WO2005077359A1

WO2005077359A1 - インドリン化合物を含有する安定化された医薬組成物

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Publication number: WO2005077359A1
Application number: PCT/JP2005/002129
Authority: WO
Inventors: Tomoyuki Watanabe; Naoki Wakiyama
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 2004-02-17
Filing date: 2005-02-14
Publication date: 2005-08-25
Also published as: TW200528096A

Abstract

　Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、安定化剤として薬理上許容される抗酸化剤、酸性化合物又はそれらの混合物を含有する医薬組成物　　

Description

明細書

インドリン化合物を含有する安定化された医薬組成物

技術分野

[0001] 本発明は、インドリン化合物を含有する安定化された医薬組成物に関する。

背景技術

[0002] ァシルーコェンザィム A：コレステロールァシルトランスフェラーゼ阻害剤（以下、「

ACAT阻害剤」という）は、小腸でのコレステロールの吸収並びに動脈壁へのコレステロールの蓄積を抑制することにより、高血圧症及び動脈硬化症等に対する有効な薬剤になることが期待されている。特に、ァテローム性動脈硬化症は、心筋梗塞ゃ脳梗塞、脳溢血等の主因となる為、その有効な予防法及び治療法が求められている。そのような ACAT阻害剤として、例えば特許文献 1及び特許文献 2に記載のインドリン誘導体が知られている。しかし、これらのインドリン誘導体は安定性に問題があるため、分解物の少ない保存安定性に優れた製剤を供給することは困難であった。また、上記特許文献に記載の医薬組成物には、保存安定性等を改善するための手段等は何ら記載されていない。

特許文献 1：特許 2968050号

特許文献 2：特開平 2002— 145774号

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0003] 発明者らは、 N—（1一才クチルー 5 カルボキシメチルー 4、 6—ジメチルインドリンー7— ィル)ー2、 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物の安定性に関して鋭意研究を行なった結果、 N— ( 1一才クチルー 5 カルボキシメチルー 4、 6—ジメチルインドリン 7 ィル)—2、 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩に、安定化剤として、抗酸化剤、酸性化合物又はそれらの混合物を配合した医薬組成物が、優れた保存及び取扱い安定性 (特に、保存安定性)を有し、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬品製剤として有用であることを見出して、本発明を完成した。課題を解決するための手段

本発明は、

(1) Ν- ( 1一才クチルー 5—カルボキシメチルー 4、 6—ジメチルインドリン— 7—ィル)—2、 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、安定化剤として薬理上許容される抗酸化剤を含有する医薬組成物

(2) N- ( 1一才クチルー 5—カルボキシメチルー 4、 6—ジメチルインドリン— 7—ィル)—2、 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、安定化剤として薬理上許容される酸性化合物を含有する医薬組成物

(3) N- ( 1一才クチルー 5—カルボキシメチルー 4、 6—ジメチルインドリン— 7—ィル)—2、 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、安定化剤として薬理上許容される抗酸化剤及び薬理上許容される酸性化合物を含有する医薬組成物である。

本発明は、好適には、（1)又は（3)の医薬品組成物において、

(4)抗酸化剤が、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ェデト酸カルシウムニナトリウム、ェデト酸ナトリウム、ェデト酸四ナトリウム、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム、ァスコルビン酸カルシウム、ァスコルビン酸ステアリン酸エステル、ァスコルビン酸パルミチン酸エステル、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、天然ビタミン Ε、 α -トコフエロール、 δ -トコフエロール、酢酸 α -トコフエロール、コハク酸 α -トコフェローノレ、コハク酸 α -トコフェローノレカノレシゥム、ジブチノレヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシァ-ソール、没食子酸プロピル又はこれらの混合物である医薬品組成物

(5)抗酸化剤が、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム、 α -トコフエロール、酢酸 a -トコフエロール、コハク酸 a -トコフエロールカルシウム又はこれらの混合物である医薬組成物

(6)抗酸化剤が、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム又はこれらの混合物である医薬組成物であり、又、（2)又は（3)の医薬組成物において、

(7)酸性ィ匕合物が、有機酸である医薬組成物

(8)酸性化合物が、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、酢酸、シユウ酸、りんご酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸、ァスコルビン酸、グリシン、リジン、アルギニン、オル-チン、グルタミン酸、ァスパラギン酸又はこれらの混合物であり、より好適には、酢酸、シユウ酸、りんご酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸、ァスコルビン酸又はこれらの混合物である医薬混合物

