SK287792B6

SK287792B6 - Farmaceutické kombinácie a kompozície obsahujúce kyselinu (E)-7-{4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2- [metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl}-(3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énovú

Info

Publication number: SK287792B6
Application number: SK5109-2008A
Authority: SK
Inventors: Norman Eugene Cameron; Mary Anne Cotter
Original assignee: Astrazeneca Ab; The University Court Of The University Of Aberdeen
Priority date: 1999-02-06
Filing date: 2000-02-01
Publication date: 2011-10-04
Also published as: BR0007996A; PL350312A1; DK1897546T3; HUP0105138A2; CN1338937A; RU2239456C2; DE60035575D1; CY1110992T1; KR20010089635A; SK11102001A3; JP2002536332A; WO2000045818A1; CZ20012806A3; CA2368186A1; IS8978A; MXPA01007821A; IL144730A; ES2286995T3; US20050209128A1; IL144730A0

Abstract

Opisujú sa farmaceutické kombinácie a farmaceutické kompozície obsahujúce kyselinu (E) -7-{4-(4-fluórfenyl)-6- izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl}-(3R,5S)- 3,5-dihydroxyhept-6-énovú alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ a ACE inhibítor alebo inhibítor aldózareduktázy, alebo antagonistu angiotenzínu II.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nového použitia statínových liečiv na zlepšenie diabetickej neuropatie, obzvlášť na zlepšenie rýchlosti nervového vedenia a nervového krvného prietoku, u pacientov trpiacich diabetom, najmä farmaceutických kombinácií statinového liečiva s ďalšími činidlami, o ktorých je známe, že zlepšujú diabetickú neuropatiu, ako je inhibítor aldózareduktázy (ARI), inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) alebo antagonista angiotenzínu II (AII), pričom kombinácie sú užitočné na prevenciu a liečenie komplikácií diabetu.

Doterajší stav techniky

Inhibítory 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A (HMG CoA) reduktázy účinne inhibujú syntézu cholesterolu v pečeni prostredníctvom stimulácie receptorov pre lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL-receptorov). Tieto liečivá sú v súčasnosti významné pri liečení všetkých hypercholesterolémií, s výnimkou pomerne zriedkavo sa vyskytujúcej homozygotnej vrodenej hypercholesterolémie. Liečenie s inhibítormi HMG CoA reduktázy môže mať za následok regresiu aterosklerotických vaskulámych lézií a niekoľko inhibítorov HMG CoA reduktázy preukázateľne znižuje mortalitu. Na trhu existujú rôzne inhibítory HMG CoA reduktázy a súhrnne sa označujú ako „statíny“.

Podstata vynálezu

Zistilo sa, že statínové liečivá, najmä kyselina (£)-7-{4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl}-(3R,55)-3,5-dihydroxyhept-6-énová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ (ČINIDLO), vápenatá soľ vzorca (I)

Vzorec (I)

prináša zlepšenie rýchlosti nervového vedenia (NCV) a nervového krvného prietoku pri zvieracom modeli diabetickej neuropatie. Preto sa môžu statínové liečivá používať na zlepšenie diabetickej neuropatie, či už diabetu typu I, alebo typu II.

Preto sa ČINIDLO môže použiť na liečenie neuropatie u pacienta trpiaceho diabetom.

Výhodne sa ČINIDLO používa v dávke 5 až 80 mg za deň.

ČINIDLO sa opisuje v európskej patentovej prihláške vynálezu zverejnenej pod č. 0521471 a v Bioorganic and Medicinal Chemistry, 5(2), 437-444 (1997) ako inhibítor 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A (HMG CoA) reduktázy. Výhodne sa používa vápenatá soľ, ako je zobrazená v prehľade vzorcov.

ČINIDLO sa môže podávať v kombinácii s inými liečivami používanými na liečenie diabetu, ako je neuropatia, nefropatia, retinopatia a katarakty.

