PT634175E - Combinacao farmaceutica que contem um inibidor do sistema renina-angiotensina e o antagonista de endotelina - Google Patents

Description

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Descrição “Combinação farmacêutica que contém um inibidor do sistema renina--angiotensína e o antagonista de endotelmã” A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas de combinação que são apropriadas para o tratamento de doenças cardíacas ou circulatórias e contêm um inibidor do sistema-angiotensina (inibidor de RAS) e um antagonista da endotelina. O sistema renina-angiotensina desempenha um papel importante na regulação da tensão arterial. Ele pode ser descrito como uma cascata proteolítica que se divide nas seguintes fases: 1. A enzima renina divide o angiotensinogénio em angiotensina í, que é biologicamente inactiva. 2. A angiotensina I é transformada em angiotensina II pela enzima ACE (Enzima de Conversão da Angiotensina). 3. A angiotensina II liga-se a receptores na membrana de células efectivadoras e origina uma resposta biológica.

Estas respostas biológicas são numerosas, por exemplo, contracção dos vasos sanguíneos, biossíntese de aldosterona e estimulação do crescimento vascular depois de uma lesão. O sistema renina-angiotensina pode ser inibido em todas as três fases descritas antes, nomeadamente na primeira por utilização de .um inibidor da renina, na segunda por utilização do inibidor de ACE e na terceira pela utilização de um antagonista do receptor da angiotensina II.

No artigo de revisão publicado em J of Hypertension. Vol 10, Supl. 7, 121- -131 (1992) descrevem-se compostos que inibem o sistema renina-angiotensina nas fases específicas.

No tratamento da tensão arterial alta e da insuficiência cardíaca os inibidores de ACE têm conseguido uma grande importância. O protótipo para esta classede substâncias é Captopril. Inibidores da renina e antagonistas do receptor de angiotensina II não estão até agora à venda no mercado, muito embora se tenha trabalhado em todo o mundo para o seu desenvolvimento. A endotelina é uma hormona peptídica descoberta há alguns anos [Yanagisawa et al., Nature 332. 411-415 (1988)], que se mostrou ser o vaso construtor mais potente até hoje conhecido. A endotelina é segregada pelas células do endotélio que revestem os vasos sanguíneos. Embora a sua concentração no plasma sanguíneo seja muito pequena pode admitir-se que existem concentrações locais entre as células do endotélio e as células musculares lisas vizinhas dos vasos podem ser essencialmente maiores.

Numa série de doenças cardíacas-circulatórias como hipertonia, insuficiência cardíaca, isquemia (coração, cérebro, tracto estômago-intestinos e rins) ou vasoespamas. Verifica-se um elevado teor de endotelina no plasma sanguíneo. Em pacientes com asma, a concentração de entotelina nas secreções bronqueais é elevada. Também em ataques de enxaquecas se verifica um elevado teor de endotelina do plasma sanguíneo. A endotelina liga-se a receptores específicos das células efectivadoras. Até agora descreveram-se dois subtipos destes receptores, nomeadamente receptores de EndotelinaA e receptores de EndotelinaB [Lin et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88, 3185-3189 (1991) e Sakamoto et al., Biochem. Bipophys. Res. Commun. 178. 656- -663 (1991)]. EndotelinaA efectua a vasocanstrição, enquanto a importância de Endotelinag ainda não está suficientemente esclarecida.

Por causa da importância patofisiológica de Endotelina existe a necessidade de proporcionar um antagonista da Endotelina apropriado. Por exemplo, nas publicações de patentes europeias 405.421, 436.189, 457.195, 460.679 e 496.452 assim como J. Antibiotics 45, 74 (1992), FEBS 305. 41 (1992) e Bioch. Biophys. Res. Comm. 185, 630 (1992) é descrito um conjunto de compostos que inibem a formação de Endotelina no receptor. Trata-se neste caso sobretudo ou de substâncias que foram encontradas em caldos de fermentação e não se podem preparar praticamente por via química ou péptidos que com grande probabilidade não são apropriados para uma utilização oral por causa de insuficiente biodisponibilidade. Pelo contrário, nas publicações das patentes europeias 510 526 e 526 798 assim como WO 93/08 799 descrevem-se antagonistas de Endotelina de estrutura química simples e que possuem a vantagem da possibilidade utilização por via oral.

