CZ302893B6 - Farmaceutická kombinace obsahující kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou a farmaceutická kompozice a jednotková dávková forma obsahující uvedenou kyselinu - Google Patents

Farmaceutická kombinace obsahující kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou a farmaceutická kompozice a jednotková dávková forma obsahující uvedenou kyselinu Download PDF

Info

Publication number
CZ302893B6
CZ302893B6 CZ20110341A CZ2011341A CZ302893B6 CZ 302893 B6 CZ302893 B6 CZ 302893B6 CZ 20110341 A CZ20110341 A CZ 20110341A CZ 2011341 A CZ2011341 A CZ 2011341A CZ 302893 B6 CZ302893 B6 CZ 302893B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methylsulfonyl
dihydroxyhept
fluorophenyl
amino
isopropyl
Prior art date
Application number
CZ20110341A
Other languages
English (en)
Inventor
Eugene Cameron@Norman
Anne Cotter@Mary
Original Assignee
Astrazeneca Ab
The University Court Of The University Of Aberdeen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9902594.2A external-priority patent/GB9902594D0/en
Priority claimed from GBGB9902591.8A external-priority patent/GB9902591D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab, The University Court Of The University Of Aberdeen filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ302893B6 publication Critical patent/CZ302893B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Vynález se týká farmaceutické kombinace, farmaceutické kompozice a jednotkové dávkové formy obsahující kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou použitelné pro zlepšení diabetické neurapatie.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití statinových léčiv ke zlepšení diabetické neuropathie, obzvláště ke zlepšení rychlosti nervového vedení a nervového krevního průtoku u pacientů trpí10 cích diabetem, zejména o farmaceutických kombinacích statinového léčiva s jinými známými činidly ke zlepšení diabetické neuropathie, jako je inhibitor aldózareduktázy (ARI), inhibitor angiotenzin konvertuj ícího enzymu (ACE) nebo antagonista angiotenzin u H (AU), přičemž tyto kombinace jsou použitelné k prevenci a léčení komplikací diabetů.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG Co A) reduktázy účinně inhibují syntézu cholesterolu v játrech prostřednictvím stimulace receptorů pro lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL-receptorů). Tato léčiva jsou v současné době upřednostňována v léčení všech hypercholesterolémií, vyjma poměrně řídce se vyskytující homozygótní familiární hypercholesterolémie. Léčení pomocí inhibitorů HMG Co A reduktázy může mít za následek regresi atherosklerotických vaskulámích lézí a několik inhibitorů HMG Co A reduktázy prokazatelně snižuje mortalitu. Na trhu jsou různé inhibitory HMG Co A reduktázy a jsou souhrnně označovány jako „slatiny“.
Dokument EP 0521471 uvádí specifické inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy. Patent US 5 1390 333 nárokuje způsob omezení rizika diabetů typu Π u savců podáním účinné látky zvolené ze souboru zahrnujícího mevastatin, lovastatin, pravastatin nebo velostatin a snižující hladinu cholesterolu. Je zde rovněž uvedeno použití kombinací takových účinných látek snižujících hladinu cholesterolu sACE inhibitory pro uvedené použití. Patent EP 0482498 popisuje způsob prevence diabetických komplikací použitím samotných účinných látek snižujících hladinu cholesterolu nebo kombinací těchto účinných látek s ACE inhibitory.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kombinace, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-i$opropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyriinidin-5yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a ACE-inhibitor, nebo inhibitor aldóza-reduktázy nebo ΑΠ-antagonistu.
Výhodně uvedená farmaceutická kombinace obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(4—fluorfenyl)-6-iso45 propyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5 Sý3,5-díhydroxyhept-ó-enovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a ΑΠ-antagonistu.
Výhodně je ΑΠ-antagonistou je candesartan.
Výhodně uvedená farmaceutická kombinace obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept'6-cnovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a ACE-inhibitor.
Výhodně je ACE-inhibitorem je lisinopril.
-1 CZ 302893 B6
Výhodně je každá složka uvedené kombinace dávkována separátně v individuálních dávkových formách podaných společně.
Výhodně je uvedená farmaceutická kombinace vhodná pro orální podání.
Výhodně je uvedená farmaceutická kombinace vhodná pro parenterální podání.
Výhodně uvedená farmaceutická kombinace obsahuje vápenatou sůl kyseliny (E)-7—[4-(4—fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5_yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyio hept-6-enové.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(4-f!uorfenyl)-6-isopropyl“2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-vl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6—enovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a ACE15 inhibitor nebo inhibitor aldóza-reduktázy nebo AII—antagonistů společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Výhodně uvedená farmaceutická kompozice obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-ó-enovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, All-antagonistu a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Výhodně je AII-antagonistou candesartan.