Iné liečivá sú známe aj tým, že zlepšujú rýchlosť nervového vedenia (NCV) pri diabetickej neuropatii, a takéto liečivá predstavujú výhodné kombinácie podľa vynálezu. Vynález poskytuje farmaceutickú kombináciu, obsahujúcu kyselinu (/s)-7-{4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl}-(3R,55)-3,5-dihydroxyhept-6-énovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a ACE inhibítor alebo inhibítor aldózareduktázy, alebo antagonistu angiotenzínu II.

Použitie inhibítorov aldózareduktázy alebo ACE inhibítorov na zlepšenie NCV a na liečenie diabetickej neuropatie sa opisuje v PCT/GB98/01959. Použitie antagonistov angiotenzínu II na zlepšenie NCV a na liečenie diabetickej neuropatie sa opisuje vo WO 93/20816.

Medzi vhodné inhibítory aldózareduktázy patrí napríklad epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, zenarestat, sorbinil, metosorbinil, imirestat a minalrestat (WAY2

-121509).

Medzi vhodné ACE inhibítory patrí napríklad benazepril, benazeprilát, captopril, delapril, fentiapril, fosinopril, imidopril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilát, ramipril, spirapril, spiraprilát, trandolapril, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril a cilazapril. Medzi výhodné ACE inhibítory patrí napríklad lisinopril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

Vhodné antagonisty angiotenzínu II predstavujú napríklad losartan, irbesartan, valsartan a candesartan. Výhodným antagonistom angiotenzínu II je candesartan.

Medzi nezávislé uskutočnenia predkladaného vynálezu patria farmaceutické kombinácie obsahujúce ČINIDLO a akýkoľvek z uvedených ACE inhibítorov alebo akýkoľvek z uvedených inhibítorov aldózareduktázy, alebo akýkoľvek z uvedených antagonistov angiotenzínu II. Preto ďalšie nezávislé uskutočnenia predkladaného vynálezu zahrnujú nasledovné:

1. farmaceutická kombinácia obsahujúca ČINIDLO a lisinopril;

2. farmaceutickú kombináciu obsahujúcu ČINIDLO a candesartan.

„Farmaceutická kompozícia“ sa môže dosiahnuť dávkovaním každého liečiva predstavujúceho komponent kombinácie pacientovi oddelene v samostatných dávkovacích formách podávaných spoločne alebo postupne. Alternatívne môže byť „farmaceutická kombinácia“ spoločne v tej istej jednotkovej dávkovacej forme.

Preto ďalšie uskutočnenie vynálezu predstavuje farmaceutická kompozícia obsahujúca opísanú farmaceutickú kombináciu spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom.

Medzi nezávislé uskutočnenia predkladaného vynálezu patria farmaceutické kompozície obsahujúce ČINIDLO a akýkoľvek z uvedených ACE inhibítorov alebo akýkoľvek z uvedených inhibítorov aldózareduktázy, alebo akýkoľvek z uvedených antagonistov angiotenzínu II, spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom. Preto ďalšie nezávislé uskutočnenia predkladaného vynálezu zahrnujú nasledovné:

1. farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu ČINIDLO a lisinopril;

2. farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu ČINIDLO a candesartan;

a spoločne sa farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom.

Výhodná farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahuje ČINIDLO a ACE inhibítor (vrátane ktoréhokoľvek z konkrétne uvedených ACE inhibítorov, najmä lisinopril), spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom.

Výhodná farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahuje ČINIDLO a inhibítor aldózareduktázy (vrátane ktoréhokoľvek konkrétne uvedených skôr), spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom.

Výhodná farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahuje ČINIDLO a antagonistu angiotenzínu II (vrátane ktoréhokoľvek z konkrétne uvedených skôr, predovšetkým candesartanu), spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo riedidlom.

Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať bežnými spôsobmi, napríklad orálnym alebo parenterálnym podaním, použitím konvenčných systémových dávkovacích foriem, ako sú tablety, kapsuly, pilulky, prášky, vodné či olejové roztoky alebo suspenzie, emulzie, sterilné injikovateľné vodné alebo olejové roztoky či suspenzie. Tieto dávkovacie formy budú zahŕňať nevyhnutný nosičový materiál, excipient, lubrikant, pufor, napučiavacie činidlo, antioxidant, dispergačné činidlo a pod. Predovšetkým sú výhodné kompozície na orálne podávanie.

Dávka ČINIDLA, inhibítora aldózareduktázy, antagonistu angiotenzínu II alebo ACE inhibítora, ktorá sa môže podávať v súlade s predkladaným vynálezom, závisí od rôznych faktorov, ako sú napríklad vek, hmotnosť pacienta a vážnosť liečeného stavu, ako aj od spôsobu podávania, dávkovacej formy, životosprávy a požadovaného výsledku, a ďalej od sily ČINIDLA, inhibítora aldózareduktázy, antagonistu angiotenzínu II a ACE inhibítora použitých v kompozícii. Ďalej by sa mali brať do úvahy odporúčané maximálne denné dávky ACE inhibítorov.

Dlhotrvajúce podávame ACE inhibítora v terapeuticky účinnej dávke môže byť pre niektorých pacientov škodlivé alebo u nich môže vyvolať vedľajšie účinky, napríklad môže viesť k značnému zhoršeniu renálnych funkcií, spôsobovať hyperkalémiu, neutropéniu, angioneurotický edém, vyrážku či hnačku alebo môže byť príčinou suchého kašľa. Aj podávanie inhibítora aldózareduktázy môže viesť k škodlivým alebo nežiaducim účinkom pri dávke potrebnej na inhibíciu enzýmu aldózareduktázy, ktorá postačuje na signifikantne prospešný liečebný účinok. Predkladaný vynález znižuje komplikácie spojené s podávaním inhibítorov aldózareduktázy alebo ACE inhibítorov samotných a/alebo poskytuje prostriedky na získanie liečebného účinku, ktorý je viditeľne väčší než liečebný účinok získaný pomocou jednotlivých činidiel podávaných samostatne. Ďalej, diabetická neuropatia zahŕňa zložitý mechanizmus alebo rad mechanizmov, ktoré iniciujú kaskádu biochemických zmien, ktoré zasa vedú k zmenám štrukturálnym. Tieto môžu viesť k rozdeleniu pacientov na rôznorodé skupiny. Predkladaný vynález prináša ďalšie výhody tým, že umožňuje prispôsobenie liečenia potrebám jednotlivých skupín pacientov.

Kombinácia ČINIDLA s ACE inhibítorom, výhodne lisinoprilom, je vo svojom účinku v liečení neuropatie, najmä NCV alebo nervového krvného prietoku, u pacientov trpiacich diabetom buď aditívna, alebo synergická.

Kombinácia ČINIDLA s antagonistom angiotenzínu II, výhodne candesartanom, je vo svojom účinku v liečení neuropatie, najmä NCV alebo nervového krvného prietoku, u pacientov trpiacich diabetom aditívna alebo synergická.

Jednotková dávka formulácie, ako je tableta alebo kapsula, bude zvyčajne obsahovať napríklad od 1 do 100 mg ČINIDLA, a/alebo od 0,1 do 500 mg inhibítora aldózareduktázy, a/alebo od/0,1 do 500 mg ACE inhibítora. Výhodná jednotková dávka prostriedku obsahuje 5 až 80 mg ČINIDLA a/alebo 0,1 až 100 mg inhibítora aldózareduktázy, a/alebo 0,1 až 100 mg antagonistu angiotenzínu II, a/alebo 0,1 až 100 mg ACE inhibítora.