No âmbito da presente invenção foi possível verificar que, por administração da combinação de acordo com a presente invenção de um inibidor do sistema da renina-angiotensina com um antagonista da Endotelina, as propriedades de diminuição da pressão arterial e a duração da actividade não apenas se adicionam mas são surpreendentemente potenciadas, pelo que as doses activas dos dois componentes individuais podem ser significativamente diminuídas. A combinação de acordo com a invenção possui por consequência as vantagens de poderem ser significativamente diminuídas as quantidades de substâncias activas a aplicar e eliminar ou reduzir fortemente as acções secundárias indesejadas. 4 Z s A combinação de acordo com a presente invenção pode portante ser utilizada como agente para o tratamento de doenças que estão associadas com uma vasoconstrição ou outras acções biológicas da Endotelina e/ou Angiotensina II. São exemplos dessas doenças pressão arterial alta, doenças coronárias, insuficiências cardíaca, isquemia renal e do miocárdio, insuficiência renal, diálise, hemorragia subaracnóide, síndroma de Raynaud e alta pressão pulmonar. Inclui-se também o tratamento de úlceras do estômago e do duodeno assim como Ulcus cruris, em que participa em uma vasoconstrição.

Elas podem igualmente ser utilizadas nas arteriosclerose e para evitar a restenosização depois da dilatação dos vasos provocada por balão. São portanto objecto da presente invenção - uma combinação de um inibidor de RAS e um antagonista de Endotelina - uma composição farmacêutica que contém um inibidor de RAS e um antagonista de Endotelina - a preparação de uma composição farmacêutica que se caracteriza pelo facto de se obter uma forma de apresentação galénica contendo uma mistura de inibidor de RAS e um antagonista da Endotelina - a utilização de uma combinação de um inibidor de RAS e de um antagonista da Endotelina ou de uma composição farmacêutica que contém um inibidor de RAS e um antagonista de Endotelina para a utilização simultânea, separada ou desdobrada no tempo para o tratamento de doenças que estão associadas com uma vasoconstrição ou outras actividades biológicas da Endotelina e/ou Angiotensina II, especialmente de doenças circulatórias, e de maneira especialmente preferida no tratamento ou na profilaxia de hipertensão e suas doenças associadas assim como para o tratamento de insuficiência cardíaca. - Uma embalagem comercial que contém uma combinação de um inibidor de RAS e de um antagonista da Endotelina ou uma composição farmacêutica que contém um inibidor de RAS e um antagonista de Endotelina, com instruções para a utilização da combinação de substâncias activas. A proporção em peso de inibidor de RAS para antagonistas de Endotelina convenientemente está compreendida entre‘1:1 e 1:500, preferivelmente 1:1 e 1:100.

Vantajosamente a dose a administrar diariamente por meio de uma combinação monta a 2,5 a 10 mg de um inibidor de RAS e 250 a 1000 mg de um antagonista de Endotelina. Em geral a quantidade total a administrar diariamente de um inibidor de RAS e de um antagonista de Endotelina monta no máximo a 550 mg. Se se utiliza um hidrato ou um sal farmaceuticamente. utilizável, então os valores referidos devem ser correspondentemente modificados.

Como inibidores no sistema de renina-angiotensina interessam inibidores de Renina, inibidores de ACE e antagonistas de Angiotensina II. Prefere-se a utilização de inibidores de ACE. São exemplos de inibidores de ACE alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, cilazaprilato, delaprilo, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, zofenopril e MC 838 [sal de cálcio de (R--(R,S)‘ 1 -{3-((2‘((xixlo-hexilcarbonil)amino)“ 1 -oxopropil)tio)*2*metil-1 -oxopropil)--L-prolina] assim como análogos destes compostos como são descritos nas publicações das patentes europeias EPA 7.477, 12.401, 50.800, 51.391, 53.902, 65.301, 72.352, 94.095, 172.552, 211.220 e 271.795, as memórias descritivas das patentes US 4 105 776 e 4 316 906, na memória descritiva da patente britânica 2 102 412 assim como Tetrahedron Letters, 23 1677 - 1680 (1982). O inibidor de ACE apropriado é o Cilazapril.

