JPH0753408A

JPH0753408A - 組合せ薬剤

Info

Publication number: JPH0753408A
Application number: JP6160010A
Authority: JP
Inventors: Jean-Paul Clozel; ジャン−ポール・クローゼ; Martine Clozel; マルチン・クローゼ; Wolfgang Osterrieder; ヴォルフガング・オステルリーデル
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1993-07-15
Filing date: 1994-07-12
Publication date: 1995-02-28
Anticipated expiration: 2013-05-06
Also published as: NO312578B1; GR3035702T3; UA27870C2; HUT67331A; CN1105573C; JP2746537B2; HU221202B1; KR100370181B1; PL304292A1; NZ260969A; ZA944980B; CZ167794A3; KR960013371A; BR9402815A; CZ285413B6; US5696116A; IL110272A; EP0634175B1; ES2154277T3; PL176445B1

Abstract

(57)【要約】【構成】ＲＡＳ（レニン−アンギオテンシン系）抑制
剤及びエンドセリン拮抗薬を含有する組合せ薬剤及びそ
れを含む市販パック。【効果】上記組合せ薬剤は、血圧降下特性が与えら
れ、そして各成分の作用の持続時間が加えられるだけで
なく、驚くほど増強され、その結果、該二つの成分の有
効投与量をかなり低減することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、心臓血管障害の治療に
好適で、レニン−アンギオテンシン系の抑制剤（ＲＡＳ
抑制剤）及びエンドセリン拮抗薬を含有する組合せ薬剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】レニンアンギオテンシン系は、血圧の調
節に重要な役割を果たしている。それは、下記の段階に
分割されるタンパク分解カスケードとして記述され得
る。

【０００３】１．酵素レニンが、アンギオテンシノゲン
を生物学的に非活性なアンギオテンシンＩに分解する。

【０００４】２．アンギオテンシンＩが酵素ＡＣＥ（ア
ンギオテンシン転化酵素）により、アンギオテンシンII
に転化される。

【０００５】３．アンギオテンシンIIがエフェクタ細胞
の膜中の受容体に結合して、生物学的反応を誘発する。

【０００６】これらの生物学的反応は、多くあり、たと
えば、血管の収縮、アルドステロン生合成、損傷後の血
管成長の刺激などである。

【０００７】レニンアンギオテンシン系は、上記の段階
の３つのすべてにおいて、抑制することができる。すな
わち、最初の段階では、レニン抑制剤を用いて、第２の
段階では、ＡＣＥ抑制剤を用いて、そして、第３の段階
では、アンギオテンシンII受容体拮抗剤を用いて抑制す
ることができる。

【０００８】ＡＣＥ抑制剤は、高血圧及び心不全の治療
において非常に重要になってきている。カプトプリル
は、この種の物質の原型である。レニン抑制剤及びアン
ギオテンシンII受容体拮抗薬は、今までのところ市販さ
れていないが、その開発は、世界中で進行中である。

【０００９】エンドセリンは、数年前（Yanagisawa et
al., Nature 332 411-415(1988) ）初めて発見さ
れ、現在までのところもっとも強力な血管収縮剤である
ことが知られているペプチドホルモンである。エンドセ
リンは、血管を裏打ちしている内皮細胞から分泌され
る。このことから、血漿中のその濃度は、非常に低いけ
れども、血管の内皮細胞及び隣接する平滑筋細胞間の局
所濃度は、それより相当高いことが推測される。

【００１０】血漿中のエンドセリンレベルの上昇が、高
血圧、心不全、虚血（心臓、脳、胃腸管及び腎臓）又は
血管痙攣などの一連の心臓血管障害に見い出される。気
管支分泌におけるエンドセリンの濃度は、ぜん息の患者
において増大する。血漿中のエンドセリンレベルの上昇
は、片頭痛発作においても見いだすことができる。

