CN1688341A - 降低血脂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种降低血脂优异的药物组合物。该药物组合物含有HMG－CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类。

Description

降低血脂的药物组合物
技术领域
本发明涉及含有HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类的用于降低血脂的药物组合物。
背景技术
他汀类药物是在体内特异地且竞争性地抑制HMG-CoA还原酶、降低血中胆固醇量的药物。
另外，胆汁酸成分已知的作用有：改善胆汁郁积作用、溶解胆固醇类胆结石的作用、抑制胆固醇从肠管吸收的作用等(例如参照，日本医药品集2002，日本医药情报中心编，じほぅ)。
另一方面，在一些文献中，关于他汀类药物与胆汁酸成分的并用，大部分是关于溶解胆固醇胆结石的疗法，其他的也有报道关于固某种原因阻碍了胆汁向十二指肠流出而引发的胆汁性肝病、胆汁性肝硬化、胆汁郁积性黄疸、继发性高胆固醇血症等的治疗的文献。
下面列举按照用途区分的他汀类药物与胆汁酸成分并用的例子。
1)普伐他汀(pravastatin)与熊脱氧胆酸并用溶解胆固醇胆结石的疗法(例如参照，新药与临床，Vol.43 No.1 1994 p.101-105)。
2)辛伐他汀(simvastatin)与熊脱氧胆酸并用溶解胆固醇胆结石的疗法(例如参照，诊疗与临床，Vol.33 No.10 1996 p.1477-1488)。
3)洛伐他汀(lovastatin)与熊脱氧胆酸并用进一步降低胆固醇饱和指数(参照Gastroenterology，Vol.98 1990 p.1572-1576)。
4)普伐他汀与鹅去氧胆酸并用治疗脑腱性黄瘤病和阿希利斯跟腱肥厚(例如参照，日本临床代谢学会纪录，Vol.29 1992 p.184-185)。
5)辛伐他汀与熊脱氧胆酸并用表明对胆汁郁积性肝病的治疗有用(参照Gut，Vo l.44 No.3 1999 p.552-556)。
6)普伐他汀与熊脱氧胆酸并用治疗高脂血症(参照，动脉硬化，Vol.201992 p.857)。
胆汁酸类与他汀类药物并用时，胆汁中的胆固醇浓度进一步降低，因此是与对胆结石溶解疗法有用的评价一致，不存在相对立的见解和数据。
另一方面，在报告了他汀类药物剂与胆汁酸类并用时对血脂的影响的公知文献中，结果与上述评价不同。例如，有以下报告，但是见解并不一致，在有胆结石等胆管系疾病时，是无效的报告(新药与临床，Vol.43 No.11994 p.101-105和诊疗与临床，Vol.33 No.10 1996p.1477-1488)以及是有效的报告(J.Gastroenterology Vol.29 1994p.44-55、Lancet Vol.336 1990 pl196和日本消化器病学会杂志Vol.90 1993 p.539)。
另外有以下报告，但是见解并不一致，在无胆结石的非家族性高胆固醇血症患者和健康正常人时，是无效的报告(Gastroenterology，Vol.98 1990 p.1572-1576、日本临床代谢学会纪录，Vol.29 1992p.184-185和Gut，Vol.44 No.3 1999 p.552-556)、和是有效的报告(动脉硬化，Vol.20 1992 p.857)。
即，可以说从公知文献来推断他汀类药物与胆汁酸类并用时对血脂的影响是困难的。
发明内容
本发明人鉴于上述现状，经过专心研究，可以仅通过对种差、年龄、饲料成分、饲养环境进行良好管理的动物实验来判断他汀类药物与胆汁酸的并用效应。
其结果，发现了他汀类药物与胆汁酸成分并用可以显著地降低血脂，以至完成了本发明。
HMG-CoA还原酶抑制剂是长期服用的治疗药物，因此希望用小剂量就能得到降血脂作用。另外，对于具有胆汁郁积症或胆结石的高脂血症患者或动物，单次给药就能有效治疗是较为理想的。
本发明提供：
(1)含有HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类的用于降低血脂的药物组合物，
(2)根据(1)中的组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂是选自普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀(fluvastatin)、立伐他汀(rivastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)中的1种或2种或以上，
(3)根据(1)中的组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀和/或阿托伐他汀的组合物，
(4)根据(1)中的组合物，胆汁酸类是选自熊脱氧胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、胆酸、胆盐、胆汁浸膏(bile extract)、熊胆和牛黄中的1种或2种或以上，