Exemplos de inibidores da Renina são:

Ciprokiren (S)-2-benzil-N-[(S)-1 -[(1 S,2R,3 S)-1 -ciclo-hexilmetil-3 -ciclopropil-2,3 -di-hidroxi-propilcarbamoil]-2-(imidazol-4-il)etil]-3 -[ 1 -metil-1 -(morfolm-4-ilcarboml)etilsulfo-nilmetiljpropionamida;

Ditekiren

Boc-Pro-Fen-N-His-Leu-(CHOH-CH2)-Val-Ile-Asp;

Enalkiren [ 1 S-( 1 R*,2S *,3R*)]-N-(3-amino-3 -metil-1 -oxobutil)-0-metil-L-tirosil-N-[ 1 -(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxi-5-metil-hexil]-L-histidinamida;

Remikiren (S)-2-terc-butilsulfonilmetil-N[(S)-l-[(lS,2R,2S)-l-ciclo-hexilmetil-3-ciclopropil- -2,3-di-hidroxipropilcarbamoil]-2-(lH-imidaol-4-il)-metil]-3-fenilprionamida;

Terlakiren [R-(R*,S*)]-N-(4-morfolmicarbonil)-L-fenilalanil-N-[l-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi--3-( 1 -metiletoxi)-3 -oxopropil]-S-metil-L-cistemamida; A 65 317 N-[2(R)-benzil-N-[2-[2-(2-metoxietofd)metoxi]etil3-N-metilsuccinamoil]histidin- -l(S)-ciclo-hexilmetil-2(R)-hidroxi-2-[3-etil-2-oxooxazolidm-5(S)-il]etilamida; A 72 517 Ν-[2(8)^βηζί1-3-(4-Ήε1ί1-1-ρίρεΓ3ζίηίΐ3υ1ίθΓα1)ρΓορ3ηοί1]-3-(4-ίίαζοΗ1)-Ι>3ΐ3ηίι«ι--1 (S)-(ciclo-hexilmetil)-2(R),3 (S)-di-hidroxi-5 -metil-hexilamida; 7 A 70 461 N-[2(S)-amino-1 -ciclo-hexil-3 (R),4(S)-di-hidroxi-6-metil-hept-1 -il]-2(S)-[ 1 (S)-[4--(metoximetoxi)piperidin-1 -ilcarbonil]-2-feniletoxi]hexanamida; A 74 273 6-ciclo-hexil-4(S)-hidroxi-2(S)-isopropil-5(S)-[2(S)-[l(S)-[4-(metoximetoxi)piperi- dm-l-ilcarbonil]-2-feniletoxi]hexanamido]-N-(3-morfolinopropil)hexanamida; A 82 110 6-ciclo-hexil-4(S)-hidroxi-2(S)-isopropil-5(S)-[N-[l(S)-[4-metoximetoxi)piperidm- -l-ilcarbonil]-2-femletil]-L-norleucilamino]-N-(2-metil-2-morfolinopropil)hexana- mida; WAY 121 604 (3 S)-4-ciclo-hexil-2 -hidroxi-3 -[[(2S)-4-metil-2-[[(2S)-2-( 1 -oxo-1,3-di-hidroisoin-dol-2-il)-3-fenilpropionil]aimno]pentanoil]amino]butirato de metilo; SQ 31 844 [R-(R * ,S *)]-N-(4-morfolinilcarbonil)-L-fenilalanil]-N- [1 -ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-2-( 1 H-imi dazol-2-il )etil ]-L-hi stidmamida, SQ 33 800 monometanssulfonato de [lS-[lR*(R*),2S*,3S*]l-[2-(terc-butilsulfonilmetil)-l- -oxo-3-fenilpropil]-N-[4[(buti-lamino)sulfonil]-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxi- butil]-L-histidinamida, GR 70 982 [1 S-(l R*,2R*,4S*)]-N-[(1,1 -dimetiletoxi)carbonill-L-fenilalanil-N-[5-[(4-aminobu-til)amino]-l-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-5-oxo-4-(4-piridniilmetil)pentil]-L-histidi-namida; (2S,4S,5S)-N-butil-6-ciclo-hexil-4-hidroxi-2-isopropil-5-[2-[8-propil-6-(3-piridil)- -l,2,4-triazolo[473-a]pirazin-3-il]-3-(3-piridil)propionamido]-hexanamida; L 157 1L9 4- (Boc-Fen-His-ACHPA-Lis-NH-CH2)piridina; CP 71362 diacetato de [2R-(2R*,4S*,5S*)]-N-[N2-[6-ciclo-hexil-5-[[N-[N-[(l, 1 -dimetiletoxi)- -carboml]-L-fenilalaml]-L-histidil]amino]-4-hidroxi-2-(2-metilpropil)-l-oxo-hexil]- -L-lisil]-L-fe-nilalanin-diacetato; ES 8 891 5- ciclo-hexil-2,4,5-tridesoxi-N-hexil-4[[N-[3-(l-naftalenil)-N-(4-morfoliniacetil)-L--alanil]-3-(4-tíazolil)-L-alanil]amino]-L-treopentanaxmda; ES 1 005 [lS-[lR*(R*),2R*,4[R*(R*)]]]-N-[4-[[l-[[(5-ammo-6-hidroxi-hexil)amino]carbo-nil]-3-metilbutil]ammo]2-hidroxi-1 -(2-metilpropil)-4-oxobutil]-a-[ [3 -(1 -naftaleml)--2-(2-naflalenilmetil)-1 -oxopropil]amino]-1 H-imidaxol-4-propanamida; PD 132 002 [lS-(lR*,2S*,3R*)]-N-(4-morfolinilsulfoml)-L-fenilalaml-N-[l-(ciclo-hexilmetil)--2,3-di-hi droxi-5-meti l-hexil ]-0-m eti l-3-oxo-D- ou L-serinamida; PD 134 674 ([lS~(lR*,2S*,3R*)])-N-(4-morfolmilsu1fonil)-L-femlalanil-3-(2-amiiio-4-tiazolil)- -N-[(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxi-5-metil-hexil]-L-alaninamida; YM21 095 N-[2-[[l-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)tio]propil]ammo]- 9