Výhodně uvedená farmaceutická kompozice obsahuje kyselinu (E)-7-[4—(4-fluorfenyl)—6-isopropyl-2—[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ACE-inhibitor a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Výhodně je ACE-inhibitorem je lisinopril.
Výhodně uvedená farmaceutická kompozice obsahuje vápenatou sůl kyseliny (E)-7-[4-(4—fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové.
Předmětem vynálezu je rovněž jednotková dávková forma, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje uvedenou farmaceutickou kombinaci.
Výhodně uvedená jednotková dávková forma obsahuje 5 až 80 mg kyseliny (E)-7-[4~(4—fluor40 fenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)ammo]pyrimidin-5-yl](3R,5S}-3,5-dihydroxyhept-6-enové a 0,1 až 100 mg inhibitoru aldóza-reduktázy nebo 0,1 až 100 mg ΑΠ-antagonisty nebo 0,1 až 100 mg ACE-inhibitoru.
Výhodně je uvedená jednotková dávková forma ve formě tablety nebo kapsle.
Použití inhibitorů aldózareduktázy nebo ACE inhibitorů ke zlepšení rychlosti nervového vedení a k léčení diabetické neuropathie je popsáno v PCT/GB98/01959. Použití antagonistů angiotenzinu II ke zlepšení nervového vedení a k léčení diabetické neuropathie je popsáno v WO93/20816.
Mezi vhodné inhibitory aldózareduktázy patří například epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, zenarestaf sorbinil, methosorbinil, imirestat a minalrestat (WAY-121509).
-2CZ 302893 B6
Mezi vhodné ACE inhibitory patří například benazepril, benazeprilat, captopril, delapril, fentiapril, fosinopril, inidopril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, spirapril, spiraprilat, trandolapril, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril a cilazapril. Mezi výhodné ACE inhibitory patří například lisinopril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Vhodné antagonisty angiotenzin u II představují například losartan, irbesartan, valsartan a candesartan. Výhodným antagonistou angiotenzin u lije candesartan.
„Farmaceutické kombinace“ může být dosaženo dávkování každého léčiva, představujícího komponentu kombinace, pacientovi odděleně v samostatným dávkovačích formách podávaných společně nebo postupně. Alternativně může být „farmaceutická kombinace“ společně v té samé jednotkové dávkovači formě.
Proto další provedení vynálezu představuje farmaceutická kompozice obsahující farmaceutickou kombinaci, jak je popsána výše, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo ředidlem.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu lze podávat běžnými způsoby, například orální nebo parenterální cestou, za použití konvenčních systémových dávkovačích forem, jakojsou tablety, kapsle, pilulky, prášky, vodné či olejové roztoky nebo suspenze, emulze, sterilní injikovatelné vodné nebo olejové roztoky čí suspenze. Tyto dávkovači formy obsahují dále nezbytné látky jako nosič, excipient, lubrikant, pufr, bobtnavé činidlo, antioxidant, dispergační činidlo apod. Obzvláště výhodné jsou kompozice pro orální podávání.
Dávka slatinového léčiva, inhibitoru aldózareduktázy, antagonisty angiotenzin u II či ACE inhibitoru, kterou lze podávat v souhlasu s předkládaným vynálezem, závisí na různých faktorech, jakojsou například věk, hmotnost pacienta a vážnost léčeného stavu, tak jako na způsobu podávání, dávkovači formě, životosprávě a žádoucím výsledku, a dále na síle v kompozici použitého statinového léčiva, inhibitoru aldózareduktázy, antagonisty angiotenzin u II a ACE inhibitoru.
Dále by se měl brát ohled na doporučené maximální denní dávky ACE inhibitorů.
Prolongované podávání ACE inhibitoru v terapeuticky účinné dávce může být pro některé pacienty škodlivé nebo u nich může vyvolat vedlejší účinky, například může vést ke značnému zhoršení renálních funkcí, způsobovat hyperkalcemii, neutropenii, angioneurotický edém, vyrážku či průjem nebo může být příčinou suchého kašle. Podávání inhibitoru aldózareduktázy může také vést ke škodlivým nebo nežádoucím účinkům při dávce potřebné k inhibici enzymu aldózareduktázy, která postačuje ke znatelně prospěšnému léčebnému účinku. Předkládaný vynález snižuje komplikace spojené s podáváním inhibitoru aldózareduktázy nebo ACE inhibitoru samotných a poskytuje prostředky pro zisk léčebného účinku, který je znatelně větší než léčebný úči40 nek získaný pomocí jednotlivých činidel, podávaných samostatně. Dále diabetická neuropathie zahrnuje složitý mechanismus nebo radu mechanismů, které podněcují kaskádu biochemických změn, jež zase vedou ke změnám strukturálním. Tyto mohou vést k rozdělení pacientů na různorodé skupiny. Předkládaný vynález přináší další výhody tím, že umožňuje přizpůsobení léčení potřebám jednotlivých skupin pacientů.
