RU2146522C1 - Фармацевтический препарат - Google Patents
Фармацевтический препарат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2146522C1 RU2146522C1 RU94026283A RU94026283A RU2146522C1 RU 2146522 C1 RU2146522 C1 RU 2146522C1 RU 94026283 A RU94026283 A RU 94026283A RU 94026283 A RU94026283 A RU 94026283A RU 2146522 C1 RU2146522 C1 RU 2146522C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- endothelin
- methyl
- preparation
- cilazapril
- angiotensin
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Изобретение относится к комбинированному препарату. Оно может быть использовано для лечения заболеваний системы кровообращения. Препарат содержит ингибитор системы ренин - ангиотензин - цилазаприл и антагонист эндотелина - 4-трет. бутил-N- [6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)- 2,2'-бипиримидин-4-ил] бензолсульфонамид. Их массовое соотношение соответственно 1:1-1: 100. В частности, препарат содержит 2,5-10 мг цилазаприла и 250 -1000 мг антагониста эндотелина. Общая масса двух компонентов в препарате может составлять 550 мг. Совместное введение двух компонентов препарата приводит к синергическому эффекту. Благодаря этому эффективные дозы обоих компонентов могут быть существенно уменьшены. Это снижает побочные эффекты. 2 з.п.ф-лы, 4 ил.
Description
Изобретение относится к комбинированным фармацевтическим препаратам, пригодным для лечения заболеваний системы кровообращения и содержащих ингибитор системы ренин - ангиотензин (ингибитор RAS) и антагонист эндотелина.
Система ренин - ангиотензин играет важную роль в регуляции кровяного давления. Эту систему можно представить в виде протеолитического каскада, состоящего из следующих ступеней:
1. Фермент ренин расщепляет ангиотензиноген на ангиотензин I, который является биологически неактивным.
1. Фермент ренин расщепляет ангиотензиноген на ангиотензин I, который является биологически неактивным.
2. Ангиотензин I преобразуется с помощью фермента ACE (Angiotensin Converting Enzyme - фермент, преобразующий ангиотензин) в ангиотензин II.
3. Ангиотензин II связывает на рецепторы в мембране эффекторных клеток и обусловливает биологическую реакцию.
Такие биологические реакции весьма разнообразны. Это может проявляться, например, в сокращении кровеносных сосудов, биосинтезе альдостерона и стимулировании роста сосудов после какого-либо повреждения.
Систему ренин - ангиотензин можно ингибировать на всех трех описанных выше ступенях, а именно: на первой ступени - путем применения ингибитора ренина, на второй - путем применения ингибитора ACE и на третьей - путем применения антагониста рецептора ангиотензина II.
При лечении высокого кровяного давления и сердечной недостаточности ингибиторы ACE приобрели большое значение. Прототипом веществ этого класса является каптоприл. Ингибиторов ренина и антагонистов рецептора ангиотензина II до настоящего времени в продаже нет, однако работы по их созданию ведутся во всем мире.
Эндотелин представляет собой открытый лишь несколько лет тому назад пептидный гормон [см. Yanagisawa et al., Nature 332. 411-415 (1988)], проявивший себя до сих пор как наиболее сильный вазоконстриктор. Эндотелин выделяется эндотелиальными клетками, выстилающими внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. И хотя его концентрация в плазме крови очень низка, можно исходить из того, что локальные концентрации между эндотелиальными клетками и соседними гладкими мышечными клетками сосудов значительно выше.
Повышенный уровень эндотелина в плазме крови отмечается при целом ряде заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как гипертония, сердечная недостаточность, ишемия (сердце, мозг, желудочно-кишечный тракт, почки), или при спазмах сосудов. У пациентов, страдающих астмой, отмечается повышенная концентрация эндотелина в секрете бронх. Точно так же повышается уровень эндотелина в плазме крови при приступах мигрени.
Эндотелин связывает на специфические рецепторы эффекторных клеток. На сегодняшний день имеется описание по крайней мере двух подтипов таких рецепторов, а именно рецептор эндотелина A и рецептор эндотелина B [см. Lin et al., Proc. Natl. Acad. Sci., США 88, 3185-3189 (1991) и Sakamoto et al., Biochen. Biophys. Res. Commun. 178. 656-663 (1991)]. Эндотелин A вызывает сужение сосудов, что же касается эндотелина B, то его роль до настоящего времени полностью еще не выявлена.
Так как патофизиологическое значение эндотелина велико, то существует потребность в создании соответствующего антагониста эндотелина. Так, например, в европейских патентных публикациях EPA 405421, 436189, 457195, 460679 и 496452, а также Journ. Antibiotics 45, 74 (1992), FEBS 305, 41 (1992) и Biochem. Biophys. Res. Commun. 185, 630 (1992) описывается ряд соединений, ингибирующих связывание эндотелина с рецептором. Правда, речь идет здесь либо о веществах, обнаруженных в бродильных отварах, получить которые химическим путем практически невозможно, либо о пептидах, которые, по всей видимости, по причине недостаточной надежности в биологическом отношении непригодны для орального введения человеку. В отличие от этого описанные в EPA 510526 и 526708 и в заявке WO 93/08799 антагонисты эндотелина имеют простую химическую структуру и обладают тем преимуществом, что могут вводиться оральным путем.
Комбинированный препарат для лечения гипертонии, содержащий ингибитор ACE цилазаприл и антагонист ионов кальция - нитрендипин (Nitrendipin) описан в патенте США 4859665.
В рамках настоящего изобретения удалось установить, что при введении предлагаемой согласно изобретению композиции, содержащей ингибитор системы ренин - ангиотензин в сочетании с антагонистом эндотелина, не только суммарно улучшаются снижающие кровяное давление свойства и повышается продолжительность действия отдельных компонентов, но и неожиданным образом эти факторы усиливаются, благодаря чему эффективные дозы обоих компонентов могут быть существенно уменьшены.
В соответствии с этим композиция согласно изобретению обладает тем преимуществом, что вводимые количества биологически активных веществ могут быть значительно снижены, а нежелательные побочные явления полностью исключены или по крайней мере существенно ограничены.
Благодаря этому предлагаемая согласно изобретению композиция может применяться в качестве средства для лечения заболеваний, связанных с сужением сосудов или обусловленных каким-либо другим биологическим эффектом эндотелина и/или ангиотензина II. Примерами таких заболеваний являются высокое кровяное давление, коронарная болезнь, сердечная недостаточность, почечная и миокардиальная ишемия, почечная недостаточность, диализ, субарахноидальное кровоизлияние, синдром Рейно и легочное высокое давление. Сюда же относится лечение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, а также варикозной язвы, т. е. заболеваний, обусловленных сужением сосудов.
Названные средства могут использоваться также при атеросклерозе и для предупреждения рестеноза после индуцированного вздутием легких расширения сосудов.
Согласно настоящему изобретению предлагается фармацевтический препарат, содержащий ингибитор системы ренин - ангиотензин - цилазаприл и антагонист эндотелина - 4-трет. бутил-N- [6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4- ил]бензолсульфонамид при массовом соотношении соответственно 1:1 - 1:100.
Предпочтительно суточная доза вводимой композиции составляет 2,5-10 мг ингибитора RAS и 250-1000 мг антагониста эндотелина. Как правило, общее количество вводимых ингибитора RAS и антагониста эндотелина составляет максимум 550 мг в день. При использовании гидрата или применимой в фармацевтике соли указанные выше значения должны быть соответственно изменены.