-1-(1 H-iimdazol-4-ilmetil)-2-oxoetil]-a-( 1 -naftalenilmetil)-y-oxo-4-morfolinobuta-naxnida; FK 906 N-metil-N-[2(S)-fN-metil-N-[2-[N-metil-N-(morfolinocarbonil)amino]-etil]carba-moil]-3 -fenilpropionil]-L-histidin 1 (S)-(ciclo-hexilmetil)-2(S)-hidroxi-5-metil-hexi- lamida; FK 744 [1 S-[l R*[R*(R*)],2R*]]-metil [3-(4-morfolinil)-3-oxopropil] 2-[[2-[[l -(ciclo- -hexilmetil)-2-hidroxi-5-metil-hexil]amino]-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-oxoetil]me-tilamino]-2-oxo-l-(fenilmetil)carbaniinato de etilo; S 89-2864 acetato de 3-(4-aminopiperidin-l-ilcarbonil)-2(R)-benzilpropioml-L-histidm 1(S)--(ciclo-hexil-metil)-2(R),3(S)-di-hidroxi-5-(2-piridil)pentilamida; MDL 73 323 hidrocloreto de 3-amino-3-metilbutiril-(4-0-metil)-L-tirosil-L-norvaline l-(ciclo--hexilmetil)-3,3-di-fluoro-4-(3-metilbutiramido)-2-oxobutílamida-hidratado; e JTP 3 071 lH-indol-2-ilcarbonil-L-histidina-l(S)-(ciclo-hexilmetil)-2(S)74(S)-di-hidroxi-5-me- til-bexilajnida. São exemplos de antagonistas de Angiotensina II:

Losartan sal de potássio de 2-butil-4-cloro-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)[l,r-bifenil]-4-il]metil]--1 H-imida2:ol-5-metanol;

Valsartan 10 Ν-( 1 -oxopentil)-N-[[2’-(l H-tetrazol-5-il)[ ], 1 ’-bifenil]-4-il]metil]-L-valina; BIBS 39 ácido 4,-[(2-n-butil-6-ciclo-hexilammocarbonilammo-benzimidazol-l-il)metil]-bife-nil-2-carboxílico; BIBS 222 2-n-butil-l-[4-(6-carboxi-2,5-diclorobenzoilaraino)benziI]-6-N-(metilaminocarbo-nil)-n-pentilammobenzimidazol, BIBR 277 ácido 4’-[(1,4’-dimetil-2-‘-propil-[2,6’-bí-lH-benziinidazol]-l ’-il)metil]-l [ 1,Γ-bife-nil]-2-carboxílico;

