JP2002145774A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
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Abstract
抑制効果を有する医薬組成物を提供する。 【解決手段】N−(1−オクチル−5−カルボキシメチ
ル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2
−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩
と、HMG−CoA還元酵素阻害剤を、同時に又は時間
を置いて別々に投与する為の医薬組成物。
Description
ル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメチルインドリ
ン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド又は
その薬理上許容される塩と、3−ヒドロキシ−3−メチ
ルグルタリルCoA(以下、HMG−CoAと省略す
る。)還元酵素阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々
に投与する為の医薬組成物に関する。
アテローム性動脈硬化症は増加の一途を辿っている。ア
テローム性動脈硬化症は、心筋梗塞や脳梗塞、脳溢血等
の主因となる為、その有効な予防法及び治療法が求めら
れている。アテローム性動脈硬化症をもたらす危険因子
として、高脂血症(特に、高コレステロ−ル血症)のほ
か、高血圧症、インスリン抵抗性に基づく糖代謝異常を
挙げることができる。また、これらの危険因子は合併症
(シンドロ−ムX)として発病する場合が多く、互いに
病因が絡みあっていると考えられている{ダイアビーテ
ィス,第37巻,第1595(1988年)[Diabetes,
37, 1595 (1988)]}。
る目的で、高脂血症、高血圧症又はインスリン抵抗性等
の各危険因子を抑制する試みがこれまでなされてきた。
しかし、プラバスタチンのようなHMG−CoA還元酵
素阻害剤は、高脂血症を改善し、その結果、アテローム
性動脈硬化の抑制効果を発揮するが、重症の高脂血症又
は動脈硬化症患者に対しては、単剤での効果が十分とは
言えないことが知られている{バイオケミカ・エト・バ
イオフィジカ・アクタ,第960巻,第294頁(19
88年)[Biochim. Biophys. Acta, 960, 294 (198
8)]。従って、更に新たな作用の薬剤及び療法が必要と
されている。
て、脂質低下作用のある薬剤を2種以上組み合わせて処
方することが有効なことが知られている{ザ・ワシント
ン・マニュアル・オブ・メディカル・セラピューティク
ス,第29版(1998年)[The Washington Manual o
f Medical Therapeutics、29th Edition、by Departmen
t of Medicine, Washington University School of Med
icine (1998)]}。また、新たな作用機作の脂質低下剤
を既存の薬剤と組み合わせて処方する事の有効性も指摘
されている{ダイアビート・アンド・メタボリズム・
(パリ),第21巻,第139頁(1995年)[Diabe
te & Metabolisme (Paris), 21, 139 (1995)]。例え
ば、WO97/16184号公報には、2,6−ビス
(1−メチルエチル)フェニル[[2,4,6−トリス
(1−メチルエチル)フェニル]アセチル]スルファメ
ートとアトルバスタチンを組み合わせて処方する医薬組
成物が、具体的に開示されている。
素阻害剤の組み合わせが、真に有効かつ安全な脂質低下
剤、或いは、動脈硬化症の予防薬又は治療薬になり得る
かは、依然として不明なところが多く残されている。ま
た、薬剤によっては毒性が強いものもあり{例えば、ド
ラッグズ・オブ・ザ・フューチャー,第25巻,第17
1頁(2000年)[Drugs of the Future, 25, 171,
(2000)]等}、その毒性を回避することが、他剤との併
用療法に於いて重要と考えられ、即ち、どのような薬剤
を選択するのかが、最も重要とも考えられる。
化症の予防と治療の重要性に鑑みて種々研究を重ねた結
果、N−(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,
6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチ
ルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、HM
G−CoA還元酵素阻害剤を組み合わせて使用すること
により、脂質低下作用、大動脈における動脈硬化に対す
る進展抑制効果、四肢関節部に発症する黄色腫に対する
発症抑制効果が向上し、且つ毒性も弱いため、動脈硬化
症又は黄色腫(特に、動脈硬化症)の予防薬又は治療薬
(特に、治療薬)として有用であることを見出し、本発
明を完成するに至った。
−カルボキシメチル−4,6−ジメチルインドリン−7
−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド又はその薬
理上許容される塩と、HMG−CoA還元酵素阻害剤
を、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の医薬組
成物(好適には、動脈硬化症若しくは黄色腫の予防又は
治療のための医薬組成物)を提供することである。
効成分は、N−(1−オクチル−5−カルボキシメチル
−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−
ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩
と、HMG−CoA還元酵素阻害剤である。
オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメチルイ
ンドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミ
ドは、WO97/12860号(EP0866059、
USP6063806)の実施例4に記載された、下記
構造式を有する化合物である。
るHMG−CoA還元酵素阻害剤は、本来、高脂血症の
治療剤として使用され、それには微生物由来の天然物
質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合物
のすべてが含まれ、例えば、特開昭57−2240号
(USP4346227)に記載された、(+)−(3
R,5R)−3,5−ジヒドロキシ−7−[(1S,2
S,6S,8S,8aR)−6−ヒドロキシ−2−メチ
ル−8−[(S)−2−メチルブチリルオキシ]−1,
2,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1−ナフチル]
ヘプタン酸(以下、プラバスタチンと省略する。)、特
開昭57−163374号(USP4231938)に
記載された、(+)−(1S,3R,7S,8S,8a
R)−1,2,3,7,8,8a−ヘキサヒドロ−3,
7−ジメチル−8−[2−[(2R,4R)−テトラヒ
ドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2
−イル]エチル]−1−ナフチル (S)−2−メチル
ブチレート(以下、ロバスタチンと省略する。)、特開
昭56−122375号(USP4444784)に記
載された、(+)−(1S,3R,7S,8S,8a
R)−1,2,3,7,8,8a−ヘキサヒドロ−3,