Соотношение между массой ингибитора RAS и массой антагониста эндотелина можно выбирать и в пределах от 1:1 до 1:500.
Таким образом, исходя из сказанного, настоящее изобретение описывает:
- композицию из ингибитора RAS и антагониста эндотелина,
- фармацевтический препарат, содержащий ингибитор RAS и антагонист эндотелина,
- получение фармацевтической композиции из смеси, содержащей ингибитор RAS и антагонист эндотелина в виде лечебного средства, в виде галеновой формы препарата,
- применение композиции из ингибитора RAS и антагониста эндотелина, соответственно фармацевтического препарата, содержащего ингибитор RAS и антагонист эндотелина, для проведения одновременного, раздельного или же через определенные интервалы времени лечения заболеваний, связанных с сужением сосудов или с каким-либо другим биологическим воздействием эндотелина и/или ангиотензина II, прежде всего заболеваний системы кровообращения, в особенности при терапии, соответственно предупреждении гипертензии и вызываемых ею осложнений, а также при лечении сердечной недостаточности.
- композицию из ингибитора RAS и антагониста эндотелина,
- фармацевтический препарат, содержащий ингибитор RAS и антагонист эндотелина,
- получение фармацевтической композиции из смеси, содержащей ингибитор RAS и антагонист эндотелина в виде лечебного средства, в виде галеновой формы препарата,
- применение композиции из ингибитора RAS и антагониста эндотелина, соответственно фармацевтического препарата, содержащего ингибитор RAS и антагонист эндотелина, для проведения одновременного, раздельного или же через определенные интервалы времени лечения заболеваний, связанных с сужением сосудов или с каким-либо другим биологическим воздействием эндотелина и/или ангиотензина II, прежде всего заболеваний системы кровообращения, в особенности при терапии, соответственно предупреждении гипертензии и вызываемых ею осложнений, а также при лечении сердечной недостаточности.
В качестве ингибитора системы ренин - ангиотензин можно рассматривать ингибиторы ренина, ингибиторы ACE и антагонисты ангиотензина II. Предпочтительно применять ингибиторы ACE. Пригодными для достижения поставленной в настоящем изобретении цели могут быть такие ингибиторы ACE, как Alacepril, Benazepril, Captopril, Cilazapril, Cilazaprilat, Delapril, Enalapril, Enalaprilat, Fosinopril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Zofenopril и MC 838 [кальциевая соль (R-(R,S)-1-(3-((2-((циклогексилкарбонил)амино)-1-оксопропил)тио)-2- метил-1-оксопропил)-L-пролина] , а также аналоги указанных соединений, описанные в европейских патентных публикациях EPA-7477, 12401, 50800, 51391, 53902, 65301, 72352, 94095, 172552, 211220 и 271795, в патентах США 4105776 и 4316906, в патенте Великобритании 2102412, а также в Tetrahedron Letters, 23, 1677-1680 (1982). К предпочтительным ингибиторам ACE относятся соединения, которые в приведенных публикациях выделены особо. Особенно предпочтительными ингибиторами ACE являются названные выше соединения. Наиболее предпочтителен среди них Cilazapril, описанный в DE-OS 2117571.
Пригодными для целей настоящего изобретения ингибиторами ренина могут быть следующие соединения:
Ciprokiren
(S)-2-бензил-N-[(S)-1-[(1S, 2R, 3S)-1-циклогексилметил-3-циклопропил- 2,3-дигидроксипропилкарбамоил] -2-(имидазол-4-ил)этил] -3-[1-метил-1- (морфолин-4-илкарбонил)этилсульфонилметил]пропионамид;
Ditekiren
Boc-Pro-Phe-N-His-Leu-(CHOH-CH2)-Val-Ile-Asp;
Enalkiren
[1S-(1R*, 2S*,3R*)]-N-(3-амино-3-метил-1- оксобутил)-O-метил-L-тирозил-N-[1-(циклогексилметил)-2,3-дигидрокси-5 -метилгексил]-L-гистидинамид;
Remikiren
(S)-2-тpeт. бутилcульфoнилмeтил-N-[(S)-1-[(1S,2R,3S)-1- циклогексилметил-3-циклопропил-2,3-дигидроксипропилкарбамоил] -2- (1H-имидазол-4-ил)метил] -3-фенилприонамид;
Terlakiren
[R-(R*,S*)]-N-(4-морфолинилкарбонил)-L-фенилаланил- N-[1-(циклогексилметил)-2-гидрокси-3-(1-метилэтокси)-3-оксопропил]- S-метил-L-цистеинамид;
A 65 317
1(S)-циклогексилметил-2(R)-гидрокси-2-[3-этил-2-оксооксазолидин- 5(S)-ил] этиламид N-[2(R)-бензил-N-[2-[2-(2-метоксиэтокси)метокси] этил] - N-метилсукцинамоил]гистидина;
A 72 517
1(S)-(циклогексилметил)-2(R), 3(S)-дигидрокси-5-метилгексиламид N-[2(S)-бензил-3-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)пропаноил] -3-(4- тиазолил)-L-аланина;
A 70 461
N-[2(S)-амино-1-циклогексил-3(R), 4(S)-дигидрокси-6-метилгепт- 1-ил] -2(S)-[1(S)-[4-(метоксиметокси)пиперидин-1-илкарбонил] - 2-фенилэтокси]гексанамид;
A 74 273
6-циклогексил-4(S)-гидрокси-2(S)-изопропил-5(S)-[2(S)-[1 (S)-[4-(метоксиметокси)пиперидин-1-илкарбонил]-2-фенилэтокси] гексанамидо]-N-(3-морфолинопропил)гексанамид;
A 82 110
6-циклoгeкcил-4(S)-гидpoкcи-2(S)-изoпpoпил-5(S)-[N-[1 (S)-[4-(метоксиметокси)пиперидин-1-илкарбонил] -2-фенилэтил] -L-норлейциламино]-N-(2-метил-2-морфолинопропил)гексанамид;
WAY 121 604
метиловый эфир (3S)-4-циклогексил-2-гидрокси-3-[[(2S)-4- метил-2-[[(2S)-2-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-фенилпропионил] амино] пентаноил]амино]масляной кислоты;