【００１１】エンドセリンは、エフェクタ細胞の特異な
受容体に結合する。現在まで、これらの受容体の少なく
とも２つの下位種、即ち、エンドセリン_A 及びエンドセ
リン_B が、記載されている〔Lin et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 88, 3185-3189(1991)及びSakamoto et
al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 656-663(1
991)〕。エンドセリン_A は血管収縮の原因となるが、エ
ンドセリン_B の重要性はまだ十分に解明されていない。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】エンドセリンの病態生
理学上の重要性のために、好適なエンドセリン拮抗薬の
提供に対する需要がある。エンドセリンの受容体への結
合を抑制する一連の化合物が、例えば、ヨーロッパ特許
公報第４０５，４２１号、第４３６，１８９号，第４５
７，１９５号、第４６０，６７９号及び第４９６，４５
２号並びにJ. Antibiotics 45, 74(1992) 、FEBS 305,
41(1992)及びBioch. Biophys. Res. Comm.185, 630(199
2) に、記載されている。これらは、栄養ブイヨンにお
いて見いだされ、化学的方法では、実際上製造できない
物質であるか、又は不十分な生物学的利用能のため人間
が経口利用するには不適当である確率がもっとも高いペ
プチドであるかである。他方、ヨーロッパ特許公報第５
１０，５２６号及び第５２６，７０８号ならびに国際公
開公報第９３／０８７９９号に記載されているエンドセ
リン拮抗薬は、簡単な化学構造であり、経口投与可能で
あるという利点がある。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明の範囲において
は、エンドセリン拮抗薬と一緒のレニンアンギオテンシ
ン系の抑制剤という本発明による組合せ薬剤を投与する
と、血圧降下特性が与えられ、そして各成分の作用の持
続時間が付加されるだけではなく、驚くほど増強され、
その結果、該二つの個々の成分の有効投与量をかなり低
減することができるということを確立することができ
た。

【００１４】本発明の組合せ薬剤は、したがって、投与
されるべき有効成分の量をかなり低減することができ、
望ましくない副作用を除去又は相当低減できるという利
点を有する。

【００１５】本発明の組合せ薬剤は、したがって、血管
収縮、又は他のエンドセリン及び／又はアンギオテンシ
ンIIの生物学的効果と関連する障害を治療するための薬
剤として用いることができる。そのような障害の例とし
ては、高血圧、冠状動脈症、心不全、腎及び心筋虚血、
腎不全、透析、クモ膜下出血、レーノー症候群並びに肺
動脈高圧がある。血管収縮が関係する胃潰瘍及び十二指
腸潰瘍ならびに下腿潰瘍もそれに属する。

【００１６】この組合せ薬剤は、アテローム性動脈硬化
症にも用いることができ、バルーンにより誘起された血
管拡張後の再狭窄を防止するのにも用いることができ
る。

【００１７】したがって、本発明の目的は、 − ＲＡＳ抑制剤及びエンドセリン拮抗薬の組合せ； − ＲＡＳ抑制剤及びエンドセリン拮抗薬を含有する医
薬製剤； − ＲＡＳ抑制剤及びエンドセリン拮抗薬の混合物をガ
レヌス投与製剤型にすることから成る医薬製剤の製造；
及び − 血管収縮又は他のエンドセリン及び／もしくはアン
ギオテンシンIIの生物学的作用に関連した障害、なかで
も循環系の障害の治療、特に高血圧及びその結果生じる
障害の制御及び防止、ならびに心不全の治療において、
ＲＡＳ抑制剤及びエンドセリン拮抗薬の組合せ薬剤を用
いること、即ちＲＡＳ抑制剤とエンドセリン拮抗薬を含
む医薬製剤を、同時に、あるいは別々に、あるいは時間
的に間隔を置いて、使用する使用法を提供することであ
る。

【００１８】エンドセリン拮抗薬に対するＲＡＳ抑制剤
の重量比は、好都合には１：１から１：５００、好まし
くは１：１から１：１００である。

【００１９】一日あたり組合せ薬剤により投与されるべ
き投与量は、ＲＡＳ抑制剤が２．５〜１０mg及びエンド
セリン拮抗薬が２５０〜１０００mgの量であることが有
利である。一般に、毎日投与されるべきＲＡＳ抑制剤と
エンドセリン拮抗薬の総量は、最大５５０mgである。水
和物又は医薬的に使用可能な塩を用いるときには、上記
の値は、適当に調節されねばならない。

【００２０】レニン抑制剤、ＡＣＥ抑制剤及びアンギオ
テンシンII拮抗薬は、レニンアンギオテンシン系の抑制
剤として考慮されるようになっている。ＡＣＥ抑制剤の
使用が好ましい。

【００２１】本発明の目的に好適なＡＣＥ抑制剤は、ア
ラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリ
ル、シラザプリラート、デラプリル、エナラプリル、エ
ナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、ペリ
ンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、
ゾフェノプリル、及びＭＣ８３８〔（Ｒ−（Ｒ，Ｓ）−
１−（３−（（２−（（シクロヘキシルカルボニル）ア
ミノ）−１−オキソプロピル）チオ）−２−メチル−１
−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンのカルシウム塩〕並
びにヨーロッパ特許公報ＥＰＡ第７，４７７号、第１
２，４０１号、第５０、８００号、第５１，３１９号、
第５３，９０２号、第６５，３０１号、第７２，３５２
号、第９４，０９５号、第１７２，５５２号、第２１
１，２２０号、及び第２７１，７９５号、米国特許明細
書第４，１０５，７７６号及び第４，３１６，９０６
号、英国特許明細書第２，１０２，４１２号、並びにTe
trahedron Letters, 23, 1677-1680(1982)に記載されて
いるこれらの化合物の類似体である。好ましいＡＣＥ抑
制剤は、上記の刊行物に述べられている化合物である。
特に好ましいＡＣＥ抑制剤は、上に特に名前を挙げた化
合物である。シラザプリルが最も好ましいＡＣＥ抑制剤
である。

