CN1196488C - 3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶抑制剂制造治疗糖尿病性神经病的药物的应用 - Google Patents
3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶抑制剂制造治疗糖尿病性神经病的药物的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1196488C CN1196488C CNB008034974A CN00803497A CN1196488C CN 1196488 C CN1196488 C CN 1196488C CN B008034974 A CNB008034974 A CN B008034974A CN 00803497 A CN00803497 A CN 00803497A CN 1196488 C CN1196488 C CN 1196488C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- medicine
- phenyl
- inhibin
- ethyoxyl
- purposes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
本发明涉及抑制素药物在改善糖尿病性神经病、尤其是改善糖尿病患者神经传导速度和神经血液流动方面的新应用,特别是涉及抑制素药物和已知能改善糖尿病性神经病的其它药物,例如醛糖还原酶抑制剂(ARI)、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张肽II(AII)拮抗剂的联合用药物,该联合药物可用于预防和治疗糖尿病并发症。
Description
本发明涉及一种抑制素药物在改善糖尿病性神经病,尤其是改善糖尿病患者神经传导速度和神经血液流动方面的新应用,特别是涉及该抑制素药物和已知能改善糖尿病性神经病的其它药物如醛糖还原酶抑制剂(ARI)、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张肽II(AII)拮抗剂的联合药物,这些联合药物可用于预防和治疗糖尿病的并发症。
3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG Co A)还原酶抑制剂通过刺激低密度脂蛋白(LDL)受体有效地抑制了肝内的胆固醇合成。这些药物目前在治疗所有的高胆固醇血症方面效果显著,只有相当罕见的纯合家族性高胆固醇血症例外。使用HMG Co A-还原酶抑制剂治疗会使动脉粥样硬化血管损伤消退,几种HMG Co A还原酶抑制剂已被证实减低了死亡率。已有各种各样的HMG Co A-还原酶抑制剂上市销售,它们统称为“抑制素”。
我们发现,抑制素类药物,特别是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐(AGENT)(其钙盐示于下面图1中)和阿伐他丁能改善糖尿病性神经病动物模型中的神经传导速度(NSV)和神经血液流动。因此,可以使用抑制素药物来改善无论是I型还是II型糖尿病的糖尿病性神经病。
因此,我们提出了作为本发明第一个特点的一种治疗糖尿病患者中神经病的方法,包括向患者施用抑制素药物。
作为本发明的优选特点,我们提出了一种改善糖尿病性神经病患者的神经传导速度和/或神经血液流动的方法,其中包括向患者施用抑制素药物。
本发明的其它特点包括抑制素药物制备用于治疗上述任何适应症的药物的应用。
抑制素药物的实例包括例如帕伐他丁(PRAV ACHOLTM)、洛伐他丁(MEYACORTM)、西伐他丁(ZOCORTM)、cerivastatin(LIPOBAYTM)、氟伐他丁(LESCOLTM)、阿伐他丁(LIPITORTM)和上述的AGENT,它们的结构示于图1。优选抑制素药物是阿伐他丁或AGENT。AGENT优选以每天5-80mg的剂量使用。
AGENT作为3-羟基-3-甲基戊二酸单酰Co A还原酶(HMG-Co A还原酶)的抑制剂公开于欧洲专利申请0 521 471和
生物有机与医药化 学(Bioorganic and Medicinal Chemistrry),1997,
5(2),437-444。优选使用如图1中所示的钙盐。
阿伐他丁公开于US 5,273,995;洛作他丁公开于US 4,231,938;西伐他丁公开于US 4,450,171和US 4,346,227;帕伐他丁公开于US4,346,227;氟伐他丁公开于US 4,739,073;cerivastatin公开于US5,177,080和US 5,006,530。
对于HMG0-Co A还原酶具有抑制活性的其它化合物容易用本领域熟知的测试方法鉴定。这些试验的实例公开于US 4,231,938第6栏和WO84/02131的30-33页。
应该理解,抑制素药物可以根据本发明与用来治疗糖尿病或糖尿病并发症(如神经病、肾病、视网膜病和白内障)的其它药物结合给药。这些治疗剂的实例包括胰岛素敏化剂、胰岛素和口服降血糖药(它们分成四类药物:磺酰脲类、双胍类、膳食葡糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)。胰岛素敏化剂的实施例包括曲格列酮、rosiglitazone、吡格列酮,MCC-555,(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸和3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸。磺酰脲类的实例是格列美脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮和甲磺氮脲。双胍类的一个实例是二甲双胍。α-葡糖苷酶抑制剂的一个实例是阿卡波糖。膳食葡糖调节剂的一个实例是瑞格列奈。
已知其它治疗剂也改善糖尿病性神经病的NCV,因此它们代表了本发明的优选联合药物。这些治疗剂的实例包括醛糖还原酶抑制剂、ACE抑制剂和AII拮抗剂。
在PCT/GB 98/01959中公开了使用醛糖还原酶抑制剂或ACE抑制剂来改善NCV和治疗糖尿病性神经病。在WO 93/20816中公开了使用AII拮抗剂改善NCV和治疗糖尿病性神经病。
合适的醛糖还原酶抑制剂包括例如依帕司他、特力他、Ponolrestat、佐伯瑞司他、AD-5467、SNK-860、ADN-138、AS-3201、折那司他、索比尼尔、甲氧索比尼尔、咪瑞司他和米那力他(WAY-121509)。
合适的ACE抑制剂包括,例如,苯并普利、苯并普利特、卡托普利、地拉普利、芬替普利、福辛普利、imidopril、赖苯普利、莫昔普利、喷托普利、哌林多普利、匹伏普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、斯哌普利、斯哌普利特、川多普利、佐诺普利、西洛普利、依那普利、吲哚普利、赖诺普利、阿拉普利和西拉普利。优选的ACE抑制剂包括赖诺普利或其可药用盐。
合适的AII拮抗剂包括,例如,氯沙坦、irbesartan、缬沙坦和坎地沙坦。一种优选的AII拮抗剂是坎地沙坦。