SQ 31 844
[R-(R*,S*)]-N-(4-морфолинилкарбонил)-L-фенилаланил]- N-[1-(циклогексилметил)-2-гидрокси-2-(1H-имидазол-2-ил)этил]-L- гистидинамид;
SQ 33 800
[1S-[1R*(R*), 2S*, 3S*]]-[2-(трет. бутилсульфонилметил)-1-оксо-3-фенилпропил] -N-[4-[(бутиламино) сульфонил] -1-(циклогексилметил)-2,3-дигидроксибутил]-L-гистидинамид- монометаносульфонат;
GR 70 982
[1S-(1R*, 2R*, 4S*)] -N-[(1,1-диметилэтокси) карбонил]-L-фенилаланил-N-[5-[(4-аминобутил)амино] -1-(циклогексилметил)- 2-гидрокси-5-оксо-4-(4-пиридинилметил)пентил]-L-гистидинамид;
ICI 219 623
(2S, 4S,5S)-N-бутил-6-циклогексил-4-гидрокси-2-изопропил-5-[2- [8-пропил-6-(3-пиридил)-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиразин-3-ил] -3-(3-пиридил) пропионамидо]-гексанамид;
L 157 119
4-(Boc-Phe-His-ACHPA-Lys-NH-CH2)пиридин;
CP 71 362
[2R-(2R*, 4S*, 5S*)] -N-[N2-[6-циклогексил-5- [[N-[N-[(1,1-диметилэтокси)-карбонил] -L-фенилаланил] -L-гистидил] амино]- 4-гидрокси-2-(2-метилпропил)-1-оксогексил]-L-лизил]-L-фенилаланин- диацетат;
ES 8 891
5-циклогексил-2,4,5-тридеокси-N-гексил-4-[[N-[3-(1-нафталенил)- N-(4-морфолинилацетил)-L-аланил] -3-(4-тиазолил)-L-аланил] амино]- L-треопентанамид;
ES 1 005
[1S-[1R*(R*), 2R*, 4[R*(R*)] ] ] - N-[4-[[1-[[(5-амино-6-гидроксигексил)амино] -карбонил]-3- метилбутил]амино]-2-гидрокси-1-(2-метилпропил)- 4-оксобутил] -α-[[3-(1- нафталенил)-2-(1-нафталенилметил)- 1-оксопропил]амино] -1H-имидазол-4-пропанамид;
PD 132 002
[1S-(1R*, 2S*, 3R*)] -N-(4-морфолинилсульфонил)- L-фенилаланил-N-[1-(циклогексилметил)-2,3-дигидрокси-5-метилгексил] - O-метил-3-оксо-D- либо L-серинамид;
PD 134 674
([1S-(1R*, 2S*, 3R*)] )-N-(4-мopфoлинилcульфoнил)- L-фeнилaлaнил-3-(2-амино-4-тиазолил)-N-[(циклогексилметил)-2,3- дигидрокси-5-метилгексил]-L-аланинамид;
YM 21 095
N-[2-[[1-(циклогексилметил)-2-гидрокси-3-[(1-метил-1H- тетразол-5-ил)тио] пропил] амино] -1-(1H-имидазол-4-илметил)-2- оксоэтил]-α-(1-нафталенилметил)-γ-оксо-4-морфолинобутанамид;
FK 906
1(S)-(циклогексилметил)-2(S)-гидрокси-5-метилгексиламид N-метил-N-[2(S)-[N-метил-N-[2-[N-метил-N-(морфолинокарбонил)амино] этил]карбамоил]-3-фенилпропионил]-L-гистидина;
FK 744
этиловый эфир [1S-[1R*[R*(R*)],2R*]]-метил-[3-(4- морфолинил)-3-оксопропил] -2-[[2-[[1-(циклогексилметил)-2- гидрокси-5-метилгексил] амино] -1-(1H-имидазол-4-илметил)-2- оксоэтил] метиламино]-2-оксо-1-(фенилметил) карбаминовой кислоты;
S 89-2864
1(S)-(циклогексилметил-2(R), 3(S)-дигидрокси-5-(2-пиридил) пентиламид 3-(4-аминопиперидин-1-илкарбонил)-2(R)-бензилпропионил- L-гистидина, ацетат;
MDL 73 323
1-(циклогексилметил)-3,3-дифторо-4-(3-метилбутирамидо)-2- оксобутиламид 3-амино-3-метилбутирил-(4-O-метил)-L-тирозил-L- норвалина, гидрохлоридгидрат; и
JTP 3 071
1H-индол-2-илкарбонил-L-гистидин-1(S)-(циклогексилметил)- 2(S),4(S)-дигидрокси-5-метилгексиламид.
Ciprokiren
(S)-2-бензил-N-[(S)-1-[(1S, 2R, 3S)-1-циклогексилметил-3-циклопропил- 2,3-дигидроксипропилкарбамоил] -2-(имидазол-4-ил)этил] -3-[1-метил-1- (морфолин-4-илкарбонил)этилсульфонилметил]пропионамид;
Ditekiren
Boc-Pro-Phe-N-His-Leu-(CHOH-CH2)-Val-Ile-Asp;
Enalkiren
[1S-(1R*, 2S*,3R*)]-N-(3-амино-3-метил-1- оксобутил)-O-метил-L-тирозил-N-[1-(циклогексилметил)-2,3-дигидрокси-5 -метилгексил]-L-гистидинамид;
Remikiren
(S)-2-тpeт. бутилcульфoнилмeтил-N-[(S)-1-[(1S,2R,3S)-1- циклогексилметил-3-циклопропил-2,3-дигидроксипропилкарбамоил] -2- (1H-имидазол-4-ил)метил] -3-фенилприонамид;
Terlakiren
[R-(R*,S*)]-N-(4-морфолинилкарбонил)-L-фенилаланил- N-[1-(циклогексилметил)-2-гидрокси-3-(1-метилэтокси)-3-оксопропил]- S-метил-L-цистеинамид;
A 65 317
1(S)-циклогексилметил-2(R)-гидрокси-2-[3-этил-2-оксооксазолидин- 5(S)-ил] этиламид N-[2(R)-бензил-N-[2-[2-(2-метоксиэтокси)метокси] этил] - N-метилсукцинамоил]гистидина;
A 72 517
1(S)-(циклогексилметил)-2(R), 3(S)-дигидрокси-5-метилгексиламид N-[2(S)-бензил-3-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)пропаноил] -3-(4- тиазолил)-L-аланина;
A 70 461
N-[2(S)-амино-1-циклогексил-3(R), 4(S)-дигидрокси-6-метилгепт- 1-ил] -2(S)-[1(S)-[4-(метоксиметокси)пиперидин-1-илкарбонил] - 2-фенилэтокси]гексанамид;
A 74 273
6-циклогексил-4(S)-гидрокси-2(S)-изопропил-5(S)-[2(S)-[1 (S)-[4-(метоксиметокси)пиперидин-1-илкарбонил]-2-фенилэтокси] гексанамидо]-N-(3-морфолинопропил)гексанамид;
A 82 110
6-циклoгeкcил-4(S)-гидpoкcи-2(S)-изoпpoпил-5(S)-[N-[1 (S)-[4-(метоксиметокси)пиперидин-1-илкарбонил] -2-фенилэтил] -L-норлейциламино]-N-(2-метил-2-морфолинопропил)гексанамид;
WAY 121 604
метиловый эфир (3S)-4-циклогексил-2-гидрокси-3-[[(2S)-4- метил-2-[[(2S)-2-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-фенилпропионил] амино] пентаноил]амино]масляной кислоты;
SQ 31 844
[R-(R*,S*)]-N-(4-морфолинилкарбонил)-L-фенилаланил]- N-[1-(циклогексилметил)-2-гидрокси-2-(1H-имидазол-2-ил)этил]-L- гистидинамид;
SQ 33 800
[1S-[1R*(R*), 2S*, 3S*]]-[2-(трет. бутилсульфонилметил)-1-оксо-3-фенилпропил] -N-[4-[(бутиламино) сульфонил] -1-(циклогексилметил)-2,3-дигидроксибутил]-L-гистидинамид- монометаносульфонат;