Při léčení diabetické neuropathie se terapeuticky účinná množství slatinových léčiv v kombinaci s inhibitorem aldózareduktázy nebo antagonistou angiotenzin u II nebo ACE inhibitorem mohou podávat systémově, například orálně nebo parenterálně. Pokud má léčený pacient normální hodnoty krevního tlaku, podává se ACE inhibitor nebo antagonista angiotenzin u II výhodně v množstvích nižších než jaká jsou potřebná v případě snižování krevního tlaku. Pokud má pacient vysoký krevní tlak, podává se ACE inhibitor nebo antagonista angiotenzin u II výhodně v množstvích obvykle používaných k léčení hypertenze.
Účinek farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu lze vyzkoušet použitím jednoho nebo více z publikovaných modelů diabetické neuropathie, dobře známých v oboru. Farmaceu-3CZ 302893 B6 tické kompozice pro použití podle vynálezu jsou použitelné zejména k prevenci, potlačení rozvoje nebo zvratu, výpadků nervových funkcí nacházejících se u diabetických pacientů, a proto jsou použitelné zejména k léčení diabetické neuropathie. Toto lze předvést například měřením ukazatelů, jako například rychlosti nervového vedení, nervového krevního průtoku, amplitudy evokovaného nervového potenciálu, kvantitativním senzorickým testováním, testováním autonomních funkcí a morfometrických změn. Experimentálně lze provést studie analogické ke studiím popsaným v Diabetologia, 1992, svazek 35, str. 12 až 18 a 1994, svazek 37, str. 651 až 663.
Terapeuticky účinná množství farmaceutické kombinace či kompozice, jak jsou popsány výše se io mohou podávat teplokrevným živočichům za účelem léčení či prevence rozvoje chorobných stavů spojených s poruchou rychlosti neuronálního vedení u teplokrevných živočichů, což zahrnuje i lidské bytosti, vyžadujících takové léčení či prevenci.
Terapeuticky účinná množství farmaceutické kombinace či kompozice, jak jsou popsány výše se mohou podávat teplokrevným živočichům za účelem zvrácení poruchy rychlosti neuronálního vedení u teplokrevných živočichů, což zahrnuje i lidské bytosti, vyžadujících takové léčení či prevenci.
Vhodné dávky statinů, ACE inhibitorů, inhibitorů aldózareduktázy nebo antagonistů angiotenzin u II, zde zmíněných, jsou takové, jaké jsou komerčně dostupné, přičemž je lze dále snížit, jak je zde naznačeno, nebo jak je popsáno v takových publikacích, jako je Monthly Index of Medical Specialities (P.O.BOX 43, Ruislip, Middlesex, GB).
Následující příklady, nijak neomezující rozsah předkládaného vynálezu, slouží k ilustraci před25 kládaného vynálezu.
V těchto příkladech je vápenatá sůl kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové uváděna jako „ČINIDLO“.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vhodné farmaceutické kompozice inhibitoru aldózareduktázy obsahují následující složky:
Tableta 1 mg/tableta
Inhibitor aldózareduktázy 100
Laktóza farm. čistá 182,75
Natrium-kroskarmelóza 12,0
Pasta z kukuřičného škrobu (5 % hmotn./obj. pasta) 2,25
Stearát hořečnatý 3,0
Tableta 2 mg/tableta
Inhibitor aldózareduktázy 50
Laktóza farm. čistá 223,75
Natrium-kroskarmelóza 6,0
Kukuřičný škrob 15,0
Polyvinylpyrrolidon (5 % hmotn./obj. pasta) 2,25
-4CZ 302893 B6
Stearát hořečnatý 3,0
Tableta 3 mg/tableta
5 Inhibitor aldózareduktázy Laktóza farm. Čistá Natři um-kroskarmelóza Pasta z kukuřičného škrobu (5 % hmotn./obj. pasta) io Stearát hořečnatý 1,0 93,25 4,0 0,75 1,0
Kapsle l me/tableta
Inhibitor aldózareduktázy 15 Laktóza farm. Čistá Stearát hořečnatý 10 488.5 1.5
Příklad 2
Vhodné farmaceutické kompozice ACE inhibitoru obsahují následující složky:
Tableta 1
25 ACE inhibitor Kukuřičný Škrob Želatina Mikrokrystalická celulóza Stearát hořečnatý 30 Tableta 2 mg/tableta 100 50 7.5 25 2.5
ACE inhibitor Předželatinovaný škrob 35 Mikrokrystalická celulóza Stearát hořečnatý ma/tableta 20 82 82 1
Příklad 3 40 Kapsle
ČINIDLO Laktóza 45 Kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulóza Předželatinovaný škrob Hydrotalcit Stearát hořečnatý mg 5,0 42,5 20,0 32,0 3,3 1,1 1,1
Kapsle obsahující 1, 2,5 nebo 10 mg ČINIDLA lze získat podobně, použitím většího či menšího množství laktózy, přiměřeně tak, že se docílí 105 mg hmotnosti náplně.