7−ジメチル−8−[2−[(2R,4R)−テトラヒ
ドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2
−イル]エチル]−1−ナフチル 2,2−ジメチルブ
チレート(以下、シンバスタチンと省略する。)、特表
昭60−500015号(USP4739073)に記
載された、(±)(3R*,5S*,6E)−7−[3−
(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)
−1H−インド−ル−2−イル]−3,5−ジヒドロキ
シ−6−ヘプテン酸(以下、フルバスタチンと省略す
る。)、特開平1−216974号(USP50065
30)に記載された、(3R,5S,6E)−7−[4
−(4−フルオロフェニル)−2,6−ジ−(1−メチ
ルエチル)−5−メトキシメチルピリジン−3−イル]
−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸(以下、リバ
スタチンと省略する。)、特開平3−58967号(U
SP5273995)に記載された、(3R,5S)−
7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−(1−メチ
ルエチル)−3−フェニル−4−フェニルアミノカルボ
ニル−1H−ピロ−ル−1−イル]−3,5−ジヒドロ
キシヘプタン酸(以下、アトルバスタチンと省略す
る。)、特開平1−279866号(USP58542
59及びUSP5856336)に記載された、(E)
−3,5−ジヒドロキシ−7−[4’−(4’’−フル
オロフェニル)−2’−シクロプロピルキノリン−3’
−イル]−6−ヘプテン酸(以下、ピタバスタチンと省
略する。)又は特開平5−178841号(USP52
60440)に記載された、(+)−(3R,5S)−
7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピ
ル−2−(N−メチル−N−メタンスルフォニルアミ
ノ)ピリミジン−5−イル]−3,5−ジヒドロキシ−
6(E)−ヘプテン酸(以下、ロスバスタチンと省略す
る。)のようなスタチン化合物であり得る。また、本発
明の医薬組成物の有効成分であるHMG−CoA還元酵
素阻害剤は、上記HMG−CoA還元酵素阻害剤が記載
されている公報に開示されている他のHMG−CoA還
元酵素阻害剤も含有する。
として好適には、プラバスタチン、ロバスタチン、シン
バスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、アトルバ
スタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンであり、
更に好適には、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバ
スタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバ
スタチン又はピタバスタチンであり、より好適には、プ
ラバスタチン、アトルバスタチン又はピタバスタチンで
あり、更により好適には、プラバスタチン又はアトルバ
スタチンであり、特に好適には、プラバスタチンであ
る。
代表的なものの平面構造式を示す。
(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメ
チルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド又はHMG−CoA還元酵素阻害剤は、所望に
応じて、常法に従って塩にすることができる。例えば、
溶媒中(例えばエーテル類、エステル類又はアルコール
類であり得、好適にはエーテル類)、相当する酸と室温
で5分乃至30分間処理し、析出した結晶を濾取するか
又は減圧下で溶媒を留去することにより得ることができ
る。そのような塩としては弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩
又は燐酸塩等の鉱酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフル
オロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩又はp−トルエンスルホン酸塩のような
スルホン酸塩;フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、蓚酸塩又はマレイン酸塩等カルボン酸
塩;又はグルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のよ
うなアミノ酸塩を挙げることができる。
るN−(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6
−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチル
プロパンアミド又はHMG−CoA還元酵素阻害剤は、
所望に応じて、常法に従って塩基と処理することによ
り、それぞれ相当する薬理上許容される塩にすることが
できる。例えば、溶媒中(例えばエーテル類、エステル
類又はアルコール類であり得、好適にはアルコール
類)、相当する塩基と室温で5分乃至30分間処理し、
析出した結晶を濾取するか又は減圧下で溶媒を留去する
ことにより得ることができる。そのような塩としては、
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のよう
なアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のよ
うなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛
塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩;アンモ
ニウム塩のような無機塩、t−オクチルアミン塩、ジベ
ンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェ
ニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン
塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロ
ロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン
塩、N−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、
テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチ
ル)アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩であり
得、好適にはアルカリ金属塩(特にナトリウム塩又はカ
ルシウム塩)である。
HMG−CoA還元酵素阻害剤に於いて、プラバスタチ
ン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、
リバスタチン、アトルバスタチン又はピタバスタチン
は、そのラクトン閉環体又はその薬理上許容される塩
(好適には、ナトリウム塩又はカルシウム塩等)を包含
する。
(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメ
チルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド又はその薬理上許容される塩と、HMG−Co
A還元酵素阻害剤は、各々幾何異性体、又は不斉炭素を