GR 70 982
[1S-(1R*, 2R*, 4S*)] -N-[(1,1-диметилэтокси) карбонил]-L-фенилаланил-N-[5-[(4-аминобутил)амино] -1-(циклогексилметил)- 2-гидрокси-5-оксо-4-(4-пиридинилметил)пентил]-L-гистидинамид;
ICI 219 623
(2S, 4S,5S)-N-бутил-6-циклогексил-4-гидрокси-2-изопропил-5-[2- [8-пропил-6-(3-пиридил)-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиразин-3-ил] -3-(3-пиридил) пропионамидо]-гексанамид;
L 157 119
4-(Boc-Phe-His-ACHPA-Lys-NH-CH2)пиридин;
CP 71 362
[2R-(2R*, 4S*, 5S*)] -N-[N2-[6-циклогексил-5- [[N-[N-[(1,1-диметилэтокси)-карбонил] -L-фенилаланил] -L-гистидил] амино]- 4-гидрокси-2-(2-метилпропил)-1-оксогексил]-L-лизил]-L-фенилаланин- диацетат;
ES 8 891
5-циклогексил-2,4,5-тридеокси-N-гексил-4-[[N-[3-(1-нафталенил)- N-(4-морфолинилацетил)-L-аланил] -3-(4-тиазолил)-L-аланил] амино]- L-треопентанамид;
ES 1 005
[1S-[1R*(R*), 2R*, 4[R*(R*)] ] ] - N-[4-[[1-[[(5-амино-6-гидроксигексил)амино] -карбонил]-3- метилбутил]амино]-2-гидрокси-1-(2-метилпропил)- 4-оксобутил] -α-[[3-(1- нафталенил)-2-(1-нафталенилметил)- 1-оксопропил]амино] -1H-имидазол-4-пропанамид;
PD 132 002
[1S-(1R*, 2S*, 3R*)] -N-(4-морфолинилсульфонил)- L-фенилаланил-N-[1-(циклогексилметил)-2,3-дигидрокси-5-метилгексил] - O-метил-3-оксо-D- либо L-серинамид;
PD 134 674
([1S-(1R*, 2S*, 3R*)] )-N-(4-мopфoлинилcульфoнил)- L-фeнилaлaнил-3-(2-амино-4-тиазолил)-N-[(циклогексилметил)-2,3- дигидрокси-5-метилгексил]-L-аланинамид;
YM 21 095
N-[2-[[1-(циклогексилметил)-2-гидрокси-3-[(1-метил-1H- тетразол-5-ил)тио] пропил] амино] -1-(1H-имидазол-4-илметил)-2- оксоэтил]-α-(1-нафталенилметил)-γ-оксо-4-морфолинобутанамид;
FK 906
1(S)-(циклогексилметил)-2(S)-гидрокси-5-метилгексиламид N-метил-N-[2(S)-[N-метил-N-[2-[N-метил-N-(морфолинокарбонил)амино] этил]карбамоил]-3-фенилпропионил]-L-гистидина;
FK 744
этиловый эфир [1S-[1R*[R*(R*)],2R*]]-метил-[3-(4- морфолинил)-3-оксопропил] -2-[[2-[[1-(циклогексилметил)-2- гидрокси-5-метилгексил] амино] -1-(1H-имидазол-4-илметил)-2- оксоэтил] метиламино]-2-оксо-1-(фенилметил) карбаминовой кислоты;
S 89-2864
1(S)-(циклогексилметил-2(R), 3(S)-дигидрокси-5-(2-пиридил) пентиламид 3-(4-аминопиперидин-1-илкарбонил)-2(R)-бензилпропионил- L-гистидина, ацетат;
MDL 73 323
1-(циклогексилметил)-3,3-дифторо-4-(3-метилбутирамидо)-2- оксобутиламид 3-амино-3-метилбутирил-(4-O-метил)-L-тирозил-L- норвалина, гидрохлоридгидрат; и
JTP 3 071
1H-индол-2-илкарбонил-L-гистидин-1(S)-(циклогексилметил)- 2(S),4(S)-дигидрокси-5-метилгексиламид.
Пригодными для целей настоящего изобретения антагонистами ангиотензина II являются следующие:
Losartan
калиевая соль 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)-[1,1'- бифенил] -4-ил]метил]-1H-имидазол-5-метанола;
Valsartan
N-(1-оксопентил)-N-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил] -4-ил] метил]-L-валин;
BIBS 39
4'-[(2-n-бутил-6-циклогексиламинокарбониламинобензимидазол-1-ил) метил] бифенил-2-карбоновая кислота;
BIBS 222
2-n-бутил-1-[4-(6-карбокси-2,5-дихлорбензоиламино)бензил] -6- N-(метиламинокарбонил)-n-пентиламинобензимидазол;
BIBR 277
4'-[(1,4'-диметил-2'-пропил-[2,6'-би-1H-бензимидазол] -1'-ил) метил] -[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота;
DuP 532
4-(пентафторэтил)-2-пропил-1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил) [1,1'-бифенил]-4-ил]метил]-1H-имидазол-5-карбоновая кислота;
EXP 7 711
4'-[[2-бутил-4-хлор-5-(гидроксиметил)-1H-имидазол-1-ил] метил] -[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота;
D 6 888
2-этил-5,6,7,8-тетрагидро-4-([2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метокси)-хинолин;
D 8 731
2-этил-4-[(2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метокси] хинолин- гидрохлорид;
GR 117 289
1-((3-бром-2-(2-(1H-тетразол-5-ил)фенил)-5-бензофуранил)метил)- 2-бутил-4-хлор-1H-имидазол-5-карбоновая кислота;
GR 138 950
1-[[3-бром-2-[2-[[(трифторметил)сульфонил] амино]фенил]-5- бензофуранил] метил]-4-циклопропил-2-этил-1H-имидазол-5-карбоксамид;
L 158 809
5,7-диметил-2-этил-3-(2'-(1H-тетразол-5-ил)(1,1'-бифенил)-4-ил) метил)-3H-имидазо-(4,5-b)пиридин;
SC 50 560
5-[4'-(3,5-дибутил-1,2,4-триазол-1-илметил)бифенил-2-ил]-1H- тетразол;
SC 51 895
1,4-дибутил-3-[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил] -2,3-дигидро- 1H-имидазол-2-он;
SR 47 436
2-n-бутил-4-спироциклопентан-1-[(2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил- 4-ил)метил]-2-имидазолин-5-он;
SKF 108 566
(E)-α-[[2-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил] -1H-имидазол-5-ил] метилен]-2-тиофенпропановая кислота;
TCV 116/CV 11 974
1-[[(циклогексилокси)карбонил] окси]этиловый эфир 2-этокси-1-[[2'- (1H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил] -4-ил] метил] -1H-бензимидазол- 7-карбоновой кислоты;
CI 996
2-пропил-4-[(3-трифторацетил)пиррол-1-ил] -1-[[2'-(2H-тетразол- 5-ил)[1,1'-бифенил]4-ил]метил]-1H-имидазол-5-карбоновая кислота; и
YM 358
калиевая соль 2,7-диэтил-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]- 4-ил] метил]-5H-пиразоло[1,5-b][1,2,4]триазола.