Predkladaný vynález pokrýva farmaceutickú kombináciu (alebo produkt obsahujúci) ČINIDLO a inhibítora aldózareduktázy, antagonistu angiotenzínu II alebo ACE inhibítora, alebo produktmi obsahujúcimi tieto liečivá, na súčasné, oddelené či postupné podávanie pri liečení diabetickej neuropatie. Podľa jedného uskutočnenia predkladaného vynálezu jedna farmaceutická dávkovacia forma obsahuje zmes ČINIDLA a inhibítora aldózareduktázy alebo antagonistu angiotenzínu II, alebo ACE inhibítora. Podľa iného uskutočnenia predkladaný vynález opisuje podávanie oddelených jednotkových dávok ČINIDLA a inhibítora aldózareduktázy alebo antagonistu angiotenzínu, alebo ACE inhibítora na dosiahnutie požadovaného liečebného účinku. Takéto oddelené jednotkové dávky sa môžu podávať súčasne alebo postupne, ako určí lekár. Predkladaný vynález opisuje aj činidlo na liečenie diabetickej neuropatie obsahujúce farmaceutický prijateľný nosič a/alebo riedidlo a ako aktívne činidlá ČINIDLO a inhibítor aldózareduktázy alebo antagonistu angiotenzínu II, alebo ACE inhibítor v množstvách, ktoré poskytnú synergický liečebný účinok.

Iné uskutočnenie podľa vynálezu poskytuje kombináciu farmaceutických kompozícií na kombinovanú terapiu diabetickej neuropatie, kombináciu pozostávajúcu z farmaceutickej kompozície obsahujúcej ČINIDLO a farmaceutickej kompozície obsahujúcej inhibítor aldózareduktázy alebo farmaceutickej kompozície obsahujúcej antagonistu angiotenzínu II, alebo farmaceutickej kompozície obsahujúcej ACE inhibítor.

Ak má pacient, ktorý sa má liečiť, normálne hodnoty krvného tlaku, podáva sa ACE inhibítor alebo antagonista angiotenzínu II výhodne v množstvách nižších, než sú potrebné v prípade znižovania krvného tlaku. Ak má pacient vysoký krvný tlak, podáva sa ACE inhibítor alebo antagonista angiotenzínu II výhodne v množstvách zvyčajne používaných na liečenie hypertenzie.

Účinok farmaceutickej kompozície podľa predkladaného vynálezu sa dá vyskúšať použitím jedného alebo viacerých z publikovaných modelov diabetickej neuropatie dobre známych v odbore. Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sú predovšetkým užitočné na prevenciu, potlačenie rozvoja alebo zvratu, výpadkov nervových funkcií vyskytujúcich sa u diabetických pacientov, a preto sú použiteľné najmä na liečenie diabetickej neuropatie. Toto je možné demonštrovať napríklad meraním ukazovateľov, ako napríklad rýchlosti nervového vedenia, nervového krvného prietoku, amplitúdy nervového vyvolaného napätia, kvantitatívnym senzorickým testovaním, testovaním autonómnych funkcií a morfometrickými zmenami. Experimentálne sa dajú uskutočniť štúdie analogické k štúdiám opísaným v Diabetológia 35, 12 - 18 (1992) a 37, 651 - 663 (1994).

Dávky ČINIDLA sa môžu podávať podľa požadovaného účinku znižujúceho cholesterol v rozsahu 5 až 80 mg denne v akomkoľvek počte jednotkových dávok.

Vhodné dávky ČINIDLA, ACE inhibítorov, inhibítorov aldózareduktázy alebo antagonistov angiotenzínu II sú také, aké sú komerčne dostupné, pričom sa môžu ďalej znížiť, ako sa tu naznačuje, alebo ako sa opisuje v takých publikáciách, ako je Monthly Index of Medical Specialities (P. O. BOX 43, Ruislip, Middiesex, GB).