本发明的独立方面包括一种联合用药物,其中含有上面确定的任何一种抑制素药物,优选AGENT和阿伐他丁,以及上面确定的任何一种指定的ACE抑制剂,或上面确定的任何一种醛糖还原酶抑制剂,或上面确定的任何一种AII拮抗剂。因此,本发明的其它独立方面包括:
(1)含有AGENT和赖诺普利的联合药物;
(2)含有阿伐他丁和赖诺普利的联合药物;
(3)含有氟代他丁和赖诺普利的联合药物;
(4)含有帕伐他丁和赖诺普利的联合药物;
(5)含有cerivastatin和赖诺普利的联合药物;
(6)含有AGENT和坎地沙坦的联合药物;
(7)含有AGENT或阿伐他丁以及(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸的联合药物;
“联合药物”可以通过将联合的各组分药物分别以各自的剂型一起或顺序地施用于患者来实现。或者是,“联合药物”可以一起存在于同一单位剂型中。
因此,作为本发明的又一方面,我们描述了一种联合用药物,其中含有上述的联合药物以及可药用的载体和/或稀释剂。
本发明的独立方面包括一种药物组合物,其中含有上面确定的任何一种抑制素药物,优选AGENT或阿伐他丁,和上面确定的任何一种指定的ACE抑制剂,或上面确定的任何一种醛糖还原酶抑制剂,或上面确定的任何一种AII拮抗剂,以及可药用的载体和/或稀释剂。因此,本发明的其它独立方面包括连同药用载体和/或稀释剂在一起的以下组合物:
(1)含有AGENT和赖诺普利的药物组合物;
(2)含有阿伐他丁和赖诺普利的药物组合物;
(3)含有氟代他丁和赖诺普利的药物组合物;
(4)含有帕伐他丁和赖诺普利的药物组合物;
(5)含有cerivastatin和赖诺普利的药物组合物;
(6)含有AGENT和坎地沙坦的药物组合物;
(7)含有AGENT或阿伐他丁以及(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸的药物组合物;
本发明的一种优选的药物组合物含有AGENT或阿伐他丁和一种ACE抑制剂(包括上面专门指出的任何一种ACE抑制剂,特别是赖诺普利),以及可药用的载体和/或稀释剂。
本发明的一种优选的药物组合物含有AGENT或阿伐他丁和一种醛糖还原酶抑制剂(包括上面专门指出的任何一种),以及可药用的载体和/或稀释剂。
本发明的一种优选的药物组合物含有AGENT或阿伐他丁和一种AII拮抗剂(包括上面专门指出的任何一种,优选坎地沙坦),以及可药用的载体和/或稀释剂。
本发明的药物组合物可以采用常规的系统剂型,例如片剂、胶囊、丸剂、水基或油基溶液或悬浮液、乳剂、灭菌的可注射水基或油基溶液或悬浮液,以标准方式如口服或肠道外给药来施用。这些剂型中将包含必要的载体材料、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、填充剂、抗氧化剂、分散剂等。特别优选用于口服的组合物。
根据本发明给药的抑制素药物、醛糖还原酶抑制剂、AII拮抗剂或ACE抑制剂的剂量取决于若干因素,例如年龄、体重和要治疗的病症的严重程度,以及用药途径、剂型和给药方案及所要求的结果,还包括在组合物中使用的抑制素药物、醛糖还原酶抑制剂、AII拮抗剂和ACE抑制剂的效力。此外,还应考虑对于ACE抑制剂推荐的最大日剂量。
在治疗有效剂量下延长ACE抑制剂的给药时间可能对某些患者有害或产生副作用,例如可能导致肾功能明显损害,诱发血钾过高、嗜中性白细胞减少,血管神经性水肿,皮疹或腹泻,或造成干咳。在充分抑制醛糖还原酶以产生显著有益疗效所需的剂量下服用ARI也可能产生有害作用或副作用。本发明减轻了与单独服用ARI或ACE抑制剂有关的问题,和/或提供了获得比只使用单一药物时能得到的疗效要高得多的治疗方法。另外,糖尿病性神经病涉及复杂的机制或多种机制,它们引发一连串的生物化学变化,随后导致结构变化。这可能造成一个多变的患者群体。本发明因此具有能够使治疗满足特殊患者群体需要的额外的优点。
抑制素(优选阿伐他丁或AGENT)与ACE抑制剂(优选赖诺普利)的联合,在治疗糖尿病患者的神经病、特别是NCV或神经血液流动方面的效果是加合的或协同的。
抑制素(优选阿伐他丁或AGENT)与AII拮抗剂(优选坎地沙坦)的联合,在治疗糖尿病患者的神经病,特别是NCV或神经血液流动方面的效果是加合的或协同的。
单位剂型制剂,如片剂或胶囊,通常含有例如1-100mg抑制素药物,或/和0.1-500mg醛糖还原酶抑制剂,或/和0.1-500mg ACE抑制剂。优选单位剂量制剂中含有5-80mg抑制素药物,或/和0.1-100mg醛糖还原酶抑制剂,或/和0.1-100mg AII拮抗剂,或/和0.1-100mg ACE抑制剂。
本发明包括抑制素药物和醛糖还原酶抑制剂、AII拮抗剂或ACE抑制剂的联合药物(或含它们的产物),以便同时地、分别地或顺序地用于治疗糖尿病性神经病。在本发明的一个方面,AGENT药物和醛糖还原酶抑制剂或AII拮抗剂或AGE抑制剂以混合物形式存在于同一种药物剂型中。另一方面,本发明包括施用分离的单位剂量的AGENT和醛糖还原酶抑制剂或AII拮抗剂或ACE抑制剂,以便达到所希望的治疗效果。这些分离的单位剂量可以根据临床医生的决定同时服用或顺序服用。本发明还包括一种治疗糖尿病神经病的药剂,其中含有一种可药用的载体和/或稀释剂以及作为活性药物的一种抑制素药物,优选AGENT或阿伐他丁,和能产生协同疗效量的一种醛糖还原酶抑制剂或AII拮抗剂或ACE抑制剂。
本发明的另一方面提供了用于联合治疗糖尿病神经病的联合用药物组合物,这种联合组合物由含抑制素药物的药物组合物和含醛糖还原酶抑制剂的药物组合物或含AII拮抗剂的药物组合物或含ACE抑制剂的药物组合物构成。
本发明的又一方面包括抑制素药物和醛糖还原酶抑制剂或AII拮抗剂或ACE抑制剂在制备用于治疗糖尿病性神经病的药物组合物中的应用。
本发明的再一方面是一种治疗糖尿病性神经病的方法,其中治疗有效量的抑制素药物与醛糖还原酶抑制剂或AII拮抗剂或ACE抑制剂以全身方式联合给药,例如口服或肠道外给药。当要治疗的患者血压正常时,ACE抑制剂或AII拮抗剂的施用量优选低于引起血压降低所需之量。若患者是高血压,则ACE抑制剂或AII拮抗剂优选以通常用于治疗高血压的数量使用。
本发明的药物组合物的效果可以利用本领域熟知的一种或多种已公布的糖尿病性神经病模型来检验。本发明的药物组合物特别适用于糖尿病患者中发现的神经功能缺陷的预防、减慢发展或使其逆转,因此特别适用于治疗糖尿病性神经病。这可以通过测定例如神经传导速度、神经血液流动、神经诱发电势振幅、定量感觉试验、自主神经功能试验和形态变化等指标来证实。在实验上,可以进行与
糖尿病学(Diabetologia),1992,Vol.35,12-18页和1994,Vol.37,651-663页中所述的类似研究。
本发明的另一方面是一种治疗或预防在需要治疗的温血动物(包括人类)中与受损神经元传导速度有关的病症发展的方法,该方法包括使动物服用治疗有效量的上述联合药物或组合物。
本发明的又一方面是使需要治疗的温血动物(包括人类)中受损神经元传导速度复原的方法,该方法包括使动物服用治疗有效量的上述联合药物或组合物。
AGENT的剂量可以根据所希望的降低胆固醇效果来施用,每天5-80mg,按任何数目的单位剂型给药。
本文提到的抑制素、ACE抑制剂、醛糖还原酶抑制剂或AII拮抗剂的合适剂量见市售品的说明,该剂量可以像本申请所建议的或者如医学专业每月索引(Monthly Index of Medical Specialities)(P.O.BOX 43,Ruislip,Middlesex,UK)所建议的进一步减小。