Losartan
калиевая соль 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)-[1,1'- бифенил] -4-ил]метил]-1H-имидазол-5-метанола;
Valsartan
N-(1-оксопентил)-N-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил] -4-ил] метил]-L-валин;
BIBS 39
4'-[(2-n-бутил-6-циклогексиламинокарбониламинобензимидазол-1-ил) метил] бифенил-2-карбоновая кислота;
BIBS 222
2-n-бутил-1-[4-(6-карбокси-2,5-дихлорбензоиламино)бензил] -6- N-(метиламинокарбонил)-n-пентиламинобензимидазол;
BIBR 277
4'-[(1,4'-диметил-2'-пропил-[2,6'-би-1H-бензимидазол] -1'-ил) метил] -[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота;
DuP 532
4-(пентафторэтил)-2-пропил-1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил) [1,1'-бифенил]-4-ил]метил]-1H-имидазол-5-карбоновая кислота;
EXP 7 711
4'-[[2-бутил-4-хлор-5-(гидроксиметил)-1H-имидазол-1-ил] метил] -[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота;
D 6 888
2-этил-5,6,7,8-тетрагидро-4-([2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метокси)-хинолин;
D 8 731
2-этил-4-[(2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метокси] хинолин- гидрохлорид;
GR 117 289
1-((3-бром-2-(2-(1H-тетразол-5-ил)фенил)-5-бензофуранил)метил)- 2-бутил-4-хлор-1H-имидазол-5-карбоновая кислота;
GR 138 950
1-[[3-бром-2-[2-[[(трифторметил)сульфонил] амино]фенил]-5- бензофуранил] метил]-4-циклопропил-2-этил-1H-имидазол-5-карбоксамид;
L 158 809
5,7-диметил-2-этил-3-(2'-(1H-тетразол-5-ил)(1,1'-бифенил)-4-ил) метил)-3H-имидазо-(4,5-b)пиридин;
SC 50 560
5-[4'-(3,5-дибутил-1,2,4-триазол-1-илметил)бифенил-2-ил]-1H- тетразол;
SC 51 895
1,4-дибутил-3-[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил] -2,3-дигидро- 1H-имидазол-2-он;
SR 47 436
2-n-бутил-4-спироциклопентан-1-[(2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил- 4-ил)метил]-2-имидазолин-5-он;
SKF 108 566
(E)-α-[[2-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил] -1H-имидазол-5-ил] метилен]-2-тиофенпропановая кислота;
TCV 116/CV 11 974
1-[[(циклогексилокси)карбонил] окси]этиловый эфир 2-этокси-1-[[2'- (1H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил] -4-ил] метил] -1H-бензимидазол- 7-карбоновой кислоты;
CI 996
2-пропил-4-[(3-трифторацетил)пиррол-1-ил] -1-[[2'-(2H-тетразол- 5-ил)[1,1'-бифенил]4-ил]метил]-1H-имидазол-5-карбоновая кислота; и
YM 358
калиевая соль 2,7-диэтил-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]- 4-ил] метил]-5H-пиразоло[1,5-b][1,2,4]триазола.
В качестве антагонистов эндотелина могут быть использованы различные пептидные и непептидные производные, причем из-за упоминавшейся выше плохой бионадежности, присущей пептидным производным, предпочтительны непептидные производные. Особенно предпочтительными среди непептидных производных являются те из них, которые могут с эффективностью использоваться орально. Примерами пептидных производных являются следующие:
FR 139 317
пергидроазепин-1-илкарбонил-L-лейцил-(1-метил)-D-триптофил- [3-(2-пиридил)]-D-аланин;
FR 901 367
2-ацетамидо-3-[[1,4,4a,5,6,6a,7,12,12a,12b-декагидро-4a,8,12a, 12b-тетрагидрокси-3-метил-1,7,12-триоксобенз[α]антрацен-6a-ил] тио]пропионовая кислота;
BE 18 257 B
цикло(-D-Trp-D-Glu-L-Ala-алло-D-Ile-L-Leu-);
BQ 123
цикло(-D-Trp-D-Asp-L-Pro-D-Val-L-Leu-);
пергидроазепин-1-илкарбонил-L-лейцил-D-триптофил-D-триптофан;
Cochinmicin I;
эфир мирицерон-кофейной кислоты и
PD 142 893
ацетил-(3,3-дифенил-D-аланин)-L-Leu-L-Asp-L-Ile-L-Ile-L-Trp.
FR 139 317
пергидроазепин-1-илкарбонил-L-лейцил-(1-метил)-D-триптофил- [3-(2-пиридил)]-D-аланин;
FR 901 367
2-ацетамидо-3-[[1,4,4a,5,6,6a,7,12,12a,12b-декагидро-4a,8,12a, 12b-тетрагидрокси-3-метил-1,7,12-триоксобенз[α]антрацен-6a-ил] тио]пропионовая кислота;
BE 18 257 B
цикло(-D-Trp-D-Glu-L-Ala-алло-D-Ile-L-Leu-);
BQ 123
цикло(-D-Trp-D-Asp-L-Pro-D-Val-L-Leu-);
пергидроазепин-1-илкарбонил-L-лейцил-D-триптофил-D-триптофан;
Cochinmicin I;
эфир мирицерон-кофейной кислоты и
PD 142 893
ацетил-(3,3-дифенил-D-аланин)-L-Leu-L-Asp-L-Ile-L-Ile-L-Trp.
Пригодными для целей настоящего изобретения непептидными антагонистами эндотелина являются, например, сульфонамиды и производные индана и индена, описанные в европейских патентных публикациях EPA 510526 и 526708 и в заявке WO 93/08799, в частности следующие соединения:
4-трет. бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)- 2,2'-бипиримидин-4-ил]бензолсульфонамид (описан в EPA 526708);
(1RS, 2SR, 3SR)-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил) индан-2-карбоновая кислота;
(1RS, 2RS, 3SR)-5-гидрокси-3-(4-метоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота;
(1RS, 2RS, 3SR)-5-метокси-3-(4-метоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота;
(1RS, 2RS,3SR)-1,3-бис(3,4-метилендиоксифенил)-5-гидроксииндан- 2-карбоновая кислота;
(1RS, 2RS, 3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота;
(1RS, 2RS, 3SR)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(2-метокси- 4,5-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота;
бисдициклогексиламиновая соль (1RS,2RS,3RS)-3-[2-(1-карбоксиэт- 2-илокси)-4-метоксифенил] -1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси) индан-2-карбоновой кислоты;
(1RS,2RS,3SR)-[2-[(E)-2-карбоксиэтен-1-ил]-4-метоксифенил]-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота;
(1RS, 2RS,3SR)-3-[2-(2-карбоксиэт-1-ил)-4-метоксифенил]-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота; и
(1RS, 2RS,3RS)-3-[2-(3-карбоксифенил)-4-метоксифенил]-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота.
4-трет. бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)- 2,2'-бипиримидин-4-ил]бензолсульфонамид (описан в EPA 526708);
(1RS, 2SR, 3SR)-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил) индан-2-карбоновая кислота;
(1RS, 2RS, 3SR)-5-гидрокси-3-(4-метоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота;
(1RS, 2RS, 3SR)-5-метокси-3-(4-метоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота;
(1RS, 2RS,3SR)-1,3-бис(3,4-метилендиоксифенил)-5-гидроксииндан- 2-карбоновая кислота;
(1RS, 2RS, 3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота;
(1RS, 2RS, 3SR)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(2-метокси- 4,5-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота;
бисдициклогексиламиновая соль (1RS,2RS,3RS)-3-[2-(1-карбоксиэт- 2-илокси)-4-метоксифенил] -1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси) индан-2-карбоновой кислоты;
(1RS,2RS,3SR)-[2-[(E)-2-карбоксиэтен-1-ил]-4-метоксифенил]-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота;
(1RS, 2RS,3SR)-3-[2-(2-карбоксиэт-1-ил)-4-метоксифенил]-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота; и
(1RS, 2RS,3RS)-3-[2-(3-карбоксифенил)-4-метоксифенил]-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота.
