JPH0753408A - 組合せ薬剤 - Google Patents
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- JPH0753408A JPH0753408A JP6160010A JP16001094A JPH0753408A JP H0753408 A JPH0753408 A JP H0753408A JP 6160010 A JP6160010 A JP 6160010A JP 16001094 A JP16001094 A JP 16001094A JP H0753408 A JPH0753408 A JP H0753408A
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Abstract
剤及びエンドセリン拮抗薬を含有する組合せ薬剤及びそ
れを含む市販パック。 【効果】 上記組合せ薬剤は、血圧降下特性が与えら
れ、そして各成分の作用の持続時間が加えられるだけで
なく、驚くほど増強され、その結果、該二つの成分の有
効投与量をかなり低減することができる。
Description
好適で、レニン−アンギオテンシン系の抑制剤(RAS
抑制剤)及びエンドセリン拮抗薬を含有する組合せ薬剤
に関する。
節に重要な役割を果たしている。それは、下記の段階に
分割されるタンパク分解カスケードとして記述され得
る。
を生物学的に非活性なアンギオテンシンIに分解する。
ンギオテンシン転化酵素)により、アンギオテンシンII
に転化される。
の膜中の受容体に結合して、生物学的反応を誘発する。
えば、血管の収縮、アルドステロン生合成、損傷後の血
管成長の刺激などである。
の3つのすべてにおいて、抑制することができる。すな
わち、最初の段階では、レニン抑制剤を用いて、第2の
段階では、ACE抑制剤を用いて、そして、第3の段階
では、アンギオテンシンII受容体拮抗剤を用いて抑制す
ることができる。
において非常に重要になってきている。カプトプリル
は、この種の物質の原型である。レニン抑制剤及びアン
ギオテンシンII受容体拮抗薬は、今までのところ市販さ
れていないが、その開発は、世界中で進行中である。
al., Nature 332 411-415(1988) )初めて発見さ
れ、現在までのところもっとも強力な血管収縮剤である
ことが知られているペプチドホルモンである。エンドセ
リンは、血管を裏打ちしている内皮細胞から分泌され
る。このことから、血漿中のその濃度は、非常に低いけ
れども、血管の内皮細胞及び隣接する平滑筋細胞間の局
所濃度は、それより相当高いことが推測される。
血圧、心不全、虚血(心臓、脳、胃腸管及び腎臓)又は
血管痙攣などの一連の心臓血管障害に見い出される。気
管支分泌におけるエンドセリンの濃度は、ぜん息の患者
において増大する。血漿中のエンドセリンレベルの上昇
は、片頭痛発作においても見いだすことができる。
受容体に結合する。現在まで、これらの受容体の少なく
とも2つの下位種、即ち、エンドセリンA 及びエンドセ
リンB が、記載されている〔Lin et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 88, 3185-3189(1991)及びSakamoto et
al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 656-663(1
991)〕。エンドセリンA は血管収縮の原因となるが、エ
ンドセリンB の重要性はまだ十分に解明されていない。
理学上の重要性のために、好適なエンドセリン拮抗薬の
提供に対する需要がある。エンドセリンの受容体への結
合を抑制する一連の化合物が、例えば、ヨーロッパ特許
公報第405,421号、第436,189号,第45
7,195号、第460,679号及び第496,45
2号並びにJ. Antibiotics 45, 74(1992) 、FEBS 305,
41(1992)及びBioch. Biophys. Res. Comm.185, 630(199
2) に、記載されている。これらは、栄養ブイヨンにお
いて見いだされ、化学的方法では、実際上製造できない
物質であるか、又は不十分な生物学的利用能のため人間
が経口利用するには不適当である確率がもっとも高いペ
プチドであるかである。他方、ヨーロッパ特許公報第5
