CN116635015A - 药物组合物 - Google Patents

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孙龙伟
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Abstract

本发明提供了药物组合物，其包含亲脂性活性药物成分例如尼洛替尼、亲水性聚合物、一种或多种表面活性剂和任选的吸附剂的混合物。还描述了制备和使用此类药物组合物的方法。一方面，本文公开了一种包含所述活性药物成分的无定形固体分散系。

Description

药物组合物
背景技术
尼洛替尼游离碱的化学名是4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酰胺。尼洛替尼盐酸盐被批准在商品名TASIGNA下用于治疗慢性髓系白血病(CML)。尼洛替尼游离碱的结构描绘如下。
尼洛替尼是一种亲脂性化合物，cLog P＝5.8，使所述化合物实际上不溶于水。已知TASIGNA在随着膳食一起给药时，有可能导致暴露量增加和高度可变。当尼洛替尼不适当地与食物和/或强CYP3A4抑制剂和/或已知具有延长QT潜力的药品一起服用时，可能会出现QT间期的显著延长。因此，必须避免与食物同时给药，并应该避免与强CYP3A4抑制剂和/或已知具有延长QT潜力的药品相伴使用。已报道在5,661位患者的临床研究中，0.3％的用TASIGNA治疗的CML患者突然死亡。这些与TASIGNA的启用相关的死亡中的一些死亡相对较早发生，表明了心室复极异常可能对它们的发生有贡献这一可能性。
对具有提高的口服生物可利用度、允许给药较低剂量、减少由食物摄入引起的吸收变化和减少体内受试者间吸收变化的尼洛替尼组合物，存在着需求。更广义来说，需要高亲脂性活性药物成分的改进的制剂，以提供提高的口服生物可利用度，允许给药较低剂量，减少由食物摄入引起的吸收变化并减少体内受试者间吸收变化。
通过参考并入
本说明书中提到的所有出版物和专利申请通过参考并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体且单独地指示通过参考并入本文。
发明内容
本文公开了一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，其包含：i.活性药物成分或其可药用盐，其中所述活性药物成分或其可药用盐是尼洛替尼游离碱或其可药用盐；ii.一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂选自一种或多种聚合非离子型表面活性剂和一种或多种磷脂、或其任何组合；iii.非离子型亲水性聚合物；和iv任选的吸附剂，以及b)可药用载体或赋形剂。在某些实施方式中，所述药物组合物为片剂或胶囊的形式。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐是尼洛替尼盐。在某些实施方式中，所述尼洛替尼盐选自尼洛替尼盐酸盐、尼洛替尼硫酸盐、尼洛替尼延胡索酸盐、尼洛替尼2-氯扁桃酸盐、尼洛替尼琥珀酸盐、尼洛替尼己二酸盐、尼洛替尼l-酒石酸盐、尼洛替尼戊二酸盐、尼洛替尼对甲苯磺酸盐、尼洛替尼樟脑磺酸盐、尼洛替尼谷氨酸盐、尼洛替尼棕榈酸盐、尼洛替尼奎尼酸盐、尼洛替尼柠檬酸盐、尼洛替尼马来酸盐、尼洛替尼乙酸盐、尼洛替尼l-苹果酸盐、尼洛替尼l-天冬氨酸盐、尼洛替尼甲酸盐、尼洛替尼氢溴酸盐、尼洛替尼草酸盐和尼洛替尼丙二酸盐。在某些实施方式中，所述尼洛替尼盐是尼洛替尼盐酸盐。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以约50mg至约125mg游离碱的量或尼洛替尼可药用盐的等效量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以约10重量％至30重量％的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述一种或多种表面活性剂以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述一种或多种表面活性剂以约25mg至约125mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述一种或多种表面活性剂以约10重量％至40重量％的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述一种或多种表面活性剂是卵磷脂。在某些实施方式中，所述一种或多种表面活性剂是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物是聚乙烯醇(PVA)、寡糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)、或其组合。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以约10mg至约200mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以约1重量％至约80重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含量为约10重量％至约35重量％的二氧化硅粉。在某些实施方式中，所述药物组合物不含有机酸。在某些实施方式中，所述可药用载体或赋形剂包括外部酸。在某些实施方式中，所述外部酸不存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述外部酸是包含酸颗粒和中性盐层的表面改性酸。在某些实施方式中，所述中性盐层由可药用碱与粉状或颗粒酸之间的反应形成。在某些实施方式中，所述表面改性酸是粉状或颗粒状的。在某些实施方式中，所述外部酸是表面改性有机酸。在某些实施方式中，所述外部酸是选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、马来酸、苯磺酸和对甲苯磺酸的表面改性酸。在某些实施方式中，所述外部酸是选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸和马来酸的表面改性酸。在某些实施方式中，所述外部酸是选自酒石酸和琥珀酸的表面改性酸。在某些实施方式中，所述可药用碱选自碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、硬脂酸钠、硬脂酸钾、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。在某些实施方式中，所述可药用碱是碳酸钠。在某些实施方式中，所述可药用碱与酸颗粒的重量比为约2％至约20％。在某些实施方式中，所述外部酸以约50mg至约300mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸以约5％至约35重量％的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，其包含：i.量为约10mg至约200mg的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；ii.量为约10mg至约500mg的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂或聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS或维生素E TPGS)、或其组合；iii.量为约10mg至约500mg的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和iv.任选的量为约10mg至300mg的二氧化硅，以及b)可药用载体或赋形剂。在某些实施方式中，所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，其包含：i.量为约50mg至约125mg的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；ii.量为约10mg至约500mg的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂；iii.量为约10mg至约200mg的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和iv.任选的量为约50mg至150mg的二氧化硅，以及b)量为约50mg至300mg的外部酸，其中所述外部酸是表面改性酸。在某些实施方式中，所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系(ASD)，其包含：i.量为所述ASD的约5重量％至约35重量％的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；ii.量为所述ASD的约5重量％至约50重量％的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括一种或多种磷脂、一种或多种非离子型表面活性剂、或其任何组合；iii.量为所述ASD的约1重量％至约80重量％的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和iv.任选的量为所述ASD的约10重量％至40重量％的二氧化硅，以及b)可药用载体或赋形剂。在某些实施方式中，所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系(ASD)，其包含：i.量为所述ASD的约5重量％至约35重量％的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；ii.量为所述ASD的约5重量％至约50重量％的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、TPGS、或其组合；iii.量为所述ASD的约1重量％至约80重量％的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和iv.任选的量为所述ASD的约10重量％至40重量％的二氧化硅，以及b)可药用载体或赋形剂。在某些实施方式中，所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，其包含：i.量为所述ASD的约15重量％至约30重量％的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；ii.量为所述ASD的约10重量％至约40重量％的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、TPGS、或其组合；iii.量为所述ASD的约15重量％至约60重量％的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和iv.任选的量为所述ASD的约15重量％至35重量％的二氧化硅，以及b)可药用载体或赋形剂。在某些实施方式中，所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，其包含：i.量为所述ASD的约15重量％至约30重量％的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；ii.量为所述ASD的约10重量％至约40重量％的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、TPGS、或其组合；iii.量为所述ASD的约15重量％至约60重量％的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和iv.任选的量为所述ASD的约15重量％至35重量％的二氧化硅，以及量为所述药物组合物的约5重量％至35重量％的外部酸。在某些实施方式中，所述药物组合物在75℃/75％ RH下至少2周储存稳定，其中储存稳定的药物组合物在储存期结束时具有低于100ppm的杂质A。在某些实施方式中，所述药物组合物在40℃/75％ RH下至少6个月储存稳定，其中储存稳定的药物组合物在储存期结束时具有低于100ppm的杂质A。在某些实施方式中，所述药物组合物在40℃/75％ RH下至少2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月或24个月储存稳定，其中储存稳定的药物组合物在储存期结束时具有低于100ppm的杂质A。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含结晶形式的尼洛替尼游离碱或其可药用盐的相应制剂的生物可利用度高至少2倍。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含尼洛替尼HCl的参比药物组合物的生物可利用度高至少2倍，其中所述参比药物组合物不包含无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述生物可利用度在禁食状态或喂食状态的狗模型中测量。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物在喂食状态下口服给药时的生物可利用度与在禁食状态下给药时的生物可利用度相比变化不超过50％。
本文公开了一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，其包含i.活性药物成分或其可药用盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中具有等于或大于2.0的log P；ii.一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂选自聚合非离子型表面活性剂和磷脂、或其组合；iii.非离子型亲水性聚合物；和iv.任选的吸附剂，b)可药用载体或赋形剂。在某些实施方式中，所述药物组合物为片剂或胶囊的形式。在某些实施方式中，所述活性药物成分或其可药用盐选自尼洛替尼、醋酸阿比特龙、塞来昔布、氟西泮、阿托伐他汀、吲哚美辛、去甲替林、氯雷他定、氟西汀、双氯酚酸、氯吡格雷、度洛西汀、马普替林、丙咪嗪、阿米替林、赛庚啶、舍曲林、氟芬那酸、氯丙嗪、咪康唑、利莫那班、氯法齐明、恩杂鲁胺、拉帕替尼、帕唑帕尼、埃罗替尼、达沙替尼、吉非替尼、索拉非尼、阿西替尼、克唑替尼、维罗非尼、特罗司他乙酯、伊伐卡托、尼达尼布、依鲁替尼、艾乐替尼、博舒替尼、乐伐替尼、米哚妥林、阿伐普替尼、培西达替尼、艾乐替尼、来那替尼、恩杂鲁胺、其相应的游离碱及其可药用盐。在某些实施方式中，所述活性药物成分在辛醇-水中具有等于或大于3.0的logP。在某些实施方式中，所述活性药物成分是式(I)的化合物或其N-氧化物或可药用盐，
其中
R1是氢、C1-C6烷基或卤素；