Предлагаемая согласно изобретению комбинация из 4-трет.бутил-N- [6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси) -2,2'-бипиримидин-4-ил] бензолсульфонамида (называемого ниже также "соединение A") и Cilazapril'a является наиболее оптимальной.
Благодаря применению комбинированного препарата согласно изобретению с помощью небольших доз биологически активных веществ удается достичь регулярного и продолжительного действия по снижению кровяного давления.
Предпочтительный сверхсуммарный эффект по снижению кровяного давления, равно как и увеличение продолжительности действия, композиции согласно изобретению по сравнению с названными факторами обоих компонентов в отдельности поясняется на описанных ниже опытах.
Снижение кровяного давления у спонтанно гипертензивных крыс.
Одна из первых серий экспериментов проводилась на крысах. При этом использовали крыс рода SHRSP (вес около 300 г и возраст 18-20 недель). SHRSP (spontaneously hypertensive rats, stroke prone - спонтанно гипертензивные крысы, ударозаторможенные) - общепринятое название спонтанно гипертензивных крыс, у которых с возрастом развивается склонность к кровоизлиянию в мозг. В возрасте 18 недель кровяное давление у этих крыс стабилизировалось.
Артериальное кровяное давление у этих крыс измеряли с помощью телеметрического метода. Создателем этой телеметрической системы является фирма Data Scienses, Inc., Сан-Поль, Миннесотта, США. Измерение кровяного давления осуществляли заполненным жидкостью катетером, который заранее был имплантирован в брюшную аорту. Имплантацию осуществляли под наркозом короткого действия (15-20 мин) с помощью Evipan® (100 мг/кг, внутрибрюшинно). Катетер был соединен с минипередатчиком в брюшной полости, от которого на передатчик, расположенный вне клетки, поступали сигналы, соответствовавшие колебаниям кровяного давления. Таким путем обеспечивалась возможность непрерывного измерения на свободно перемещавшихся подопытных животных в течение продолжительного времени.
Эксперименты проводились на группе из 9 крыс по Cross-Over-методике, т. е. каждой из этих крыс один раз не вводили никакой субстанции (только растворители), один раз вводили соединение A, один раз Cilazapril и один раз композицию из соединения A и Cilazapril. Временной интервал между отдельными введениями составлял по крайней мере 48 часов. Дозировка составляла 100 мг/кг орально для соединения A и 1 мг/кг орально для Cilazapril. Введение осуществляли с помощью желудочного зонда.
На фиг. 1 представлены результаты этой первой серии экспериментов, иллюстрирующие эффективность Cilazapril (1 мг/кг перорально) и соединения A (100 мг/кг перорально), вводившихся раздельно, и эффективность одновременного введения тех же доз обеих субстанций (n = 9 крыс).
Для подтверждения достоверности полученных результатов был проведен ряд других экспериментов, в которых подопытным животным вводили соединение A в двух других дозировках, а именно 10 и 30 мг/кг перорально, тогда как доза Cilazapril составляла, как и в первой серии опытов, 1 мг/кг перорально (фиг. 1C). Полученные результаты представлены на фиг.2, причем данные по одному только Cilazapril, равно как и при его введении со 100 мг/кг соединения A, включены в фиг. 2 из предыдущей серии.
Приведенные на фиг. 1 и 2 значения представляют собой средние значения кровяного давления у 9 подопытных животных, полосы границ погрешности указывают стандартную погрешность. Так как дальнейшие пояснения не требуются, эти полосы на фиг. 2B и 2C опущены.
Соединение A немного снижало среднее артериальное кровяное давление (MAP), причем максимальный эффект составлял 20 мм ртутного столба (фиг. 2B). Cilazapril подтвердил ожидаемое снижение давления, сохранявшееся примерно в течение 20 часов (максимальный эффект: снижение кровяного давления приблизительно на 45 мм ртутного столба (фиг. 2A)). При введении композиции кровяное давление снижалось максимально на примерно 60 мм ртутного столба, причем следует отметить, что через 20 часов все еще можно было наблюдать очевидный эффект, а еще через 40 часов этот эффект был таким же, как и через 20 часов после введения одного Cilazapril (фиг. 2C). Обе более низкие дозы соединения А оказывали примерно такое же воздействие, что и высокая доза (фиг. 2B). Указанные данные подтверждают увеличение продолжительности действия.
Снижение кровяного давления у обезьян с нормальным давлением.
Во второй серии экспериментов исследовали эффективность соединения A в комбинации с ингибитором ренина Remikiren. В этой серии опыты проводились на обезьянах, так как Remikiren обладает специфическим действием именно по отношению к ренину приматов и поэтому не может применяться на крысах. Remikiren представляет собой активный ингибитор ренина, пригодный для орального введения (см. Fischli et al., Hypertension 18, 22-31 (1991)).
Измеряемой величиной являлось артериальное кровяное давление, которое измеряли также телеметрическим путем. Обезьяны вида Saimiri sciureus (саймири-белка или squirrel monkeys) весили от 400 до 700 г. В результате выведения натрия реактивность кровяного давления по отношению к ингибитору RAS повышается. Выведение натрия достигалось подкожной инъекцией 5 мг/кг фуросемида (Lasix®), которую проводили за 66, 42 и 18 часов до начала эксперимента. В ночь перед экспериментом животные не получали никакого корма. Во время опытов обезьяны содержались в изолированном помещении и за ними велось наблюдение с помощью видеокамер, что диктовалось необходимостью избежать колебаний кровяного давления, которые могли быть обусловлены стрессом, вызванным экспериментаторами.
На фиг. 3 представлены результаты этих опытов, причем указаны собственно изменения среднего кровяного давления, составлявшего 100 мм ртутного столба. В результате введения соединения A в дозировке 1 мг/кг перорально (n=6 обезьян) и 0,01 мг/кг Remikiren (n=5 обезьян) кровяное давление снижалось соответственно на примерно 30 мм ртутного столба. Введением композиции достигали заметно большего эффекта. Поскольку требования по охране животных не позволяли содержать обезьян в клетке более 8 часов, не представлялось возможным определить продолжительность действия препаратов.
Сердечная недостаточность.
Так как ингибиторы ACE в настоящее время обычно используются в терапии пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, соединение A и Cilazapril, вводившиеся раздельно и в сочетании друг с другом, испытывались также на животных на эффективность против сердечной недостаточности.
Эксперименты проводили на крысах, у которых через 8 недель после коронарной лигатуры (A. circumflex) проявились симптомы полной сердечной недостаточности. Артериальное давление измеряли описанным выше телеметрическим путем. Результаты этих опытов представлены на фиг. 4. По соображениям большей наглядности полосы границ погрешности представлены только для кривой плацебо. На этой модели животных также подтвердились более высокая эффективность композиции и увеличение продолжительности ее действия по сравнению с компонентами, вводимыми раздельно.