Nasledovné príklady, nijako neobmedzujúce rozsah predkladaného vynálezu, slúžia na ilustráciu predkladaného vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Vhodné farmaceutické kompozície inhibítora aldózareduktázy (ARI) obsahujú nasledovné:

Tableta 1 mg/tableta

ARI 100

Laktóza farm. čistá 182,75

Sodná soľ kroskarmelózy 12,0

Pasta z kukuričného škrobu (5 % hmotn./obj.) 2,25

Stearát horečnatý 3,0

Tableta 2 mg/tableta

ARI 50

Laktóza farm. čistá 223,75

Sodná soľ kroskarmelózy 6,0

Kukuričný škrob 15,0

Pasta z polyvinylpyrolidónu (5 % hmotn./obj.) 2,25

Stearát horečnatý 3,0

Tableta 3 mg/tableta

ARI 1,0

Laktóza farm. čistá 93,25

Sodná soľ kroskarmelózy 4,0

Pasta z kukuričného škrobu (5 % hmotn./obj.) 0,75

Stearát horečnatý 1,0

Kapsula 1 mg/tableta

ARI 10

Laktóza farm. čistá 488,5

Stearát horečnatý 1,5

Príklad 2

Vhodné farmaceutické kompozície ACE inhibítora obsahujú nasledovné:

Tableta 1	mg/tableta
ACE inhibítor	100
Kukuričný škrob	50
Želatína	7,5
Mikrokryštalická celulóza	25
Stearát horečnatý	2,5
Tableta 2	mg/tableta
ACE inhibítor	20
Predželatinizovaný škrob	82
Mikrokryštalická celulóza	82
Stearát horečnatý	1
Príklad 3 Kapsula
ČINIDLO	mg
5,0
Laktóza	42,5
Kukuričný škrob	20,0
Mikrokryštalická celulóza	32,0
Predželatinizovaný škrob	3,3
Hydrotalcit	1,1
Stearát horečnatý	1,1

Kapsuly obsahujúce 1, 2,5 alebo 10 mg ČINIDLA sa môžu získať podobne použitím väčšieho či menšieho množstva laktózy tak, že sa docieli 105 mg hmotnosti náplne.

Príklad 4

Vhodné farmaceutické kompozície obsahujúce ČINIDLO a ACE inhibítor v jednotlivých dávkovacích formách obsahujú nasledovné:

Kapsula
ČINIDLO	mg 5,0
Lisinopril	10,0
Laktóza	42,5
Kukuričný škrob	20,0
Mikrokryštalická celulóza	32,0
Predželatinizovaný škrob	3,3
Hydrotalcit	1,1
Stearát horečnatý	1,1

Príklad 5

Pacient, ktorý potrebuje liečenie kvôli diabetickej neuropatii, sa lieči pomocou ČINIDLA (10 mg) a lisinoprilu (10 mg). Lisinopril sa podáva dvakrát denne a ČINIDLO sa podáva jedenkrát denne.

Príklad 6

Potkany Sprague-Dawley samčieho pohlavia staré 19 týždňov sa na začiatku štúdie rozdelili na nediabetické zvieratá (normálnu kontrolnú skupinu) a zvieratá, pri ktorých sa diabetes vyvolal intraperitoneálnym podávaním streptozotocínu (40 - 45 mg/kg, čerstvo rozpusteného v sterilnom fyziologickom roztoku). Diabetes sa overoval po 24 hodinách zistením hyperglykémie a glykozúrie (Visidex II a Diastix; Ames, Slough, GB). Diabetické potkany sa testovali týždenne a vážili sa denne. Zvieratá sa vyradili v prípade, že koncentrácia glukózy v plazme bola nižšia než 20 mmol alebo keď sa telesná hmotnosť trvalé zvyšovala počas 3 dní. Vzorky sa odobrali z chvostovej žily alebo krčnej tepny po posledných pokusoch na stanovenie plazmatickej glukózy (metóda GOD-Perid; Boehringer, Mannheim, Nemecko). Po šiestich týždňoch neliečeného diabetu sa skupiny potkanov liečili v priebehu ďalších dvoch týždňov pomocou ČINIDLA rozpusteného v pitnej vode.