(5)根据(1)中的组合物，胆汁酸类是熊脱氧胆酸，
(6)根据(1)中的组合物，其用于预防或治疗高脂血症或动脉硬化。
进一步，本发明提供：
(7)HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类的联合疗法，其通过同时或以规定时间间隔分别给药HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类，以使血脂降低，
和(8)HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类的并用，其用于改善血脂。
进一步，本发明提供：
(9)通过同时或以规定时间间隔分给药HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类使血脂降低的方法。
上述(9)中优选的方法是：
(10)根据(9)中所记载的方法，该方法用于治疗或预防由高血脂浓度引起的疾病，
和(11)根据(9)中所记载的方法，该方法用于治疗或预防高脂血症或动脉硬化。
作为本发明组合物成分之一的HMG-CoA还原酶抑制剂是特异性地且竞争性地抑制胆固醇生物合成限速酶HMG(3-羟基-3-甲基戊二酰)-CoA还原酶的药物，由于可使血中胆固醇降低，本来是用作高脂血症的治疗药物。作为这种HMG-CoA还原酶抑制剂，包含全部来自微生物的天然物质、由其衍生的半合成物质、以及全合成化合物，例如可以是以下的他汀化合物，特开昭57-2240号(USP4346227)中所记载的(+)-(3R，5R)-3，5-二羟基-7-[(1S，2S，6S，8S，8aR)-6-羟基-2-甲基-8-[(S)-2-甲基丁酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸(以下简称为普伐他汀)、特开昭57-163374号(USP4231938)中记载的(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基(S)-2-甲基丁酸酯(以下简称为洛伐他汀)、特开昭56-122375号(USP4444784)中记载的(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基2，2-二甲基丁酸酯(以下简称为辛伐他汀)、特表昭60-500015号(USP4739073)中记载的(±)(3R*，5S*，6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸(以下简称为氟伐他汀)、特开平1-216974号(USP5006530)中记载的(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2，6-二-(1-甲基乙基)-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸(以下简称为立伐他汀)、特开平3-58967号(USP5273995)中记载的(3R，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯基氨基羰基-1H-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸(以下简称为阿托伐他汀)、特开平1-279866号(USP5854259和USP5856336)中记载的(E)-3，5-二羟基-7-[4’-(4”-氟苯基)-2’-环丙基-喹啉-3’-基]-6-庚烯酸(以下简称为匹伐他汀)或特开平5-178841号(USP5260440)中记载的(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)吡啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸(以下简称为瑞舒伐他汀)。另外，作为本发明组合物成分的HMG-CoA还原酶抑制剂也包括，记载上述HMG-CoA还原酶抑制剂的公报中公开的其他HMG-CoA还原酶抑制剂。
以下所示的是代表性的HMG-CoA还原酶抑制剂的平面结构式。
Figure A0382398400061
普伐他汀                                            洛伐他汀
Figure A0382398400071
辛伐他汀                                             氟伐他汀
立伐他汀                                             阿托伐他汀
Figure A0382398400073
瑞舒伐他汀                                            匹伐他汀