Экспериментальные данные неожиданным образом свидетельствуют о высоких положительных свойствах предлагаемых согласно изобретению композиций. Эти композиции согласно изобретению вводят преимущественно оральным путем, например в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, твердо- и мягкожелатиновых капсул, растворов, эмульсий либо суспензий. Введение может осуществляться также ректально, например в виде суппозиториев, или же парентерально, например в виде инъекционных растворов. Введение биологически активных веществ можно осуществлять в виде препаратов, содержащих оба биологически активных вещества в виде дозиметрических единиц, таких как таблетки или капсулы, или раздельно с использованием композиции в виде тех же дозиметрических единиц, одновременно либо через определенные интервалы времени.
Для изготовления таблеток, лаковых таблеток, драже и твердожелатиновых капсул в композицию согласно изобретению могут добавляться инертные в фармацевтическом отношении, неорганические либо органические эксципиенты.
В качестве таковых могут использоваться, например, для таблеток, драже и твердожелатиновых капсул лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота либо ее соли и т.п. В качестве эксципиентов для мягкожелатиновых капсул пригодны, например, растительные масла, воск, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; однако в зависимости от специфических свойств биологически активного вещества для мягкожелатиновых капсул вообще не требуется никаких эксципиентов.
Для изготовления растворов и сиропов в качестве эксципиентов пригодны, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п.
В качестве эксципиентов для инъекционных растворов пригодны, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
В качестве эксципиентов для суппозиториев пригодны, например, природные или отвержденные масла, воск, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Фармацевтические композиции могут содержать, кроме того, еще и консерванты, вещества, способствующие растворимости, стабилизаторы, вещества с высокой поверхностной активностью, эмульгаторы, сладкие вещества, красители, ароматические вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, оболочки или антиокислители. Они могут содержать также и другие ценные в терапевтическом отношении вещества.
Ниже изобретение поясняется на примерах.
Пример 1.
Получение лаковых таблеток, имеющих следующий состав, мг:
Ядро лаковой таблетки:
а. Соединение A - 500,0
б. Cilazapril - 5,0
в. Безводная лактоза - 30,0
г. Микрокристаллическая целлюлоза - 30,0
д. Поливинилпирролидон - 20,0
е. Стеарат магния - 5,0
Вес ядра одной лаковой таблетки - 590,0
Лаковая оболочка:
ж. Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3,5
з. Этилцеллюлоза - 3,5
и. Полиэтиленгликоль 6000 - 0,8
к. Окись железа желтая - 1,2
л. Двуокись титана - 0,3
м. Тальк - 0,7
Вес лаковой оболочки - 10,0
Общий вес одной лаковой таблетки - 600,0
Способ изготовления.
Ядро лаковой таблетки:
а. Соединение A - 500,0
б. Cilazapril - 5,0
в. Безводная лактоза - 30,0
г. Микрокристаллическая целлюлоза - 30,0
д. Поливинилпирролидон - 20,0
е. Стеарат магния - 5,0
Вес ядра одной лаковой таблетки - 590,0
Лаковая оболочка:
ж. Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3,5
з. Этилцеллюлоза - 3,5
и. Полиэтиленгликоль 6000 - 0,8
к. Окись железа желтая - 1,2
л. Двуокись титана - 0,3
м. Тальк - 0,7
Вес лаковой оболочки - 10,0
Общий вес одной лаковой таблетки - 600,0
Способ изготовления.
Изготовление ядра лаковых таблеток.
Соединение A, Cilazapril, лактозу, целлюлозу и поливинилпирролидон перемешивают и пропускают через сито. Смесь гранулируют во влажном состоянии, сушат и просеивают. Просеянный гранулят перемешивают со стеаратом магния, после чего из пластичной массы прессуют ядра овальной формы весом по 590,0 мг каждое.
Изготовление лаковой оболочки.
Из ингредиентов ж-м приготавливают водную лаковую суспензию и соответствующим образом с помощью способа лакирования в дражировочном котле или в какой-либо другой аппаратуре для лакирования покрывают этой суспензией ядра до получения лаковых таблеток с конечным весом 600 мг каждая.
Пример 2.
Изготовление твердожелатиновых капсул, имеющих следующий состав, мг:
а. Соединение A - 250,0
б. Cilazapril - 2,5
в. Крист. лактоза - 18,0
г. Поливинилпирролидон - 15,0
д. Микрокристаллическая целлюлоза - 17,5
е. Натрий-карбоксиметиловый крахмал - 10,0
ж. Тальк - 9,0
з. Стеарат магния - 3,0
Вес одной капсулы - 325,0
Способ изготовления.
а. Соединение A - 250,0
б. Cilazapril - 2,5
в. Крист. лактоза - 18,0
г. Поливинилпирролидон - 15,0
д. Микрокристаллическая целлюлоза - 17,5
е. Натрий-карбоксиметиловый крахмал - 10,0
ж. Тальк - 9,0
з. Стеарат магния - 3,0
Вес одной капсулы - 325,0
Способ изготовления.
Соединение A, Cilazapril, лактозу, поливинилпирролидон и целлюлозу просеивают через сито и перемешивают. Смесь гранулируют во влажном состоянии и сушат. Гранулят перемешивают с натрий-карбоксиметиловым крахмалом, тальком и стеаратом магния и из полученной смеси изготавливают твердожелатиновые капсулы размером 1.
Claims (3)
1. Фармацевтический препарат, содержащий ингибитор системы ренин - ангиотензин - цилазаприл, отличающийся тем, что дополнительно содержит антагонист эндотелина - 4-трет.бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2,2'-бипиримидин-4-ил] бензолсульфонамид при массовом соотношении соответственно 1 : 1 - 1 : 100.
2. Фармацевтический препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит 2,5-10 мг ингибитора системы ренин - ангиотензин и 250-1000 мг антагониста эндотелина.