DuP 532 ácido 4-(pentafluoretil)-2-propil-1 -[[2’-1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-1H--imidazol-5 -carboxí lico; EXP7 711 ácido 4,-[[2-butil-4-cloro-5-(hidroximetil)-lH-imidazol-l-il]metil],[l,r-bifenil]2--carbonato; D 6 888 2-etil-5,6,7J8-tetra-hidro-4-([2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metoxi)-quinolina; D 8 731 hidrocloreto de 2-etil-4-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metoxi]qumolina, GR 117 289 ácido 1 -((3 -bromo-2-(2-( 1 H-tetrazol-5 -il)fenil)-5-benzofuranil)metil)-2-butil-4-clo-ro-1 H-imidazol-5 -carboxílico; GR 138 950 7Η 1 -[[3 -bromo-2-[2- [ [(trifluormetil)sul foml]amino] fen i 1- 5 -benzofuraniljmetil] -4-ciclo-propil-2-etil-1 H-imidazol -5-carboxamida, L 158 809 5,7-dimetil-2-etil-3-(2’-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 ’-bifenil)-4-il)metil)-3H-ixnidazo-(4,5--b)piridina; SC 50 560 5-[4 ’ -(3,5 -dibutil-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)bifenil-2-il]-1 H-tetrazol; SC 51895 l54-dibutil-3-[2,-(lH-tetraol-5-il)bifeml-4-ilmetil]-2,3-di-hidro-lH-imidazol-2-ona; SR 47 436 2-n-butil-4-espirociclopentano-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifeml-4-il)metil]-2-imidazo- lin-5-ona; SKF 108 566 ácido (E)-a-[[2-butil-l-[(4-carboxifenil)metil]-lH-imidazol-5-il]metilen]2-tiofeno-panóico; TCV 116/CV 11 974 2-etoxi-l -[[2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-1 H-benzunidazol-5-carbo-xilato de l-[[(ciclo-hexiloxi)carbonil]oxi]etilo;

Cl 996 ácido 2-propil-4-[(3-tnfluoroacetil)pirrol-1 -íl]-1 -[[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)[ 1, Γ-bifeml]-4-il]-metil]-1 H-imidazol-5-carboxílico; e YM 358 sal de potássio de 2,7-dietil-5-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)[l,r-bifenil]-4-il]metil]-5H--pirazolofl ,5-b][ 1,2,4]tnazol

Como antagonistas da Endotelina interessam derivados peptídicos, em que por causa da má biodisponibilidade mencionada antes, que se deve esperar nos derivados peptídicos, são preferidos os derivados não peptídicos. São especialmente preferidos os derivados não peptídicos que possuem actividade por via oral. São exemplos de derivados peptídicos: FR 139 317

Per-hidroazepin-l-ilcarbonil-L-leucil-(l-metil)-D-triptofil-[3-(2-piridil)]-D-alanina; FR 901 367 ácido 2-acetamido-3-[[l ,4,4a,5,6,6a,7,12,12a, 12b-deca-hidro-4a,8,12a, 12b-tetra-hi-droxi-3 -metil-1,7,12-trioxobenz[a]antracen-6a-il]tio]propiónico;

BE 18 257 B

Ciclo(-D-Trp-D-Glu-L-Ala-alo-D-Ile-L-Leu-); BQ 123

Ciclo(-D-T rp-D-Asp-L-Pro-D-V al-L-Leu-);

Per-hidroazepin-1 -ilcarbonil-L-leucil-D-triptofíl-D-triptofano;

Coquinomicina I;

Ester do ácido de café de Miriceron; e PD 142 893

Acetil-(3,3 -difenil-D-alanin)-L-Leu-L-Asp-L-Ile-L-Ile-L-T rp. São exemplos de antagonistas da Endotelina não peptídicos, por exemplo, as sulfonamidas e os derivados de indano e de indeno que são descritos nas publicações das patentes europeias 510 526 e 526 708 ou WO 93/08 799, especialmente os compostos: 4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il]- benzenossufonamida, ácido (1 RS,2RS,3RS)-l-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2--carboxílico; ácido (1 RS,2RS,3RS)-5-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-1 -(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-carboxílico; ácido (1 RS,2RS,3RS)-5-metoxi-3 -(4-metoxifenil)-1 -(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-carboxílico; ácido (lRS,2SR,3SR)-l,3-bis(3,4-metilendioxifenil)-5-hidroxi-indano-2-car-boxílico; ácido (lRS,2SR,3RS)-3-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-l-(3,4-metileno-dioxifenil)-5-(prop-1 -iloxi)indano-2-carboxílico; ácido (1 RS,2SR,3 SR)-3-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-1 -(2-metoxi-4,5- -metileno-dioxifenil)-5-(prop-1 -iloxi)indano-2-carboxílico; (1 RS,2SR,3RS)-3-[2-(l -carboxiet-2-iloxi)-4-metoxifenil]-l -(3,4-metilendio-xifenil)-5-(prop-l-iloxi)indano-2-carboxilato de bis-diciclo hexilamina; ácido (lRS,2SR,3SR)-[2-[(E)-2-carboxetietano-l -il]4-metoxifeníl]-l -(3,4- -metileno-dioxifenil)-5-(prop-1 -iloxi)indano-2-carboxílico; ácido (1 RS,2SR,3 SR)-3-[2-(2-carboxiet-1 -il)-4-metoxifenil]-l -(3,4-meti- lendioxi-fenil)-5-(prop-l -iloxi)indano-2-carboxílico e ácido (lRS,2SR,3RS)-3-[2-(3-carboxifenil)-4-metoxifenil]-l-(3,4-meti-lendioxife-nil)-5-(prop-1 -iloxi)indano-2-carboxílico.

