JPH07504659A - Ａｃｅ阻害剤及び利尿剤の併用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＡＣＥ阻害剤及び利尿剤の併用 利尿剤及びＡＣＥ阻害剤はレンニンーアンギオテンシンーアルドステロン系に作 用する。ＡＣＥ阻害剤はアンギオテンシンＩからアンギオテンシン■への転換を 阻害する。

利尿剤は、ナトリウムバランス及びそれによって体液量も調節する。利尿剤治療 に続くナトリウム及び体液量の減少は血漿レンニン活性を高め、レンニンーアン ギオテンシンーアルドステロン系を活性化させる。この効果は利尿剤の血圧下降 効果をある程度阻害するであろう。利尿剤及びＡＣＥ阻害剤を併用すると、これ らの２つの医薬品の異なる薬理作用が後者の効果に影響するであろう。従って、 これら２つの薬理成分を併用するのは論理的理由がある。

利尿剤の最大の非薬理的活性用量、つまり、血圧に対する影響も明白な悪影響も 与えないほど少ない用量を設定することが可能である。利尿剤の最大の非有効用 量はレンニンーアンギオテンシンーアルドステロン系を依然として誘発し、それ 自体生理学的効果はないが、それでもＡＣＥ阻害剤に相乗効果（ｐｏｔｅｎｔｉ ａｔｉｎｇ　ｅｆｆｅｃｔ）を与える。

我々が最近完成させた、ＨＣＴＺの異なる用量が血圧及び種々の代謝パラメータ に与える効果についての研究の中で、３ｍｇ〜２５ｍｇの範囲の用量を調査した 。２５ｍｇのＨＣＴＺは血圧及び代謝パラメータに著しい効果を与えた。１２． ５ｍｇのＨＣＴＺは有効な血圧降下反応の閾値であることが見出され、変化は代 謝パラメータにおいて見られた。これに対して３及び６ｍｇの用量は血圧及び種 々の代謝パラメータへの効果においてブラシーボと異ならないことが論証された 。

この研究に基いて、６ｍｇがＨＣＴＺの最大の非薬理学的用量と確定したと結論 づけ得る。

ｒｔｅｎｓｉｏｎ　１　（ｓｕｐｐｌ、２）３８４〜３８６（１９８３））では ６．２５．１２．５及び２５ｍｇの用量のヒドロクロロチアジド（）ＩＣＴＺ） をそれぞれ１０及び４０ｍｇのエナラプリルと併用した。著者は「５つの併用が 血圧降下に同じように有効であり、エナラプリルと一緒に与えるとＨＣＴＺの用 量は非常に少なくてよい。」と結論づけた。Ａｎｄｒｅｎの研究が完成したとき 、彼は６゜２５ｍｇが非薬理学的用量であるかそれに近いことを知らなかった。

発明の要約 本発明は本態性高血圧症及び欝血性心不全のようなそれに関する障害の治療のた めの医薬的配合物で、活性成分としてアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害 剤及び利尿剤を有し、その中の利尿剤は承認されている薬理学的用量より低い用 量レベルであるような配合物である。

これらの配合物によって、ＡＣＥ阻害剤が単独治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ） で同じ用量使用される場合よりも上昇した血圧を正常レベルに有効に下げること が見出されている。同時に利尿剤は、単独で使用される場合血圧降下剤として無 効であり悪影響の誘因としても無効であるような用量レベルで投与される。

発明の詳細な説明 本発明の新規な医薬的配合物は、医薬的キャリヤー、単独治療で通常使用される 量のＡＣＥ阻害剤、つまりその種に応じた普通約５〜５０ｍｇ内の用量レベルの ＡＣＥ阻害剤及び、最大の非薬理学的用量である用量レベルの利尿剤を含む。