10,526号及び第526,708号ならびに国際公
開公報第93/08799号に記載されているエンドセ
リン拮抗薬は、簡単な化学構造であり、経口投与可能で
あるという利点がある。
は、エンドセリン拮抗薬と一緒のレニンアンギオテンシ
ン系の抑制剤という本発明による組合せ薬剤を投与する
と、血圧降下特性が与えられ、そして各成分の作用の持
続時間が付加されるだけではなく、驚くほど増強され、
その結果、該二つの個々の成分の有効投与量をかなり低
減することができるということを確立することができ
た。
されるべき有効成分の量をかなり低減することができ、
望ましくない副作用を除去又は相当低減できるという利
点を有する。
収縮、又は他のエンドセリン及び/又はアンギオテンシ
ンIIの生物学的効果と関連する障害を治療するための薬
剤として用いることができる。そのような障害の例とし
ては、高血圧、冠状動脈症、心不全、腎及び心筋虚血、
腎不全、透析、クモ膜下出血、レーノー症候群並びに肺
動脈高圧がある。血管収縮が関係する胃潰瘍及び十二指
腸潰瘍ならびに下腿潰瘍もそれに属する。
症にも用いることができ、バルーンにより誘起された血
管拡張後の再狭窄を防止するのにも用いることができ
る。
薬製剤; − RAS抑制剤及びエンドセリン拮抗薬の混合物をガ
レヌス投与製剤型にすることから成る医薬製剤の製造;
及び − 血管収縮又は他のエンドセリン及び/もしくはアン
ギオテンシンIIの生物学的作用に関連した障害、なかで
も循環系の障害の治療、特に高血圧及びその結果生じる
障害の制御及び防止、ならびに心不全の治療において、
RAS抑制剤及びエンドセリン拮抗薬の組合せ薬剤を用
いること、即ちRAS抑制剤とエンドセリン拮抗薬を含
む医薬製剤を、同時に、あるいは別々に、あるいは時間
的に間隔を置いて、使用する使用法を提供することであ
る。
の重量比は、好都合には1:1から1:500、好まし
くは1:1から1:100である。
き投与量は、RAS抑制剤が2.5〜10mg及びエンド
セリン拮抗薬が250〜1000mgの量であることが有
利である。一般に、毎日投与されるべきRAS抑制剤と
エンドセリン拮抗薬の総量は、最大550mgである。水
和物又は医薬的に使用可能な塩を用いるときには、上記
の値は、適当に調節されねばならない。
テンシンII拮抗薬は、レニンアンギオテンシン系の抑制
剤として考慮されるようになっている。ACE抑制剤の
使用が好ましい。
ラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリ
ル、シラザプリラート、デラプリル、エナラプリル、エ
ナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、ペリ
ンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、
ゾフェノプリル、及びMC838〔(R−(R,S)−
1−(3−((2−((シクロヘキシルカルボニル)ア
ミノ)−1−オキソプロピル)チオ)−2−メチル−1
−オキソプロピル)−L−プロリンのカルシウム塩〕並
びにヨーロッパ特許公報EPA第7,477号、第1
2,401号、第50、800号、第51,319号、
第53,902号、第65,301号、第72,352
号、第94,095号、第172,552号、第21
1,220号、及び第271,795号、米国特許明細
書第4,105,776号及び第4,316,906
号、英国特許明細書第2,102,412号、並びにTe
trahedron Letters, 23, 1677-1680(1982)に記載されて
いるこれらの化合物の類似体である。好ましいACE抑
制剤は、上記の刊行物に述べられている化合物である。
特に好ましいACE抑制剤は、上に特に名前を挙げた化
合物である。シラザプリルが最も好ましいACE抑制剤
である。
のものである。: シプロキレン (S)−2−ベンジル−N−〔(S)−1−〔(1S,
2R,3S)−1−シクロヘキシルメチル−3−シクロ
プロピル−2,3−ジヒドロキシプロピルカルバモイ
ル〕−2−(イミダゾール−4−イル)エチル〕−3−
〔1−メチル−1−(モルホリン−4−イルカルボニ
ル)エチルスルホニルメチル〕プロピオンアミド; ジテキレン Boc−Pro−Phe−N−His−Leu−(CH
OH−CH2 )−Val−Ile−Asp; エナルキレン 〔1S−(1R* ,2S* ,3R* )〕−N−(3−ア