(9)酸性化合物が、酢酸、シユウ酸、りんご酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、タエン酸、酒石酸、ァスコルビン酸又はこれらの混合物である医薬組成物。

(10)酸性ィ匕合物力フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸又はこれらの混合物である医薬品組成物

( 11)酸性ィ匕合物が、酒石酸である医薬組成物であり、

更に、（3)の医薬組成物において、

(12)抗酸化剤力ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム又はこれらの混合物であり、酸性化合物が、酒石酸である医薬組成物である。

本発明は、更に、前記した（1)乃至（12)の医薬組成物において、

(13)動脈硬化症の予防又は治療のための医薬組成物

(14)動脈硬化に起因する疾患の予防又は治療のための医薬糸且成物であり、更に、（14)の医薬組成物において、

(15)動脈硬化に起因する疾患が虚血性心疾患である医薬組成物

(16)動脈硬化に起因する疾患が虚血性脳疾患である医薬組成物

(17)動脈硬化に起因する疾患が末梢循環不全症である医薬組成物である。本発明の医薬組成物の有効成分である N— ( 1ーォクチルー 5 カルボキシメチルー 4、 6—ジメチルインドリン 7 ィル) 2、 2—ジメチルプロパンアミドは、前記特許文献 1の実施例 4に記載された、下記構造式を有する化合物である。 [0005] [化 1]

[0006] 本発明の医薬組成物の有効成分ある N—（1一才クチルー 5 カルボキシメチルー 4、 6 ージメチルインドリン 7 ィル) 2、 2—ジメチルプロパンアミドは、所望に応じて、常法に従って塩にすることができる。例えば、溶媒中（例えばエーテル類、エステル類又はアルコール類であり得、好適にはエーテル類）、相当する酸と室温で 5分乃至 30分間処理し、析出した結晶を濾取するか又は減圧下で溶媒を留去することにより得ることができる。そのような塩としては弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等の鉱酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又は p—トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩又はマレイン酸塩等カルボン酸塩；又はグルタミン酸塩若しくはァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。

[0007] 本発明の医薬組成物の有効成分である N—（1一才クチルー 5 カルボキシメチルー 4 、 6—ジメチルインドリン 7—ィル )ー2、 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩は、水和物として存在することができる力そのような水和物も本発明に包含される。

[0008] 本発明の医薬組成物の安定化剤である抗酸化剤は、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ェデト酸カルシウムニナトリウム、ェデト酸ナトリウム、ェデト酸四ナトリウム、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム、ァスコルビン酸カルシウム、ァスコルビン酸ステアリン酸エステル、ァスコルビン酸パルミチン酸エステル、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、天然ビタミン Ε、 _α -トコフエ口一ノレ、 δ—トコフェローノレ、酢酸 —トコフェローノレ、コノヽク酸 —トコフェローノレ、コノヽク酸 α -トコフエロールカルシウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシァ-ソール、没食子酸プロピル又はこれらの混合物であり、好適には、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム、 α -トコフエロール、酢酸 α -トコフエロール、コハク酸 α -トコフエロールカルシウム又はこれらの混合物であり、より好適には、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム又はこれらの混合物である。

本発明の医薬組成物の安定化剤である酸性ィ匕合物は、無機酸から有機酸まで、また、水溶性のものからほとんど水に溶解しない又は本質的に水に溶解しないものまでの範囲内の物質であり得、通常の薬理上許容される酸性化合物であれば、特に限定はないが、好ましくは有機酸である。そのような有機酸としては、例えば、弗化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸;硝酸;過塩素酸;硫酸；リン酸；亜リン酸；炭酸;メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ペンタフルォロエタンスルホン酸、プロパンスルホン酸のようなフルォロ基で置換されてもよい C Cアルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン

1 6

酸、 2、 4ージメチルベンゼンスルホン酸、 2、 4、 6 トリメチルベンゼンスルホン酸、 4 ェチルベンゼンスルホン酸、 1 ナフタレンスルホン酸、 2—ナフタレンスルホン酸のようなじ C ァリールスルホン酸；酢酸、シユウ酸、りんご酸、トリフルォロ酢酸、プロピ

6 10

オン酸、酪酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸のような飽和若しくは不飽和 C C 脂肪族カルボン酸;ァスコルビン酸;安息香酸、フタル酸

1 10

のような C C 芳香族カルボン酸；又はグリシン、リジン、アルギニン、オル二チン、グ

7 12

ルタミン酸、ァスパラギン酸のようなアミノ酸であり得、好適には、酢酸、シユウ酸、りんご酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸、ァスコルビン酸又はこれらの混合物であり、更に好適には、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸又はこれらの混合物であり、もっとも好適には、酒石酸である。