-5CZ 302893 B6
Příklad 4
Vhodné farmaceutické kompozice obsahující ČINIDLO a ACE inhibitor v jednotlivých dávkovačích formách obsahují následující složky:
Kapsle mg
ČINIDLO 5,0
Lisinopril 10,0 io Laktóza 42,5
Kukuřičný škrob 20,0
Mikrokrystalická celulóza 32,0
Předželatinovaný škrob 3,3
Hydrotalcit 1,1
Stearát hořečnatý 1,1
Příklad 5
Pacient vyžadující léčení pro diabetickou neuropathii je léčen za pomoci ČINIDLA (10 mg) a lisinoprilu (10 mg). Lisinopril se podává dvakrát denně a ČINIDLO se podává jednou denně.
Příklad 6
Krysy Sprague-Dawley samčího pohlaví, staré 19 týdnů byly na začátku studie rozděleny na ned i abetická zvířata, normální kontrolní skupinu, a zvířata, u nichž byl diabetes vyvolán intraperitoneáíním podáváním streptozotocinu v dávce 40 až 45 mg/kg, Čerstvě rozpuštěného ve sterilním fyziologickém roztoku. Diabetes byl ověřován po 24 hodinách zjištěním hyperglykémie a glykosurie (Visidex II a Diastix; Ames, Slough, GB). Diabetické krysy byly testovány týdně a váženy denně. Zvířata byla vyřazena v případě, že koncentrace glukózy v plazmě byla nižší než 20 mmol nebo když se tělesná hmotnost zvyšovala shodně po 3 dny. Vzorky byly odebrány z ocasní žíly nebo krční tepny po posledních pokusech ke stanovení plazmatické glukózy (metoda GOD-Perid; Boehringer Mannheim, Německo). Po šesti týdnech neléčeného diabetů byly skupiny krys léčeny po další dva týdny za pomoci ČINIDLA rozpuštěného v pitné vodě.
Na konci léčebného období byly krysy znecitlivěny intraperitoneální injekcí thiobutabarbitonu v dávce 50 až 100 mg/kg. Do trachey byla zavedena kanyla kvůli umělé ventilaci a dále byla použita karotidová kanyla k monitorování středního systémového krevního tlaku.
Rychlost motorického vedení nervů byla měřena, jak bylo drive popsáno v Catneron et al., Diabetologia, 1993, svazek 36, str. 299 až 304, mezi ischiatickým zářezem a kolenem na nervové větvi inervující přední holenní sval, která může, pokud se týká citlivosti vůči diabetů a léčebným účinkům, reprezentovat celý sedací nerv.
Rychlost senzorického vedení ve skrytém nervu byla měřena mezí tříslem a kotníkem, jak bylo drive popsáno v Cameron et al., Quarterly Journal of Experimental Physiology, 1989, svazek 74, str. 917 až 926.
Krevní průtok sedacím nervem byl měřen mikroelektrodovou polarografií vodíkové clearance, jak bylo popsáno v Cameron et al., Diabetologia, 1994, svazek 37, str. 651 až 663. Nerv byl obnažen mezi ischiatickým zářezem a kolenem a kůže okolo incize byla přišita ke kovovému kruhu tak, že tvořila nádržku naplněnou parafínovým olejem, který byl udržován na 35 až 37 °C pomocí sálajícího tepla. Sklem izolovaná platinová mikroelektroda byla zavedena do střední části sedacího nervu a polarizována na 250 mV vzhledem k podkožní referenční mikroelektrodě. Ke
-6CZ 302893 B6 vdechovanému vzduchu bylo přidáno 10% vodíku, podíly dusíku a kyslíku byly upraveny na 70 respektive 20 %. Když se vodíkový proud zaznamenávaný elektrodou stabilizoval, což nepřímo ukazuje rovnováhu s tepennou krví, přívod vodíku byl zastaven a přívod dusíku byl přiměřeně zvýšen. Křivka vodíkové clearance byla zaznamenávána až do základny, definované jako stav, při němž nedochází k systematickému poklesu proudu na elektrodě po dobu pěti minut. K určení krevního průtoku byly křivky clearance digitalizovány a pomocí nelineární regrese byly počítačem vytvořeny exponenciální křivky odpovídající těmto datům. Nejvíce odpovídající exponent udával míru nervového krevního průtoku.