以下的非限制性实施例用来示例说明本发明。
实施例1
醛糖还原酶抑制剂(ARI)的合适的药物组合物包括:
片剂1
mg/片
ARI 100
乳糖(欧洲药典) 182.75
交联的羧甲基纤维素钠 12.0
玉米淀粉糊(5%w/v糊) 2.25
硬脂酸镁 3.0
片剂2
ARI 50
乳糖(欧洲药典) 223.75
交联的羧甲基纤维素钠 6.0
玉米淀粉 15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5%w/v糊) 2.25
硬脂酸镁 3.0
片剂3
ARI 1.0
乳糖(欧洲药典) 93.25
交联的羧甲基纤维素钠 4.0
玉米淀粉糊(5%w/v糊) 0.75
硬脂酸镁 1.0
胶囊
ARI 10
乳糖(欧洲药典) 488.5
硬脂酸镁 1.5
实施例2
ACE抑制剂的合适的药物组合物包括:
片剂1
ACE抑制剂 100
玉米淀粉 50
明胶 7.5
微晶纤维素 25
硬脂酸镁 2.5
片剂2
ACE抑制剂 20
预明胶化的淀粉 82
微晶纤维素 82
硬脂酸镁 1
实施例3
胶囊
mg
AGENT 5.0
乳糖 42.5
玉米淀粉 20.0
微晶纤维素 32.0
预明胶化的淀粉 3.3
水滑 1.1
硬脂酸镁 1.1
根据需要使用或多或少的乳糖,使填充重量达到105mg,可以类似地得到含1、2.5或10mg AGENT的胶囊。
实施例4
在单一剂型中含有AGENT和一种ACE抑制剂的合适的药物组合物包括:
胶囊
mg
AGENT 5.0
赖诺普利 10.0
乳糖 42.5
玉米淀粉 20.0
微晶纤维素 32.0
预明胶化淀粉 3.3
水滑石 1.1
硬脂酸镁 1.1
实施例5
需要治疗糖尿病性神经病的患者用AGENT(10mg)和赖诺普利(10mg)治疗。赖诺普利每天用药两次,AGENT每天用药一次。
实施例6
在研究开始时,将19周龄的雄性Sprague-Dawley鼠分成非糖尿病动物(正常的对照组)和通过腹膜内注射链脲霉素(40-45mg/kg,新溶解在无菌的盐水内)患上糖尿病的动物。糖尿病是在24小时后通过估计高血糖和葡糖尿(Visidex II和Diastx;Ames,Slough,UD)确认的。糖尿病鼠每周进行试验并且每日称重。如果血浆葡糖浓度小于20mM或者体重持续增加3天以上则摒弃该动物。在最后的实验后自尾静脉或颈动脉取样测定血浆葡糖浓度(GOD-Perid法;Boehringer Mannheim,Mannheim,Germany)。未治疗糖尿病6周后,将各组鼠用溶在饮用水中的AGENT再治疗2周。
在该治疗期结束时,用仲丁硫巴比妥腹膜内注射(50-100mg/kg)将鼠麻醉。插入气管套管以便人工送气,使用颈动脉插管监测平均全身血压。
测定连接胫骨前肌的神经分支中坐骨的切迹与膝之间的运动神经传导速度(如先前Cameron等所述,
糖尿病学(Diabetologia),1993,Vol.36,299-304页),它代表整个坐骨神经对糖尿病和治病效果的敏感性。
隐神经的感觉传导速度是在腹股沟和踝关节之间测定(如先前Cameron等所述,
实验生理学季刊(Quarterly Journal ofExperimental Physiology),1989,Vol.74,917-926页)。
坐骨神经血液流动利用氢清除微电极极谱法测定(如Cameron等在
糖尿病学(Diabetologia),1994,
37,651-663中所述)。将坐骨切迹与膝之间的神经暴露,切口周围的皮肤缝合到一个金属环上,形成一个装满液体石蜡的液池,用辐照热维持其温度为35-37℃。将一只玻璃绝缘的铂微电极插入坐骨神经的中间部分,以相对于皮下参考微电极为250mV的电压极化。向送入气中加入10%氢气,氮和氧的比例分别调节成70%和20%。当电极记录到的氢电流稳定时,表明与动脉血达到平衡,此时切断氢源并适当增大氮的供应。记录氢的清除曲线直到达到基线,该基线定义为电极电流无系统下降5分钟以上。为估算血液流动,将清除曲线数字化,采用非线性回归分析用计算机使指数曲线与该数据拟合。最佳拟合指数即是神经血液流动的量度。
数据
所有数据都表示成每组平均值±SEM(括号内为鼠的数目)坐骨神经运动传导速度
对照值
非糖尿病对照 64.04±0.46(10)
8周糖尿病+赋形剂 50.35±0.93(6)
阿伐他丁
糖尿病+20mg/kg剂量2周 61.53±0.76(6)
糖尿病+50mg/kg剂量2周 63.59±0.69(6)
AGENT
糖尿病+20mg/kg剂量2周 63.34±0.61(8)
剂量响应测定,8只鼠的5组,剂量范围0.3-20mg/kg,ED50=2.3mg/kg。
隐神经感觉传导速度
对照值
非糖尿病对照样 61.09m/s±0.67(10)
8周糖尿病+赋形剂 52.77m/s±0.79(6)
阿伐他丁
糖尿病+20mg/kg剂量2周 59.77m/s±0.93(6)
糖尿病+50mg/kg剂量2周 60.72m/s±0.94(6)
AGENT
糖尿病+20mg/kg剂量2周 60.57m/s±0.83(8)
剂量响应测定,8只鼠的5组,剂量范围0.3-20mg/kg,ED50=0.9mg/kg。
坐骨神经血液流动
对照值
非糖尿病对照 17.89ml/min/100g(神经组
织)±0.65(10)
8周糖尿病+赋形剂 8.82ml/min/100g±0.56(10)
阿伐他丁
糖尿病+50mg/kg剂量2周16.96±1.39ml/min/100g(6)
AGENT
糖尿病+20mg/kg剂量2周 16.19±0.51ml/min/100g(8)
结构式1
AGENT
Atorvastatin
氟伐他丁
洛伐他丁
Simvastatin
帕伐他丁
Cerivastatin
Claims (25)
1.抑制素药物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐在制备用于治疗糖尿病性神经病的药物中的用途。
2.抑制素药物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐在制备用于改善糖尿病性神经病患者的神经传导速度或神经血液流动的药物中的用途。
3.权利要求1的用途,其中抑制素药物与至少一种用于治疗糖尿病或糖尿病并发症的其它药物联合使用。
4.权利要求2的用途,其中抑制素药物与至少一种用于治疗糖尿病或糖尿病并发症的其它药物联合使用。
5.权利要求2的用途,其中抑制素药物与也可用于改善糖尿病性神经病患者的神经传导速度的第二种药物联合使用。
6.权利要求3的用途,其中抑制素药物与ACE抑制剂、AII拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂中的至少一种联合使用。
7.权利要求4的用途,其中抑制素药物与ACE抑制剂、AII拮抗剂、醛糖还原酶抑制剂中的至少一种联合使用。
8.权利要求3的用途,其中抑制素药物与至少一种选自如下的药物联合使用:依帕司他、特力他、Ponolrestat、佐伯瑞司他、AD-5467、SNK-860、ADN-138、AS-3201、折那司他、索比尼尔、甲氧索比尼尔、咪瑞司他和米那力他(WAY-121509)、苯并普利、苯并普利特、卡托普利、地拉普利、芬替普利、福辛普利、imidopril、赖苯普利、莫昔普利、喷托普利、哌林多普利、匹伏普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、斯哌普利、斯哌普利特、川多普利、佐诺普利、西洛普利、依那普利、吲哚普利、赖诺普利、阿拉普利、西拉普利、氯沙坦、irbesartan、缬沙坦和坎地沙坦。