本発明の安定化剤として使用される抗酸化剤は、通常、 0. 1乃至 5重量部であり、好適には、 0. 5乃至 2. 5重量部である。

本発明の安定化剤として使用される酸性ィ匕合物は、通常、 0. 1乃至 10重量部であり、好適には、 0. 5乃至 5重量部である。本発明の医薬品組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤又は細粒等の経口投与が可能な製剤で使用することができるが、好適には、錠剤である。

本発明の医薬組成物は、適宜、製薬学的に許容される添加物を含有してもよい。そのような添加物は、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マン-トール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、 a化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムのようなデンプン誘導体；予めゼラチン化したデンプン；結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロース、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水ケィ酸、ケィ酸カルシウム、珪酸水和物、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケィ酸塩誘導体；リン酸二カルシウムのようなリン酸塩誘導体;塩ィ匕ナトリウムのような塩ィ匕塩誘導体;炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体;又はこれらの混合物、好適には、糖誘導体、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、乳糖、マン-トール、結晶セルロース又はこれらの混合物）、結合剤（例えば、上記の賦形剤で例示したィ匕合物

；ゼラチン；ポリビュルピロリドン；マグロゴール；又はこれらの混合物、好適には、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、ヒドロキシプロピルメチルセル口ース）、崩壊剤 (例えば、上記の賦形剤で例示したィ匕合物;架橋ポリビニルピロリドン；又はこれらの混合物、好適には、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビュルピロリドン又はこれらの混合物）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシゥムのようなステアリン酸金属塩；安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩；ビーガム、ゲイロウのようなラックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；硫酸ナトリウムのような硫酸金属塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸金属塩；上記の賦形剤で例示したケィ酸塩誘導体；上記の賦形剤で例示したデンプン誘導体；水素化植物油；カルバナロウ；蔗糖脂肪酸エステル;又はこれらの混合物、好適には、ステアリン酸金属塩、ケィ酸塩誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシゥム、無水珪酸又はこれらの混合物）、安定剤（例えば、安息香酸;安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩;メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエ-ルェチルァルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコ-ゥム；フエノール、タレゾールのようなフエノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸；又はこれらの混合物、好適には、安息香酸金属塩、パラォキシ安息香酸エステル類又はこれらの混合物、更に好適には、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン又はこれらの混合物 )、流動化剤（例えば、上記の賦形剤で例示したケィ酸塩誘導体;タルク;又はこれらの混合物、好適には、軽質無水ケィ酸、タルク又はこれらの混合物）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート 80のようなポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60のようなポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類；ソルビタン脂肪酸エステル類；蔗糖脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類；ポリオキシェチレン脂肪酸エーテル類;ステアリン酸ポリオキシル類;又はこれらの混合物、好適には、ポリソルベート 80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60又はこれらの混合物）、着色剤、抗酸化剤、矯味矯臭剤 (例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）又は希釈剤であり得、使用される添加剤の種類及び量は、錠剤、カプセル剤又は他の投与形態薬剤により異なるが、製剤の分野の周知の技術に選択される。

[0010] 例えば、錠剤の場合には、全薬剤組成物中、結合剤の含量は、通常、 1乃至 10重量部 (好適には、 2乃至 5重量部）であり、崩壊剤の含量は、通常、 1乃至 40重量部（好適には、 5乃至 30重量部）であり、滑沢剤の含量は、通常、 0. 1乃至 10重量部（好適には、 0. 5乃至 3重量部）であり、流動化剤の含量は、 1乃至 10重量部 (好適には、 2乃至 5重量部）である。

[0011] 本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される添加物を用いて周知の方法 (例えば、水を用いる混練方法、湿式粒状化方法等）により容易に製造される。そのような製造の例として、例えば、有効成分、安定化剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に、流動層造粒機により結合剤の水溶液をスプレーし、得られた造粒物を、流動層乾燥器を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させ、滑沢剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を加えて V型混合機で混合させ、得られた混合物を打錠し、又はカプセルに詰めることにより

、それぞれ、錠剤又カプセル剤を製造することができる。

[0012] 得られた錠剤は、必要に応じて、糖衣又はコーティング (好適には、コーティング）を施すことができる。例えば、得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、酸化チタン、乳糖、トリァセチン又はポリエチレングリコール、黄色三二酸ィ匕鉄若しくは三二酸化鉄、及び水力ゝらなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施すことができる。