Data
Všechna data jsou vyjádřena jako průměr skupiny ± standardní odchylka měření, přičemž Číslo v závorce znamená počet použitých krys ve skupině.
Rychlost motorického vedení sedacím nervem
Kontrolní hodnoty
Nediabetická kontrola 8 týdnů diabetů + vehikulum
64,04 m/s ±0,46 (10) 50,35 m/s ± 0,93 (6)
Atorvastatin
Diabetes + 2 týdny dávkování 20 mg/kg Diabetes + 2 týdny dávkování 50 mg/kg ČINIDLO
61,53 m/s ±0,76 (6) 63,59 m/s ±0,69 (6)
Diabetes + 2 týdny dávkování 20 mg/kg 63,34 m/s ± 0,61 (8)
Stanovení reakční dávky v 5 skupinách po 8 krysách - dávka se pohybuje mezi 0,3 až 20 mg/kg - ED50 = 2,3 mg/kg
Rychlost senzorického vedení ve skrytém nervu
Kontrolní hodnoty
Nediabetická kontrola 8 týdnů diabetů + vehikulum
61,09 m/s ±0,67 (10) 52,77 m/s ±0,79 (6)
Atorvastatin
Diabetes + 2 týdny dávkování 20 mg/kg Diabetes + 2 týdny dávkování 50 mg/kg ČINIDLO
59,77 m/s ±0,93 (6) 60,72 m/s ±0,94 (6)
Diabetes + 2 týdny dávkování 20 mg/kg 60,57 m/s ± 0,83 (8)
Stanovení reakční dávky v 5 skupinách po 8 krysách - dávka se pohybuje mezi 0,3 až 20 mg/kg - ED50 = 0,9 mg/kg
Krevní průtok sedacím nervem
Kontrolní hodnoty
Nediabetická kontrola
17,89 ml/min/lOOg
-7CZ 302893 B6 týdnů diabetů + vehikulum
Atorvastatin
Diabetes + 2 týdny dávkování 50 mg/kg ČINIDLO
Diabetes + 2 týdny dávkování 20 mg/kg (nervové tkáně) ± 0,65 (10) 8,82 ml/min/lOOg ± 0,56 (10)
16,96 ± 1,39 ml/min/lOOg (6)
16,19 ±0,51 ml/min/lOOg (8)
Přehled vzorců
.Ca
2+
-8CZ 302893 B6
Simvastatin
-9CZ 302893 B6
Cerivastatín

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kombinace, vyznačená tím, že obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(410 fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a ACE-inhibitor nebo inhibitor aldóza-reduktázy nebo AII-antagonistu.
  2. 2. Farmaceutická kombinace podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje kyselinu 15 (E)-7-[4-(4—fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yI](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a ÁH-antagonistu.
    - 10CZ 302893 B6
  3. 3. Farmaceutická kombinace podle nároku 2, vyznačená tím, že ΑΙΙ-antagonistou je candesartan.
  4. 4. Farmaceutická kombinace podle nároku 1, vyznačená tím, že je farmaceutickou kombinací obsahující kyselinu (E}-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-'isopropyl-2-[methyl(methyl· sulfonyl)amino]pyrimÍdin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a ACE-inhibitor.
  5. 5. Farmaceutická kombinace podle nároku 4, vyznačená tím, že ACE-inhibitorem je lisinopril.
  6. 6. Farmaceutická kombinace podle některého z nároků 1 až 5, vyznačená tím, že každá složka kombinace je dávkována separátně v individuálních dávkových formách podaných společně.
  7. 7. Farmaceutická kombinace podle některého z nároků laž5, vyznačená tím, že je vhodná pro orální podání.
  8. 8. Farmaceutická kombinace podle některého z nároků 1 až 5, vyznačená tím, že je vhodná pro parenterální podání.
  9. 9. Farmaceutická kombinace podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že obsahuje vápenatou sůl kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)aminoJpyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové.