【００２２】本発明の目的に好適なレニン抑制剤は以下
のものである。：シプロキレン（Ｓ）−２−ベンジル−Ｎ−〔（Ｓ）−１−〔（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−シクロ
プロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイ
ル〕−２−（イミダゾール−４−イル）エチル〕−３−
〔１−メチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニ
ル）エチルスルホニルメチル〕プロピオンアミド；ジテキレンＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−（ＣＨ
ＯＨ−ＣＨ₂ ）−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ；エナルキレン〔１Ｓ−（１Ｒ^* ，２Ｓ^* ，３Ｒ^* ）〕−Ｎ−（３−ア
ミノ−３−メチル−１−オキソブチル）−０−メチル−
Ｌ−チロシル−Ｎ−〔１−（シクロヘキシルメチル）−
２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−Ｌ−ヒ
スチジンアミド；レミキレン（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル−Ｎ−
「（Ｓ）−１〔（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキ
シルメチル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキ
シプロピルカルバモイル〕−２−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）メチル〕−３−フェニルプロピオンアミ
ド〕；テルラキレン〔Ｒ−（Ｒ^* ，Ｓ^* 〕−Ｎ−（４−モルホリニルカルボ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−〔１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）−３−オキソプロピル〕−Ｓ−メチル−Ｌ−シ
ステインアミド；Ａ６５３１７Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−Ｎ−〔２−〔２−（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ〕エチル〕−Ｎ−メチルスク
シンアモイル〕ヒスチジジン１（Ｓ）−シクロヘキシ
ルメチル−２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−〔３−エチル−
２−オキソオキサゾリジン−５（Ｓ）−イル〕エチルア
ミド；Ａ７２５１７Ｎ−〔２（Ｓ）−ベンジル−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニルスルホニル）プロパノイル〕−３−（４−チ
アゾリル）−Ｌ−アラニン１（Ｓ）−（シクロヘキシ
ルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−
メチルヘキシルアミド；Ａ７０４６１Ｎ−〔２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｒ），４（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプト−
１−イル〕２（Ｓ）−〔１（Ｓ）−〔４−（メトキシメ
トキシ）ピペリジン−１−イルカルボニル〕−２−フェ
ニルエトキシ〕ヘキサンアミド；Ａ７４２７３６−シクロヘキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）
−イソプロピル−５（Ｓ）−〔２（Ｓ）−〔１（Ｓ）−
〔４−（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イルカル
ボニル〕−２−フェニルエトキシ〕ヘキサンアミド〕−
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ヘキサンアミド；Ａ８２１１０６−シクロヘキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）
−イソプロピル−５（Ｓ）−〔Ｎ−〔１（Ｓ）−〔４−
（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イルカルボニ
ル〕−２−フェニルエチル〕−Ｌ−ノルロイシルアミ
ノ〕−Ｎ−（２−メチル−２−モルホリノプロピル）ヘ
キサンアミド；ＷＡＹ１２１６０４メチル（３Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ
−３−〔〔（２Ｓ）−４−メチル−２−〔〔（２Ｓ）−
２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−
２−イル）−３−フェニルプロピオニル〕アミノ〕ペン
タノイル〕アミノ〕ブチレート；ＳＱ３１８４４〔Ｒ−（Ｒ^* ，Ｓ^* ）〕−Ｎ−（４−モルホリニルカル
ボニル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｎ−〔１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミ
ド；ＳＱ３３８００〔１Ｓ−〔１Ｒ^* （Ｒ^* ），２Ｓ^* ，３Ｓ^* 〕〕−〔２
−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）−１−オキソ
−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−〔（ブチルアミノ）ス
ルホニル〕−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−
ジヒドロキシブチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミドモノメ
タンスルホネート；ＧＲ７０９８２〔１Ｓ−〔１Ｒ^* ，２Ｒ^* ，４Ｓ^* ）〕−Ｎ−〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｎ−〔５−〔（４−アミノブチル）アミノ〕−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−５−
オキソ−４−（４−ピリジニルメチル）ペンチル〕−Ｌ
−ヒスチジンアミド；ＩＣＩ２１９６２３（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−６−シクロヘキシ
ル−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−〔２−
〔８−プロピル−６−（３−ピリジル）−１，２，４−
トリアゾーロ〔４，３−ａ〕ピラジン−３−イル〕−３
−（３−ピリジル）プロピオンアミド〕−ヘキサンアミ
ド；Ｌ１５７１１９４−（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−
ＮＨ−ＣＨ₂ ）ピリジン；ＣＰ７１３６２「２Ｒ−（２Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ）〕−Ｎ−〔Ｎ２−
〔６−シクロヘキシル−５−〔〔Ｎ−〔Ｎ−〔（１，１
−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕−Ｌ−フェニルア
ラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−４−ヒドロキシ
−２−（２−メチルプロピル）−１−オキソヘキシル〕
−Ｌ−リシル〕−L-フェニルアラニンジアセテート；ＥＳ８８９１５−シクロヘキシル−２，４，５−トリデオキシ−Ｎ−
へキシル−４−〔〔Ｎ−〔３−（１−ナフタレニル）−
Ｎ−（４−モルホリニルアセチル）−Ｌ−アラニル〕−
３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル〕アミノ〕−Ｌ
−スレオペンタンアミド；ＥＳ１００５〔１Ｓ−〔１Ｒ^* （Ｒ^* ），２Ｒ^* ，４〔Ｒ^* （Ｒ
^* ）〕〕〕−Ｎ−〔４−〔〔１−〔〔（５−アミノ−６
−ヒドロキシへキシル）アミノ〕−カルボニル〕−３−
メチルブチル〕アミノ−２−ヒドロキシル−１−（２−
メチルプロピル）−４−オキソブチル〕−α−〔〔３−
（１−ナフタレニル）−２−（１−ナフタレニルメチ
ル）−１−オキソプロピル〕アミノ〕−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−プロパンアミド；ＰＤ１３２００２〔１Ｓ−（１Ｒ^* ，２Ｓ^* ，３Ｒ^* ）〕−Ｎ−（４−モ
ルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−
〔１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキ
シ−５−メチルヘキシル〕−Ｏ−メチル−３−オキソ−
Ｄ−又はＬ−セリンアミド；ＰＤ１３４６７４（〔１Ｓ−（１Ｒ^* ，２Ｓ^* ，３Ｒ^* ）〕）−Ｎ−（４
−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル−
３−（２−アミノ−４−チアゾールイル）−Ｎ−〔（シ
クロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メ
チルヘキシル〕−Ｌ−アラニンアミド；ＹＭ２１０９５Ｎ−〔２−〔〔１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−３−〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）チオ〕プロピル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソエチル〕−
α−（１−ナフタレニルメチル）−γ−オキソ−４−モ
ルホリノブタンアミド；ＦＫ９０６Ｎ−メチル−Ｎ−〔２（Ｓ）−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（モルホリノカルボニル）アミ
ノ〕−エチル〕カルバモイル〕−３−フェニルプロピオ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジン１（Ｓ）−（シクロヘキシル
メチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル
アミド；ＦＫ７４４エチル「１Ｓ−〔１Ｒ^* 〔Ｒ^* （Ｒ^* ），２Ｒ^* 〕〕−
メチル〔３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピ
ル〕２−〔〔２−〔〔１−（シクロヘキシルメチル）
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕−１
−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキ
ソエチル〕メチルアミノ〕−２−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）カルバメート；Ｓ８９−２８６４３−（４−アミノピペリジン−１−イルカルボニル）−
２（Ｒ）−ベンジルプロピオニル−Ｌ−ヒスチジン１
（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３
（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−（２−ピリジル）ペンチル
アミドアセテート；ＭＤＬ７３３２３３−アミノ−３−メチルブチリル−（４−Ｏ−メチル）
−Ｌ−チロシル−Ｌ−ノルバリン１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３，３−ジフルオロ−４−（３−メチルブ
チルアミド）−２−オキソブチルアミドヒドロクロリド
水和物；及びＪＴＰ３０７１１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ン１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ），
４（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシルアミドで
ある。

