团R1，R2，R3，R4，X，Y，Z和Q具有如权利要求1中指示的含义。
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