RA是氢、C1-C6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、酰氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基或苯基-C1-6烷基，
RB是氢、任选并独立地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下是未取代的或者被单或多取代，其中
R10表示羟基、C1-C6烷氧基、酰氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-单取代或N,N-双取代的氨甲酰基、氨基、单取代或双取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下是未取代的或者被单或多取代；或者
RA和RB合在一起形成任选地被C1-C6烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单取代或双取代的氨基、酮基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单取代或双取代的C4-C6亚烷基，具有4或5个碳原子的苯并亚烷基，具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基，或具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被C1-C6烷基、苯基-C1-C6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨甲酰基-C1-6烷基、N-单取代或N,N-双取代的氨甲酰基-C1-6烷基、环烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代。
在某些实施方式中，所述活性药物成分或其可药用盐以约10mg至约500mg的量存在于单位剂型的所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述一种或多种表面活性剂以约10mg至约500mg的量存在于单位剂型的所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述一种或多种表面活性剂是泊洛沙姆188、卵磷脂、TPGS、或其组合。在某些实施方式中，其中所述非离子型亲水性聚合物是聚乙烯醇(PVA)、寡糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)、或其组合。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述组合物包含吸附剂，其中所述吸附剂选自二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素(SMCC)、滑石、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，以及糖或糖醇例如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、环糊精和麦芽糖糊精。在某些实施方式中，所述吸附剂是二氧化硅。在某些实施方式中，所述吸附剂以约10重量％至约35重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述可药用载体或赋形剂包括外部酸。在某些实施方式中，所述外部酸是包含酸颗粒和中性盐层的表面改性酸。在某些实施方式中，所述中性盐层由可药用碱与粉状或颗粒酸之间的反应形成。在某些实施方式中，所述表面改性酸是粉状或颗粒状的。在某些实施方式中，所述外部酸是表面改性有机酸。在某些实施方式中，所述外部酸是选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、马来酸、苯磺酸和对甲苯磺酸的表面改性酸。在某些实施方式中，所述外部酸是选自酒石酸和琥珀酸的表面改性酸。在某些实施方式中，所述可药用碱选自碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、硬脂酸钠、硬脂酸钾、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。在某些实施方式中，所述可药用碱是碳酸钠。在某些实施方式中，外部酸的重量百分数为约2％至约35％。在某些实施方式中，所述外部酸以约50mg至约300mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含结晶形式的活性药物成分或其可药用盐的相应制剂的生物可利用度高至少2倍。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含活性药物成分或其可药用盐的参比药物组合物的生物可利用度高至少2倍，其中所述参比药物组合物不包含无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述生物可利用度在禁食状态或喂食状态的狗模型中测量。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物在喂食状态下口服给药时的生物可利用度与在禁食状态下给药时的生物可利用度相比变化不超过50％。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系另外包含无机酸或有机酸。在某些实施方式中，所述酸选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸和磷酸。在某些实施方式中，所述药物组合物在40℃/75％ RH下至少2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月或24个月储存稳定，其中储存稳定的药物组合物具有低于100ppm的所述活性药物成分的降解产物。
本文公开了一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：a)亲脂性活性药物成分或其可药用盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中具有等于或大于2.0的log P；b)一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂选自聚合非离子型表面活性剂、和磷脂、TPGS、及其任何组合；c)非离子型亲水性聚合物；和d)任选的吸附剂。本文公开了一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：a)亲脂性活性药物成分或其可药用盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中具有等于或大于2.0的log P；b)一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括一种或多种非离子型表面活性剂、一种或多种磷脂、或其任何组合；c)非离子型亲水性聚合物；和d)任选的吸附剂。在某些实施方式中，所述活性药物成分或其可药用盐选自尼洛替尼、醋酸阿比特龙、塞来昔布、氟西泮、阿托伐他汀、吲哚美辛、去甲替林、氯雷他定、氟西汀、双氯酚酸、氯吡格雷、度洛西汀、马普替林、丙咪嗪、阿米替林、赛庚啶、舍曲林、氟芬那酸、氯丙嗪、咪康唑、利莫那班、氯法齐明、恩杂鲁胺、拉帕替尼、帕唑帕尼、埃罗替尼、达沙替尼、吉非替尼、索拉非尼、阿西替尼、克唑替尼、维罗非尼、特罗司他乙酯、伊伐卡托、尼达尼布、依鲁替尼、艾乐替尼、博舒替尼、乐伐替尼、米哚妥林、阿伐普替尼、培西达替尼、艾乐替尼、来那替尼、恩杂鲁胺、其相应的游离碱及其可药用盐。在某些实施方式中，所述活性药物成分是式(I)的化合物或其N-氧化物或可药用盐，
其中
R1是氢、C1-C6烷基或卤素；
RA是氢、C1-C6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、酰氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基或苯基-C1-6烷基，
RB是氢、任选并独立地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下是未取代的或者被单或多取代，其中
R10表示羟基、C1-C6烷氧基、酰氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-单取代或N,N-双取代的氨甲酰基、氨基、单取代或双取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下是未取代的或者被单或多取代；或者
RA和RB合在一起形成任选地被C1-C6烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单取代或双取代的氨基、酮基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单取代或双取代的C4-C6亚烷基，具有4或5个碳原子的苯并亚烷基，具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基，或具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或被C1-C6烷基、苯基-C1-C6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨甲酰基-C1-6烷基、N-单取代或N,N-双取代的氨甲酰基-C1-6烷基、环烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代。
在某些实施方式中，所述活性药物成分或其可药用盐是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述活性药物成分或其可药用盐是尼洛替尼盐酸盐。在某些实施方式中，所述活性药物成分或其可药用盐以固体计约5重量％至约70重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述一种或多种表面活性剂是聚合非离子型表面活性剂。在某些实施方式中，所述聚合非离子型表面活性剂包括聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。在某些实施方式中，所述聚合非离子型表面活性剂是泊洛沙姆188。在某些实施方式中，所述一种或多种表面活性剂包括一种或多种磷脂。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括卵磷脂。在某些实施方式中，所述表面活性剂以固体计约5重量％至约70重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述活性药物成分或其可药用盐与一种或多种表面活性剂的重量比为约10:1至约1:10。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、寡糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)、或其组合。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物是HPMC、PVP、HP-β-CD、PVA、HPMCAS或PCL-PVAc-PEG。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以固体计约5重量％至约70重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述活性药物成分或其可药用盐与非离子型亲水性聚合物的重量比为约10:1至约1:10。在某些实施方式中，所述吸附剂选自二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素(SMCC)、滑石、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，以及糖或糖醇例如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、环糊精和麦芽糖糊精。在某些实施方式中，所述吸附剂是二氧化硅。在某些实施方式中，所述吸附剂以约10重量％至约35重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的平均粒径为1μm至1000μm。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的平均粒度根据粒径为约10μm至约150μm。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系另外包含无机酸或有机酸。在某些实施方式中，所述酸选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸和磷酸。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含：a)量为约5％至约35重量％的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；b)量为约5重量％至约50重量％的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、一种或多种非离子型表面活性剂、或其组合；c)量为约1重量％至约80重量％的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和d)任选的量为约10重量％至40重量％的吸附剂。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含：a)量为约5重量％至约35重量％的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；b)量为约5重量％至约50重量％的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、TPGS、或其组合；c)量为约1重量％至约80重量％的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和d)任选的量为约10重量％至40重量％的二氧化硅。在某些实施方式中，所述药物组合物包含：a)量为约15重量％至约30重量％的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；b)量为约10重量％至约40重量％的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、TPGS、或其组合；c)量为约15重量％至约60重量％的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和d)任选的量为约15重量％至35重量％的二氧化硅。在某些实施方式中，所述药物组合物包含：a)量为约15重量％至约30重量％的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；b)量为约10重量％至约40重量％的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、TPGS、或其组合；c)量为约15重量％至约60重量％的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和d)任选的量为约15重量％至35重量％的二氧化硅。