【００２３】本発明の目的にとって好適なアンギオテン
シンII拮抗薬は、次のものである：ロサルタン２−ブチル−４−クロロ−１−〔〔２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）〔１，１’−ビフェニル〕−４−
イル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール
カリウム塩；バルサルタンＮ−（１−オキソペンチル）−Ｎ−〔〔２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）〔１，１’−ビフェニル〕−
４−イル〕メチル〕−Ｌ−バリン；ＢＩＢＳ３９４’−〔（２−ｎ−ブチル−６−シクロヘキシルアミノ
カルボニルアミノ−ベンズイミダゾール−１−イル）メ
チル〕−ビフェニル−２−カルボン酸；ＢＩＢＳ２２２２−ｎ−ブチル−〔４−（６−カルボキシ−２，５−ジ
クロロベンゾイルアミノ）ベンジル〕−６−Ｎ−（メチ
ルアミノカルボニル）−ｎ−ペンチルアミノベンズイミ
ダゾール；ＢＩＢＲ２７７４’−〔（１、４’−ジメチル−２’−プロピル−
〔２，６’−ビ−１Ｈ−ベンズイミダゾール〕−１’−
イル）メチル〕−〔１，１’−ビフェニル〕−２−カル
ボン酸；Ｄｕｐ５３２４−（ペンタフルオロエチル）−２−プロピル−１−
〔〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１’−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−カルボン酸；ＥＸＰ７７１１４’−〔〔２−ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシ
メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル〕−
〔１，１’−ビフェニル〕−２−カルボン酸；Ｄ６８８８２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−
（〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル〕−４−イル〕メトキシ）キノリン；Ｄ８７３１２−エチル−４−〔（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ〕キノリンヒ
ドロクロリド；ＧＲ１１７２８９１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル）−５−ベンゾフラニル）メチ
ル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−
５−カルボン酸；ＧＲ１３８９５０１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕−５−ベンゾフ
ラニル〕メチル〕−４−シクロプロピル−２−エチル−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；Ｌ１５８８０９５，７−ジメチル−２−エチル−３−（２’−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）（１，１’−ビフェニル）−４
−イル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリ
ジン；ＳＣ５０５６０５−〔４’−（３，５−ジブチル−１，２，４−トリア
ゾール−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル〕−１
Ｈ−テトラゾール；ＳＣ５１８９５１，４−ジブチル−３−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン；ＳＲ４７４３６２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−
〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル〕−２−イミダゾーリン−５−オ
ン；ＳＫＦ１０８５６６（Ｅ）−α−〔〔２−ブチル−１−〔４−カルボキシフ
ェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕メ
チレン〕−２−チオフェネプロピオン酸；ＴＣＶ１１６／ＣＶ１１９７４２−エトキシ−１−〔〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）〔１，１’−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸１
−〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕
エチルエーテル；ＣＩ９６６２−プロピル−４−〔３−トリフルオロアセチル）ピロ
ール−１−イル〕−１−〔２’−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）〔１，１’−ビフェニル〕−４−イル〕メ
チル〕−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸；及びＹＭ３５８２，７−ジエチル−５−〔〔２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）〔１，１’−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル〕−５Ｈ−ピラゾーロ〔１，５−ｂ〕〔１，２，
４〕トリアゾールカリウム塩である。