含む場合には立体異性体が存在するが、その各々或いは
それらの混合物のいずれも本発明に包含される。
(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメ
チルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド又はその薬理上許容される塩と、HMG−Co
A還元酵素阻害剤は、各々水和物として存在することが
できるが、その各々或はそれらの混合物のいずれも本発
明に包含される。
は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限
定はないが、単一の組成物として投与するのが好まし
い。
投与する、とは、異なった次官に別々に投与できる投与
形態であれば特に限定はないが、例えば、最初に、N−
(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメ
チルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド又はその薬理上許容される塩を投与し、次い
で、決められた時間後に、HMG−CoA還元酵素阻害
剤を投与したり、或いは、最初にHMG−CoA還元酵
素阻害剤を投与し、次いで、決められた時間後に、N−
(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメ
チルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド又はその薬理上許容される塩を投与したりする
ことをいう。
(1) HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタ
チン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチ
ン、リバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン
又はピタバスタチンである医薬組成物、(2) HMG
−CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタ
チン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタ
チン、ロスバスタチン又はピタバスタチンである医薬組
成物、(3) HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラ
バスタチン、アトルバスタチン又はピタバスタチンであ
る医薬組成物、(4) HMG−CoA還元酵素阻害剤
が、プラバスタチン又はアトルバスタチンである医薬組
成物、(5) HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラ
バスタチンである医薬組成物、(6) HMG−CoA
還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンである医薬組成
物、を挙げることができ、更に好適には、(7) N−
(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメ
チルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド 硫酸塩と、HMG−CoA還元酵素阻害剤
を、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の医薬組
成物、(8) HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラ
バスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバス
タチン、リバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタ
チン又はピタバスタチンである、(7)に記載の医薬組
成物、(9) HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラ
バスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバス
タチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバ
スタチンである、(7)に記載の医薬組成物、(10)
HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、
アトルバスタチン又はピタバスタチンである、(7)に
記載の医薬組成物、(11) HMG−CoA還元酵素
阻害剤が、プラバスタチン又はアトルバスタチンであ
る、(7)に記載の医薬組成物、を挙げることができ、
特に好適には、(12) N−(1−オクチル−5−カ
ルボキシメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イ
ル)−2,2−ジメチルプロパンアミド 硫酸塩と、ア
トルバスタチンを、同時に又は時間を置いて別々に投与
する為の、(7)に記載の医薬組成物、(13) N−
(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメ
チルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド 硫酸塩と、プラバスタチンを、同時に又は時
間を置いて別々に投与する為の、(7)に記載の医薬組
成物、を挙げることができる。
あるN−(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,
6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチ
ルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩は、WO
97/12860(EP0866059、USP606
3806)に記載の方法に従い、容易に製造することが
できる。
るHMG−CoA還元酵素阻害剤は、特開昭57−22
40号(USP4346227)、特開昭57−163
374号(USP4231938)、特開昭56−12
2375号(USP4444784)、特表昭60−5
00015号(USP4739073)、特開平1−2
16974号(USP5006530)、特開平3−5
8967号(USP5273995)、特開平1−27
9866号(USP5854259及びUSP5856
336)又は特開平5−178841号(USP526
0440)に記載の方法に従い、容易に製造することが
できる。
キシメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)
−2,2−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容
される塩と、HMG−CoA還元酵素阻害剤を、同時に
又は時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物は、優
れた脂質低下作用を有し、また大動脈における動脈硬化
に対して優れた進展抑制効果を有し、四肢関節部に発症
する黄色腫に対して優れた発症抑制効果を有し、毒性も
弱いため、動脈硬化症又は黄色腫(特に、動脈硬化症)
の予防薬又は治療薬(特に、治療薬)として有用であ
る。尚、本発明のN−(1−オクチル−5−カルボキシ
メチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−
2,2−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容さ
