KR100623121B1 - 엔도텔린 길항제와 레닌-앤지오텐신 시스템 억제제의 조합제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 엔도텔린 길항제와 RAS 억제제로 이루어지는 조합 생성물에 관한 것이다. 이 조합 생성물은 질환의 치료에 적합하다.
엔도텔린 길항제, RAS 억제제, 앤지오텐신-II 길항제, ACE 억제제, 혈관 수축, 관상 동맥 질환, 혈압, 트란돌라프릴, 심박, 레닌-앤지오텐신 시스템
Description
본 발명은 심혈관 질환의 치료에 적절한 레닌-앤지오텐신 시스템의 억제제(RAS 억제제) 및 엔도텔린 길항제를 포함함을 특징으로 하는 신규한 제약 조합 생성물에 관한 것이다.
심혈관 질환의 치료에 적절한 레닌-앤지오텐신 시스템의 억제제(RAS 억제제) 및 엔도텔린 길항제를 포함하는 조합 생성물은 개시되어 있다(EP-A-634,175, EP-A-617,001). 그러나, 이러한 활성 성분 혼합물의 효과는 만족스럽지 못하다.
본 발명자들은 본 발명에 이르러 개선된 특성을 갖는 조합 생성물을 밝혀냈다.
본 발명은 하기 화학식 I의 엔도텔린 길항제와 RAS 억제제의 조합 생성물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시이고,
R2는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시이고,
R3는 페닐 라디칼(1 또는 2 개의 C1-C4-알콕시 라디칼로 치환될 수 있음)로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬이며,
Z는 산소 또는 단일 결합이다.
바람직한 엔도텔린 길항제는 치환체들이 R1은 C1-C2-알킬, C1-C
2-알콕시이고, R2는 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시이고, R3는 페닐 라디칼(1 또는 2 개의 C1-C2-알콕시 라디칼로 치환될 수 있음)로 치환될 수 있는 C1-C2-알킬이며, Z가 산소 또는 단일 결합인 화학식 I의 화합물이다.
특히 적절한 엔도텔린 길항제는 하기의 화합물들이다:
적절한 레닌-앤지오텐신 시스템의 억제제는 특히 앤지오텐신-II 길항제이고, 매우 특별하게는 ACE 억제제이다.
본 발명의 목적에 적절한 ACE 억제제는 알라세프릴, 베나제프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 트란돌라프릴 및 조페노프릴이다. 이들 중, 라미프릴이 바람직하고, 트란돌라프릴이 특히 바람직하다.
본 발명의 목적에 적절한 앤지오텐신 II 길항제는 로사르탄, 2-부틸-4-클로 로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]-메틸-1H-이미다졸-5-메탄올의 칼륨 염; 발사르탄, N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐-4-일]메틸-L-발린; 칸데사르탄, 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-벤지미다졸-7-카르복실산; 4'-[(2-n-부틸-6-시클로헥실아미노카르보닐아미노-벤지미다졸-1-일)-메틸]비페닐-2-카르복실산; 2-n-부틸-1-[4-(6-카르복시-2,5-디클로로벤조일아미노)벤질]-6-N-(메틸아미노카르보닐)-n-펜틸아미노벤지미다졸; 4'-[(1,4'-디메틸-2'-프로필-[2,6'-비-1H-벤지미다졸]-1'-일)-메틸]-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산; 4-(펜타플루오로에틸)-2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일) [1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-카르복실산; 4'-[[2-부틸-4-클로로-5-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일]메틸]-[1,1'-비페닐]-2-카로복실산; 2-에틸-5,6,7,8 -테트라히드로-4-([2'-(-H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시)퀴놀린; 2-에틸-4-[( 2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메톡시]퀴놀린 히드로클로라이드; 1-[[3-브로모 -2-(2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-5-벤조푸라닐]-메틸]-2-부틸-4--클로로-1H-이미다졸-5-카르복실산; 1-[[3-브로모-2-[2-[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노]페닐-5-벤조푸라닐]메틸]-4-시클로프로필-2-에틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드; 5,7-디메틸-2-에틸-3-(2'-(1H-테트라졸-5-일)(1,1'-비페닐)-4-일)-메틸)-3H-이미다조-(4,5-b)피리딘; 5-[4'-(3,5-디부틸-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)비페닐-2-일]-1H-테트라졸; 1,4-디부틸-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-2,3-디히드로-1H-이미다졸-2-온; 2-n-부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-2-이미다졸린-5-온; (E)-α-[[2-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5- 일]-메틸렌]-2-티오펜프로판산; 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페 닐]4-일]메틸]-1H-벤지미다졸-7-카르복실산 1-[[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시]에틸 에스테르; 2-프로필-4-[(3-트리플루오로아세틸)피롤-1-일]-1-[[2'-(2H-테트라졸 -5-일)[1,1'-비페닐]4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-카르복실산; 및 2,7-디에틸-5-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-5H-피라졸로[1,5-b][1,2,4]-트리아졸의 칼륨 염이다.