另外，所谓胆汁酸类，例如可以举出熊脱氧胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、胆酸、胆盐或是胆汁浸膏等从胆汁获得的物质，熊胆等动物胆或牛黄等动物胆结石，优选可以举出熊脱氧胆酸。
在本发明中，舍有的各成分可以是可药用盐的形式，作为这种盐可以举出：
在成分具有碱性官能团的场合，例如可以举出氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤酸盐；硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级有机磺酸盐；苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐；鸟氨酸盐、谷氨酸盐之类的氨基酸盐；以及富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸之类的羧酸盐，
在成分具有酸性官能团的场合，可以举出钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐，钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、氨基葡糖盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯代普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三羟甲基氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐，例如阿托伐他汀的场合，优选阿托伐他汀钙水合物。
在本发明含有的各成分中，能形成水合物或溶剂化物的物质也可以水合物或溶剂化物的形式包含于本发明的药物组合物中。
本发明所谓降低血脂的组合物中的“降低”是指血液中的脂质降低到具有临床意义的程度，例如可以举出，降低血中甘油三酯、降低血中LDL或降低血中总胆固醇。因此，本发明的组合物对因血脂浓度高引起的疾病(例如，高脂血症、动脉硬化等疾病)的治疗有效。
实施发明的方式
本发明组合物中含有的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如，普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、立伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或瑞舒伐他汀按照特开昭57-2240号(USP4346227)、特开昭57-163374号(USP4231938)、特开昭56-122375号(USP4444784)、特表昭60-500015号(USP4739073)、特开平1-216974号(USP5006530)、特开平3-58967号(USP5273995)、特开平1-279866号(USP5854259和USP5856336)或特开平5-178841号(USP5260440)中记载的方法可以容易地制备。
胆汁酸类中，例如熊脱氧胆酸已经收载于第14版日本药典中，可容易获得，其他的胆汁酸类容易得到市售的。
本发明的药物组合物含有HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类作为必需成分，根据需要也可以含有用于制剂的添加物，在对HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类的并用作用无不良影响的范围内也可以含有其他的成分。优选只含有HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类作为有效成分，进一步含有用于制剂的添加物的药物组合物。
作为本发明的药物组合物的具体剂型，例如举出片剂、颗粒剂(包括散剂)、胶囊剂、液体制剂(包括糖浆剂)等，在各剂型中适当使用合适的添加剂、基体材料，可根据日本药典等所记载的通常的方法制备。
在上述各剂型中，根据剂型的不同，可使用通常使用的各种添加剂。
例如，片剂的场合，可以使用乳糖、结晶纤维素等作为赋形剂，硅铝酸镁(magnesium aluminometasilicate)或氧化镁等作为稳定剂，羟丙基纤维素等作为包衣材料，硬脂酸镁等作为润滑剂，
颗粒剂和胶囊剂的场合，可以使用乳糖或精制白糖作为赋形剂，硅铝酸镁或氧化镁等作为稳定剂，玉米淀粉等作为吸附剂，羟丙基纤维素等作为粘合剂。
在上述各剂型中根据需要也可以添加交联聚维酮(crospovidone)等崩解剂；聚山梨脂等表面活性剂；硅酸钙等吸附剂；三氧化二铁、焦糖等着色剂；苯甲酸钠等稳定剂；pH调节剂；香料等。
在本发明中，所谓“并用”是指将2种或2种以上的有效成分同时或以规定的时间间隔分别向人体给药的方法。
在给药本发明的组合物时，可以将组合物的各个成分同时或以规定的时间间隔分别给药。
上述的所谓“同时地”给药是指，除完全同时地给药之外，也包括以药理学上可接受程度前后给药。其给药方式，只要是可以在大致相同的时间给药的给药方式，并没有特别限定，优选单一的组合物。