れる塩と、HMG−CoA還元酵素阻害剤は、それらが
組み合わせられ使用されることより、各々単剤で投与さ
れた場合に比べ、優れた効果を示す。
(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメ
チルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド又はその薬理上許容される塩と、HMG−Co
A還元酵素阻害剤は、各々単独で別々の単位投与形態
に、又は混合して物理的に1個の単位投与形態に調製す
ることができる。
又は治療薬として使用する場合には、本発明の医薬組成
物の有効成分であるN−(1−オクチル−5−カルボキ
シメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−
2,2−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容さ
れる塩と、HMG−CoA還元酵素阻害剤を、各々それ
自体或いは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈
剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しく
はシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等
による非経口的に投与することができる。
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体;結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキス
トラン;プルランのような有機系賦形剤;及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロ
イドシリカ;ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス
類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸
塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DL
ロイシン;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグ
ネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和
物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げること
ができる。)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と
同様の化合物を挙げることができる。)、崩壊剤(例え
ば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムのようなセルロース誘導体;カルボキシメチルスター
チ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビ
ニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セル
ロース類を挙げることができる。)、乳化剤(例えば、
ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土;水酸
化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸
化物;ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウ
ムのような陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニウム
のような陽イオン界面活性剤;及び、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン
界面活性剤を挙げることができる。)、安定剤(メチル
パラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香
酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;
塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのよう
なフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;及び、
ソルビン酸を挙げることができる。)、矯味矯臭剤(例
えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げ
ることができる。)、希釈剤等の添加剤を用いて周知の
方法で製造される。
(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメ
チルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド又はその薬理上許容される塩と、HMG−Co
A還元酵素阻害剤の投与量と投与比率は、個々の薬剤の
活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変
化し得る。
が、経口投与の場合には、各々、1回当たり下限0.1
mg(好適には0.5mg)、上限1000mg(好適には5
00mg)を、非経口的投与の場合には、1回当たり下限
0.01mg(好適には0.05mg)、上限100mg(好
適には50mg)を、成人に対して1日当たり1乃至6
回、症状に応じて、同時に又は時間を置いて別々に投与
することができる。
来的な用途である抗高脂血症剤としての用量よりも、本
発明に於ける動脈硬化症の予防又は治療の用途の場合、
それらの用量は低めになり得、また、N−(1−オクチ
ル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメチルインドリ
ン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド又は
その薬理上許容される塩との併用による優れた効果によ
り、投与量を更に下げることができる。
るN−(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6
−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチル
プロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、HMG
−CoA還元酵素阻害剤の投与量の比率も、また、大幅
に変わりうるが、例えばN−(1−オクチル−5−カル
ボキシメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イ
ル)−2,2−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上
許容される塩と、HMG−CoA還元酵素阻害剤の投与
量比率は、重量比で、1:500乃至500:1の範囲
内であり得、好適には、1:100乃至100:1であ
り得、更に好適には、1:10乃至10:1であり、最
も好適には、1:5乃至5:1である。
シメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−
2,2−ジメチルプロパンアミド硫酸塩とプラバスタチ
ンとの投与量比率は、重量比で、好適には、1:2.5
乃至2.5:1であり得、N−(1−オクチル−5−カ
ルボキシメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イ
ル)−2,2−ジメチルプロパンアミド硫酸塩とアトル
バスタチンとの投与量比率は、重量比で、好適には、
1:2.5乃至5:1である。
をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限
定されるものではない。試験例1 脂質低下作用 11週齢の雄性F1bハムスターを実験に使用した。動
物は金属ケージで飼育し、0.05%コレステロール及
び10%ココナッツオイルを含む餌、及び水を自由摂取
させた。薬剤は5%アラビアゴム溶液中の懸濁液とし
て、一日一回、7日間経口投与した。最終投与後17時
間絶食を行い、麻酔下において血液を採取した。血清脂
質は酵素法により測定した。結果を表1に示す。尚、表
中、VLDLは超低比重リポ蛋白質を示し、LDLは低
比重リポ蛋白質を示し、HDLは高比重リポ蛋白質を示
し、化合物AはN−(1−オクチル−5−カルボキシメ
チル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,
2−ジメチルプロパンアミド硫酸塩を示す。
ボキシメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イ
ル)−2,2−ジメチルプロパンアミド 硫酸塩の単独
投与群は、それぞれ血清総コレステロール及び血清VL
DL+LDLコレステロールを低下させたが、両薬剤を
併用することにより、その効果は更に高められた。また
動脈硬化のなりやすさの指標であるアテロジェニックイ
ンデックス(VLDL+LDLコレステロール/HDL
コレステロール)に於いても、プラバスタチン単独及び
N−(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−
ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド 硫酸塩の単独投与群は、その値を低下さ
せたが、両薬剤を併用することにより、その効果は更に
高められた。
進展に対する作用 体重1.0〜1.5kgの雄性ニュージーランド白ウサギ (北山
ラベス株式会社、日本)を0.5%コレステロール、3%ピー
ナッツオイル及び3%ココナッツオイルを含有する飼料
(RC-4、オリエンタル酵母工業株式会社、日本)で合計10
週間飼育した。与える餌の量を1羽当たり最初の2週間は
40g、次の4週間は50g、そして最後の4週間は60gとして
摂餌制限した。負荷開始2週間後に、滅菌したナイロン
糸を右大腿部の伏在動脈から横隔膜付近まで挿入する外
科手術を行い、右大腿動脈から腹部大動脈にかけて慢性
的な内皮傷害を惹起した。ナイロン糸は、試験期間の8
週間の間、挿入した位置に固定、保持した状態にした。
動物を高コレステロール食負荷2週間後に総コレステロ
ール値を基に群分けした。HMG-CoA還元酵素阻害剤およ
びACAT阻害剤をそれぞれ単剤あるいは併用で前述の手術
後8週間投与した。 (i)動脈硬化病変面積 形態学的解析を行うために、手術を施した右大腿動脈を
コンピューターに接続したデジタルカメラ (商標名:Co
olpix 900、キャノン株式会社)を用いて撮影した。フォ
トリタッチソフトウエア(商標名:Adobe Photoshop 5.
0、アドビシステムズ社)およびNIHイメージングソフト
ウエア(製品名:Scion image 1.61c MacOs、Scion社)
を用いて算出した大動脈内腔の表面積に対する動脈硬化
病変面積の比率として、大動脈の動脈硬化症の程度を評
価した。(ii)細胞外脂質 ウサギをペントバルビタールナトリウム (25mg/kg)を静
脈注射し麻酔し、100mmHgの一定圧下で生理食塩水を用
いて還流した。還流後、大動脈を摘出し、撮影した。右
大腿動脈において、大動脈での横断切片の病変解析を行
った。右大腿動脈をメタノールカルノア固定液で少なく
とも24時間以上固定した。検体をパラフイン包埋後、5
(mずつ切片を作製した。1検体につき80(m間隔で4箇所
で切断し、それぞれの切断面につき5枚ずつ連続切片を
作製した。それぞれの連続切片内の一枚を用いてエラス
チカマッソン染色を行った。ライカ製顕微鏡に接続した
デジタルカメラ(製品名:フジックス CCDカメラシステ
ムHC-2500、フジ写真フィルム株式会社)を用いて2.5倍
率で、それぞれの切片を撮影した。病変部の質的変化を
検討するために、Adobe Photoshop 5.0を用いて、それ
ぞれの構成成分の面積を抽出した。エラスチカマッソン
染色を行った切片において、淡いグリーンに染色された
領域を細胞外マトリックス (ECM)とし、白色領域の細胞
外空胞あるいは空隙を細胞外脂質 (ECD)として定義し
た。Adobe Photoshop 5.0およびScion image1.61c MacO
sを用いて、各切片での病変部内における白色領域の面
積を測定し、平均値を算出した。
(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメ
チルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド 硫酸塩を示す。
病変面積および細胞外脂質を減少させ、またプラバスタ
チン単剤では作用が認められなかったが、両薬剤を併用
投与することでこれらの作用が相乗的に増強された。
−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメチル
インドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンア
ミド硫酸塩(30.0mg)、乳糖(408.0mg)、ト
ウモロコシデンプン(50.0mg)及びステアリン酸マ
グネシウム(2.0mg)を混合し、打錠機により打錠し
て、1錠500mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じ
て、コーティング(好適には糖衣)を施すことができ
る。
ルボキシメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イ
ル)−2,2−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上
許容される塩と、HMG−CoA還元酵素阻害剤を、同
時に又は時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物
は、大動脈における動脈硬化に対して、優れた進展抑制
効果を有し、四肢関節部に発症する黄色腫に対して、優
れた発症抑制効果を有し、毒性も弱いため、温血動物
(特に人)に対する動脈硬化症又は黄色腫(特に、動脈
硬化症)の予防薬又は治療薬(特に、治療薬)として有
用である。
Claims (15)
- 【請求項1】N−(1−オクチル−5−カルボキシメチ
ル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2
−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩
と、HMG−CoA還元酵素阻害剤を、同時に又は時間
を置いて別々に投与する為の医薬組成物。 - 【請求項2】HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラバ
スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタ
チン、リバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチ
ン又はピタバスタチンである、請求項1に記載の医薬組