前記配合は経口投与用に考えられており錠剤、カプセル、ゲルキャップ（ｇｅｔ 　ｃａｐｓ）、カブレット（ｃａｐｌｅｔｓ）として、又は持効性配合物として 提供される。

また、経口投与用のエリキシル剤又は直腸投与用の廃剤としてもよい。

錠剤、カプセル等に混和され得る賦形剤の例となるのは、トラガカントゴム、ア カシア、トウモロコシデンプン及びゼラチンのような結合剤、微結晶セルロース のような賦形剤、トウモロコシデンプン、ゼラチン化前のデンプン（ｐｒｅｇｅ ｌａｔｉｎｉｚｅｄ　５ｔａｒｃｈ）、アルギン酸等のような崩壊剤、ステアリ ン酸マグネシウムのような潤滑剤、サッカロース、ラクトース又はサッカリンの ような甘味剤、ペパーミント、ヒメコウジ又はチェジーの油のような着香料であ る。単位用量の形態がカプセルである時、上記の型の材料に加えて脂肪油のよう な液体キャリヤーを含み得る。種々の他の材料をコーティングとして、又はその 他の方法で用量単位の物理的形態を変形するために使用され得る。例えば錠剤は シヱラック、砂糖又はその両方でコーティングしてもよい。シロップ又はエリキ シル剤は、活性化合物、甘味剤としてサッカロース、保存剤としてメチル及びプ ロピルパラベン（ｐａｒａｂｅｎｓ）、染料並びにチェジー又はオレンジ風味の 着香料を含み得る。

本発明の新規な配合物は本態性高血圧及び１血性心不全の治療に有用である。

本発明の新規な配合及び治療方法に有用なＡＣＥ阻害剤はエナラプリル、リジノ ブリル、カプトプリル、アラシブリル、ベンザプリル、シラザプリル、デラプリ ル、ホジノブリル、ベンザプリル、キナプリル、ラミプリル、モベルチプリル、 スビラブリル、セロナブリル、イミダプリル、テモカプリル、トランドロプリル 、ウティルバプリル、ゾ７工／プリル、ＣＶ５９７５、ＥＭＤ−５６８５５、リ ヘンザブリル、ザリシブリル、ＨＯＥＯ６５、ＭＤＬ２７０８８、ＡＢ４７、Ｄ Ｕ１７７７、ＭＤＬ２７４６７Ａ、エクアテン（登録商標）、プレンティル（同 ）、シネコール（同）及びＹ２３７８５である。

好ましいＡＣＥ阻害剤はエナラプリル、リジノプリル、カプトプリル、ベンザプ リル、ベンザプリル、キナプリル及びシラザプリル、特にエナラプリルである。

本発明の新規な配合び治療方法において有用な利尿剤はヒドロクロロチアジド（ ＨＣＴＺ）　、フロセミド、アルチジド、トリクロロメタシト、トリフルメタシ ト、ベメチアジド、シクロチアジド、メチルクロチアジド、アゾセミド、クロロ チアジド、ブチシト、ペンドロフルメタシト、シクロペンチアジド、ベンズクロ ルトリアシト、ポリチアジド、ヒドロフルメタシト、ベンズチアジド、エチアジ ド、ペンフルタジドである。

本発明の新規な配合物に混和するのに好ましい利尿剤はヒドロクロロチアジド、 トリクロロメタシト、フロセミド及びアルチジド、特にヒドロクロロチアジドで ある。

本明細書及び請求の範囲では、エナラプリル又はヒドロクロロチアジドのような ＡＣＥ阻害剤又は利尿剤のネーミングにはマレイン酸エナラプリルのような塩が 包含される。

本発明の新規な治療方法は、患者及び治療中の症状の重さ次第で１日に１〜３回 、新規な医薬的配合物の単位用量を投与することを含む。普通１日に１回又は２ 回が適当でマレイン酸エナラプリル　２０　１０　５；ヒドロクロロチアジド　 ６　６　６ 重炭酸ナトリウム　１０　５　２．５ ラクトース　１５４　１６４．１　１９８．１デンプンＮＦ　２２　２２　２２ ．７７ゼラチン化前の デンプンＮＦ　２．２　２．２　５．０６ステアリン酸 マグネシウム　１．１　１．０　０．９０実施例１に示された賦形剤は以下の他 の各実施例で使用される置換体についての典型例である。

リジノプリル　２０　１０　５ ヒドロクロロチアジド　６　６　６ カブトプリル　５０　２５　１２．５ ヒドロクロロチアジド　６　６　６ ベナザブリル　４０　２０　１０ ヒドロクロロチアジド　６　６　６ キナプリル　２０　１０　５ ヒドロクロロチアジド　６　６　６ シラザブリル　５０　２５　１２．５ ヒドロクロロチアジド　６　６　６ 補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年９月９１