[0013] 又、上記の高速撹拌造粒機により混合し、結合剤の水溶液を加えて練合して得られた練合物を、押し出し造粒機を用いて、顆粒とした後、柵式乾燥機により乾燥し、乾燥した顆粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を製造することができる。

[0014] 本発明の医薬糸且成物は、温血動物 (特にヒト）に投与することができ、有効成分である N—(l—ォクチルー 5 カルボキシメチルー 4、 6—ジメチルインドリン 7 ィル)—2、 2- ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得るが、例えば経口投与の場合、 1回当たり 0.1mg/Kg— 20mg/Kg (好適には 0.5mg/Kg— 5mg/Kg)を成人に対して、 1日当たり 1 乃至 6回症状に応じて投与することができる。

発明の効果

[0015] 本発明によれば、 N— ( 1一才クチルー 5 カルボキシメチルー 4、 6—ジメチルインドリン— 7 ィル)ー2、 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩の安定ィ匕された医薬組成物が提供される。

[0016] 次に実施例ををあげて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これに限定されるものではない。なお、試験化合物として、 N—（1一才クチルー 5 カルボキシメチルー 4、 6—ジメチルインドリン 7—ィル )ー2、 2—ジメチルプロパンアミドのへミ硫酸塩を用いた。

実施例 1

[0017] 淀剤

表 1に示す種類および量の成分を用いて、試験化合物を含有する錠剤 1、錠剤 2及び錠剤 3を以下の方法で製造した。

[0018] 試験化合物に、賦形剤 (ラタトース）、崩壊剤 (架橋ポリビニルピロリドン)、抗酸化剤又は酸性ィ匕合物なヽしはそれらの混合物を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に、流動層造粒機により結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース)水溶液をスプレーした。得られた造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を破砕造粒整粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させ、崩壊剤 (低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、成型助剤（ケィ酸カルシウム）、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム）を加えて V型混合機で混合させた。得られた混合物を直径 9. 5mm の杵を用いて成形し、所望の錠剤を得た。

(表 1) 成分 1錠当たり量 (mg)

(錠剤番号) 1 2 3

2 7 . 9 4 2 7 . 9 4 2 7 . 9 4 ラクトース 2 2 0 . 3 1 2 1 0 . 8 1 2 0 7 . 8 1 クロスポピドン 2 0 2 0 2 0 ヒドロキシプロピノレセノレ口一ス 7 . 5 7 . 5 7 . 5 ァスコルビン酸 3 ― 3 酒石酸 ― 1 2 . 5 1 2 . 5 低置換度ヒドロキシ

プロピノレセ /レロース 6 2 . 5 6 2 . 5 6 2 . 5 ケィ酸カルシウム 7 . 5 7 . 5 7 . 5 ステアリン酸マグネシウム 1 1 . 2 5 1 1 . 2 5 1 1 . 2 5

(参考例 1)比較対照用錠剤

表 2に示す種類および量の成分を用いて、試験化合物を含有する比較対照用の錠剤 4を以下の方法で製造した。試験化合物に、賦形剤（ラタトース）、崩壊剤（クロスポビドン)を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に、流動層造粒機により結合剤 (ヒドロキシプロピルセルロース)水溶液をスプレーした。得られた造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を破砕造粒整粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させ、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、成型助剤（ケィ酸カルシウム）、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム）を加えて V型混合機で混合させた。得られた混合物を直径 9. 5mmの杵を用いて成形し、所望の錠剤を得た。

(表 2) 成分 1錠当たり量（mg)

(錠剤番号） 4 (比較対照用）

試験化合物 2 7 . 9 4

ラクトース 2 2 3 . 3 1

クロスポピドン 2 0

ヒドロキシプロピノレセノレ口ース 7 . 5

ァスコ /レビン酸一

酒石酸 ―

低置換度ヒドロキシ

プロピノレセノレ口' —ス 6 2 . 5

ケィ酸カルシウム 7 . 5

ステアリン酸マグネシウム 1 1 . 2 5

α p 1 3 6 0

(試験例 1)安定性試験

実施例で得られた試験錠剤および参考例で得られた比較対照用の錠剤を褐色ガラス瓶に入れ、密閉状態で 40°C/75%RHで静置し、 6ヶ月経過後の錠剤中の不純物を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、次の通りである。

カラム：

Develosil ODS— MG— 5 (4、 6mmID X 25cmゝ野村化学製）

カラム温度： 40°C

移動相 A：ァセトニトリル Z水混液 (3/2)

移動相 B：ァセトニトリル Z水混液 (3/1)