本文公开了一种制备无定形固体分散系的方法，所述方法包括下述步骤：a)将下述物质合并：(i)活性药物成分或其可药用盐，(ii)一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括一种或多种磷脂、一种或多种非离子型表面活性剂、或其任何组合，(iii)非离子型亲水性聚合物，(iv)任选的添加剂例如吸附剂，和(v)溶剂，由此产生液体混合物或溶液，和b)从所述混合物中去除所述溶剂，从而产生无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述溶剂是有机溶剂或有机溶剂的混合物。在某些实施方式中，所述一种或多种表面活性剂选自非离子型表面活性剂、TPGS、磷脂、及其任何组合。在某些实施方式中，所述溶剂是醇或含有醇。在某些实施方式中，所述合并包括将所述活性药物成分或其可药用盐、一种或多种表面活性剂和非离子型亲水性聚合物溶解在所述溶剂中。在某些实施方式中，所述去除包括喷雾干燥或转子蒸发。在某些实施方式中，所述去除包括将所述溶液喷洒在吸附剂上并在流化床设备中干燥。
本文公开了一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药本文公开的药物组合物或无定形固体分散系。
本文公开了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药本文公开的药物组合物。在某些实施方式中，所述癌症是血癌。在某些实施方式中，所述血癌是慢性髓系白血病(CML)。在某些实施方式中，所述癌症是实体肿瘤。
本文公开了一种抑制BCR-ABL酪氨酸激酶的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药本文公开的药物组合物。在某些实施方式中，所述受试者对伊马替尼有抗性或不耐受。在某些实施方式中，所述方法还包括给药化学治疗剂。在某些实施方式中，所述方法还包括给药造血生长因子例如促红细胞生成素或G-CSF。
附图说明
本发明的新颖特点在随附的权利要求书中被特别阐述。通过参考下面阐述了利用本发明的原理的说明性实施方式的详细描述和附图，将获得对本发明的特点和优点的更好理解，在所述附图中：
图1a和图1b示出了制剂1、2a、2b、3a、3b、4、5、6、7、8、9的无定形固体分散系和结晶尼洛替尼盐酸盐的X-射线粉末衍射研究。
详细描述
本发明总的来说涉及包含药物活性剂的组合物，其正如在本文中进一步描述的，可以用作在有需要的受试者中缓解、减轻或消除一种或多种病症的治疗剂。具体来说，本文描述了药物组合物、它们的合成和用途，其中所述药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂的组合，使得所述API与单独的API相比具有提高的生物可利用度。在某些实施方式中，所述亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂在无定形固体分散系中。
定义
除非另有具体陈述或从上下文明显看出，否则当在本文中使用时，关于数字或数字范围的术语“约”被理解为意味着所陈述的数字及其+/-10％的数字，或对于为范围所列出的值来说比列出的下限低10％和比列出的上限高10％。
没有具体数目的指称包括复数指称物，除非上下文清楚地表明不是如此。因此，例如，对“表面活性剂”的指称包括对一种或多种特定表面活性剂的指称，对“抗氧化剂”的指称包括对一种或多种此类添加剂的指称。
当在本文中使用时，术语“受试者”是指哺乳动物(例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、奶牛、猪或非人类灵长动物例如猴、黑猩猩或狒狒)。
当在本文中使用时，“AUC”是指从零时外推到无穷时血浆药物浓度-时间曲线下的面积。当在本文中使用时，“Cmax”是指在药物的血管外给药后在血浆中观察到的最高药物浓度。当在本文中使用时，“Tmax”是指药物给药后达到最高血浆浓度的时间。
“有效量”和“足够量”可以互换使用，并且是指物质的足以实现预期目的或目标的量。
当与本文描述的药物组合物相结合使用时，“治疗有效量”是指一种或多种药物活性剂的足以在有需要的受试者中产生治疗结果的量。
当与本文描述的药物组合物相结合使用时，“治疗等效的”是指药物活性剂的可药用盐或酯的与所述药物活性剂的游离碱或醇的治疗有效量等效的量或数量。
无定形固体分散系
本公开涉及药物组合物及其给药方法，所述药物组合物包含无定形固体分散系，其包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机酸和无机酸。在某些实施方式中，固体分散系是固态溶液，其中API(或API盐)和亲水性聚合物分别充当溶质和溶剂。取决于组成和样品加工史，所述固体分散系可以形成多种结构。当API载量低于API在所述亲水性聚合物中的平衡溶解度时，所述药物分子分散在聚合物基质内，并形成热力学稳定的均匀溶液。均匀溶液通常仅在非常低的API载量和/或高温下才可获得。对于较高载量来说，混合物变成超饱和溶液并且药物沉淀出来。这可以产生结晶API粒子在亲水性聚合物基质中的分散系，其中药物浓度对应于它在该温度下的平衡溶解度。或者，由于API结晶可以是缓慢的过程，因此可能形成中间亚稳定结构，其中无定形API聚集体分散在含有非结晶无定形状态的API的亲水性聚合物基质中。与结晶API相比，这种无定形固体分散系可以提供出色的溶出性质。
本文描述的无定形固体分散系可能包含API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机酸和无机酸。在某些实施方式中，其他添加剂包括抗氧化剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系是均匀的无定形固体分散系。在某些实施方式中，将所述无定形分散系的组分在溶剂中混合并加热，然后除去所述溶剂，以形成所述无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述溶剂是水。在某些实施方式中，所述溶剂是极性有机溶剂。在某些实施方式中，所述溶剂是非极性有机溶剂。在某些实施方式中，所述溶剂选自水、正丁醇、正丙醇、异丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、甲醇、乙酸、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、二氯甲烷(DCM)、丙酮、四氢呋喃(THF)、及其任何组合。在某些实施方式中，所述溶剂选自水、正丁醇、正丙醇、异丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、甲醇、乙酸、及其任何组合。在某些实施方式中，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇和异丙醇。在某些实施方式中，所述溶剂选自二氯甲烷、甲醇、THF和丙酮。在某些实施方式中，所述溶剂选自这些溶剂的混合物。
本文描述的无定形固体分散系可能包含API、亲水性聚合物、表面活性剂和任选的吸附剂。在某些实施方式中，将所述无定形分散系的组分例如API、亲水性聚合物和表面活性剂在溶剂中混合并溶解，进行或不进行加热，以形成溶液。在某些实施方式中，将所述吸附剂进一步添加到所述溶液中以形成均匀悬液，并除去所述溶剂以形成所述无定形固体分散系。在某些实施方式中，将所述溶液喷洒到所述吸附剂上，并除去所述溶剂以形成所述无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述吸附剂选自二氧化硅(也被称为硅石)、偏硅酸铝镁(Neusilin)、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素(SMCC)、滑石、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、糖和糖醇。在某些实施方式中，糖和糖醇包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、环糊精和麦芽糖糊精。在某些实施方式中，所述吸附剂是二氧化硅。
活性药物成分(API)
本文描述的各种不同实施方式涉及包含有效量的活性药剂(API)的组合物。“活性药剂”、“API”、“药物”、“药物活性剂”、“生物活性剂”、“治疗剂”和“活性药剂”等可以互换使用，并且是指当以有效量给药时对身体具有可测量的有益生理效果例如在疾病或障碍的治疗中的治疗效果的物质，例如化学化合物或复合物。此外，当使用这些术语时，或者当特定活性药剂通过名称或类别被明确标识时，应该理解这种叙述打算包括所述活性药剂本身及其可药用的药理活性衍生物或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐、可药用盐、N-氧化物、前体药物、活性代谢物、异构体、片段、类似物、溶剂化物、水合物、放射性同位素等。
本文中提到的分配系数(P)是在平衡时化合物在两种不混溶溶剂相之间的浓度之比。最通常地，一种溶剂是水，另一种溶剂是疏水的，通常是1-辛醇。所述比率的对数是logP，如下所示(按惯例，亲脂性相是分子，亲水性相是分母)。
log P是亲脂性或疏水性的度量。疏水性影响药物吸收、生物可利用度、疏水性药物-受体相互作用、分子的代谢和毒性。亲水性化合物可溶于水(“喜水”)和极性溶剂。亲脂性化合物不太可溶于水(“憎水”或疏水)和极性溶剂，但更加可溶于有机溶剂。因此：
低亲水性＝高亲脂性＝高log P＝不良水溶性＝不良吸收
高亲水性＝低亲脂性＝低log P＝良好水溶性＝良好吸收
分配系数可以实验测量或通过计算来估算。已开发了各种不同用于计算(或预测)log P的方法，通常通过对数千个主要是药物类分子的训练集来说，将计算的log P值与实验测量的log P值拟合。Log P计算被认为是非常稳健的，并且准确地处理了许多有机分子。例如，超过50％的分子的log P的预测误差小于0.25，而超过80％的分子误差小于0.5。少于3.5％的结构的预测误差大于1.0。为了与测量log P区别，计算log P有时被写为clog P。除非另有指明，否则本文中使用的“log P”是指实验log P值。
在某些实施方式中，所述API是亲脂性的。如果API的log P或计算log P为2.0或更高，它被认为是亲脂性的。2.0或更高的log P表示所述API的溶解度在亲脂性溶剂中比在水中高100倍或更高。在某些实施方式中，所述API不溶于极性溶剂。在某些实施方式中，所述API不溶于水性介质。在某些实施方式中，所述API不溶于水。
在某些实施方式中，所述亲脂性AP具有至少2.0、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0的log P。示例性的小分子亲脂性API包括但不限于表1中列出的那些。
表1
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1Pallicer,J.M.等，从一些分子结构计算软件评估药物的log Po/w值(Evaluationof log Po/w values of drugs from some molecular structure calculationsoftware)，Admet&DMPK 2(2)(2014)107-114
2计算来源-列于www.drugbank.ca上的ALOGPS
3列于药物说明书上的实验值
4Heimbach,T.等，儿童患者中基于生理学的药代动力学建模以补充尼洛替尼药代动力学并确认剂量选择(Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling toSupplement Nilotinib Pharmacokinetics and Confirm Dose Selection in PediatricPatients)，Journal of Pharmaceutical Sciences 108(2019)2191-2198
5列于www.drugbank.ca上的实验值
6计算来源-列于www.drugbank.ca上的ChemAxon
酸解离常数Ka(或酸度常数)是酸或碱在溶液、通常为水中的强度的度量。对于酸和碱的化学解离来说，它是平衡常数。在水性溶液中，酸解离的平衡被书写成：
其中HA是酸，其解离成A-(所述酸的共轭碱)和氢离子(其与水分子合并以形成水合氢离子H3O+)。解离常数也可以在除去H2O的情况下书写：
碱的共轭酸的解离平衡被书写成：
其中BH+(所述碱的共轭酸)解离成B(游离碱)和氢离子，其与水分子合并以形成水合氢离子H3O+。
解离常数也可以在除去H2O的情况下书写：
更通常使用pKa、即Ka的对数值来表示酸或碱的共轭酸的强度/弱度：
pKa＝-log10(Ka)
pKa的值越正，解离程度越小，酸越弱。通常，对于酸来说：
pKa＝-2至12→弱酸(在水中很少或仅仅部分解离)
pKa<-2→强酸(在水中完全或大部分解离)
而对于碱来说：
pKa<12→弱碱(在水中很少或仅仅部分解离)
pKa≥12→强碱(在水中完全或大部分解离)
在某些实施方式中，所述API是弱碱。
在某些实施方式中，所述API包含弱碱官能团。
在某些实施方式中，所述API具有等于或大于3.0的pKa。在某些实施方式中，所述API具有等于或大于3.5的pKa。在某些实施方式中，所述API具有等于或大于4.0的pKa。在某些实施方式中，所述API具有等于或大于4.5的pKa。在某些实施方式中，所述API具有等于或大于5.0的pKa。