  10. 10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje kyselinu (E)-7-(4-(4— fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a ACE-inhibitor nebo inhibitor aldóza-reduktázy nebo ΑΙΙ-antagonistu společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  11. 11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačená tím, že obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl}-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a AII-antagonistu a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
  12. 12. Farmaceutická kombinace podle nároku 11, vyznačená tím, že ΑΙΙ-antagonistou je candesartan.
  13. 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačená tím, že obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl>-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ACE-inhibitor a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
  14. 14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačená tím, že ACE-inhibitorem je lisinopril.
  15. 15. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 10 až 14, vyznačená tím, že obsahuje vápenatou sůl kyseliny (E)-7-[4-(4—fluorfenyl}-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)aminoJpyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept--6—enové.
  16. 16. Jednotková dávková forma, vyznačená tím, že obsahuje farmaceutickou kombinaci podle některého z nároků 1 až 5.
    - 11CZ 302893 B6
  17. 17. Jednotková dávková forma podle nároku 16, vyznačená tím, že obsahuje 5 až 80 mg kyseliny (E)-7-[4~(4-fluorfenyl)-6~isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidÍn-5-yl](3R,5S)-3,5-<iihydroxyhept-6-enové a 0,1 až 100 mg inhibitoru aldóza-reduktázy nebo 0,1 až 100 mg ΑΙΙ-antagonisty nebo 0,1 až 100 mg ACE-inhibitoru.
  18. 18. Jednotková dávková forma podle nároku 17, vyznačená tím, že je ve formě tablety nebo kapsle.
CZ20110341A 1999-02-06 2000-02-01 Farmaceutická kombinace obsahující kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou a farmaceutická kompozice a jednotková dávková forma obsahující uvedenou kyselinu CZ302893B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9902594.2A GB9902594D0 (en) 1999-02-06 1999-02-06 Pharmaceutical compositions
GBGB9902591.8A GB9902591D0 (en) 1999-02-06 1999-02-06 Pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ302893B6 true CZ302893B6 (cs) 2012-01-11

Family

ID=26315085

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20110341A CZ302893B6 (cs) 1999-02-06 2000-02-01 Farmaceutická kombinace obsahující kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou a farmaceutická kompozice a jednotková dávková forma obsahující uvedenou kyselinu
CZ20012806A CZ302881B6 (cs) 1999-02-06 2000-02-01 Statinové lécivo pro lécení diabetické neuropathie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012806A CZ302881B6 (cs) 1999-02-06 2000-02-01 Statinové lécivo pro lécení diabetické neuropathie

Country Status (34)

Country Link
US (4) US6894058B1 (cs)
EP (2) EP1150678B1 (cs)
JP (3) JP2002536332A (cs)
KR (1) KR100699757B1 (cs)
CN (1) CN1196488C (cs)
AR (1) AR025512A1 (cs)
AT (2) ATE485823T1 (cs)
AU (1) AU763970B2 (cs)
BR (1) BR0007996A (cs)
CA (1) CA2368186C (cs)
CY (2) CY1106879T1 (cs)
CZ (2) CZ302893B6 (cs)
DE (2) DE60035575T2 (cs)
DK (2) DK1897546T3 (cs)
EE (2) EE05556B1 (cs)
ES (2) ES2352803T3 (cs)
GB (1) GB0001662D0 (cs)
HK (2) HK1041223A1 (cs)
HU (1) HU227642B1 (cs)
IL (3) IL144730A0 (cs)
IS (2) IS2793B (cs)
MX (1) MXPA01007821A (cs)
MY (1) MY138289A (cs)
NO (1) NO330400B1 (cs)
NZ (3) NZ536433A (cs)
PL (1) PL198098B1 (cs)
PT (2) PT1897546E (cs)
RU (1) RU2239456C2 (cs)
SI (2) SI1897546T1 (cs)
SK (2) SK286854B6 (cs)
TR (1) TR200102229T2 (cs)
TW (1) TWI230067B (cs)
WO (1) WO2000045818A1 (cs)
ZA (1) ZA200105885B (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0001662D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US6555540B1 (en) * 1999-06-30 2003-04-29 Pfizer Inc Combinations of aldose reductase inhibitors and selective cyclooxygenase-2 inhibitors
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
US20030060488A1 (en) * 2000-02-10 2003-03-27 Yasuo Sugiyama Drug comprising combination