ミノ−3−メチル−1−オキソブチル)−0−メチル−
L−チロシル−N−〔1−(シクロヘキシルメチル)−
2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル〕−L−ヒ
スチジンアミド; レミキレン (S)−2−tert−ブチルスルホニルメチル−N−
「(S)−1〔(1S,2R,3S)−1−シクロヘキ
シルメチル−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピルカルバモイル〕−2−(1H−イミダゾール
−4−イル)メチル〕−3−フェニルプロピオンアミ
ド〕; テルラキレン 〔R−(R* ,S* 〕−N−(4−モルホリニルカルボ
ニル)−L−フェニルアラニル−N−〔1−(シクロヘ
キシルメチル)−2−ヒドロキシ−3−(1−メチルエ
トキシ)−3−オキソプロピル〕−S−メチル−L−シ
ステインアミド; A65317 N−〔2(R)−ベンジル−N−〔2−〔2−(2−メ
トキシエトキシ)メトキシ〕エチル〕−N−メチルスク
シンアモイル〕ヒスチジジン 1(S)−シクロヘキシ
ルメチル−2(R)−ヒドロキシ−2−〔3−エチル−
2−オキソオキサゾリジン−5(S)−イル〕エチルア
ミド; A72517 N−〔2(S)−ベンジル−3−(4−メチル−1−ピ
ペラジニルスルホニル)プロパノイル〕−3−(4−チ
アゾリル)−L−アラニン 1(S)−(シクロヘキシ
ルメチル)−2(R),3(S)−ジヒドロキシ−5−
メチルヘキシルアミド; A70461 N−〔2(S)−アミノ−1−シクロヘキシル−3
(R),4(S)−ジヒドロキシ−6−メチルヘプト−
1−イル〕2(S)−〔1(S)−〔4−(メトキシメ
トキシ)ピペリジン−1−イルカルボニル〕−2−フェ
ニルエトキシ〕ヘキサンアミド; A74273 6−シクロヘキシル−4(S)−ヒドロキシ−2(S)
−イソプロピル−5(S)−〔2(S)−〔1(S)−
〔4−(メトキシメトキシ)ピペリジン−1−イルカル
ボニル〕−2−フェニルエトキシ〕ヘキサンアミド〕−
N−(3−モルホリノプロピル)ヘキサンアミド; A82110 6−シクロヘキシル−4(S)−ヒドロキシ−2(S)
−イソプロピル−5(S)−〔N−〔1(S)−〔4−
(メトキシメトキシ)ピペリジン−1−イルカルボニ
ル〕−2−フェニルエチル〕−L−ノルロイシルアミ
ノ〕−N−(2−メチル−2−モルホリノプロピル)ヘ
キサンアミド; WAY121604 メチル(3S)−4−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ
−3−〔〔(2S)−4−メチル−2−〔〔(2S)−
2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−
2−イル)−3−フェニルプロピオニル〕アミノ〕ペン
タノイル〕アミノ〕ブチレート; SQ31844 〔R−(R* ,S* )〕−N−(4−モルホリニルカル
ボニル)−L−フェニルアラニル〕−N−〔1−(シク
ロヘキシルメチル)−2−ヒドロキシ−2−(1H−イ
ミダゾール−2−イル)エチル〕−L−ヒスチジンアミ
ド; SQ33800 〔1S−〔1R* (R* ),2S* ,3S* 〕〕−〔2
−(tert−ブチルスルホニルメチル)−1−オキソ
−3−フェニルプロピル〕−N−〔(ブチルアミノ)ス
ルホニル〕−1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−
ジヒドロキシブチル〕−L−ヒスチジンアミド モノメ
タンスルホネート; GR70982 〔1S−〔1R* ,2R* ,4S* )〕−N−〔(1,
1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−L−フェニルア
ラニル−N−〔5−〔(4−アミノブチル)アミノ〕−
1−(シクロヘキシルメチル)−2−ヒドロキシ−5−
オキソ−4−(4−ピリジニルメチル)ペンチル〕−L
−ヒスチジンアミド; ICI219623 (2S,4S,5S)−N−ブチル−6−シクロヘキシ
ル−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−5−〔2−
〔8−プロピル−6−(3−ピリジル)−1,2,4−