在某些实施方式中，所述API以游离碱的形式存在。在某些实施方式中，所述API以可药用盐的形式存在。当在本文中使用时，可药用盐包括但不限于金属盐例如钠盐、钾盐和锂盐，碱土金属盐例如钙盐、镁盐等，有机胺盐例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N’-二苯甲基乙二胺盐等，无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等，有机酸盐例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等，磺酸盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等，以及氨基酸盐例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐或酯。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼。在某些实施方式中，所述API是可药用尼洛替尼盐。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，将所述亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂配制成无定形固体分散系。在某些实施方式中，无定形固体分散系包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机酸和无机酸。在某些实施方式中，其他添加剂包括抗氧化剂。
可药用盐包括酒石酸氢盐、酒石酸氢盐水合物、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸氢盐半五水合物、五氟丙酸盐、氢溴酸盐、粘酸盐、油酸盐、磷酸氢二盐、磷酸二氢盐、乙酸盐三水合物、双(七氟丁酸盐)、双(五氟丙酸盐)、双(吡啶甲酸盐)、双(三氟乙酸盐)、盐酸盐(chlorhydrate)和硫酸盐五水合物。其他代表性的可药用盐包括例如水溶性和水不溶性盐，例如乙酸盐、安索酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、fiunarate、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、25ydroxyapat、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-甲叉-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、依伯酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐(suramate)、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。水合物是可药用盐的另一个实例。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼。在某些实施方式中，所述API是可药用尼洛替尼盐。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API具有2.0或更高的log P。在某些实施方式中，无定形固体分散系包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机酸和无机酸。在某些实施方式中，其他添加剂包括抗氧化剂。
在某些实施方式中，所述API在约6-8的pH下具有低溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-8之间的pH的溶液中具有小于10mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-8之间的pH的溶液中具有小于1.0mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-8之间的pH的溶液中具有小于0.5mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-8之间的pH的溶液中具有小于0.1mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-8之间的pH的溶液中具有小于0.05mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-8之间的pH的溶液中具有小于0.04mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-8之间的pH的溶液中具有小于0.03mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-8之间的pH的溶液中具有小于0.02mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-8之间的pH的溶液中具有小于0.01mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-8之间的pH的溶液中具有小于0.001mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在约4-8的pH下具有低溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约4-8之间的pH的溶液中具有小于10mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约4-8之间的pH的溶液中具有小于1.0mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约4-8之间的pH的溶液中具有小于0.5mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约4-8之间的pH的溶液中具有小于0.1mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约4-8之间的pH的溶液中具有小于0.05mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约4-8之间的pH的溶液中具有小于0.04mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约4-8之间的pH的溶液中具有小于0.03mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约4-8之间的pH的溶液中具有小于0.02mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约4-8之间的pH的溶液中具有小于0.01mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约4-8之间的pH的溶液中具有小于0.001mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在约6-10的pH下具有低溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-10之间的pH的溶液中具有小于10mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-10之间的pH的溶液中具有小于1.0mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-10之间的pH的溶液中具有小于0.5mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-10之间的pH的溶液中具有小于0.1mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-10之间的pH的溶液中具有小于0.05mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-10之间的pH的溶液中具有小于0.04mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-10之间的pH的溶液中具有小于0.03mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-10之间的pH的溶液中具有小于0.02mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-10之间的pH的溶液中具有小于0.01mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在具有约6-10之间的pH的溶液中具有小于0.001mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API具有2.0或更高的log P。在某些实施方式中，无定形固体分散系包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机酸和无机酸。在某些实施方式中，其他添加剂包括抗氧化剂。
本文公开了包含API的药物组合物。在某些实施方式中，所述API以至少10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg或200mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述API以约10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg或200mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述API以不超过1000mg、750mg、500mg、400mg、300mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、90mg、80mg、75mg、60mg、55mg或50mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API具有2.0或更高的log P。在某些实施方式中，无定形固体分散系包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机酸和无机酸。在某些实施方式中，其他添加剂包括抗氧化剂。
本文公开了包含API的药物组合物。在某些实施方式中，所述API以10mg至1000mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述API以20mg至500mg的量存在。在某些实施方式中，所述API以20mg至400mg的量存在。在某些实施方式中，所述API以20mg至300mg的量存在。在某些实施方式中，所述API以25mg至250mg的量存在。在某些实施方式中，所述API以30mg至200mg的量存在。在某些实施方式中，所述API以约50mg、约100mg或约150mg的量存在。在某些实施方式中，所述API以50mg、100mg或150mg的量存在。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API具有2.0或更高的log P。在某些实施方式中，无定形固体分散系包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机酸和无机酸。在某些实施方式中，其他添加剂包括抗氧化剂。
在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，以包含以约1.0mg至约1000mg的剂量存在的活性药物成分，所述剂量包括但不限于约1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、326mg、326.5mg、327mg、327.5mg、328mg、328.5mg、329mg、329.5mg、330mg、330.5mg、331mg、331.5mg、332mg、332.5mg、333mg、333.5mg、334mg、334.5mg、335mg、335.5mg、336mg、336.5mg、337mg、337.5mg、338mg、338.5mg、339mg、339.5mg、340mg、340.5mg、341mg、341.5mg、342mg、342.5mg、343mg、343.5mg、344mg、344.5mg、345mg、345.5mg、346mg、346.5mg、347mg、347.5mg、348mg、348.5mg、349mg、349.5mg、350mg、350.5mg、351mg、351.5mg、352mg、352.5mg、353mg、353.5mg、354mg、354.5mg、355mg、355.5mg、356mg、356.5mg、357mg、357.5mg、358mg、358.5mg、359mg、359.5mg、360mg、360.5mg、361mg、361.5mg、362mg、362.5mg、363mg、363.5mg、364mg、364.5mg、365mg、365.5mg、366mg、366.5mg、367mg、367.5mg、368mg、369.5mg、370mg、370.5mg、371mg、371.5mg、372mg、372.5mg、373mg、373.5mg、374mg、374.5mg、375mg、375.5mg、376mg、376.5mg、377mg、377.5mg、378mg、378.5mg、379mg、379.5mg、380mg、380.5mg、381mg、381.5mg、382mg、382.5mg、383mg、383.5mg、384mg、384.5mg、385mg、385.5mg、386mg、386.5mg、387mg、387.5mg、388mg、388.5mg、389mg、389.5mg、390mg、390.5mg、391mg、391.5mg、392mg、392.5mg、393mg、393.5mg、394mg、394.5mg、395mg、395.5mg、396mg、396.5mg、397mg、397.5mg、398mg、398.5mg、399mg、399.5mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg或1000mg。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API具有2.0或更高的log P。在某些实施方式中，无定形固体分散系包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机酸和无机酸。在某些实施方式中，其他添加剂包括抗氧化剂。