上述的所谓“以规定的时间间隔分别”给药，只要是在不同的时间分别给药的给药方式，并没有特别限定，例如，给药第1成分，接着在规定的时间后给药其他的成分的方法。
另外，给药的组合物的成分合计有3种或3种以上的场合，所谓“同时或以规定的时间间隔分别”给药包括：将其全部同时给药的方法、以规定的时间间隔分别给药的方法、将2种以上的药物同时给药后经规定的时间间隔给药剩余的药物的方法、或将2种以上的药物经规定的时间间隔给药后，同时给药剩余的药物的方法等。
作为本发明药物组合物的给药对象，可以是哺乳动物，例如可以举出人、狗、猫、兔子、牛、马、羊或猪，优选举出人或狗，更优选举出人。
本发明的药物组合物具有降低血脂的作用，因此可以作为治疗或预防因血脂浓度高引起的疾病(例如，高脂血症或动脉硬化)的药物。
本发明中HMG-CoA还原酶抑制剂的给药量，因HMG-CoA还原酶抑制剂的种类、剂型等不同，但通常是每日1mg至200mg，优选是每日5mg至160mg。
本发明中胆汁酸的给药量通常是每日10mg至5000mg，优选是每日100mg至2000mg。
本发明的药物组合物是固体制剂时所含有的重量％是，例如，辛伐他汀的场合，通常是0.005至3％，优选是0.03至2％，另外阿托伐他汀的场合，通常是0.01至5％，优选是0.05至3％，此外，熊脱氧胆酸的场合，通常是0.3至90％，优选是3至50％。
本发明的降低血脂药组合物是液体制剂时所含有的含量是，例如辛伐他汀的场合，通常是0.005至5mg/mL，优选是0.03至3mg/mL，另外阿托伐他汀的场合，通常是0.01至10mg/mL，优选是0.05至5mg/mL，此外，熊脱氧胆酸的场合，通常是1至100mg/mL，优选是10至50mg/mL。
实施本发明的最佳方式
(实施例)
以下，通过实施例详细说明本发明，但本发明的范围并不仅限于此。
实施例1 片剂
(1)成分
  6片中(mg) 6片中(mg) 6片中(mg)
阿托伐他汀钙辛伐他汀熊脱氧胆酸氧化镁硅铝酸镁结晶纤维素玉米淀粉羟丙基纤维素交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)硬脂酸镁甘油三乙酸酯乳糖   20-3004001401201406015256适量 -103004001401201406015256适量 1053004001401201406015256适量
合计   1200 1200 1200
(2)制备方法
取上述成分称取其重量，以日本药典制剂通则片剂项为标准制备片剂。
实施例2 细粒剂
(1)成分
3包中(mg)    3包中(mg)   3包中(mg)
阿托伐他汀钙辛伐他汀熊脱氧胆酸氧化镁硅铝酸镁精制白糖甜菊提取生成物玉米淀粉聚山梨酯80硬脂酸镁乳糖 20-30040014014001512008025适量    -1030040014014001510008025适量   10530040014014001511008025适量
合计 4300    4300   4300
(2)制备方法
取上述成分称取其重量，以日本药典制剂通则颗粒剂项为标准制备细粒剂。
实施例3 胶囊剂
(1)成分
6胶囊中(mg) 6胶囊中(mg) 6胶囊中(mg)
阿托伐他汀钙辛伐他汀熊脱氧胆酸氧化镁玉米淀粉聚山梨酯80硬脂酸镁乳糖胶囊 20-3004006005025适量480 -103004004005025适量480 1053004005005025适量480
合计 2300 2300 2300
(2)制备方法
取上述成分称取其重量，以日本药典制剂通则颗粒剂项为标准制备细粒剂后，填充到胶囊中制备硬胶囊剂。
实施例4 糖浆剂
(1)成分
60mL中(mg) 60mL中(mg) 60mL中(mg)
阿托伐他汀钙辛伐他汀熊脱氧胆酸苯甲酸钠柠檬酸白糖浓甘油聚乙烯醇乙醇(95％)盐酸氢氧化钠精制水 20-3002406015001800120500适量适量适量 -1030024060150018001209000适量适量适量 10530024060150018001204500适量适量适量
(2)制备方法
取上述成分称取其重量，以日本药典制剂通则糖浆剂项为标准制备糖浆剂后，灌装于褐色玻璃瓶中制备糖浆剂。
(试验例)
试验例1 血液中的脂质水平评价试验
(1)被测物质
使用(株)ケムテックラボ公司(Chemtech Labo.，Inc.)制的辛伐他汀和阿托伐他汀钙，三菱ウエルフア-マ(株)公司(MitsubishiPharma Corporation)制的熊脱氧胆酸。
(2)动物
作为试验动物是从Covance Research Products Inc.购买的5个月龄的雄性巴格(Beagle)犬，经过大约1个月的检疫和驯化饲养后使用。
(3)给药剂型、制剂的制备方法和制剂的保存方法
以每只试验动物的体重为基础算出被测物质的必需量，将其填充到TORPAC公司制的明胶胶囊(1/2盎司)中。填充后，将胶囊放入按每只动物区分的盒子中，给药前冷藏保存。