3. Фармацевтический препарат по пп.1 и 2, отличающийся тем, что общая масса ингибитора системы ренин - ангиотензин и антагониста эндотелина составляет 550 мг.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH2131/93 | 1993-07-15 | ||
CH213193 | 1993-07-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94026283A RU94026283A (ru) | 1996-05-20 |
RU2146522C1 true RU2146522C1 (ru) | 2000-03-20 |
Family
ID=4226611
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94026283A RU2146522C1 (ru) | 1993-07-15 | 1994-07-14 | Фармацевтический препарат |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5696116A (ru) |
EP (1) | EP0634175B1 (ru) |
JP (1) | JP2746537B2 (ru) |
KR (1) | KR100370181B1 (ru) |
CN (1) | CN1105573C (ru) |
AT (1) | ATE198551T1 (ru) |
AU (1) | AU683262B2 (ru) |
BR (1) | BR9402815A (ru) |
CA (1) | CA2128142C (ru) |
CZ (1) | CZ285413B6 (ru) |
DE (1) | DE59409631D1 (ru) |
DK (1) | DK0634175T3 (ru) |
ES (1) | ES2154277T3 (ru) |
GR (1) | GR3035702T3 (ru) |
HU (1) | HU221202B1 (ru) |
IL (1) | IL110272A (ru) |
NO (1) | NO312578B1 (ru) |
NZ (1) | NZ260969A (ru) |
PL (1) | PL176445B1 (ru) |
PT (1) | PT634175E (ru) |
RU (1) | RU2146522C1 (ru) |
SA (1) | SA94150155B1 (ru) |
TW (1) | TW287949B (ru) |
UA (1) | UA27870C2 (ru) |
ZA (1) | ZA944980B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7560446B2 (en) | 1999-01-26 | 2009-07-14 | Novartis Ag | Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5514696A (en) * | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
US5780473A (en) * | 1995-02-06 | 1998-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
JPH09124620A (ja) * | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
US5856507A (en) * | 1997-01-21 | 1999-01-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
HUP0002351A3 (en) | 1996-02-20 | 2001-10-29 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides, intermediates and process for preparing them |
US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
WO1998033781A1 (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist |
TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
BR9812531A (pt) * | 1997-09-26 | 2000-07-25 | Knoll Ag | Combinação de componentes, preparação farmacêutica, produção desta, e, uso da combinação ou da preparação farmacêutica |
US6638937B2 (en) | 1998-07-06 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
EP1870098A3 (en) * | 1998-07-10 | 2010-07-07 | Novartis Ag | Combined use of valsartan and calcium channel blockers for therapeutic purposes |
US6136971A (en) * | 1998-07-17 | 2000-10-24 | Roche Colorado Corporation | Preparation of sulfonamides |
HUP0201320A2 (en) | 1999-03-19 | 2002-08-28 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides and intermediates thereof |
DK1486206T3 (da) * | 2000-08-25 | 2008-02-11 | Res Corp Technologies Inc | Anvendelse af antikonvulsiv aminosyre til behandling af bipolære sygdomme |
US8168616B1 (en) * | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
DE60309472T2 (de) * | 2002-06-28 | 2007-06-28 | Speedel Pharma Ag | Pharmazeutische formulierung mit einem nicht peptidischen renin-hemmer und surfactant |
RU2006108865A (ru) * | 2003-08-22 | 2007-09-27 | Шеринг Акциенгезельшафт (De) | Производные пиперазина, которые ингибируют хемокины, и их применение для лечения миокардита |
KR20080074128A (ko) * | 2005-12-06 | 2008-08-12 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 각결막 장애 치료제 |
CA2669535A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Gilead Colorado, Inc. | Ambrisentan combined with a renin inhibitor for hypertensive disorders |
WO2008088727A2 (en) | 2007-01-12 | 2008-07-24 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Endothelin receptor antagonists |
US8080549B2 (en) * | 2007-01-12 | 2011-12-20 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Endothelin receptor antagonists |
KR20150079373A (ko) | 2013-12-30 | 2015-07-08 | 한미약품 주식회사 | 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 |
WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
CN110325186A (zh) | 2017-02-27 | 2019-10-11 | 爱杜西亚药品有限公司 | 用于治疗内皮素相关疾病的4-嘧啶磺酰胺衍生物与活性成分的组合 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS559058A (en) * | 1978-07-06 | 1980-01-22 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative |
IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4470972A (en) * | 1981-04-28 | 1984-09-11 | Schering Corporation | 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids |
US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
AT377496B (de) * | 1981-06-19 | 1985-03-25 | Voith Gmbh J M | Vorrichtung zum anwickeln einer warenbahn auf eine neu eingelegte wickelhuelse in einer doppeltragwalzen-wickelmaschine |
US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
DE58905990D1 (de) * | 1988-03-24 | 1993-12-02 | Hoffmann La Roche | Antihypertensives Kombinationspräparat. |
JPH06505474A (ja) * | 1991-01-31 | 1994-06-23 | アボツト・ラボラトリーズ | エンドセリン転換酵素阻害剤 |
MX9200299A (es) * | 1991-02-07 | 1992-12-01 | Roussel Uclaf | Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
JP3531944B2 (ja) * | 1991-02-07 | 2004-05-31 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 新規のベンジル基で置換された窒素系二環式誘導体及びその製造方法 |
RU2086544C1 (ru) * | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
TW216770B (ru) * | 1991-07-23 | 1993-12-01 | Hoffmann La Roche | |
US5378715A (en) * | 1992-02-24 | 1995-01-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
US5420123A (en) * | 1992-12-21 | 1995-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dibenzodiazepine endothelin antagonists |
-
1994
- 1994-06-29 DE DE59409631T patent/DE59409631D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-29 EP EP94110064A patent/EP0634175B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-29 DK DK94110064T patent/DK0634175T3/da active
- 1994-06-29 PT PT94110064T patent/PT634175E/pt unknown
- 1994-06-29 ES ES94110064T patent/ES2154277T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-29 AT AT94110064T patent/ATE198551T1/de active
- 1994-07-08 NZ NZ260969A patent/NZ260969A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 AU AU67357/94A patent/AU683262B2/en not_active Expired
- 1994-07-08 ZA ZA944980A patent/ZA944980B/xx unknown
- 1994-07-11 IL IL11027294A patent/IL110272A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-11 HU HU9402064A patent/HU221202B1/hu unknown
- 1994-07-12 JP JP6160010A patent/JP2746537B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-12 CZ CZ941677A patent/CZ285413B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-12 US US08/273,663 patent/US5696116A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 TW TW083106428A patent/TW287949B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 BR BR9402815A patent/BR9402815A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-14 NO NO19942650A patent/NO312578B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 CN CN94108595A patent/CN1105573C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-14 UA UA94075635A patent/UA27870C2/uk unknown
- 1994-07-14 KR KR1019940016899A patent/KR100370181B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 RU RU94026283A patent/RU2146522C1/ru active
- 1994-07-14 PL PL94304292A patent/PL176445B1/pl unknown
- 1994-07-15 CA CA002128142A patent/CA2128142C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-29 SA SA94150155A patent/SA94150155B1/ar unknown
-
2001
- 2001-04-05 GR GR20010400550T patent/GR3035702T3/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7560446B2 (en) | 1999-01-26 | 2009-07-14 | Novartis Ag | Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2146522C1 (ru) | Фармацевтический препарат | |
RU2334513C2 (ru) | Фармацевтические композиции, включающие валсартан и ингибиторы нейтральной эндопептидазы (nep) | |
KR102159601B1 (ko) | 심방 확장 또는 재형성을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한 nep 억제제 | |
JPH05194272A (ja) | 鬱血性心不全治療薬 | |
RU2183128C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
JP2012046531A (ja) | 医薬組合せ剤 | |
RU2222328C2 (ru) | Фармацевтические комбинированные препараты | |
US4962105A (en) | Potentiation of antihypertensive effect of ace inhibitors | |
Koumallos et al. | Therapeutic interventions to renin-angiotensin-aldosterone system, and vascular redox state | |
RU2809222C2 (ru) | Ингибиторы nep для лечения заболеваний, характеризующихся увеличением или ремоделированием предсердия | |
MXPA00002655A (en) | Endothelin antagonist and a renin-angiotensin system inhibitor as a combined preparation | |
HRP20030124A2 (en) | Pharmaceutical combination of angiotensin ii antagonists and angiotensin i converting enzyme inhibitors | |
EP0556204A1 (en) | Pharmaceutical composition containing an ace inhibitor and an inhibitor of thromboxane a2 activity for treating nephropathies | |
AU2007237280A1 (en) | Pharmaceutical combination of Angiotensin II antagonists and Angiotensin I converting enzyme inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20121029 |