在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含以约1.0mg至约1000mg的剂量存在的尼洛替尼或其可药用盐，所述剂量包括但不限于约1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、326mg、326.5mg、327mg、327.5mg、328mg、328.5mg、329mg、329.5mg、330mg、330.5mg、331mg、331.5mg、332mg、332.5mg、333mg、333.5mg、334mg、334.5mg、335mg、335.5mg、336mg、336.5mg、337mg、337.5mg、338mg、338.5mg、339mg、339.5mg、340mg、340.5mg、341mg、341.5mg、342mg、342.5mg、343mg、343.5mg、344mg、344.5mg、345mg、345.5mg、346mg、346.5mg、347mg、347.5mg、348mg、348.5mg、349mg、349.5mg、350mg、350.5mg、351mg、351.5mg、352mg、352.5mg、353mg、353.5mg、354mg、354.5mg、355mg、355.5mg、356mg、356.5mg、357mg、357.5mg、358mg、358.5mg、359mg、359.5mg、360mg、360.5mg、361mg、361.5mg、362mg、362.5mg、363mg、363.5mg、364mg、364.5mg、365mg、365.5mg、366mg、366.5mg、367mg、367.5mg、368mg、369.5mg、370mg、370.5mg、371mg、371.5mg、372mg、372.5mg、373mg、373.5mg、374mg、374.5mg、375mg、375.5mg、376mg、376.5mg、377mg、377.5mg、378mg、378.5mg、379mg、379.5mg、380mg、380.5mg、381mg、381.5mg、382mg、382.5mg、383mg、383.5mg、384mg、384.5mg、385mg、385.5mg、386mg、386.5mg、387mg、387.5mg、388mg、388.5mg、389mg、389.5mg、390mg、390.5mg、391mg、391.5mg、392mg、392.5mg、393mg、393.5mg、394mg、394.5mg、395mg、395.5mg、396mg、396.5mg、397mg、397.5mg、398mg、398.5mg、399mg、399.5mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg或1000mg。在某些实施方式中，无定形固体分散系包含尼洛替尼或其可药用盐、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机酸和无机酸。在某些实施方式中，其他添加剂包括抗氧化剂。
在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约1mg至约500mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约10mg至约400mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约25mg至约200mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约75mg至约125mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约75mg至约100mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约100mg至约125mg的API。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API具有2.0或更高的log P。在某些实施方式中，无定形固体分散系包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机酸和无机酸。在某些实施方式中，其他添加剂包括抗氧化剂。
在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约55mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约60mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约65mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约70mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约75mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约80mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约85mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约90mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约95mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约100mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约105mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约110mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约115mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约120mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约125mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约130mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约135mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约140mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约145mg至约150mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约1mg至约50mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约5mg至约40mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约10mg至约30mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约5mg至约25mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约25mg至约50mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20mg至约40mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约10mg至约25mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约5mg至约20mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约1mg至约10mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约1mg至约20mg的API。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API具有2.0或更高的log P。在某些实施方式中，无定形固体分散系包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机酸和无机酸。在某些实施方式中，其他添加剂包括抗氧化剂。
在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约145mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约140mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约135mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约130mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约125mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约120mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约115mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约110mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约105mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约100mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约95mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约90mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约85mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约80mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约75mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约70mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约65mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约60mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约55mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约25mg至约50mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约40mg至约80mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约75mg至约125mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含量为约25mg至约200mg的API。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼HCl。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API具有2.0或更高的log P。在某些实施方式中，无定形固体分散系包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机酸和无机酸。在某些实施方式中，其他添加剂包括抗氧化剂。
在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％或50％。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API具有2.0或更高的log P。在某些实施方式中，无定形固体分散系包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机酸和无机酸。在某些实施方式中，其他添加剂包括抗氧化剂。
在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约99重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约80重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约60重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约40重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约20重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约10重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约1重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20重量％至约99重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20重量％至约80重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20重量％至约60重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20重量％至约40重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约30重量％至约99重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约30重量％至约80重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约30重量％至约60重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约30重量％至约40重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约40重量％至约99重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约40重量％至约80重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约40重量％至约60重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约5重量％至约70重量％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含重