특별하게 언급할 수 있는 엔도텔린 및(또는) 앤지오텐신 II의 혈관 수축 효과 또는 다른 생물학적 효과와 관련된 질환은 관상 동맥 질환, 고혈압, 심장 마비, 국소 빈혈[심장, 뇌, 위관, 간 및(또는) 신장에 있어] 또는 혈관 경련과 같은 심혈관 질환이다. 치료될 수 있는 질환의 추가의 예는 신부전증 및 신장 기능 장애, 투석, 지주막하 출혈, 레이노(Raynaud) 증후군, 간문맥 고혈압 및 폐 고혈압, 및 위장 및 십이지장 궤양 및 혈관 수축이 수반되는 다리 궤양이다. 이들은 또한 아테롬성 동맥 경화증에 사용되고, 기구-유도 혈관 확장술 이후의 재협착의 예방에 사용될 수 있다. 최종적으로, 엔도텔린의 농도는 천식 환자의 기관지 분비물에서 증가한다. 혈장중의 증가된 엔도텔린 수준은 또한 편두통 발병 동안 발견된다. 따라서, 조합 생성물은 또한 이들 두가지 경우에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조합 생성물 투여시에, 단일 물질과 비교하여 혈압-강하 특성 및 작용 지속 기간이 현저하고, 보다 추가적으로 증진된다. 따라서, 개별적인 활성 성분의 투여량을 현저하게 감소시킬 수 있다. 이는 투여시에 보다 적은 부작 용이 예상된다는 사실을 의미한다.
레닌-앤지오텐신 시스템의 억제제 대 엔도텔린 길항제의 중량비는 통상적으로 50:1 내지 1:500, 바람직하게는 10:1 내지 1:100, 특히 2:1 내지 1:50이다.
본 발명에 따른 조합 생성물은 일반적으로, 예를 들어 정제, 래커칠된 정제, 당-코팅된 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로서 경구적으로 투여된다. 그러나, 또한, 예를 들어 좌약의 형태로서 직장으로 투여되거나, 주사액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 활성 성분은 정제 또는 캡슐과 같이 각 활성 성분 모두를 함유하는 제품의 형태로 투여되거나, 또는 함께 또는 순차적으로 투여될 수 있는 단일 물질의 특별한 조합 생성물로 개별적으로 투여될 수 있다.
정제, 래커칠된 정제, 당-코팅된 정제 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 제약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 갖는 본 발명에 따른 조합 생성물을 제조할 수 있다. 정제, 당-코팅된 정제 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용할 수 있는 부형제는 락토스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염이다. 상기 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올이다.
용액 및 시럽을 제조하는데 적절한 부형제는 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 주사액에 적절한 부형제는 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성유이다. 좌약에 적절한 부형제는 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
제약 제제는 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충제, 코팅제 및(또는) 산화 방지제를 추가로 함유할 수 있다.
하기의 시험은 본 발명에 따른 조합 생성물의 예상치 못한 유익 특성을 나타낸다.
시험 물질을 교배법으로 만성적으로 장치한 수컷 비글 개(약 14 kg)에 캡슐로서 경구적으로 투여하였다. 캡슐은 트란돌라프릴(2 mg/kg; N=10), 화합물 A(10 mg/kg; N=10)을 함유하거나, 트란돌라프릴 + 화합물 A의 조합 생성물(2+10 mg/kg; N=10; 및 2+0.5 mg/kg; N=5)을 함유하거나, 또는 이들 중 아무것도 함유하지 않았다(대조군 n=10). 개개의 투여 사이에 1 주일 이상의 세척 기간을 가졌다. 혈압의 변화를 6 시간 동안 기록하였다. 복부 동맥에 있어 심장 수축기(SAP) 및 심장 확장기(DAP)의 혈압(mmHg)을 측정하고, 이로부터 평균 동맥 혈압(MAP)을 결정하였다. 심박(분-1)을 혈압 신호의 심장 수측기 피크로부터 계산하였다.
표 1은 대조군 및 트란돌라프릴로 처리된 군에서 혈압의 강하가 발견되지 않았다는 사실을 나타낸다. 화합물 A를 사용하였을 때 약간의 혈압 강하가 관찰되었고, 몇몇 점에서는 현저하였다. 트란돌라프릴과 ET 길항제 화합물 A의 조합 생성물(2+10 mg/kg)은 현저한 혈압 강하를 나타내었고, 이는 보다 적은 비율의 ETA 길항제(2 mg/kg 대신 단지 0.5 mg/kg)와의 2 차 조합군에 있어서도 그러하였다.