De acordo com a presente são de especial interesse as combinações de 4-terc--butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2,2’-bipirnnidin-4-il]ben2;olsulfona-mida (seguidamente designado como composto A) e Cilazapril. 14

Com a combinação de acordo com a presente invenção pode obter-se uma acção uniforme e de longa duração de diminuição da tensão arterial com pequenas doses de substância activa. A acção de diminuição da tensão arterial vantajosa sobre aditiva assim como o aumento da duração da acção da combinação de acordo com a presente invenção em relação às dos dois componentes individuais é demonstrada com o auxílio dos seguintes ensaios reproduzidos.

Diminuição da tensão arterial em ratazanas espontaneamente hipertónicas

Um primeiro estudo realizou-se com ratazanas. Utilizaram-se ratazanas da estirpe SHRSP (peso cerca de 300 g e idade de 18-20 semanas). SHRSP (ratazanas espontaneamente hipertensivas, pré-dispostas a derrame cerebral) é a designação corrente para ratazanas espontaneamente hipertónicas que, com a idade, desenvolvem a tendência para o derrame cerebral. Com a idade de 18 semanas, estabilizou-se a tensão arterial nestas ratazanas.

Nestas ratazanas, mediu-se a tensão arterial com um método telemétrico. O sistema telemétrico é vendido por Data Sciences, Inc., St. Paul, Minn., EUA. A medição da tensão arterial realizou-se por meio de um cateter cheio com líquido que foi implantado na aorta abdominal. A implantação realizou-se sob uma curta narcose (15-20 min) com Evipan® (100 mg/kg intraperitonealmente). O cateter foi ligado com um miniemissor na cavidade abdominal, que enviava as oscilações da tensão arterial para um emissor fora da gaiola. Desta maneira, foi possível realizar uma medição contínua em animais que se movem livremente ao longo de um grande intervalo de tempo. O estudo realizou-se com um número total de 9 ratazanas num ensaio cruzado, isto é, cada ratazana não obteve substância uma vez (apenas dissolvido), uma vez composto A, uma vez Cilazapril e uma vez a combinação de composto A com Cilazapril. Entre as administrações individuais existia um intervalo de tempo de pelo menos 48 horas. O doeamento foi 100 mg/kg oral para o Composto A e 1 mg/kg oral para Cilazapril. A administração realizou-se com uma sonda através da garganta. A Figura 1 reúne os resultados desta primeira série de experiências e ilustra a acção de Cilazapril (1 mg/kg p.o.) e Composto A (100 mg/kg p.o.) sozinhos, assim como a acção da administração simultânea das mesmas doses das duas substâncias (n = 9 ratazanas).

Para a confirmação dos resultados obtidos, realizaram-se mais experiências com duas outras dosagens de Composto A, nomeadamente com 10 e 30 mg/kg p.o., em que a dose de Cilazapril foi mantida pela primeira série de ensaios (Figura 1 C; 1 mg/kg p.o.). Os resultados obtidos estão reunidos na Figura 2 em que se indicam os dados com Cilazapril sozinho assim como com 100 mg/kg de Composto A na Figura 2.

Os valores das Figuras 1 e 2 são os valores médios da tensão arterial nos 9 animais de ensaio, os traços dos erros indicam os erros padrão. Por uma questão de clareza os traços dos erros não são representados nas Figuras 2B e 2C. O Composto A diminuiu ligeiramente a tensão arterial média (MAP), tendo-se obtido um efeito máximo a aproximadamente 20 mm de Hg (Fig. 2B). Cilazapril mostrou a diminuição esperada da tensão arterial que se manteve durante cerca de 20 horas (Efeito máximo : redução da tensão arterial de aproximadamente 45 mm de Hg (Fig. 2A)). A combinação diminui a tensão arterial de aproximadamente no máximo 60 mm de Hg, em que há a salientar o facto de que, depois de 20 horas, ainda se pode observar um efeito líquido e ainda ao fim de 40 horas se observou o mesmo efeito que com Cilazapril depois de 20 horas (Fig. 2C).