トリアゾーロ〔4,3−a〕ピラジン−3−イル〕−3
−(3−ピリジル)プロピオンアミド〕−ヘキサンアミ
ド; L157119 4−(Boc−Phe−His−ACHPA−Lys−
NH−CH2 )ピリジン; CP71362 「2R−(2R* ,4S* ,5S* )〕−N−〔N2−
〔6−シクロヘキシル−5−〔〔N−〔N−〔(1,1
−ジメチルエトキシ)−カルボニル〕−L−フェニルア
ラニル〕−L−ヒスチジル〕アミノ〕−4−ヒドロキシ
−2−(2−メチルプロピル)−1−オキソヘキシル〕
−L−リシル〕−L-フェニルアラニンジアセテート; ES8891 5−シクロヘキシル−2,4,5−トリデオキシ−N−
へキシル−4−〔〔N−〔3−(1−ナフタレニル)−
N−(4−モルホリニルアセチル)−L−アラニル〕−
3−(4−チアゾリル)−L−アラニル〕アミノ〕−L
−スレオペンタンアミド; ES1005 〔1S−〔1R* (R* ),2R* ,4〔R* (R
* )〕〕〕−N−〔4−〔〔1−〔〔(5−アミノ−6
−ヒドロキシへキシル)アミノ〕−カルボニル〕−3−
メチルブチル〕アミノ−2−ヒドロキシル−1−(2−
メチルプロピル)−4−オキソブチル〕−α−〔〔3−
(1−ナフタレニル)−2−(1−ナフタレニルメチ
ル)−1−オキソプロピル〕アミノ〕−1H−イミダゾ
ール−4−プロパンアミド; PD132002 〔1S−(1R* ,2S* ,3R* )〕−N−(4−モ
ルホリニルスルホニル)−L−フェニルアラニル−N−
〔1−(シクロヘキシルメチル)−2,3−ジヒドロキ
シ−5−メチルヘキシル〕−O−メチル−3−オキソ−
D−又はL−セリンアミド; PD134674 (〔1S−(1R* ,2S* ,3R* )〕)−N−(4
−モルホリニルスルホニル)−L−フェニルアラニル−
3−(2−アミノ−4−チアゾールイル)−N−〔(シ
クロヘキシルメチル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メ
チルヘキシル〕−L−アラニンアミド; YM21095 N−〔2−〔〔1−(シクロヘキシルメチル)−2−ヒ
ドロキシ−3−〔(1−メチル−1H−テトラゾール−
5−イル)チオ〕プロピル〕アミノ〕−1−(1H−イ
ミダゾール−4−イルメチル)−2−オキソエチル〕−
α−(1−ナフタレニルメチル)−γ−オキソ−4−モ
ルホリノブタンアミド; FK906 N−メチル−N−〔2(S)−〔N−メチル−N−〔2
−〔N−メチル−N−(モルホリノカルボニル)アミ
ノ〕−エチル〕カルバモイル〕−3−フェニルプロピオ
ニル〕−L−ヒスチジン 1(S)−(シクロヘキシル
メチル)−2(S)−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル
アミド; FK744 エチル「1S−〔1R* 〔R* (R* ),2R* 〕〕−
メチル〔3−(4−モルホリニル)−3−オキソプロピ
ル〕 2−〔〔2−〔〔1−(シクロヘキシルメチル)
−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル〕アミノ〕−1
−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−オキ
ソエチル〕メチルアミノ〕−2−オキソ−1−(フェニ
ルメチル)カルバメート; S89−2864 3−(4−アミノピペリジン−1−イルカルボニル)−
2(R)−ベンジルプロピオニル−L−ヒスチジン 1
(S)−(シクロヘキシルメチル)−2(R),3
(S)−ジヒドロキシ−5−(2−ピリジル)ペンチル
アミドアセテート; MDL73323 3−アミノ−3−メチルブチリル−(4−O−メチル)
−L−チロシル−L−ノルバリン 1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3,3−ジフルオロ−4−(3−メチルブ
チルアミド)−2−オキソブチルアミドヒドロクロリド
水和物;及び JTP3071 1H−インドール−2−イルカルボニル−L−ヒスチジ
ン 1(S)−(シクロヘキシルメチル)−2(S),
4(S)−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシルアミドで
ある。
シンII拮抗薬は、次のものである: ロサルタン 2−ブチル−4−クロロ−1−〔〔2’−(1H−テト