成物。 - 【請求項3】HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラバ
スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタ
チン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバス
タチンである、請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項4】HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラバ
スタチン、アトルバスタチン又はピタバスタチンであ
る、請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項5】HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラバ
スタチン又はアトルバスタチンである、請求項1に記載
の医薬組成物。 - 【請求項6】HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラバ
スタチンである、請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項7】HMG−CoA還元酵素阻害剤が、アトル
バスタチンである、請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項8】N−(1−オクチル−5−カルボキシメチ
ル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2
−ジメチルプロパンアミド 硫酸塩と、HMG−CoA
還元酵素阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与
する為の医薬組成物。 - 【請求項9】HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラバ
スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタ
チン、リバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチ
ン又はピタバスタチンである、請求項8に記載の医薬組
成物。 - 【請求項10】HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラ
バスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバス
タチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバ
スタチンである、請求項8に記載の医薬組成物。 - 【請求項11】HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラ
バスタチン、アトルバスタチン又はピタバスタチンであ
る、請求項8に記載の医薬組成物。 - 【請求項12】HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラ
バスタチン又はアトルバスタチンである、請求項8に記
載の医薬組成物。 - 【請求項13】N−(1−オクチル−5−カルボキシメ
チル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,
2−ジメチルプロパンアミド 硫酸塩と、アトルバスタ
チンを、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の、
請求項8に記載の医薬組成物。 - 【請求項14】N−(1−オクチル−5−カルボキシメ
チル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,
2−ジメチルプロパンアミド 硫酸塩と、プラバスタチ
ンを、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の、請
求項8に記載の医薬組成物。 - 【請求項15】動脈硬化症の予防又は治療のための、請
求項1乃至14より選択されるいずれか一項に記載の医
薬組成物。
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---|---|---|---|
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Applications Claiming Priority (3)
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JP2000-265082 | 2000-09-01 | ||
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Publications (1)
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---|---|
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ID=26599052
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Country | Link |
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JP (1) | JP2002145774A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005058316A1 (ja) * | 2003-12-17 | 2005-06-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 合剤および併用剤 |
WO2005077359A1 (ja) * | 2004-02-17 | 2005-08-25 | Sankyo Company, Limited | インドリン化合物を含有する安定化された医薬組成物 |
JPWO2004026297A1 (ja) * | 2002-09-20 | 2006-01-12 | 興和株式会社 | 外用剤 |
WO2006011551A1 (ja) * | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Sankyo Company Limited | 抗動脈硬化作用を有する医薬組成物 |
-
2001
- 2001-08-31 JP JP2001262600A patent/JP2002145774A/ja active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2004026297A1 (ja) * | 2002-09-20 | 2006-01-12 | 興和株式会社 | 外用剤 |
JP4630065B2 (ja) * | 2002-09-20 | 2011-02-09 | 興和株式会社 | 外用剤 |
WO2005058316A1 (ja) * | 2003-12-17 | 2005-06-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 合剤および併用剤 |
WO2005077359A1 (ja) * | 2004-02-17 | 2005-08-25 | Sankyo Company, Limited | インドリン化合物を含有する安定化された医薬組成物 |
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