【００２４】ペプチド性及び非−ペプチド性誘導体が、
エンドセリン拮抗薬として考慮の対象になり、非−ペプ
チド性誘導体が、ペプチド性誘導体の場合に予期されね
ばならない生物学的利用能の乏しさ故に好ましい。経口
活性を有するそれらの非−ペプチド性誘導体は、特に好
ましい。ペプチド性誘導体の例は以下の通りである：ＦＲ１３９３１７；ペルヒドロアゼピン−１−イルカルボニル−Ｌ−ロイシ
ル−（１−メチル）−Ｄ−トリプトフィル−〔３−（２
−ピリジル）〕−Ｄ−アラニン；ＦＲ９０１３６７２−アセトアミド−３−〔〔１，４，４ａ，５，６，６
ａ，７，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−４ａ，
８，１２ａ，１２ｂ，−テトラヒドロキシ−３−メチル
−１，７，１２−トリオキソベンズ〔α〕アントラセン
−６ａ−イル〕チオ〕プロピオン酸；ＢＥ１８２５７Ｂ：シクロ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ａｌｌ
ｏ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−）；ＢＱ１２３シクロ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖ
ａｌ−Ｌ−Ｌｅｕ−）；ペルヒドロアゼピン−１−イル
カルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−
トリプトファン；コチンミシンＩ；ミリセロンカフェ酸
エステル；及びＰＤ１４２８９３アセチル−（３，３−ジフェニル−Ｄ−アラニン）−Ｌ
−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−
Ｔｒｐ