ラゾール−5−イル)〔1,1’−ビフェニル〕−4−
イル〕メチル〕−1H−イミダゾール−5−メタノール
カリウム塩; バルサルタン N−(1−オキソペンチル)−N−〔〔2’−(1H−
テトラゾール−5−イル)〔1,1’−ビフェニル〕−
4−イル〕メチル〕−L−バリン; BIBS39 4’−〔(2−n−ブチル−6−シクロヘキシルアミノ
カルボニルアミノ−ベンズイミダゾール−1−イル)メ
チル〕−ビフェニル−2−カルボン酸; BIBS222 2−n−ブチル−〔4−(6−カルボキシ−2,5−ジ
クロロベンゾイルアミノ)ベンジル〕−6−N−(メチ
ルアミノカルボニル)−n−ペンチルアミノベンズイミ
ダゾール; BIBR277 4’−〔(1、4’−ジメチル−2’−プロピル−
〔2,6’−ビ−1H−ベンズイミダゾール〕−1’−
イル)メチル〕−〔1,1’−ビフェニル〕−2−カル
ボン酸; Dup532 4−(ペンタフルオロエチル)−2−プロピル−1−
〔〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)〔1,
1’−ビフェニル〕−4−イル〕メチル〕−1H−イミ
ダゾール−5−カルボン酸; EXP7711 4’−〔〔2−ブチル−4−クロロ−5−(ヒドロキシ
メチル)−1H−イミダゾール−1−イル〕メチル〕−
〔1,1’−ビフェニル〕−2−カルボン酸; D6888 2−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4−
(〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル〕−4−イル〕メトキシ)キノリン; D8731 2−エチル−4−〔(2’−(1H−テトラゾール−5
−イル)ビフェニル−4−イル)メトキシ〕キノリンヒ
ドロクロリド; GR117289 1−〔〔3−ブロモ−2−〔2−(1H−テトラゾール
−5−イル)フェニル)−5−ベンゾフラニル)メチ
ル)−2−ブチル−4−クロロ−1H−イミダゾール−
5−カルボン酸; GR138950 1−〔〔3−ブロモ−2−〔2−〔〔(トリフルオロメ
チル)スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−5−ベンゾフ
ラニル〕メチル〕−4−シクロプロピル−2−エチル−
1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; L158809 5,7−ジメチル−2−エチル−3−(2’−1H−テ
トラゾール−5−イル)(1,1’−ビフェニル)−4
−イル)メチル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリ
ジン; SC50560 5−〔4’−(3,5−ジブチル−1,2,4−トリア
ゾール−1−イルメチル)ビフェニル−2−イル〕−1
H−テトラゾール; SC51895 1,4−ジブチル−3−〔2’−(1H−テトラゾール
−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル〕−2,3−
ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オン; SR47436 2−n−ブチル−4−スピロシクロペンタン−1−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル
−4−イル)メチル〕−2−イミダゾーリン−5−オ
ン; SKF108566 (E)−α−〔〔2−ブチル−1−〔4−カルボキシフ
ェニル)メチル〕−1H−イミダゾール−5−イル〕メ
チレン〕−2−チオフェネプロピオン酸; TCV116/CV11974 2−エトキシ−1−〔〔2’−(1H−テトラゾール−
5−イル)〔1,1’−ビフェニル〕−4−イル〕メチ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸 1
−〔〔(シクロヘキシルオキシ)カルボニル〕オキシ〕
エチルエーテル; CI966 2−プロピル−4−〔3−トリフルオロアセチル)ピロ
ール−1−イル〕−1−〔2’−(2H−テトラゾール
−5−イル)〔1,1’−ビフェニル〕−4−イル〕メ
チル〕−1H−イミダゾール−5−カルボン酸;及び YM358 2,7−ジエチル−5−〔〔2’−(1H−テトラゾー