9.权利要求4的用途,其中抑制素药物与至少一种选自如下的药物联合使用:依帕司他、特力他、Ponolrestat、佐伯瑞司他、AD-5467、SNK-860、ADN-138、AS-3201、折那司他、索比尼尔、甲氧索比尼尔、咪瑞司他和米那力他(WAY-121509)、苯并普利、苯并普利特、卡托普利、地拉普利、芬替普利、福辛普利、imidopril、赖苯普利、莫昔普利、喷托普利、哌林多普利、匹伏普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、斯哌普利、斯哌普利特、川多普利、佐诺普利、西洛普利、依那普利、吲哚普利、赖诺普利、阿拉普利、西拉普利、氯沙坦、irbesartan、缬沙坦和坎地沙坦。
10.权利要求3的用途,其中用于治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物选自胰岛素、曲格列酮、rosiglitazone、吡格列酮、MCC-555、(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸和3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸、格列美脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、甲磺氮脲、二甲双胍、阿卡波糖及瑞格列奈。
11.权利要求4的用途,其中用于治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物选自胰岛素、曲格列酮、rosiglitazone、吡格列酮、MCC-555、(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸和3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸、格列美脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、甲磺氮脲、二甲双胍、阿卡波糖及瑞格列奈。
12.权利要求1的用途,其中抑制素药物与赖诺普利联合使用。
13.权利要求2的用途,其中抑制素药物与赖诺普利联合使用。
14.权利要求1的用途,其中抑制素药物与坎地沙坦联合使用。
15.权利要求2的用途,其中抑制素药物与坎地沙坦联合使用。
16.权利要求1的用途,其中抑制素药物与(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基)苯基]丙酸联合使用。
17.权利要求2的用途,其中抑制素药物与(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸联合使用。
18.一种用于治疗糖尿病性神经病的联合药物,其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐及赖诺普利。
19.一种用于治疗糖尿病性神经病的联合药物,其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐及坎地沙坦。
20.一种用于治疗糖尿病性神经病的联合药物,其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐和一种胰岛素敏化剂。
21.一种用于治疗糖尿病性神经病的联合药物,其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐,以及(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸。
22.一种用于治疗糖尿病性神经病的药物组合物,其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐,赖诺普利和可药用的稀释剂或载体。
23.一种用于治疗糖尿病性神经病的药物组合物,其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐,(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸,和可药用的载体或稀释剂。
24.一种用于治疗糖尿病性神经病的药物组合物,其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐、坎地沙坦和可药用的稀释剂或载体。
25.一种用于治疗糖尿病性神经病的药物组合物,其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐、一种胰岛素敏化剂和可药用的稀释剂或载体。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9902594.2A GB9902594D0 (en) | 1999-02-06 | 1999-02-06 | Pharmaceutical compositions |
GBGB9902591.8A GB9902591D0 (en) | 1999-02-06 | 1999-02-06 | Pharmaceutical compositions |
GB9902591.8 | 1999-02-06 | ||
GB9902594.2 | 1999-09-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1338937A CN1338937A (zh) | 2002-03-06 |
CN1196488C true CN1196488C (zh) | 2005-04-13 |
Family
ID=26315085
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB008034974A Expired - Lifetime CN1196488C (zh) | 1999-02-06 | 2000-02-01 | 3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶抑制剂制造治疗糖尿病性神经病的药物的应用 |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6894058B1 (zh) |
EP (2) | EP1150678B1 (zh) |
JP (3) | JP2002536332A (zh) |
KR (1) | KR100699757B1 (zh) |
CN (1) | CN1196488C (zh) |
AR (1) | AR025512A1 (zh) |
AT (2) | ATE485823T1 (zh) |
AU (1) | AU763970B2 (zh) |
BR (1) | BR0007996A (zh) |
CA (1) | CA2368186C (zh) |
CY (2) | CY1106879T1 (zh) |