流量：毎分約 lmL グラジェント条件：

注入後 25分間は移動相 A100%で送液し、次の 15分 (注入後 25分力も 40分)で移動相 Bの割合が 0%から 100%となるように直線勾配で割合を変え、次の 30分 (注入後 40分から 70分）は移動相 Bを 100%で送液した。

検出波長： 220nm

得られたクロマトグラム力不純物由来のピーク面積を求め、試験化合物由来のピーク面積に対する面積比を計算した。表 3に錠剤中の不純物の合計 (％)を示す。 (表 3)

(錠剤番号）不純物の合計（％)

安定性試験開始時 6ヶ月経過後増加量

(40°C/75%RH)

1 0. 94 1. 84 0. 90

2 0. 69 1. 05 0. 36

3 0. 62 0. 78 0. 16

4 1. 01 2. 43 1. 42 表 3に示されるように、本発明の医薬組成物は、抗酸化剤及び酸性化合物を含有しない医薬組成物に比較して、優れた保存安定性を有することから、医薬品製剤として有用である。

Claims

請求の範囲

[1] N—(l—才クチルー 5 カルボキシメチルー 4、 6—ジメチルインドリン 7 ィル)—2、 2— ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、安定化剤として薬理上許容される抗酸化剤を含有する医薬組成物

[2] N—(l—才クチルー 5 カルボキシメチルー 4、 6—ジメチルインドリン 7 ィル)—2、 2— ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、安定化剤として薬理上許容される酸性化合物を含有する医薬組成物

[3] N—(l—才クチルー 5 カルボキシメチルー 4、 6—ジメチルインドリン 7 ィル)—2、 2— ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、安定化剤として薬理上許容される抗酸化剤及び薬理上許容される酸性化合物を含有する医薬組成物

[4] 抗酸化剤が、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ェデト酸カルシウムニナトリウム、ェデト酸ナトリウム、ェデト酸四ナトリウム、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム、ァスコルビン酸カルシウム、ァスコルビン酸ステアリン酸ェステル、ァスコルビン酸パルミチン酸エステル、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、天然ビタミン Ε、 α -トコフエロール、 δ -トコフエロール、酢酸 α -トコフエロール、コノヽク酸 α -トコフェローノレ、コハク酸 α -トコフェローノレカノレシゥム、ジブチノレヒドロキシトルェン、ブチルヒドロキシァ-ソール、没食子酸プロピル又はこれらの混合物である請求項 1乃び 3のいずれか 1つに記載の医薬組成物。

[5] 抗酸化剤が、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム、 α -トコフエロール、酢酸ひ - トコフエロール、コハク酸 _α -トコフェロールカルシウム又はこれらの混合物である請求項 1乃び 3のいずれ力 1つに記載の医薬組成物。

[6] 抗酸化剤が、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム又はこれらの混合物である請求項 1乃び 3のいずれ力 1つに記載の医薬組成物。

[7] 酸性ィ匕合物が有機酸である請求項 2乃至 3のいずれか 1つに記載の医薬組成物。

[8] 酸性化合物が、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、酢酸、シユウ酸、りんご酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸、ァスコルビン酸、グリシン、リジン、アルギ- ン、オル-チン、グルタミン酸、ァスパラギン酸又はこれらの混合物である請求項 2乃至 3のいずれ力 1つに記載の医薬組成物。

[9] 酸性化合物が、酢酸、シユウ酸、りんご酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸、ァスコルビン酸又はこれらの混合物である請求項 2乃至 3のいずれか 1つに記載の医薬組成物。

[10] 酸性化合物が、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸又はこれらの混合物である請求項 2乃至 3のいずれか 1つに記載の医薬組成物。

[11] 酸性化合物が、酒石酸である請求項 2乃至 3のいずれか 1つに記載の医薬組成物。

[12] 抗酸化剤が、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム又はこれらの混合物であり、酸性化合物が、酒石酸である請求項 3に記載の医薬組成物

[13] 動脈硬化症の予防又は治療のための、請求項 1乃至 12に記載の医薬組成物

[14] 動脈硬化に起因する疾患の予防又は治療のための、請求項 1乃至 12に記載の医薬組成物

[15] 動脈硬化に起因する疾患が虚血性心疾患である、請求項 14に記載の医薬組成物 [16] 動脈硬化に起因する疾患が虚血性脳疾患である、請求項 14に記載の医薬組成物 [17] 動脈硬化に起因する疾患が末梢循環不全症である、請求項 14に記載の医薬組成物