ル−5−イル)〔1,1’−ビフェニル〕−4−イル〕
メチル〕−5H−ピラゾーロ〔1,5−b〕〔1,2,
4〕トリアゾールカリウム塩である。
エンドセリン拮抗薬として考慮の対象になり、非−ペプ
チド性誘導体が、ペプチド性誘導体の場合に予期されね
ばならない生物学的利用能の乏しさ故に好ましい。経口
活性を有するそれらの非−ペプチド性誘導体は、特に好
ましい。ペプチド性誘導体の例は以下の通りである: FR139317; ペルヒドロアゼピン−1−イルカルボニル−L−ロイシ
ル−(1−メチル)−D−トリプトフィル−〔3−(2
−ピリジル)〕−D−アラニン; FR901367 2−アセトアミド−3−〔〔1,4,4a,5,6,6
a,7,12,12a,12b−デカヒドロ−4a,
8,12a,12b,−テトラヒドロキシ−3−メチル
−1,7,12−トリオキソベンズ〔α〕アントラセン
−6a−イル〕チオ〕プロピオン酸; BE18257B: シクロ(D−Trp−D−Glu−L−Ala−all
o−D−Ile−L−Leu−); BQ123 シクロ(D−Trp−D−Asp−L−Pro−D−V
al−L−Leu−);ペルヒドロアゼピン−1−イル
カルボニル−L−ロイシル−D−トリプトフィル−D−
トリプトファン;コチンミシンI;ミリセロンカフェ酸
エステル;及び PD142893 アセチル−(3,3−ジフェニル−D−アラニン)−L
−Leu−L−Asp−L−Ile−L−Ile−L−
Trp
性エンドセリン拮抗薬は、ヨーロッパ特許公報第51
0、526及び第526、708号,国際特許公報93
/08799に記載されているスルホンアミドならびに
インダン及びインデン誘導体、特に以下の化合物、であ
る:4−tert−ブチル−N−〔6−(2−ヒドロキ
シエトキシ)−5−(2−メトキシフェノキシ)−2,
2’−ビピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミ
ド;(1RS,2SR,3SR)−1−(4−メトキシ
フェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェニ
ル)インダン−2−カルボン酸;(1RS,2SR,3
SR)−5−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニ
ル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)イン
ダン−2−カルボン酸;(1RS,2SR,3SR)−
5−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1−
(3,4−メチレンジオキシフェニル)インダン−2−
カルボン酸;(1RS,2SR,3SR)−1,3−ビ
ス(3、4−メチレンジオキシフェニル)−5−ヒドロ
キシインダン−2−カルボン酸;(1RS,2SR,3
SR)−3−(2−カルボキシメトキシ−4−メトキシ
フェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニ
ル)−5−(プロポ−1−イルオキシ)インダン−2−
カルボン酸;(1RS,2SR,3SR)−3−(2−
カルボキシメトキシ−4−メトキシフェニル)−1−
(2−メトキシ−4,5−メチレンジオキシフェニル)
−5−(プロポ−1−イルオキシ)インダン−2−カル
ボン酸;(1RS,2SR,3SR)−3−〔2−(1
−カルボキシエト−2−イルオキシ)−4−メトキシフ
ェニル〕−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)
−5−(プロポ−1−イルオキシ)インダン−2−カル
ボン酸 ビス−ジシクロヘキシルアミン塩;(1RS,
2SR,3SR)−〔2−〔(E)−2−カルボキシエ
テン−1−イル〕−1−(3,4−メチレンジオキシフ
ェニル)−5−(プロポ−1−イロキシ)インダン−2
−カルボン酸;(1RS,2SR,3SR)−3−〔2
−(2−カルボキシエト−1−イル〕−4−メトキシフ
ェニル〕−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)
−5−(プロポ−1−イルオキシ)インダン−2−カル
ボン酸;及び(1RS,2SR,3SR)−3−〔2−
(3−カルボキシフェニル〕−4−メトキシフェニル〕