量百分数为约5％至约35％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含重量百分数为约5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约18％、约5％至约19％、约5％至约20％、约5％至约21％、约5％至约22％、约5％至约24％、约5％至约25％、约5％至约30％、约5％至约35％、约10％至约15％、约10％至约18％、约10％至约19％、约10％至约20％、约10％至约21％、约10％至约22％、约10％至约24％、约10％至约25％、约10％至约30％、约10％至约35％、约15％至约18％、约15％至约19％、约15％至约20％、约15％至约21％、约15％至约22％、约15％至约24％、约15％至约25％、约15％至约30％、约15％至约35％、约18％至约19％、约18％至约20％、约18％至约21％、约18％至约22％、约18％至约24％、约18％至约25％、约18％至约30％、约18％至约35％、约19％至约20％、约19％至约21％、约19％至约22％、约19％至约24％、约19％至约25％、约19％至约30％、约19％至约35％、约20％至约21％、约20％至约22％、约20％至约24％、约20％至约25％、约20％至约30％、约20％至约35％、约21％至约22％、约21％至约24％、约21％至约25％、约21％至约30％、约21％至约35％、约22％至约24％、约22％至约25％、约22％至约30％、约22％至约35％、约24％至约25％、约24％至约30％、约24％至约35％、约25％至约30％、约25％至约35％或约30％至约35％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含重量百分数为约5％、约10％、约15％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约24％、约25％、约30％或约35％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含重量百分数为至少约5％、约10％、约15％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约24％、约25％或约30％的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含重量百分数为至多约10％、约15％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约24％、约25％、约30％或约35％的API。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API具有2.0或更高的log P。在某些实施方式中，无定形固体分散系包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机酸和无机酸。在某些实施方式中，其他添加剂包括抗氧化剂。
所述无定形固体分散系的形成可能需要API的特定粒度。在某些实施方式中，所述API的粒度为约1nm至1mm。在某些实施方式中，所述API的粒度为约0.01微米至1000微米。在某些实施方式中，所述API的粒度为约0.01微米至约1,000微米。在某些实施方式中，所述API的粒度为至少约0.01微米。在某些实施方式中，所述API的粒度为至多约1,000微米。在某些实施方式中，所述API的粒度为约1微米至约50微米。在某些实施方式中，所述API的粒度为至少约1微米。在某些实施方式中，所述API的粒度为至多约50微米。在某些实施方式中，所述API的粒度为约1微米至约3微米、约1微米至约7微米、约1微米至约10微米、约1微米至约13微米、约1微米至约17微米、约1微米至约20微米、约1微米至约23微米、约1微米至约27微米、约1微米至约30微米、约1微米至约40微米、约1微米至约50微米、约10微米至约13微米、约10微米至约17微米、约10微米至约20微米、约10微米至约23微米、约10微米至约27微米、约10微米至约30微米、约10微米至约40微米、约10微米至约50微米、约20微米至约27微米、约20微米至约30微米、约20微米至约40微米、约20微米至约50微米、约30微米至约40微米、约30微米至约50微米或约40微米至约50微米。在某些实施方式中，所述API的粒度为约1微米至约100微米。在某些实施方式中，所述API的粒度为至少约1微米。在某些实施方式中，所述API的粒度为约0.1、1、3、5、7、10、13、17、20、23、25、27、30、33、35、37、40、43、45、47、50、60、70、80、90或100微米或更小。在某些实施方式中，所述API的粒度为约20微米或更小。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API具有2.0或更高的log P。在某些实施方式中，无定形固体分散系包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机酸和无机酸。在某些实施方式中，其他添加剂包括抗氧化剂。
在某些实施方式中，本文描述了一种无定形固体分散系，其包含API例如尼洛替尼游离碱或其可药用盐。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的特征在于提供无定形粉末X-射线衍射图案。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以固体计约5重量％至约70重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以固体计约10重量％至约50重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以固体计约20重量％至约40重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以固体计约10重量％至约30重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。
在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系包含表面活性剂。在某些实施方式中，所述表面活性剂选自聚合非离子型表面活性剂和磷脂。在某些实施方式中，所述表面活性剂是聚合非离子型表面活性剂。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。在某些实施方式中，所述聚合非离子型表面活性剂具有约7,000Da至约10,000Da的数均分子量。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系包含表面活性剂泊洛沙姆188。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系包含包括一种或多种磷脂的表面活性剂。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、缩醛磷脂、鞘磷脂和磷脂酸中的一者或多者。在某些实施方式中，所述一种或多种磷脂包含以重量计超过50％、60％、70％、80％或90％的磷脂酰胆碱。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括卵磷脂。在某些实施方式中，所述表面活性剂以固体计约5重量％至约70重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以固体计约20重量％至约60重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以固体计约10重量％至约30重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐与表面活性剂的重量比为约10:1至约1:10或其间的任何范围。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐与表面活性剂的重量比为约5:1至约1:4。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐与表面活性剂的重量比为约2:1至约1:2。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐与表面活性剂的重量比为约1:1至约1:2。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐与表面活性剂的重量比为约1:1至约1:1.5。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐与表面活性剂的重量比为约0.5:1至约1:3。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐与表面活性剂的重量比为约1:1至约1:3。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含活性药物成分或其盐例如尼洛替尼游离碱或其可药用盐、表面活性剂和非离子型亲水性聚合物。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以约20mg至约200mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以约25mg、约50mg、约100mg、约150mg或约200mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以约20mg至约200mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以约20mg至约200mg的量存在于所述药物组合物中。
在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系包含非离子型亲水性聚合物。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、寡糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG，也被称为)、聚氧化乙烯、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、或其组合。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物是HPMC、PVP、HP-β-CD或PVA。
在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以约5％至约70％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以约5％至约10％、约5％至约20％、约5％至约25％、约5％至约30％、约5％至约35％、约5％至约40％、约5％至约45％、约5％至约50％、约5％至约55％、约5％至约60％、约5％至约70％、约10％至约20％、约10％至约25％、约10％至约30％、约10％至约35％、约10％至约40％、约10％至约45％、约10％至约50％、约10％至约55％、约10％至约60％、约10％至约70％、约20％至约25％、约20％至约30％、约20％至约35％、约20％至约40％、约20％至约45％、约20％至约50％、约20％至约55％、约20％至约60％、约20％至约70％、约25％至约30％、约25％至约35％、约25％至约40％、约25％至约45％、约25％至约50％、约25％至约55％、约25％至约60％、约25％至约70％、约30％至约35％、约30％至约40％、约30％至约45％、约30％至约50％、约30％至约55％、约30％至约60％、约30％至约70％、约35％至约40％、约35％至约45％、约35％至约50％、约35％至约55％、约35％至约60％、约35％至约70％、约40％至约45％、约40％至约50％、约40％至约55％、约40％至约60％、约40％至约70％、约45％至约50％、约45％至约55％、约45％至约60％、约45％至约70％、约50％至约55％、约50％至约60％、约50％至约70％、约55％至约60％、约55％至约70％或约60％至约70％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以约5％、约10％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、或约70％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以至少约5％、约10％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％或约60％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以至多约10％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％或约70％的量存在于所述无定形固体分散系中。
在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐与非离子型亲水性聚合物的重量比为约1:1至约1:10。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐与非离子型亲水性聚合物的重量比为约10:1至约8:1、约10:1至约6:1、约10:1至约4:1、约10:1至约2:1、约10:1至约1:1、约10:1至约1:2、约10:1至约1:4、约10:1至约1:6、约10:1至约1:8、约10:1至约1:10、约8:1至约6:1、约8:1至约4:1、约8:1至约2:1、约8:1至约1:1、约8:1至约1:2、约8:1至约1:4、约8:1至约1:6、约8:1至约1:8、约8:1至约1:10、约6:1至约4:1、约6:1至约2:1、约6:1至约1:1、约6:1至约1:2、约6:1至约1:4、约6:1至约1:6、约6:1至约1:8、约6:1至约1:10、约4:1至约2:1、约4:1至约1:1、约4:1至约1:2、约4:1至约1:4、约4:1至约1:6、约4:1至约1:8、约4:1至约1:10、约2:1至约1:1、约2:1至约1:2、约2:1至约1:4、约2:1至约1:6、约2:1至约1:8、约2:1至约1:10、约1:1至约1:2、约1:1至约1:4、约1:1至约1:6、约1:1至约1:8、约1:1至约1:10、约1:2至约1:4、约1:2至约1:6、约1:2至约1:8、约1:2至约1:10、约1:4至约1:6、约1:4至约1:8、约1:4至约1:10、约1:6至约1:8、约1:6至约1:10或约1:8至约1:10。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐与非离子型亲水性聚合物的重量比为约10:1、约8:1、约6:1、约4:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:4、约1:6、约1:8或约1:10。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐与非离子型亲水性聚合物的重量比为至少约10:1、约8:1、约6:1、约4:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:4、约1:6或约1:8。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐与非离子型亲水性聚合物的重量比为至多约8:1、约6:1、约4:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:4、约1:6、约1:8或约1:10。