【００２５】本発明の目的にとって好適な非−ペプチド
性エンドセリン拮抗薬は、ヨーロッパ特許公報第５１
０、５２６及び第５２６、７０８号，国際特許公報９３
／０８７９９に記載されているスルホンアミドならびに
インダン及びインデン誘導体、特に以下の化合物、であ
る：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキ
シエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，
２’−ビピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミ
ド；（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−１−（４−メトキシ
フェニル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）インダン−２−カルボン酸；（１ＲＳ，２ＳＲ，３
ＳＲ）−５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）イン
ダン−２−カルボン酸；（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−
５−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−
カルボン酸；（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−１，３−ビ
ス（３、４−メチレンジオキシフェニル）−５−ヒドロ
キシインダン−２−カルボン酸；（１ＲＳ，２ＳＲ，３
ＳＲ）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシ
フェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−５−（プロポ−１−イルオキシ）インダン−２−
カルボン酸；（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（２−
カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−
（２−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）
−５−（プロポ−１−イルオキシ）インダン−２−カル
ボン酸；（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−〔２−（１
−カルボキシエト−２−イルオキシ）−４−メトキシフ
ェニル〕−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−５−（プロポ−１−イルオキシ）インダン−２−カル
ボン酸ビス−ジシクロヘキシルアミン塩；（１ＲＳ，
２ＳＲ，３ＳＲ）−〔２−〔（Ｅ）−２−カルボキシエ
テン−１−イル〕−１−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−５−（プロポ−１−イロキシ）インダン−２
−カルボン酸；（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−〔２
−（２−カルボキシエト−１−イル〕−４−メトキシフ
ェニル〕−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−５−（プロポ−１−イルオキシ）インダン−２−カル
ボン酸；及び（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−〔２−
（３−カルボキシフェニル〕−４−メトキシフェニル〕
−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−
（プロポ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸
である。

【００２６】４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２，２’−ビピリミジン−４−イル〕ベンゼンス
ルホンアミド（以下化合物Ａとも呼ぶ）及びシラザプリ
ルの組合せ薬剤が本発明により特に興味深い。

【００２７】一定の長時間持続する血圧降下活性が、有
効成分の低投与量を用いる本発明の組合せ薬剤により達
成可能である。

【００２８】前記二つの個々の成分のそれらと比較し
て、本発明による組合せ薬剤の付加的というよりも有利
な血圧低化活性並びに活性のより長い持続は、下記にお
いて再現される実験に基づき明白になるのである。

【００２９】自然発生的高血圧ラットにおける血圧降
下。最初の研究は、ラットについてなされた。株ＳＨＲ
ＳＰ（重量約３００ｇ、１８〜２０週齢）のラットを用
いた。ＳＨＲＳＰ（自然発生的に高血圧のラットで発作
傾向あり）は、加齢するにつれて、脳卒中への傾向を生
じる自然発生的な高血圧性のラットに対する商業名であ
る。血圧は、これらのラットにおいては、１８週齢で、
安定化していた。

【００３０】これらのラットの動脈血圧を遠隔測定法に
より測定した。遠隔測定装置は、Data Sciences, Inc.,
St. Paul, Minn., USA.により市販されている。血圧測
定は、腹部大動脈に移植された流体充てんカテーテルに
よりなされた。移植は、Evipan（商標）（腹腔内で１０
０mg/kg ）用いた短い麻酔（１５〜２０分）下で行われ
た。カテーテルは、腹腔内の小型送信器に接続され、こ
の送信器が、ケージの外の送信器に血圧の変化を送信し
た。このようにして、自由に動ける動物における長期間
に亘る連続した測定が可能になった。

【００３１】研究は、全部で９匹のラットについて、ク
ロスオーバー計画に基づいて行われた。即ち、これらの
ラットの各々は、一度、物質を全く摂取せずに、（溶媒
のみ）を摂取し、化合物Ａを一度、シラザプリルを一
度、そして、シラザプリルとの化合物Ａの組合せ薬剤を
一度摂取した。各投与の間に、少なくとも４８時間の期
間をおいた。投与量は、化合物Ａについては、経口で１
００mg/kg であり、シラザプリルについては、経口で１
mg/kg であった。投与は、胃ゾンデを用いて行われた。

【００３２】図１〜３は、この第１の一連の実験結果を
要約したものであり、シラザプリル（１mg/kg 経口）の
み及び化合物Ａ（１００mg/kg 経口）のみの効果と、二
つの物質の同用量を同時に投与した効果（ｎ＝ラット９
匹）を示している。