Na konci liečebného obdobia sa potkany znecitliveli intraperitoneálnou injekciou tiobutabarbitonu (50 - 100 mg/kg). Do trachey sa zaviedla kanyla kvôli umelej ventilácii a použila sa karotídová kanyla na monitorovanie stredného systemického krvného tlaku.

Rýchlosť motorického vedenia nervov sa merala tak, ako sa opisuje v Cameron et al., Diabetológia, 36, 299 - 304 (1993), medzi ischiatickým zárezom a kolenom na nervovej vetve inervujúcej predný holenný sval, ktorá je reprezentatívna, čo sa týka celého sedaciaho nervu v zmysle náchylnosti na diabetes a liečebné účinky.

Rýchlosť senzorického vedenia v skrytom nerve sa merala medzi trieslom a členkom, ako sa opísalo v Cameron et al., Quaterly Journal of Experimental Physiology, 74, 917-926 (1989).

Krvný prietok sedacím nervom sa meral mikroelektródovou polarografiou vodíkovej clearence (hydrogen clearance microelectrode polarography), ako je opísané v Cameron et al., Diabetológia, 37, 651 - 663 (1994). Nerv sa obnažil medzi ischiatickým zárezom a kolenom a koža okolo incízie sa prišila ku kovovému kruhu tak, že tvorila nádržku naplnenú parafínovým olejom, ktorý sa udržiaval na teplote 35 až 37 °C pomocou sálajúceho tepla. Sklom izolovaná platinová mikroelektróda sa zaviedla do strednej časti sedacieho nervu a polarizovala sa na 250 mV vzhľadom na podkožnú referenčnú mikroelektródu. K vdychovanému vzduchu sa pridalo 10 % vodíka, podiely dusíka a kyslíka sa upravili na 70 % respektíve 20 %. Keď sa vodíkový prúd zaznamenávaný elektródou stabilizoval, čo nepriamo poukazuje na rovnováhu s tepnovou krvou, prívod vodíka sa zastavil a prívod dusíka sa primerane zvýšil. Krivka vodíkovej clearence sa zaznamenávala až do základne definovanej ako stav, pri ktorom nedochádza k systematickému poklesu prúdu na elektróde počas 5 minút. Na určenie krvného prietoku sa krivky clearence digitalizovali a pomocou nelineárnej regresie sa počítačom vytvorili exponenciálne krivky zodpovedajúce týmto údajom. Najviac zodpovedajúci exponent udával mieru nervového krvného prietoku.

Údaje

Všetky údaje sú vyjadrené ako priemer skupiny ± štandardná odchýlka merania, pričom číslo v zátvorke znamená počet použitých potkanov v skupine.

Rýchlosť motorického vedenia sedacím nervom

Kontrolné hodnoty

Nediabetická kontrola 64,04 ± 0,46 (10) týždňov diabetu + vehikulum 50,35 ± 0,93 (6)

Atorvastatín

Diabetes + 2 týždne dávkovania 20 mg/kg Diabetes + 2 týždne dávkovania 50 mg/kg

61,53 + 0,76 (6) 63,59 ± 0,69 (6)

ČINIDLO

Diabetes + 2 týždne dávkovania 20 mg/kg 63,34 ± 0,61 (8)

Stanovenie reakčnej dávky v 5 skupinách po 8 potkanov - dávka sa pohybuje medzi 0,3 až 20 mg/kg - ED₅₀ = = 2,3 mg/kg

Rýchlosť senzorického vedenia v skrytom nerve

Kontrolné hodnoty Nediabetická kontrola 8 týždňov diabetu + vehikulum

61,09 m/s ±0,67 (10)

52,77 m/s ± 0,79 (6)

Atorvastatín

59,77 m/s ± 0,93 (6) 60,72 m/s ± 0,94 (6)

ČINIDLO

Diabetes + 2 týždne dávkovania 20 mg/kg 60,57 m/s ± 0,83 (8)