在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系和/或药物组合物不含有机酸。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系和/或药物组合物不含任何酸。
本文描述的无定形固体分散系可以具有一定的粒度分布。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的平均粒度根据粒径为约1μm至约500μm。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的平均粒度根据粒径为约1μm至约300μm。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的平均粒度根据粒径为约1μm至约20μm。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的平均粒度根据粒径为约5μm至约15μm。
在某些实施方式中，获得了无定形固体分散系粒度的一定分布。在某些实施方式中，使用术语D10、D50和D90来描述粒度分布。D10直径具有10％的粒子更小和90％的粒子更大。D50是直径中位数，其中粒子总量的50％更大，50％更小。D90定义了其中所述分布的90％具有更小粒径并且10％具有更大粒径的直径。
在某些实施方式中，误差带被包括在内。术语“总误差带”在本文中用于说明包括取样和样品制备在内的所有来源，其以95％的置信水平计算。实例是：D50 100μm，尺寸的总误差带为+/-5％。有时使用其他统计量来描述粒度分布。最常见的计算是标准偏差和方差。标准偏差(St Dev.)规范参数定义了在大约68.27％的总群体位于+/-1St Dev以内，95.45％位于+/-2St Dev以内时的直径。
在某些实施方式中，获得了无定形固体分散系粒度的一定分布。在某些实施方式中，使用术语D10、D50和D90来描述粒度分布。在某些实施方式中，所述D90粒度等于或小于约1,000μm、950μm、900μm、800μm、700μm、600μm、500μm、400μm、300μm、200μm、100μm、75μm、65μm、50μm、25μm、20μm、15μm或10μm。在某些实施方式中，所述D50粒度等于或小于约500μm、400μm、300μm、200μm、100μm、50μm、35μm、25μm、20μm、15μm、10μm或5μm。在某些实施方式中，所述D10粒度等于或小于约200μm、100μm、50μm、45μm、40μm、35μm、30μm、25μm、20μm、15μm、10μm、9μm、8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm或1μm。
在某些实施方式中，获得了无定形固体分散系粒度的一定分布。在某些实施方式中，使用术语D10、D50和D90来描述粒度分布。在某些实施方式中，所述D90粒度为约10μm至约1,000μm。在某些实施方式中，所述D90粒度为约10μm至约20μm、约10μm至约30μm、约10μm至约50μm、约10μm至约100μm、约10μm至约150μm、约10μm至约200μm、约10μm至约300μm、约10μm至约400μm、约10μm至约500μm、约10μm至约750μm、约10μm至约1,000μm、约20μm至约30μm、约20μm至约50μm、约20μm至约100μm、约20μm至约150μm、约20μm至约200μm、约20μm至约300μm、约20μm至约400μm、约20μm至约500μm、约20μm至约750μm、约20μm至约1,000μm、约30μm至约50μm、约30μm至约100μm、约30μm至约150μm、约30μm至约200μm、约30μm至约300μm、约30μm至约400μm、约30μm至约500μm、约30μm至约750μm、约30μm至约1,000μm、约50μm至约100μm、约50μm至约150μm、约50μm至约200μm、约50μm至约300μm、约50μm至约400μm、约50μm至约500μm、约50μm至约750μm、约50μm至约1,000μm、约100μm至约150μm、约100μm至约200μm、约100μm至约300μm、约100μm至约400μm、约100μm至约500μm、约100μm至约750μm、约100μm至约1,000μm、约150μm至约200μm、约150μm至约300μm、约150μm至约400μm、约150μm至约500μm、约150μm至约750μm、约150μm至约1,000μm、约200μm至约300μm、约200μm至约400μm、约200μm至约500μm、约200μm至约750μm、约200μm至约1,000μm、约300μm至约400μm、约300μm至约500μm、约300μm至约750μm、约300μm至约1,000μm、约400μm至约500μm、约400μm至约750μm、约400μm至约1,000μm、约500μm至约750μm、约500μm至约1,000μm或约750μm至约1,000μm。在某些实施方式中，所述D90粒度为约10μm、约20μm、约30μm、约50μm、约100μm、约150μm、约200μm、约300μm、约400μm、约500μm、约750μm或约1,000μm。在某些实施方式中，所述D90粒度为至少约10μm、约20μm、约30μm、约50μm、约100μm、约150μm、约200μm、约300μm、约400μm、约500μm或约750μm。在某些实施方式中，所述D90粒度为至多约20μm、约30μm、约50μm、约100μm、约150μm、约200μm、约300μm、约400μm、约500μm、约750μm或约1,000μm。
在某些实施方式中，获得了无定形固体分散系粒度的一定分布。在某些实施方式中，使用术语D10、D50和D90来描述粒度分布。在某些实施方式中，所述D50粒度为约5μm至约100μm。在某些实施方式中，所述D50粒度为约5μm至约10μm、约5μm至约15μm、约5μm至约20μm、约5μm至约25μm、约5μm至约30μm、约5μm至约40μm、约5μm至约50μm、约5μm至约60μm、约5μm至约75μm、约5μm至约100μm、约10μm至约15μm、约10μm至约20μm、约10μm至约25μm、约10μm至约30μm、约10μm至约40μm、约10μm至约50μm、约10μm至约60μm、约10μm至约75μm、约10μm至约100μm、约15μm至约20μm、约15μm至约25μm、约15μm至约30μm、约15μm至约40μm、约15μm至约50μm、约15μm至约60μm、约15μm至约75μm、约15μm至约100μm、约20μm至约25μm、约20μm至约30μm、约20μm至约40μm、约20μm至约50μm、约20μm至约60μm、约20μm至约75μm、约20μm至约100μm、约25μm至约30μm、约25μm至约40μm、约25μm至约50μm、约25μm至约60μm、约25μm至约75μm、约25μm至约100μm、约30μm至约40μm、约30μm至约50μm、约30μm至约60μm、约30μm至约75μm、约30μm至约100μm、约40μm至约50μm、约40μm至约60μm、约40μm至约75μm、约40μm至约100μm、约50μm至约60μm、约50μm至约75μm、约50μm至约100μm、约60μm至约75μm、约60μm至约100μm或约75μm至约100μm。在某些实施方式中，所述D50粒度为约5μm、约10μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约75μm或约100μm。在某些实施方式中，所述D50粒度为至少约5μm、约10μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm或约75μm。在某些实施方式中，所述D50粒度为至多约10μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约75μm或约100μm。
在某些实施方式中，获得了无定形固体分散系粒度的一定分布。在某些实施方式中，使用术语D10、D50和D90来描述粒度分布。在某些实施方式中，所述D10粒度为约0.1μm至约50μm。在某些实施方式中，所述D10粒度为约0.1μm至约1μm、约0.1μm至约2μm、约0.1μm至约3μm、约0.1μm至约4μm、约0.1μm至约5μm、约0.1μm至约7μm、约0.1μm至约10μm、约0.1μm至约20μm、约0.1μm至约30μm、约0.1μm至约40μm、约0.1μm至约50μm、约1μm至约2μm、约1μm至约3μm、约1μm至约4μm、约1μm至约5μm、约1μm至约7μm、约1μm至约10μm、约1μm至约20μm、约1μm至约30μm、约1μm至约40μm、约1μm至约50μm、约2μm至约3μm、约2μm至约4μm、约2μm至约5μm、约2μm至约7μm、约2μm至约10μm、约2μm至约20μm、约2μm至约30μm、约2μm至约40μm、约2μm至约50μm、约3μm至约4μm、约3μm至约5μm、约3μm至约7μm、约3μm至约10μm、约3μm至约20μm、约3μm至约30μm、约3μm至约40μm、约3μm至约50μm、约4μm至约5μm、约4μm至约7μm、约4μm至约10μm、约4μm至约20μm、约4μm至约30μm、约4μm至约40μm、约4μm至约50μm、约5μm至约7μm、约5μm至约10μm、约5μm至约20μm、约5μm至约30μm、约5μm至约40μm、约5μm至约50μm、约7μm至约10μm、约7μm至约20μm、约7μm至约30μm、约7μm至约40μm、约7μm至约50μm、约10μm至约20μm、约10μm至约30μm、约10μm至约40μm、约10μm至约50μm、约20μm至约30μm、约20μm至约40μm、约20μm至约50μm、约30μm至约40μm、约30μm至约50μm或约40μm至约50μm。在某些实施方式中，所述D10粒度为约0.1μm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm、约5μm、约7μm、约10μm、约20μm、约30μm、约40μm或约50μm。在某些实施方式中，所述D10粒度为至少约0.1μm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm、约5μm、约7μm、约10μm、约20μm、约30μm或约40μm。在某些实施方式中，所述D10粒度为至多约1μm、约2μm、约3μm、约4μm、约5μm、约7μm、约10μm、约20μm、约30μm、约40μm或约50μm。
在某些实施方式中，获得了无定形固体分散系粒度的一定分布。在某些实施方式中，使用术语D10、D50和D90来描述粒度分布。在某些实施方式中，D10具有约0.1至约50μm的粒度范围，D50具有约5至约100μm的粒度范围，并且D90具有约10至约600μm的粒度范围。在某些实施方式中，D10具有约2至约10μm的粒度范围，D50具有约5至约60μm的粒度范围，并且D90具有约20至约250μm的粒度范围。在某些实施方式中，D10具有约2至约4μm的粒度范围，D50具有约5至约20μm的粒度范围，并且D90具有约100至约300μm的粒度范围。在某些实施方式中，D10具有约2至约4μm的粒度范围，D50具有约5至约20μm的粒度范围，并且D90具有约20至约50μm的粒度范围。在某些实施方式中，D10具有约0.1至约5μm的粒度范围，D50具有约2至约10μm的粒度范围，并且D90具有约10至约35μm的粒度范围。
尼洛替尼