【００３３】得られた結果を確認するために、化合物Ａ
の２つの別の用量を用いて、即ち経口で、１０及び３０
mg/kg を用い、シラザプリルの用量を、第１の実験（図
３；１mg/kg 経口）に維持して、さらに実験を行った。
得られた結果を図４及び５にまとめたが、１００mg/kg
の化合物Ａを用いたデータは、図２の写しである。

【００３４】図１〜５の値は、９匹の実験動物の血圧の
平均値であり、偏差の記号は、偏差の平均を示す。分か
りやすくするために、図４及び図５においては、偏差の
記号を省略してある。

【００３５】化合物Ａは、動脈血圧の中央値（ＭＡＰ）
をわずかに低下させ、最大の効果は、約２０mmHg（図
４）になった。シラザプリルは、予期された血圧降下を
示し、約２０時間継続した（最大効果：血圧降下約４５
mmHg（図１））。組合せ薬剤は、血圧を最大で約６０mm
Hg降下させ、それにより特に、２０時間後かなりの降下
を依然として観察することができ、４０時間後でもシラ
ザプリルのみを用いた場合に２０時間後に観察されうる
のと同じ効果が観察されたということに注意しなければ
ならない（図５）。

【００３６】前記二つの低用量の化合物Ａも高用量（図
４）と同様に作用した。活性の長期化が確認された。

【００３７】正常血圧性の猿における血圧降下レニン抑制剤レミキレンと組み合わせれた化合物Ａの効
果を第２の研究において調べた。この研究には、猿を使
用した。なぜならば、レミキレンは、霊長類レニンに特
異的であり、したがってラットにおいては活性を有しな
いからである。レミキレンは、経口で利用可能な強力な
レニン抑制剤である（Fish et al., Hypertension 18,
22-31(1991) ）。

【００３８】測定された変数は、動脈血圧であり、これ
も同様に遠隔操作法で測定された。Saimiri sciureus種
の猿（リス猿）は、体重４００〜７００ｇであった。Ｒ
ＡＳ抑制剤に対する血圧の反応性は、ナトリウム枯渇に
より増大した。ナトリウム枯渇は、実験開始の６６、４
２、及び１８時間前に、５mg/km のフロセミド（Lasix
（商標））を皮下注射することにより達成された。動物
たちは、実験の前の夜は、食事を与えられなかった。実
験中、猿は、実験によるストレスから血圧が変化するこ
とを回避するために、別の部屋におかれ、ビデオカメラ
で監視された。

【００３９】図６は、この実験の結果を要約したもので
あり、各々１００mmHgにある平均血圧の変化を示してい
る。用量経口で１mg/kg の化合物Ａ（ｎ＝６匹の猿）及
びレミキレン（ｎ＝５匹の猿）０．０１mmg は、それぞ
れの場合で、血圧を約３０mmHg降下させた。組合せ薬剤
はそれよりかなり有効であった。動物の習慣のため、猿
を測定ケージに８時間以上いれておくことは不可能であ
り、活性の持続があると主張することはできない。

【００４０】心不全ＡＣＥ抑制剤は、今日では、心不全の患者の標準的な治
療法に用いられているので、化合物Ａ及びシラザプリル
も、単独及び組合せ薬剤で動物モデルの心不全に試して
みた。冠状動脈結紮（回旋動脈）の８週間後完全な心不
全の症候が始まっているラットが使用された。動脈血圧
は、上述のようにして、遠隔測定法により測定した。こ
の実験の結果を図７にまとめた。呈示をより明らかにす
るために、偏差の記号は、プラセボ曲線においてのみ標
記された。個別の成分と比較して、組合せ薬剤の強化さ
れ、長期化された活性が、この動物モデルにおいても確
認された。

【００４１】上記の結果は、本発明による組合せ薬剤の
予期されなかった有利な性質を示すものである。

【００４２】本発明の組合せ薬剤は、一般的に、経口
で、例えば、錠剤、被覆錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラ
チンカプセル、溶液、乳液、又は懸濁液の形態で投与さ
れる。しかし、投与は、直腸から、例えば、座薬として
投与してもよく、また非経口で、例えば、注射液として
投与してもよい。活性物質の投与は、上記二つの活性物
質を、錠剤やカプセルなどの単一の投与形態中に含有す
る製剤の形態でおこなうことができ、あるいは、別々
に、単位投与形態の特別の組合せ薬剤として、同時に又
は時間差をおいて行うこともできる。

【００４３】本発明による組合せ薬剤は、錠剤、被覆
錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの製造のため
に、医薬的に不活性な、有機又は無機の賦形剤を用いて
処理することができる。ラクトース、トウモロコシデン
プン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそ
の塩などを、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチン
錠のためのそのような賦形剤として使用することができ
る。