CZ (2) | CZ302893B6 (zh) |
DE (2) | DE60035575T2 (zh) |
DK (2) | DK1897546T3 (zh) |
EE (2) | EE05556B1 (zh) |
ES (2) | ES2352803T3 (zh) |
GB (1) | GB0001662D0 (zh) |
HK (2) | HK1041223A1 (zh) |
HU (1) | HU227642B1 (zh) |
IL (3) | IL144730A0 (zh) |
IS (2) | IS2793B (zh) |
MX (1) | MXPA01007821A (zh) |
MY (1) | MY138289A (zh) |
NO (1) | NO330400B1 (zh) |
NZ (3) | NZ536433A (zh) |
PL (1) | PL198098B1 (zh) |
PT (2) | PT1897546E (zh) |
RU (1) | RU2239456C2 (zh) |
SI (2) | SI1897546T1 (zh) |
SK (2) | SK286854B6 (zh) |
TR (1) | TR200102229T2 (zh) |
TW (1) | TWI230067B (zh) |
WO (1) | WO2000045818A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200105885B (zh) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0001662D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
US6555540B1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-04-29 | Pfizer Inc | Combinations of aldose reductase inhibitors and selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
US20030060488A1 (en) * | 2000-02-10 | 2003-03-27 | Yasuo Sugiyama | Drug comprising combination |
GB0003305D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
DE10025308A1 (de) * | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Bayer Ag | Kombination von Cerivastatin mit ACE Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
AR030379A1 (es) * | 2000-08-22 | 2003-08-20 | Novartis Ag | Combinaciones |
US20060089389A1 (en) | 2000-08-22 | 2006-04-27 | Malcolm Allison | Combination |
AR033390A1 (es) * | 2000-08-22 | 2003-12-17 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes |
PL361097A1 (en) * | 2000-10-12 | 2004-09-20 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Preventives and remedies for complications of diabetes |
AU2001276645A1 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-29 | Pfizer Products Inc. | Combination of statins and sorbitol dehydrogenase inhibitors |
BR0115776A (pt) | 2000-11-30 | 2004-01-13 | Pfizer Prod Inc | Combinações de agonistas de gaba e inibidores da aldose redutase |
US20030171407A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Composition for reducing blood glucose and cholesterol |
US20030199424A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-23 | Smith Maree Therese | Method of treatment and/or prophylaxis |
PE20040291A1 (es) * | 2002-03-22 | 2004-07-02 | Novartis Ag | COMBINACION QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DE HMG-CoA-REDUCTASA Y UN POTENCIADOR DE LA SECRECION DE INSULINA Y/O UN SENSIBILIZANTE DE INSULINA |
JP4395633B2 (ja) * | 2002-08-29 | 2010-01-13 | 学校法人鈴鹿医療科学大学 | 非神経細胞の神経細胞への分化成熟法、該組成物と該組成物探索法 |
US7179941B2 (en) | 2003-01-23 | 2007-02-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use |
DE10302452B4 (de) * | 2003-01-23 | 2005-02-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
JP2005232151A (ja) * | 2003-04-28 | 2005-09-02 | Iichiro Shimomura | 糖取り込み能増強剤 |
EP1618893A4 (en) | 2003-04-28 | 2009-08-12 | Sankyo Co | MEANS FOR INCREASING SUGAR CAPACITY |
AU2004233693B2 (en) * | 2003-04-28 | 2007-07-19 | Funahashi, Toru | Adiponectin production enhancer |
US20090082407A1 (en) * | 2004-06-18 | 2009-03-26 | Biostratum, Inc. | Pyridoxamine for the Treatment of Diabetic Kidney Disease |