Stanovenie reakčnej dávky v 5 skupinách po 8 potkanov - dávka sa pohybuje medzi 0,3 až 20 mg/kg - ED₅₀ = = 0,9 mg/kg

Krvný prietok sedacím nervom Nediabetická kontrola týždňov diabetu + vehikulum

Atorvastatín

Diabetes + 2 týždne dávkovania 50 mg/kg

ČINIDLO

Diabetes + 2 týždne dávkovania 20 mg/kg

17,89 ml/min./100 g (nervového tkaniva) ± 0,65 (10) 8,82 ml/min./100 g± 0,56 (10)

16,96 ± 1,39 ml/min./100 g (6)

16,19 ± 0,51 ml/min./100 g (8)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kombinácia, obsahujúca kyselinu (£)-7-{4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl}-(3R,55)-3,5-dihydroxyhept-6-énovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a ACE inhibítor alebo inhibítor aldózareduktázy, alebo antagonistu angiotenzínu II.
2. Farmaceutická kombinácia podľa nároku 1, obsahujúca kyselinu (£)-7-{4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl}-(3R,55)-3,5-dihydroxyhept-6-énovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a antagonistu angiotenzínu II.
3. Farmaceutická kombinácia podľa nároku 2, v ktorej antagonistom angiotenzínu II je candesartan.
4. Farmaceutická kombinácia podľa nároku 1, ktorou je farmaceutická kombinácia obsahujúca kyselinu (F)-7-{4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl}-(3R, 55)-3,5-dihydroxyhept-6-énovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a ACE inhibítor.
5. Farmaceutická kombinácia podľa nároku 4, v ktorej ACE inhibítor je lisinopril.
6. Farmaceutická kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorej každá zložka lieku je dávkovaná oddelene v individuálnych dávkových formách podávaných spoločne.
7. Farmaceutická kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vhodná na orálne podanie.
8. Farmaceutická kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vhodná na parenterálne podanie.
9. Farmaceutická kombinácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov obsahujúca vápenatú soľ kyseliny (£)-7-{4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl}-(3R,55)-3,5-dihydroxyhept-6-énovej.
10. Farmaceutická kompozícia, obsahujúca kyselinu (£)-7-{4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl}-(3R,55)-3,5-dihydroxyhept-6-énovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a

ACE inhibítor alebo inhibítor aldózareduktázy, alebo antagonistu angiotenzínu II, spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 10, obsahujúca kyselinu (F)-7-{4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl}-(37?,55)-3,5-dihydroxyhept-6-énovú alebo jej farmaceu5 ticky prijateľnú soľ, antagonistu angiotenzínu II, a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, v ktorej antagonistom angiotenzínu II je candesartan.
13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 10, obsahujúca kyselinu(7ľ)-7-{4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl}-( 37?,55)-3,5-dihydroxyhept-6-énovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ACE inhibítor a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.

10
14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 13, v ktorej ACE inhibítor je lisinopril.
15. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 14 obsahujúca vápenatú soľ kyseliny (E)-7-{4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl} -(37?, 55)-3,5-dihydroxyhept-6-énovej.
16. Jednotková dávková formulácia obsahujúca farmaceutickú kombináciu podľa nárokov 1 až 5.

15
17. Jednotková dávková formulácia podľa nároku 16, v ktorej uvedená formulácia obsahuje 5 až 80 mg kyseliny (£)-7-{4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)ammo]pyrimidin-5-yl} -(37?,55)-3,5-dihydroxyhept-6-énovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli; a 0,1 až 100 mg candesartanu.
18. Jednotková dávková formulácia podľa nároku 16, v ktorej uvedená formulácia obsahuje 5 až 80 mg kyseliny (7ľ)-7-{4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl}-(37?,55)-3,5-di20 hydroxyhept-6-énovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli; a 0,1 až 100 mg lisinoprilu.
19. Jednotková dávková formulácia podľa nárokov 17 alebo 18 vo forme tablety alebo kapsuly.