【００４４】軟質ゼラチンカプセル用の好適な賦形剤
は、例えば、植物油、ろう、油脂、半個体及び液体ポリ
オールなどである。しかし、軟質ゼラチンカプセルの場
合は、有効成分の性質によっては、賦形剤は通常必要と
されない。

【００４５】溶液及びシロップの製造に好適な添加剤
は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油な
どである。

【００４６】注射液に好適な賦形剤は、例えば、天然又
は硬化油、ろう、油脂、半−液体又は液体ポリオールな
どである。

【００４７】さらに、上記医薬製剤は、保存剤、可溶化
剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味
剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は
酸化防止剤を含有することができる。該医薬製剤は、さ
らに他の治療上価値のある物質も含有することできる。

【００４８】

【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するものであ
る。

【００４９】実施例１下記の組成の光沢錠剤の製造：光沢錠剤核：ａ．化合物Ａ５００．０mg ｂ．シラザプリル５．０mg ｃ．無水ラクトース３０．０mg ｄ．微晶質セルロース３０．０mg ｅ．ポリビニルピロリドン２０．０mg ｆ．ステアリン酸マグネシウム５．０mg 光沢被覆：ｇ．ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５mg ｈ．エチルセルロース３．５mg ｉ．ポリエチレングリコール６００００．８mg ｊ．黄色酸化鉄１．２mg ｋ．二酸化チタン０．３mg ｌ．タルク０．７mg 光沢被覆重量１０．０mg 光沢錠剤当たり総重量６００．０mg

【００５０】製造方法光沢錠剤核の製造：化合物Ａ、シラザプリル、ラクトー
ス、セルロース、及びポリビニルピロリドンを混合し、
篩にかけた。混合物を、湿潤粒状化し、乾燥し、篩にか
けた。篩にかけた顆粒を、ステアリン酸マグネシウムと
混合し、仕上げられたプレス混合物をプレスして、５９
０．０mgの卵形の錠剤核にした。

【００５１】光沢錠剤の製造水性ニス懸濁液を上記ｇ〜ｌから製造し、光沢錠剤核を
それを用いて、光沢錠剤が最終的な重量６００mgに達す
るまで、糖衣化ケトル又は他の光沢化装置を用いて好適
に被覆した。

【００５２】実施例２下記の組成の硬質ゼラチンカプセルの製造：ａ．化合物Ａ２５０．０mg ｂ．シラザプリル２．５mg ｃ．結晶性ラクトース１８．０mg ｄ．ポリビニルピロリドン１５．０mg ｅ．微晶質セルロース１７．５mg ｆ．カルボキシメチルデンプンナトリウム１０．０mg ｇ．タルク９．０mg ｈ．ステアリン酸マグネシウム３．０mg カプセル当たり総重量３２５．０mg

【００５３】製造方法化合物Ａ、シラザプリル、ラクトース、ポリビニルピロ
リドン及びセルロースを篩にかけ、混合した。混合物
を、湿潤粒状化し、乾燥した。粒質物をカルボキシメチ
ルデンプンナトリウム、タルク、及びステアリン酸マグ
ネシウムと混合し、充填しうる混合物を、サイズ１の硬
質ゼラチンカプセルに充填した。

【図面の簡単な説明】

【図１】ラットに対するシラザプリル単独の血圧降下実
験の結果である。

【図２】ラットに対する化合物Ａ単独の血圧降下実験の
結果である。

【図３】ラットに対する本発明の組合せ薬剤の血圧降下
実験の結果である。

【図４】ラットに対する化合物Ａを変化させた血圧降下
実験の結果である。

【図５】ラットに対する、本発明の組合せ薬剤において
化合物Ａを変化させた血圧降下実験の結果である。

【図６】猿を用いた血圧降下実験の実験結果である。

【図７】ラットを用いた心不全の治療の実験結果であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者マルチン・クローゼフランス国、エフ−68300 サンルウィ、リュ・オベリン 11 (72)発明者ヴォルフガング・オステルリーデルドイツ連邦共和国、デー−79639 グレンツァハ−ヴィーレン、リッテルシュトラーセ 29

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ＲＡＳ（レニン−アンギオテンシン系）
抑制剤及びエンドセリン拮抗薬を含有す組合せ薬剤。
【請求項２】薬学的に活性な物質としてのＲＡＳ抑制
剤及び／又はエンドセリン拮抗薬と、これらの有効物質
を、心臓血管障害、特に高血圧及びそれに起因する障
害、並びに心不全の治療又は防止のために、同時に、別
々に、又は時間的に間隔をおいて、組合せて使用する処
方とを含む市販用パック。