US20050014799A1 (en) * | 2003-06-20 | 2005-01-20 | Biostratum, Inc. | Pyridoxamine for the treatment of diabetic kidney disease |
EP1510208A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin |
US20050054731A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Franco Folli | Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity |
WO2005023766A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Biocon Limited | Salt of atorvastatin with metformin |
GB0322552D0 (en) * | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
AU2003272084A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-21 | Biocon Limited | SALT OF 1,2,6,7,8,8A-HEXAHYDRO-Beta,Delta,6-TRIHYDROXY-2-METHYL-8-((2S)-2-METHYL-1-OXOBUTOXY)-, (BetaR,Delta R,1S,2S,6S,8S,8AR)- 1-NAPHTHALENEHEPTANOIC ACID WITH N,N-DIMETHYL-IMIDODICARBONIMIDIC DIAMIDE |
KR100715114B1 (ko) * | 2005-02-19 | 2007-05-10 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 당뇨병 치료를 위한 약학적 조성물 |
CN101632673B (zh) * | 2008-07-24 | 2011-08-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含有氯沙坦、吡格列酮和瑞舒伐他汀的药物组合物及其新用途 |
LT2326632T (lt) * | 2008-09-06 | 2017-09-25 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Naujas epalrestato cholino kokristalas |
EP2196476A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-16 | Novartis Ag | Antibody formulation |
RU2014124118A (ru) | 2011-11-15 | 2015-12-27 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Фармацевтические препараты, включающие аторвастатин и глимепирид |
WO2015053589A1 (ko) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 메트포민 및 스타틴의 복합제를 이용한 자가면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR101579656B1 (ko) * | 2013-12-12 | 2015-12-22 | 가천대학교 산학협력단 | 프라바스타틴과 발사르탄을 포함하는 약학 조성물 |
CN110747206B (zh) * | 2019-11-05 | 2021-11-23 | 昆明理工大学 | 3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶基因rkhmgr及其应用 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
CA2040865C (en) | 1990-05-15 | 2002-07-23 | James L. Bergey | Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor |
US5298497A (en) | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
US5140012A (en) | 1990-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing pravastatin |
US5622985A (en) | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
US5130333A (en) * | 1990-10-19 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug |
CA2052014A1 (en) * | 1990-10-19 | 1992-04-20 | Henry Y. Pan | Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
US5190970A (en) | 1990-10-19 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
DK0636027T3 (da) | 1992-04-13 | 2000-01-31 | Zeneca Ltd | Angiotensin-II-antogonister mod sygdomme forbundet med forringet neuronal ledningshastighed, især diabetisk neuropati |
GB9208116D0 (en) * | 1992-04-13 | 1992-05-27 | Ici Plc | Therapeutic agents |
WO1995013063A1 (en) | 1993-11-09 | 1995-05-18 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE NORMALIZATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION |
CA2186606A1 (en) | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Edward B. Nelson | Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