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
DE10025308A1 (de) * 2000-05-23 2001-11-29 Bayer Ag Kombination von Cerivastatin mit ACE Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln
AR030379A1 (es) * 2000-08-22 2003-08-20 Novartis Ag Combinaciones
US20060089389A1 (en) 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
AR033390A1 (es) * 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
PL361097A1 (en) * 2000-10-12 2004-09-20 Nissan Chemical Industries, Ltd. Preventives and remedies for complications of diabetes
AU2001276645A1 (en) * 2000-10-18 2002-04-29 Pfizer Products Inc. Combination of statins and sorbitol dehydrogenase inhibitors
BR0115776A (pt) 2000-11-30 2004-01-13 Pfizer Prod Inc Combinações de agonistas de gaba e inibidores da aldose redutase
US20030171407A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Composition for reducing blood glucose and cholesterol
US20030199424A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-23 Smith Maree Therese Method of treatment and/or prophylaxis
PE20040291A1 (es) * 2002-03-22 2004-07-02 Novartis Ag COMBINACION QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DE HMG-CoA-REDUCTASA Y UN POTENCIADOR DE LA SECRECION DE INSULINA Y/O UN SENSIBILIZANTE DE INSULINA
JP4395633B2 (ja) * 2002-08-29 2010-01-13 学校法人鈴鹿医療科学大学 非神経細胞の神経細胞への分化成熟法、該組成物と該組成物探索法
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
DE10302452B4 (de) * 2003-01-23 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
JP2005232151A (ja) * 2003-04-28 2005-09-02 Iichiro Shimomura 糖取り込み能増強剤
EP1618893A4 (en) 2003-04-28 2009-08-12 Sankyo Co MEANS FOR INCREASING SUGAR CAPACITY
AU2004233693B2 (en) * 2003-04-28 2007-07-19 Funahashi, Toru Adiponectin production enhancer
US20090082407A1 (en) * 2004-06-18 2009-03-26 Biostratum, Inc. Pyridoxamine for the Treatment of Diabetic Kidney Disease
US20050014799A1 (en) * 2003-06-20 2005-01-20 Biostratum, Inc. Pyridoxamine for the treatment of diabetic kidney disease
EP1510208A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
US20050054731A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Franco Folli Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity
WO2005023766A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Biocon Limited Salt of atorvastatin with metformin
GB0322552D0 (en) * 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
AU2003272084A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-21 Biocon Limited SALT OF 1,2,6,7,8,8A-HEXAHYDRO-Beta,Delta,6-TRIHYDROXY-2-METHYL-8-((2S)-2-METHYL-1-OXOBUTOXY)-, (BetaR,Delta R,1S,2S,6S,8S,8AR)- 1-NAPHTHALENEHEPTANOIC ACID WITH N,N-DIMETHYL-IMIDODICARBONIMIDIC DIAMIDE
KR100715114B1 (ko) * 2005-02-19 2007-05-10 한국유나이티드제약 주식회사 당뇨병 치료를 위한 약학적 조성물
CN101632673B (zh) * 2008-07-24 2011-08-10 鲁南制药集团股份有限公司 含有氯沙坦、吡格列酮和瑞舒伐他汀的药物组合物及其新用途
LT2326632T (lt) * 2008-09-06 2017-09-25 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Naujas epalrestato cholino kokristalas
EP2196476A1 (en) 2008-12-10 2010-06-16 Novartis Ag Antibody formulation
RU2014124118A (ru) 2011-11-15 2015-12-27 Др. Редди'С Лабораторис Лтд. Фармацевтические препараты, включающие аторвастатин и глимепирид
WO2015053589A1 (ko) * 2013-10-11 2015-04-16 가톨릭대학교 산학협력단 메트포민 및 스타틴의 복합제를 이용한 자가면역질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR101579656B1 (ko) * 2013-12-12 2015-12-22 가천대학교 산학협력단 프라바스타틴과 발사르탄을 포함하는 약학 조성물
CN110747206B (zh) * 2019-11-05 2021-11-23 昆明理工大学 3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶基因rkhmgr及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0482498A2 (en) * 1990-10-19 1992-04-29 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
US5130333A (en) * 1990-10-19 1992-07-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
CA2040865C (en) 1990-05-15 2002-07-23 James L. Bergey Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor
US5298497A (en) 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5140012A (en) 1990-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing pravastatin
US5622985A (en) 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
US5190970A (en) 1990-10-19 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