−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−
(プロポ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸
である。
ヒドロキシエトキシ)−5−(2−メトキシフェノキ
シ)−2,2’−ビピリミジン−4−イル〕ベンゼンス
ルホンアミド(以下化合物Aとも呼ぶ)及びシラザプリ
ルの組合せ薬剤が本発明により特に興味深い。
効成分の低投与量を用いる本発明の組合せ薬剤により達
成可能である。
て、本発明による組合せ薬剤の付加的というよりも有利
な血圧低化活性並びに活性のより長い持続は、下記にお
いて再現される実験に基づき明白になるのである。
下。最初の研究は、ラットについてなされた。株SHR
SP(重量約300g、18〜20週齢)のラットを用
いた。SHRSP(自然発生的に高血圧のラットで発作
傾向あり)は、加齢するにつれて、脳卒中への傾向を生
じる自然発生的な高血圧性のラットに対する商業名であ
る。血圧は、これらのラットにおいては、18週齢で、
安定化していた。
より測定した。遠隔測定装置は、Data Sciences, Inc.,
St. Paul, Minn., USA.により市販されている。血圧測
定は、腹部大動脈に移植された流体充てんカテーテルに
よりなされた。移植は、Evipan(商標)(腹腔内で10
0mg/kg )用いた短い麻酔(15〜20分)下で行われ
た。カテーテルは、腹腔内の小型送信器に接続され、こ
の送信器が、ケージの外の送信器に血圧の変化を送信し
た。このようにして、自由に動ける動物における長期間
に亘る連続した測定が可能になった。
ロスオーバー計画に基づいて行われた。即ち、これらの
ラットの各々は、一度、物質を全く摂取せずに、(溶媒
のみ)を摂取し、化合物Aを一度、シラザプリルを一
度、そして、シラザプリルとの化合物Aの組合せ薬剤を
一度摂取した。各投与の間に、少なくとも48時間の期
間をおいた。投与量は、化合物Aについては、経口で1
00mg/kg であり、シラザプリルについては、経口で1
mg/kg であった。投与は、胃ゾンデを用いて行われた。
要約したものであり、シラザプリル(1mg/kg 経口)の
み及び化合物A(100mg/kg 経口)のみの効果と、二
つの物質の同用量を同時に投与した効果(n=ラット9
匹)を示している。
の2つの別の用量を用いて、即ち経口で、10及び30
mg/kg を用い、シラザプリルの用量を、第1の実験(図
3;1mg/kg 経口)に維持して、さらに実験を行った。
得られた結果を図4及び5にまとめたが、100mg/kg
の化合物Aを用いたデータは、図2の写しである。
平均値であり、偏差の記号は、偏差の平均を示す。分か
りやすくするために、図4及び図5においては、偏差の
記号を省略してある。
をわずかに低下させ、最大の効果は、約20mmHg(図
4)になった。シラザプリルは、予期された血圧降下を
示し、約20時間継続した(最大効果:血圧降下約45
mmHg(図1))。組合せ薬剤は、血圧を最大で約60mm
Hg降下させ、それにより特に、20時間後かなりの降下
を依然として観察することができ、40時間後でもシラ
ザプリルのみを用いた場合に20時間後に観察されうる
のと同じ効果が観察されたということに注意しなければ
ならない(図5)。
4)と同様に作用した。活性の長期化が確認された。
果を第2の研究において調べた。この研究には、猿を使
用した。なぜならば、レミキレンは、霊長類レニンに特
異的であり、したがってラットにおいては活性を有しな
いからである。レミキレンは、経口で利用可能な強力な
レニン抑制剤である(Fish et al., Hypertension 18,
22-31(1991) )。
も同様に遠隔操作法で測定された。Saimiri sciureus種
の猿(リス猿)は、体重400〜700gであった。R
AS抑制剤に対する血圧の反応性は、ナトリウム枯渇に
より増大した。ナトリウム枯渇は、実験開始の66、4
2、及び18時間前に、5mg/km のフロセミド(Lasix
(商標))を皮下注射することにより達成された。動物
たちは、実験の前の夜は、食事を与えられなかった。実
験中、猿は、実験によるストレスから血圧が変化するこ
とを回避するために、別の部屋におかれ、ビデオカメラ
で監視された。
あり、各々100mmHgにある平均血圧の変化を示してい