TW438587B (en) | 1995-06-20 | 2001-06-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
ATE220333T1 (de) | 1996-04-05 | 2002-07-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pharmazeutische kombination enthaltend einen wirkstoff mit angiotensin-ii antagonistischer aktivität und einen wirkstoff der die insulin- sensitivität erhöht |
GB9714274D0 (en) * | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical composition |
GT199800126A (es) | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
GB0001662D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
US6262076B1 (en) * | 2000-01-28 | 2001-07-17 | Ajinomoto Co., Inc. | Pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetic neuropathy |
GB0322552D0 (en) * | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
-
2000
- 2000-01-26 GB GBGB0001662.6A patent/GB0001662D0/en not_active Ceased
- 2000-01-31 AR ARP000100409A patent/AR025512A1/es unknown
- 2000-02-01 WO PCT/GB2000/000280 patent/WO2000045818A1/en active Application Filing
- 2000-02-01 NZ NZ536433A patent/NZ536433A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 SI SI200031063T patent/SI1897546T1/sl unknown
- 2000-02-01 PT PT07008956T patent/PT1897546E/pt unknown
- 2000-02-01 AT AT07008956T patent/ATE485823T1/de active
- 2000-02-01 DK DK07008956.0T patent/DK1897546T3/da active
- 2000-02-01 DK DK00901744T patent/DK1150678T3/da active
- 2000-02-01 HU HU0105138A patent/HU227642B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 PL PL350312A patent/PL198098B1/pl unknown
- 2000-02-01 MX MXPA01007821A patent/MXPA01007821A/es not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 EP EP00901744A patent/EP1150678B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 US US09/889,409 patent/US6894058B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 JP JP2000596938A patent/JP2002536332A/ja active Pending
- 2000-02-01 SK SK1110-2001A patent/SK286854B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 EE EEP200100405A patent/EE05556B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 EE EEP201200015A patent/EE05621B1/xx unknown
- 2000-02-01 CZ CZ20110341A patent/CZ302893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 ES ES07008956T patent/ES2352803T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 NZ NZ513061A patent/NZ513061A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 IL IL14473000A patent/IL144730A0/xx unknown
- 2000-02-01 TR TR2001/02229T patent/TR200102229T2/xx unknown
- 2000-02-01 SK SK5109-2008A patent/SK287792B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 CA CA002368186A patent/CA2368186C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-01 EP EP07008956A patent/EP1897546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 CN CNB008034974A patent/CN1196488C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 KR KR1020017009907A patent/KR100699757B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 CZ CZ20012806A patent/CZ302881B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 BR BR0007996-0A patent/BR0007996A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-01 RU RU2001124665/15A patent/RU2239456C2/ru active
- 2000-02-01 AT AT00901744T patent/ATE367162T1/de active