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．医薬キャリヤー、約５〜５０ｍｇのアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び非 薬理的用量の利尿剤を含む医薬配合物。
2. ２．前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤がエナラプリル、リジノプリル、カプ トプリル、アラシプリル、ベナザプリル、シラザプリル、デラプリル、ホジノプ リル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、モベルチプリル、スピラプリ ル、セロナプリル、イミダプリル、テモカプリル、トランドロプリル、ウティル バプリル、ゾフェノプリル、ＣＶ５９７５、ＥＭＤ−５６８５５、リベンザプリ ル、ザリシプリル、ＨＯＥ０６５、ＭＤＬ２７０８８、ＡＢ４７、ＤＵ１７７７ 、ＭＤＬ２７４６７Ａ、エクアテン（登録商標）、プレンティル（同）、シネコ ール（同）及びＹ２３７８５から選択され、利尿剤はヒドロクロロチアジド（Ｈ ＣＴＺ）、フロセミド、アルチジド、トリクロロメタジド、トリフルメタジド、 ベメチジド、シクロチアジド、メチルクロチアジド、アゾセミド、クロロチアジ ド、ブチジド、ベンドロフルメタジド、シクロペンチアジド、ベンズクロルトリ アジド、ポリチアジド、ヒドロフルメタジド、ベンズチアジド、エチアジド、ペ ンフルタジドから選択される請求項１の医薬配合物。
3. ３．前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤がエナラプリル、リジノプリル、カプ トプリル、ペリンドプリル、ベンザプリル、キナプリル及びシラザプリルから選 択され、前記利尿剤はヒドロクロロチアジド、トリクロロメタジド、フロセミド 及びアルチジドから選択される請求項２の配合物。
4. ４．前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤がエナラプリルで、前記利尿剤はヒド ロクロロチアジドである請求項３の配合物。
5. ５．５，１０又は２０ｍｇのエナラプリル及び６ｍｇのヒドロクロロチアジドを 含む請求項４の配合物。
6. ６．医薬キャリヤー、約５〜５０ｍｇのアンギオテンシン変換酵素阻害剤及び非 薬理的用量の利尿剤を含む医薬的配合物を、治療の必要な被験体に投与すること を含む、高血圧及び■血性心不全の治療方法。
7. ７．前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤がエナラプリル、リジノプリル、カプ トプリル、アラシプリル、ベナザプリル、シラザプリル、デラプリル、ホジノプ リル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、モベルチプリル、スピラプリ ル、セロナプリル、イミダプリル、テモカプリル、トランドロプリル、ウティル バプリル、ゾフェノプリル、ＣＶ５９７５、ＥＭＤ−５６８５５、リベンザプリ ル、ザリシプリル、ＨＯＥ０６５、ＭＤＬ２７０８８、ＡＢ４７、ＤＵ１７７７ 、ＭＤＬ２７４６７Ａ、エクアテン（登録商標）、プレンティル（同）、シネコ ール（同）及びＹ２３７８５から選択され、利尿剤はヒドロクロロチアジド（Ｈ ＣＴＺ）、フロセミド、アルチジド、トリクロロメタジド、トリフルメタジド、 ベメチジド、シクロチアジド、メチルクロチアジド、アゾセミド、クロロチアジ ド、ブチジド、ベンドロフルメタジド、シクロペンチアジド、ベンズクロルトリ アジド、ポリチアジド、ヒドロフルメタジド、ベンズチアジド、エチアジド、ペ ンフルタジドから選択される請求項６の方法。
8. ８．前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤がエナラプリル、リジノプリル、カプ トプリル、ペリンドプリル、ベンザプリル、キナプリル及びシラザプリルから選 択され、前記利尿剤はヒドロクロロチアジド、トリクロロメタジド、フロセミド 及びアルチジドから選択される請求項７の方法。
9. ９．前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤がエナラプリルで、前記利尿剤はヒド ロクロロチアジドである請求項８の方法。
10. １０．５，１０又は２０ｍｇのエナラプリル及び６ｍｇのヒドロクロロチアジド を含む請求項９の方法。