(4)给药途径和给药期间
1日1次在9:00-12:30之间，向试验动物强制口服给药填充了被测物质的胶囊。另外使试验动物在给药前绝食2至3个小时。
给药期间为11日。
(5)被测样品的制备
在胶囊给药前-14和-7日(给药开始前第2周和第1周)、给药后4日、8日、12日从头静脉采血约10mL。另外采血前使试验动物绝食18个小时。
将得到的血液放入试管，在室温下放置30分钟至1个小时后，使用离心分离(约1600×g，10分钟)后得到的血清。
(6)试验方法
总胆固醇含量使用酶测定法，LDL使用化学修饰酶测定法。使用临床化学自动分析装置(TBA-120FR、东芝制)进行测定。
(试验结果)
以给药2周前和1周前的各种血液中的脂质水平的平均值作为100，换算求出熊脱氧胆酸，和辛伐他汀和阿托伐他汀钙各自的各给药量的单剂和配合剂中的各种血液中的脂质水平。
得到的结果如表1和表2所示。每个数值都是1组5匹的平均值。
表1
被测物质(mg/Kg)                       血中总胆固醇的变化率％
    给药后4日     给药后8日     给药后12日
熊脱氧胆酸(100)     100.3     99.4     95.4
辛伐他汀(1)     94.8     94.1     92.4
辛伐他汀(1)+熊脱氧胆酸(100)     91.6     82.4     81.5
阿伐他汀钙(2)     90.2     94.1     91.7
阿伐他汀钙(2)+熊脱氧胆酸(100)     91.0     82.8     82.1
表2
被测物质(mg/Kg)                     血中LDL的变化率％
    给药后4日     给药后8日     给药后12日
熊脱氧胆酸(100)     94.8     95.0     94.0
辛伐他汀(1)     83.9     90.4     81.3
辛伐他汀(1)+熊脱氧胆酸(100)     73.0     62.9     66.5
阿伐他汀钙(2)     82.4     82.1     83.6
阿伐他汀钙(2)+熊脱氧胆酸(100)     69.9     68.1     59.1
通过熊脱氧胆酸，和辛伐他汀或阿托伐他汀钙的并用发现了显著降低血脂的效果。
产业实用性
本发明的含有HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类的药物组合物，具有降低血脂的作用，因此可以作为治疗或预防因血脂浓度高引起的疾病(例如，高脂血症或动脉硬化)的药物。
以下例举实施例、制剂例和试验例更加详细说明本发明，但本发明的范围并不仅限于此。

Claims (11)

1.一种药物组合物，其含有HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类，用于降低血脂。
2.根据权利要求1的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂是选自普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、立伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀中的1种或2种或以上。
3.根据权利要求1的药物组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀和/或阿托伐他汀。
4.根据权利要求1的药物组合物，胆汁酸类是选自熊脱氧胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、胆酸、胆盐、胆汁浸膏、熊胆和牛黄中的1种或2种或以上。
5.根据权利要求1的药物组合物，胆汁酸类是熊脱氧胆酸。
6.根据权利要求1的药物组合物，其用于预防或治疗高脂血症或动脉硬化。
7.一种HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类的联合疗法，该方法通过将HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类同时或以规定时间间隔分别给药，使血脂降低。
8.一种HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类的联合疗法，其用于改善血脂。
9.一种使血脂降低的方法，该方法包括将HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸类同时或以规定时间间隔分别给药。
10.根据权利要求9所述的方法，该方法其用于治疗或预防由高血脂浓度引起的疾病。
11.根据权利要求9所述的方法，该方法其用于治疗或预防高脂血症或动脉硬化。
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