- 2000-02-01 DE DE60035575T patent/DE60035575T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 PT PT00901744T patent/PT1150678E/pt unknown
- 2000-02-01 AU AU23047/00A patent/AU763970B2/en not_active Ceased
- 2000-02-01 DE DE60045168T patent/DE60045168D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 SI SI200030962T patent/SI1150678T1/sl unknown
- 2000-02-01 NZ NZ52541900A patent/NZ525419A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 ES ES00901744T patent/ES2286995T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-03 TW TW089101895A patent/TWI230067B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-04 MY MYPI20000412A patent/MY138289A/en unknown
-
2001
- 2001-07-17 ZA ZA200105885A patent/ZA200105885B/en unknown
- 2001-07-20 IS IS6016A patent/IS2793B/is unknown
- 2001-08-03 NO NO20013812A patent/NO330400B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-05 IL IL144730A patent/IL144730A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-22 HK HK02103012A patent/HK1041223A1/xx unknown
-
2004
- 2004-09-08 US US10/935,747 patent/US20050209128A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-19 CY CY20071101207T patent/CY1106879T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-11 US US12/222,534 patent/US20090186908A1/en not_active Abandoned
- 2008-08-21 HK HK08109378.5A patent/HK1118209A1/xx unknown
-
2010
- 2010-09-21 IL IL208330A patent/IL208330A0/en unknown
- 2010-12-16 CY CY20101101157T patent/CY1110992T1/el unknown
-
2011
- 2011-03-15 US US13/048,377 patent/US20120041010A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-23 IS IS8978A patent/IS2820B/is unknown
- 2011-09-29 JP JP2011213694A patent/JP2012051898A/ja active Pending
-
2013
- 2013-11-20 JP JP2013239770A patent/JP2014065718A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1196488C (zh) | 3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶抑制剂制造治疗糖尿病性神经病的药物的应用 | |
CN1089584C (zh) | 动脉硬化和黄瘤的治疗 | |
CN1993119A (zh) | 含他汀类药物和ω-3脂肪酸的组合物 | |
CN1221259C (zh) | Cs-866、氯沙坦和坎迪沙坦用于制备治疗动脉硬化的药物 | |
CN1081460C (zh) | 醛糖还原酶抑制剂用于制备减少与非心脏局部缺血有关的组织损伤的药物的用途 | |
CN1443068A (zh) | 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶iv抑制剂和其它抗糖尿病药剂的组合用药物 | |
CN1268053A (zh) | 包含阿伐他汀和抗高血压药的联合疗法 | |
CN1655786A (zh) | Dpp iv抑制剂和心血管化合物的组合 | |
CN1053230A (zh) | 新的聚4-氨基-2-羟基-1-甲基化合物脲基衍生物的制备方法 | |
CN101912380A (zh) | 用于治疗代谢紊乱的化合物 | |
EP1772149A1 (en) | Drug for prevention or treatment of diabetes | |
CN1835743A (zh) | 用于治疗代谢紊乱的化合物 | |
CN1245160C (zh) | 含吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂的复方降压制剂 | |
CN1874772A (zh) | 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物 | |
CN1526398A (zh) | 含血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂和艾司唑仑的复方降压制剂 | |
CN1192683A (zh) | 减少非胰岛素依赖型糖尿病患者外源性胰岛素给药量的方法 | |
CN1784235A (zh) | 增强剂 | |
AU2007200367B2 (en) | Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy | |
CN1688341A (zh) | 降低血脂的药物组合物 | |
AU2003255176B2 (en) | Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy | |
CN1108534A (zh) | 增效的胃肠制剂 | |
JP2004292445A (ja) | 糖尿病治療薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CX01 | Expiry of patent term | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20050413 |