As duas dosagens mais baixas do Composto A actuaram de maneira semelhante à alta (Fig. 2B). O prolongamento na actividade pôde ser confirmado.

Diminuição da pressão arterial em macacos normotónicos

Num segundo estudo ensaiou-se a actividade do Composto A em combinação com o inibidor da renina Remikiren. Para este estudo utilizaram-se macacos, porque Remikiren é específica para renina de primatas e portanto não actua em ratazanas. Remikiren é um potente inibidor da renina com possibilidade de administração oral (Fischli et ai, Hypertension j_8, 22-31 (1991)). A grandeza medida foi a pressão arterial que igualmente foi medida telemetricamente. Os macacos da espécie Saimiri sciureus (macacos de caveira ou macacos esquilo) pesavam 400-700 g. Conseguiu-se a eliminação do sódio por injecção subcutânea de 5 mg/kg de Furosemide (Lasix®) 66,42 de RAS e 18 horas antes do início do ensaio. Na noite antes da experiência, os animais não tomaram alimentos. Durante o ensaio, os macacos foram mantidos num espaço separado e observados com câmaras de vídeo para evitar o “stress” provocado pela presença dos experimentadores com oscilações da tensão arterial resultantes. A Figura 3 abrange os resultados destes ensaios, em que respectivamente são indicadas as alterações da tensão arterial média, que igual a 100 mm de Hg. O Composto A com uma dosagem de 1 mg/kg p.o. (n = 6 macacos) e 0,01 mg/kg de Remikiren (n = 5 macacos) baixaram a tensão arterial de cerca de 30 mm de Hg. A combinação foi nitidamente mais efectiva. Porque, por razões de protecção dos animais, os macacos não devem ser mantidos durante mais do que 8 horas na gaiola de medição, não é possível fazer quaisquer afirmações sobre a duração da acção.

Insuficiência cardíaca

Porque inibidores de ACE hoje em dia são utilizados na terapia normal de pacientes com insuficiência cardíaca, o Composto A e Cilazapril sozinhos e em combinação foram também ensaiados num modelo de ensaio com animais sobre insuficiência cardíaca. Foram utilizadas ratazanas em que se tinham instalado os sintomas de uma insuficiência cardíaca completa, 8 semanas depois de uma ligação coronária (A. circumflex), a tensão arterial foi medida telemetricamente como se descreveu antes. Os resultados destes ensaios estão reunidos na Figura 4. Por razões de uma representação mais visível, os traços dos erros só foram desenhados na curva do placebo. Também neste modelo de ensaio com animais, se confirmou a intensificação da acção e o seu prolongamento conseguidas com a combinação em comparação com os componentes sozinhos.

Os resultados anteriores mostram as propriedades inesperadamente vantajosas das combinações de acordo com apresente invenção.

As combinações de acordo com a invenção são administradas em geral por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos envernizados, drageias, cápsulas de gelatina dura e de gelatina macia, soluções, emulsões ou suspensões. Mas a administração pode também realizar-se rectalmente, por exemplo sob a forma de supositórios ou parentericamente por exemplo sob a forma de soluções de injecção. A administração da substância activa pode realizar-se sob a forma de composições que contêm ambas as substâncias activas numa forma unitária de dosagem como comprimidos ou cápsulas, ou separadamente como combinação ad-hoc de formas de dosagem unitárias, simultaneamente ou decaladas no tempo.

Para a preparação de comprimidos, comprimidos envernizados, drageias e cápsulas de gelatina dura pode processar-se uma combinação de acordo com a presente invenção com excipientes inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes. Como esses excipientes, pode por exemplo utilizar-se para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura, lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc.

Para cápsulas de gelatina macia são apropriados como excipientes por exemplo óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc.; de acordo com a natureza da substância activa, no entanto, nas cápsulas de gelatina macia não são necessários excipientes.

Para a preparação de soluções e xaropes são apropriados como excipientes por exemplo água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose e semelhantes.