DK0636027T3 (da) 1992-04-13 2000-01-31 Zeneca Ltd Angiotensin-II-antogonister mod sygdomme forbundet med forringet neuronal ledningshastighed, især diabetisk neuropati
GB9208116D0 (en) * 1992-04-13 1992-05-27 Ici Plc Therapeutic agents
WO1995013063A1 (en) 1993-11-09 1995-05-18 Merck & Co., Inc. HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE NORMALIZATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION
CA2186606A1 (en) 1994-03-29 1995-10-05 Edward B. Nelson Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles
TW438587B (en) 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
ATE220333T1 (de) 1996-04-05 2002-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmazeutische kombination enthaltend einen wirkstoff mit angiotensin-ii antagonistischer aktivität und einen wirkstoff der die insulin- sensitivität erhöht
GB9714274D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Zeneca Ltd Pharmaceutical composition
GT199800126A (es) 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
GB0001662D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US6262076B1 (en) * 2000-01-28 2001-07-17 Ajinomoto Co., Inc. Pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetic neuropathy
GB0322552D0 (en) * 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0482498A2 (en) * 1990-10-19 1992-04-29 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
US5130333A (en) * 1990-10-19 1992-07-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug

Also Published As

Publication number Publication date
BR0007996A (pt) 2001-10-30
PL350312A1 (en) 2002-12-02
DK1897546T3 (da) 2011-01-17
HUP0105138A2 (hu) 2002-04-29
CN1338937A (zh) 2002-03-06
RU2239456C2 (ru) 2004-11-10
DE60035575D1 (de) 2007-08-30
CY1110992T1 (el) 2015-06-11
KR20010089635A (ko) 2001-10-06
SK11102001A3 (sk) 2002-05-09
JP2002536332A (ja) 2002-10-29
WO2000045818A1 (en) 2000-08-10
CZ20012806A3 (cs) 2002-02-13
CA2368186A1 (en) 2000-08-10
IS8978A (is) 2011-08-23
MXPA01007821A (es) 2004-08-19
IL144730A (en) 2010-12-30
ES2286995T3 (es) 2007-12-16
US20050209128A1 (en) 2005-09-22
IL144730A0 (en) 2002-06-30
ATE367162T1 (de) 2007-08-15
NO20013812D0 (no) 2001-08-03
ES2352803T3 (es) 2011-02-23
US6894058B1 (en) 2005-05-17
HK1118209A1 (en) 2009-02-06
SK286854B6 (sk) 2009-06-05
EP1150678B1 (en) 2007-07-18
ZA200105885B (en) 2002-10-17
GB0001662D0 (en) 2000-03-15
NZ513061A (en) 2003-06-30
CY1106879T1 (el) 2012-05-23
JP2014065718A (ja) 2014-04-17
TR200102229T2 (tr) 2001-12-21
KR100699757B1 (ko) 2007-03-27
CA2368186C (en) 2008-06-03
AU2304700A (en) 2000-08-25
HU227642B1 (en) 2011-10-28
NZ525419A (en) 2004-12-24
US20120041010A1 (en) 2012-02-16
NO20013812L (no) 2001-10-02
EE05556B1 (et) 2012-08-15
JP2012051898A (ja) 2012-03-15
CZ302881B6 (cs) 2012-01-04
EE200100405A (et) 2002-10-15
SK287792B6 (sk) 2011-10-04
EE201200015A (et) 2012-10-15
IS2820B (is) 2012-12-15
EE05621B1 (et) 2013-02-15
AU763970B2 (en) 2003-08-07
NO330400B1 (no) 2011-04-04
ATE485823T1 (de) 2010-11-15
EP1897546A1 (en) 2008-03-12
HUP0105138A3 (en) 2002-11-28
IS6016A (is) 2001-07-20
EP1150678A1 (en) 2001-11-07
CN1196488C (zh) 2005-04-13
MY138289A (en) 2009-05-29
HK1041223A1 (en) 2002-07-05
NZ536433A (en) 2006-08-31
PL198098B1 (pl) 2008-05-30
EP1897546B1 (en) 2010-10-27
SI1150678T1 (sl) 2008-02-29
IS2793B (is) 2012-08-15
DE60035575T2 (de) 2008-04-03
IL208330A0 (en) 2010-12-30
SI1897546T1 (sl) 2011-02-28
DK1150678T3 (da) 2007-10-08
US20090186908A1 (en) 2009-07-23
PT1897546E (pt) 2010-12-15
PT1150678E (pt) 2007-09-14
DE60045168D1 (de) 2010-12-09
AR025512A1 (es) 2002-12-04
TWI230067B (en) 2005-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302893B6 (cs) Farmaceutická kombinace obsahující kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou a farmaceutická kompozice a jednotková dávková forma obsahující uvedenou kyselinu
EP0991424B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising an aldose reductase inhibitor and an ace inhibitor
AU2003255176B2 (en) Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy
AU2007200367B2 (en) Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy

Legal Events

Date Code Title Description
MC4A Patent revocation (annulment)

Effective date: 20140923