<표 1>
다양한 물질의 투여 후, 의식있는 정상 혈압 개의 평균 동맥 혈압(MAP, mmHg)의 변화, 평균치
| N | 초기 | 1시간 | 2시간 | 3시간 | 4시간 | 5시간 | 6시간 | |
| 위약 | 10 | 103 | 3 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 |
| 화합물 A, 10 mg/kg | 10 | 99.6 | -5.9 | -8.9 | -9 | -9.1 | -8.4 | -8.2 |
| 트란돌라프릴, 2 mg/kg | 10 | 99.8 | -4.1 | -2.9 | 0.9 | 1.7 | -0.1 | 0.2 |
| A+T의 조합, 2+10 mg/kg | 10 | 96 | -18.7 | -30.9 | -30.8 | -30.3 | -28.6 | -23.6 |
| A+T의 조합, 0.5+2 mg/kg | 5 | 97.1 | -3.8 | -12.7 | -14.7 | -11.5 | -10.4 | -4.6 |
관찰 기간에 걸쳐 대조군에 있어 심박은 변화하지 않았다(표 2). 화합물 A를 사용함으로써, 약 11 회의 심박수 증가가 있었고, 이는 혈압 강하에 대한 반사 작용으로서 이해될 수 있다. 트란돌라프릴도 마찬가지로 혈압에 대한 효과가 미약함에도 불구하고 심박수의 증가를 가져왔으며, 이는 조합군에 있어서 보다 현저하다.
<표 2>
다양한 물질의 투여 후, 의식 있는 정상 혈압 개의 심박(분-1)의 변화, 평균치
| N | 초기 | 1시간 | 2시간 | 3시간 | 4시간 | 5시간 | 6시간 | |
| 위약 | 10 | 71 | -3.3 | 2.3 | -1.7 | -4.5 | -2.5 | -5.9 |
| 화합물 A, 10 mg/kg | 10 | 73.8 | 3.7 | 11.1 | 10.2 | 8 | 8.3 | 3.1 |
| 트란돌라프릴, 2 mg/kg | 10 | 69 | 6.7 | 15.5 | 13 | 10 | 10.3 | 7.5 |
| A+T의 조합, 2+10 mg/kg | 10 | 70.6 | 15.6 | 25.4 | 27.2 | 24.1 | 21.6 | 10.5 |
| A+T의 조합, 0.5+2 mg/kg | 5 | 60.3 | 11.1 | 18.8 | 15.1 | 13.2 | 11.1 | 8.3 |
하기의 실시예로 본 발명을 예시한다.
<실시예 1>
하기 조성의 래커칠한 정제를 제조하였다:
| 화합물 A | 200.0 mg |
| 트란돌라프릴 | 2.0 mg |
| 무수 락토오스 | 30.0 mg |
| 미세결정성 셀룰로오스 | 30.0 mg |
| 폴리비닐피롤리돈 | 20.0 mg |
| 스테아르산 마그네슘 | 5.0 mg |
| 폴리에틸렌 글리콜 6000 | 0.8 mg |
| 황색 산화철 | 1.2 mg |
| 이산화 티타늄 | 0.3 mg |
| 활석 | 0.7 mg |
화합물 A, 트란돌라프릴, 락토오스, 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 습윤-과립화시키고, 건조하였다. 체로친 과립을 스테아르산 마그네슘과 혼합한 후, 이 혼합물을 각각 290.0 mg의 타원형 정제 코어로 압착하였다. 이어서, 코어를 래커로 코팅하여, 래커칠한 정제의 최종 중량이 300 mg에 달하게 하였다.
<실시예 2>
하기 조성의 경질 젤라틴 캡슐의 제조:
| 화합물 A | 250.0 mg |
| 라미프릴 | 2.5 mg |
| 결정 락토오스 | 18.0 mg |
| 폴리비닐피롤리돈 | 15.0 mg |
| 미세결정성 셀룰로오스 | 17.5 mg |
| 소듐 카르복시메틸 전분 | 10.0 mg |
| 활석 | 9.0 mg |
| 스테아르산 마그네슘 | 3.0 mg |
처음 다섯개의 성분을 습윤-과립화하고, 건조하였다. 이 과립을 소듐 카르복시메틸 전분, 활석 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고, 이 혼합물을 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐내로 충전하였다.
Claims (4)
- 고혈압, 심장 마비, 국소 빈혈, 혈관 경련, 신부전증, 신장 기능 장애, 투석증, 지주막하 출혈, 레이노(Raynaud) 증후군, 간문맥 고혈압, 폐 고혈압, 위장 및 십이지장 궤양, 다리 궤양, 아테롬성 동맥 경화증, 기구-유도 혈관 확장술 이후의 재협착, 천식, 및 편두통 발병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한,하기 화합물 A 또는 B와, 알라세프릴, 베나제프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 트란돌라프릴 및 조페노프릴로 이루어진 군으로부터 선택된 RAS(레닌-앤지오텐신 시스템) 억제제의 조합 생성물.<화합물 A>
<화합물 B>
- 제1항 기재의 조합 생성물을 포함함을 특징으로 하는, 고혈압, 심장 마비, 국소 빈혈, 혈관 경련, 신부전증, 신장 기능 장애, 투석증, 지주막하 출혈, 레이노(Raynaud) 증후군, 간문맥 고혈압, 폐 고혈압, 위장 및 십이지장 궤양, 다리 궤양, 아테롬성 동맥 경화증, 기구-유도 혈관 확장술 이후의 재협착, 천식, 및 편두통 발병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 제약 제제.
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