Para soluções de injecção são apropriados como excipientes por exemplo água, álcoois, polióis, glicerina, óleos vegetais, etc.

Para supositórios, são apropriados como excipientes por exemplo óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e semelhantes.

As composições farmacêuticas podem além disso conter ainda agentes conservantes, co-dissolventes, agentes estabilizantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, sais para alteração da pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Mas podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente 19 19 , /? <, J' activos.

Os seguintes exemplos esclarecem a invenção.

Exemplo 1

Preparação de comprimidos envernizados com a seguinte composição: Núcleo dos comprimidos envernizados: a. Composto A 500,0 mg b. Cilazapril 5,0 mg c. Lactose isenta de água 30,0 mg d. Celulose microcristalina 30,0 mg e. Polivinilpirrolidona 20,0 mg f. Estearato de magnésio 5,0 mg Peso por núcleo de comprimido envernizado 590,0 mg

Revestimento de verniz: g. Hidroxipropilmetilcelulose 3,5 mg h. Etilcelulose 3,5 mg i. Polietilenoglico 6000 0,8 mg j. Amarelo de óxido de ferro 1,2 mg k. Dióxido de titânio 0,3 mg 1. Talco 0,7 mg Peso do revestimento de verniz 10,0 me Peso total por comprimido envernizado 600,0 mg

Processo de preparação:

Preparação do núcleo dos comprimidos envernizados:

Mistura-se o Composto A, Cilazapril, a lactose, a celulose e a polivinilpirrolina e peneira-se. A mistura é granulada com água e seca. Os grânulos peneirados são misturados com o estearato de magnésio e a mistura pronta para a prensagem é prensada com obtenção de núcleos de comprimidos ovais com 590,0 mg.

Preparação do revestimento de verniz:

Prepara-se uma suspensão aquosa de verniz a partir dos componentes g até 1 e com ela recobrem-se os núcleos dos comprimidos a envernizar de maneira apropriada com o auxílio de um processo de envernizamento numa caldeira de formação de drageias ou revestem-se em um outro aparelho de envernizamento até os comprimidos envernizados terem atingido o peso final de 600 mg.

Exemplo 2

Preparação de cápsulas de gelatina dura com a seguinte composição: a. Composto A 250,0 mg b. Cilazapril 2,5 mg c. Lactose crist. 18,0 mg d. Polivimlpirrolidona 15,0 mg e. Celulose microcristalina 17,5 mg f. Sal de sódio de carboximetilamido 10,0 mg g. Talco 9,0 mg g. Estearato de magnésio 3.0 mg

Peso completo por cápsula 325,0 mg 21

Processo de preparação:

Peneiram-se e misturam-se o Composto A, Cilazapril, a lactose, a polivinilpirrolidona e a celulose. Granula-se a mistura com água e seca-se. Mistura-se o granulado com o sal de sódio do carboximetilamido, o talco e o estearato de magnésio e a mistura final pronta é embalada em cápsulas de gelatina dura do tamanho 1.

Lisboa, 21 de Março de 2001 ,/ k O Agenía Oficiai do Fropi Jado industriai

Claims (6)

1 Reivindicações 1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de conter 4-terc--butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il]benzenossulfo-namida e Cilazapril.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 para a utilização no tratamento ou na profilaxia de hipertensão e das suas doenças derivadas assim como no tratamento de insuficiência cardíaca.

3. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1-2, caracterizada pelo facto de a proporção em peso de inibidor de RAS do grupo dos inibidores de ACE para o antagonista de Endotelina não peptídico montar a 1:1 a 1:500.

4. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1-3, caracterizada pelo facto de conter 2,5 a 10 mg de um inibidor de RAS do grupo de inibidores de ACE e 250 a 1000 mg de um antagonista da Endotelina não peptídico.

5. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1-4, caracterizada pelo facto de o peso total de inibidor de RAS do grupo de inibidores de ACE e de antagonista de Endotelina não peptídico montar no máximo a 500 mg.

6. Embalagem comercial, contendo Cilazapril e 4-terc-butil-N-[6-(2--hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2,2’-bipirimidin-4-il]benzenossulfonamida conjuntamente com instruções para a utilização destas substâncias activas em combinação com a utilização simultânea, separada ou escalonada no tempo no tratamento ou na profilaxia de doenças cardíaco-circulatórias, especialmente de hipertensão e as suas doenças derivadas assim como de insuficiência cardíaca.

JOSÉ DE SAMPAIO A.O.PJ.