る。用量経口で1mg/kg の化合物A(n=6匹の猿)及
びレミキレン(n=5匹の猿)0.01mmg は、それぞ
れの場合で、血圧を約30mmHg降下させた。組合せ薬剤
はそれよりかなり有効であった。動物の習慣のため、猿
を測定ケージに8時間以上いれておくことは不可能であ
り、活性の持続があると主張することはできない。
療法に用いられているので、化合物A及びシラザプリル
も、単独及び組合せ薬剤で動物モデルの心不全に試して
みた。冠状動脈結紮(回旋動脈)の8週間後完全な心不
全の症候が始まっているラットが使用された。動脈血圧
は、上述のようにして、遠隔測定法により測定した。こ
の実験の結果を図7にまとめた。呈示をより明らかにす
るために、偏差の記号は、プラセボ曲線においてのみ標
記された。個別の成分と比較して、組合せ薬剤の強化さ
れ、長期化された活性が、この動物モデルにおいても確
認された。
予期されなかった有利な性質を示すものである。
で、例えば、錠剤、被覆錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラ
チンカプセル、溶液、乳液、又は懸濁液の形態で投与さ
れる。しかし、投与は、直腸から、例えば、座薬として
投与してもよく、また非経口で、例えば、注射液として
投与してもよい。活性物質の投与は、上記二つの活性物
質を、錠剤やカプセルなどの単一の投与形態中に含有す
る製剤の形態でおこなうことができ、あるいは、別々
に、単位投与形態の特別の組合せ薬剤として、同時に又
は時間差をおいて行うこともできる。
錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの製造のため
に、医薬的に不活性な、有機又は無機の賦形剤を用いて
処理することができる。ラクトース、トウモロコシデン
プン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそ
の塩などを、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチン
錠のためのそのような賦形剤として使用することができ
る。
は、例えば、植物油、ろう、油脂、半個体及び液体ポリ
オールなどである。しかし、軟質ゼラチンカプセルの場
合は、有効成分の性質によっては、賦形剤は通常必要と
されない。
は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油な
どである。
は硬化油、ろう、油脂、半−液体又は液体ポリオールな
どである。
剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味
剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は
酸化防止剤を含有することができる。該医薬製剤は、さ
らに他の治療上価値のある物質も含有することできる。
る。
ス、セルロース、及びポリビニルピロリドンを混合し、
篩にかけた。混合物を、湿潤粒状化し、乾燥し、篩にか
けた。篩にかけた顆粒を、ステアリン酸マグネシウムと
混合し、仕上げられたプレス混合物をプレスして、59
0.0mgの卵形の錠剤核にした。
それを用いて、光沢錠剤が最終的な重量600mgに達す
るまで、糖衣化ケトル又は他の光沢化装置を用いて好適
に被覆した。
リドン及びセルロースを篩にかけ、混合した。混合物
を、湿潤粒状化し、乾燥した。粒質物をカルボキシメチ
ルデンプンナトリウム、タルク、及びステアリン酸マグ
ネシウムと混合し、充填しうる混合物を、サイズ1の硬
質ゼラチンカプセルに充填した。
験の結果である。
結果である。
実験の結果である。
実験の結果である。
化合物Aを変化させた血圧降下実験の結果である。
る。
Claims (2)
- 【請求項1】 RAS(レニン−アンギオテンシン系)
抑制剤及びエンドセリン拮抗薬を含有す組合せ薬剤。 - 【請求項2】 薬学的に活性な物質としてのRAS抑制
剤及び/又はエンドセリン拮抗薬と、これらの有効物質
を、心臓血管障害、特に高血圧及びそれに起因する障
害、並びに心不全の治療又は防止のために、同時に、別
々に、又は時間的に間隔をおいて、組合せて使用する処
方とを含む市販用パック。
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