在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼盐酸盐。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物具有可接受的储存稳定性。在某些实施方式中，所述药物组合物在75℃/75％ RH下至少2周储存稳定，其中储存稳定的药物组合物在储存期结束时具有低于100ppm的杂质A。在某些实施方式中，所述药物组合物在40℃/75％ RH下至少6个月储存稳定，其中储存稳定的药物组合物在储存期结束时具有低于100ppm的杂质A。在某些实施方式中，所述药物组合物在40℃/75％ RH下至少2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月或24个月储存稳定，其中储存稳定的药物组合物在储存期结束时具有低于100ppm的杂质A。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物具有出色的生物可利用度。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含结晶尼洛替尼的相应制剂的生物可利用度高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在某些实施方式中，当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含结晶尼洛替尼的相应制剂的生物可利用度高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含尼洛替尼HCl的TASIGNA胶囊的生物可利用度高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在某些实施方式中，当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含尼洛替尼HCl的TASIGNA胶囊的生物可利用度高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在某些实施方式中，所述药物组合物表现出的生物可利用度比TASIGNA的生物可利用度高约1.1倍至约10倍。在某些实施方式中，所述药物组合物表现出的生物可利用度比TASIGNA的生物可利用度高约1.1倍至约2倍、约1.1倍至约3倍、约1.1倍至约4倍、约1.1倍至约5倍、约1.1倍至约6倍、约1.1倍至约7倍、约1.1倍至约8倍、约1.1倍至约10倍、约1.5倍至约2倍、约1.5倍至约3倍、约1.5倍至约4倍、约1.5倍至约5倍、约1.5倍至约6倍、约1.5倍至约7倍、约1.5倍至约8倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约4倍、约2倍至约5倍、约2倍至约6倍、约2倍至约7倍、约2倍至约8倍、约2倍至约10倍、约3倍至约4倍、约3倍至约5倍、约3倍至约6倍、约3倍至约7倍、约3倍至约8倍、约3倍至约10倍、约4倍至约5倍、约4倍至约6倍、约4倍至约7倍、约4倍至约8倍、约4倍至约10倍、约5倍至约6倍、约5倍至约7倍、约5倍至约8倍、约5倍至约10倍、约6倍至约7倍、约6倍至约8倍、约6倍至约10倍、约7倍至约8倍、约7倍至约10倍或约8倍至约10倍。在某些实施方式中，所述药物组合物表现出的生物可利用度比TASIGNA的生物可利用度高至少约1.1倍、约1.3倍、约1.5倍、约1.8倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍或约8倍。在某些实施方式中，所述药物组合物表现出的生物可利用度比TASIGNA的生物可利用度高至少约2倍。在某些实施方式中，所述药物组合物表现出的生物可利用度比TASIGNA的生物可利用度高至少约4倍。在某些实施方式中，所述药物组合物表现出的生物可利用度比TASIGNA的生物可利用度高至多约1.3倍、约1.5倍、约1.8倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍或约10倍。在某些实施方式中，所述生物可利用度在禁食状态下的狗模型中测量。在某些实施方式中，所述生物可利用度在喂食状态下的狗模型中测量。在某些实施方式中，当作为口服给药后的总曲线下面积(AUC)测量时，所述药物组合物在喂食状态下口服给药时的生物可利用度与在禁食状态下给药时相比变化不超过50％、40％、30％、20％、15％或10％。在某些实施方式中，当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物在喂食状态下口服给药时的生物可利用度与在禁食状态下给药时相比变化不超过50％、40％、30％、20％、15％或10％。在某些实施方式中，所述药物组合物在喂食状态下口服给药时的生物可利用度与在禁食状态下给药时相比变化不超过50％。在某些实施方式中，所述药物组合物在喂食状态下口服给药时的生物可利用度与在禁食状态下给药时相比变化不超过40％。在某些实施方式中，所述药物组合物在喂食状态下口服给药时的生物可利用度与在禁食状态下给药时相比变化不超过20％。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含API。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼盐酸盐。在某些实施方式中，所述API是式(I)的化合物或其N-氧化物或可药用盐，
其中
R1是氢、C1-C6烷基或卤素；
RA是氢、C1-C6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、酰氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基或苯基-C1-6烷基，
RB是氢、任选且独立地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下是未取代的或者被单或多取代，其中
R10表示羟基、C1-C6烷氧基、酰氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-单取代或N,N-双取代的氨甲酰基、氨基、单取代或双取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下是未取代的或者被单或多取代；或者
RA和RB合在一起形成任选地被C1-C6烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单取代或双取代的氨基、酮基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单取代或双取代的C4-C6亚烷基，具有4或5个碳原子的苯并亚烷基，具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基，或具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被C1-C6烷基、苯基-C1-C6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨甲酰基-C1-6烷基、N-单取代或N,N-双取代的氨甲酰基-C1-6烷基、环烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代。
在某些实施方式中，所述API是式(I)的化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中：
R1是氢、C1-C6烷基或卤素；
RA是氢、C1-C6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或苯甲基；
RB是被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C6烷基、三氟-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基、N-环己基-N-C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基哌啶基-C1-6烷基、N-C1-6烷基哌嗪基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、1H-咪唑基-C1-6烷氧基、C1-6烷酰氧基、苯甲酰氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、氨基、C1-6烷酰基氨基、苯甲酰基氨基、被C1-C6烷基、羟基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基单取代或双取代的氨基、1H-咪唑基、C1-6烷基-1H-咪唑基、羧基-1H-咪唑基、C1-6烷基-酯羧基-1H-咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、苯基、吡啶基、卤素或苯甲酰基。
在某些实施方式中，所述API是式(I)的化合物或其可药用盐，其中：
R1是甲基；
RA是氢；
RB是被三氟甲基和任选的另一个取代基取代的苯基，所述另一个取代基选自羟基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、羟基-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、1H-咪唑基、C1-6烷基-1H-咪唑基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、C1-C6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、苯基、吡啶基和卤素。
在某些实施方式中，所述API是式(I)的化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中：
R1是甲基；
RA是氢；
RB是被5-三氟甲基和任选的另一个取代基取代的苯基，所述另一个取代基选自2-甲基-1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、2,4-二甲基-1H-咪唑基、5-甲基-1H咪唑基、2-甲氧基甲基氨基、丙氧基、乙氧基、甲基氨基羰基、苯甲酰基、4-甲氧基-2-甲基、乙酰基氨基2,4-二甲基-1H-咪唑基、乙酸乙基酯、哌啶甲酸乙基酯。
在本公开的上下文中，除非另有指明，否则前文和后文中使用的通用术语优选地具有下述含义：
前缀“短链”表示具有至多为并包括最多7个、特别是至多为并包括最多4个碳原子的自由基，所讨论的自由基是直链的或支链的，具有单个或多个分支。
当对化合物、盐等使用复数形式时，这也意味着单个化合物、盐等。
任何不对称碳原子可能以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。因此，化合物可能作为异构体的混合物或作为纯异构体存在，优选作为对映异构纯的非对映异构体存在。
本公开还涉及式(I)的化合物的可能的互变异构体。
短链烷基优选为具有1个(含)直至6个(含)，优选为1个(含)至4个(含)碳原子的烷基，并且是直链或支链的；优选地，短链烷基是丁基例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，丙基例如正丙基或异丙基，乙基或甲基。优选地，短链烷基是甲基、丙基或叔丁基。
短链酰基优选为甲酰基或短链烷基羰基、特别是乙酰基。
芳基是芳香族自由基，其通过位于所述自由基的芳香环碳原子处的键结合到所述分子。在优选实施方式中，芳基是具有6至14个碳原子的芳香族自由基，特别是苯基、萘基、四氢萘基、芴基或菲基，并且是未取代的或者被一个或多个、优选地至多3个、特别是1或2个取代基取代，所述取代基特别地选自氨基、单取代或双取代的氨基、卤素、短链烷基、取代的短链烷基、短链烯基、短链炔基、苯基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、苯甲酰基、氨甲酰基、N-单取代或N,N-双取代的氨甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、短链烷硫基、苯硫基、苯基-短链烷硫基、短链烷基苯硫基、短链烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-短链烷基亚磺酰基、短链烷基苯基亚磺酰基、短链烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-短链烷基磺酰基、短链烷基苯基磺酰基、卤素-短链烷基巯基、卤素-短链烷基磺酰基例如特别是三氟甲磺酰基、二羟基硼基(—B(OH)2)、杂环基、单环或双环杂芳基和在环的相邻C原子处结合的短链烷二氧基例如甲二氧基。芳基更优选为苯基、萘基或四氢萘基，其在每种情况下是未取代的或独立地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自：卤素，特别是氟、氯或溴；羟基；被短链烷基例如甲基、卤素-短链烷基例如三氟甲基或苯基醚化的羟基；结合到两个相邻C原子的短链烷二氧基，例如甲二氧基；短链烷基例如甲基或丙基；卤素-短链烷基例如三氟甲基；羟基-短链烷基例如羟基甲基或2-羟基-2-丙基；短链烷氧基-短链烷基例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙基；短链烷氧基羰基-短链烷基例如甲氧基-羰基甲基；短链炔基例如1-丙炔基；酯化的羧基，特别是短链烷氧基羰基例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基羰基；N-单取代的氨甲酰基，特别是被短链烷基例如甲基、正丙基或异丙基单取代的氨甲酰基；氨基；短链烷基氨基例如甲基氨基；二-短链烷基氨基例如二甲基氨基或二乙基氨基；短链亚烷基-氨基例如吡咯烷基或哌啶基；短链氧杂亚烷基-氨基例如吗啉基；短链氮杂亚烷基-氨基例如哌嗪基；酰基氨基例如乙酰基氨基或苯甲酰基氨基；短链烷基磺酰基例如甲磺酰基；氨磺酰基；或苯磺酰基。
环烷基优选为环丙基、环戊基、环己基或环庚基，并且可以是未取代的或者被一个或多个、特别是1或2个取代基取代，所述取代基选自上文为芳基所定义的取代基，最优选为短链烷基例如甲基、短链烷氧基例如甲氧基或乙氧基或羟基以及酮基，或者稠合到苯环，例如在苯并环戊基或苯并环己基中。
取代烷基是方才所定义的烷基，特别是短链烷基，优选为甲基；其中可以存在一个或多个、特别是至多三个取代基，所述取代基主要选自卤素特别是氟、氨基、N-短链烷基氨基、N,N-二-短链烷基氨基、N-短链烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、短链烷氧基羰基和苯基-短链烷氧基羰基。三氟甲基是特别优选的。
单取代或双取代的氨基特别是被1或2个自由基取代的氨基，所述自由基彼此独立地选自：短链烷基，例如甲基；羟基-短链烷基，例如2-羟基乙基；短链烷氧基-短链烷基，例如甲氧基-乙基；苯基-短链烷基，例如苯甲基或2-苯基乙基；短链烷酰基，例如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯甲酰基，其中所述苯基自由基特别地被一个或多个、优选地1或2个取代基取代，所述取代基选自硝基、氨基、卤素、N-短链烷基氨基、N,N-二-短链烷基氨基、羟基、氰基、羧基、短链烷氧基羰基、短链烷酰基和氨甲酰基；和苯基-短链烷氧基羰基，其中所述苯基自由基是未取代的或特别地被一个或多个、优选地1或2个取代基取代，所述取代基选自硝基、氨基、卤素、N-短链烷基氨基、N,N-二-短链烷基氨基、羟基、氰基、羧基、短链烷氧基羰基、短链烷酰基和氨甲酰基；并且优选为N-短链烷基氨基例如N-甲基氨基、羟基-短链烷基氨基例如2-羟基乙基氨基或2-羟基丙基、短链烷氧基-短链烷基例如甲氧基-乙基、苯基-短链烷基氨基例如苯甲基氨基、N,N-二-短链烷基氨基、N-苯基-短链烷基-N-短链烷基氨基、N,N-二-短链烷基苯基氨基、短链烷酰基氨基例如乙酰基氨基，或选自苯甲酰基氨基和苯基-短链烷氧基羰基氨基的取代基，其中所述苯基自由基在每种情况下是未取代的，或者特别地被硝基或氨基取代，或者也被卤素、氨基、N-短链烷基氨基、N,N-二-短链烷基氨基、羟基、氰基、羧基、短链烷氧基羰基、短链烷酰基、氨甲酰基或氨基羰基氨基取代。
双取代的氨基也是短链亚烷基-氨基例如吡咯烷基、2-酮基吡咯烷基或哌啶基，短链氧杂亚烷基-氨基例如吗啉基，或短链氮杂亚烷基-氨基例如哌嗪基，或N-取代的哌嗪基例如N-甲基哌嗪基或N-甲氧基羰基哌嗪基。
卤素特别地是氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。
醚化的羟基特别是C8–C20烷氧基例如正癸氧基，短链烷氧基(优选的)例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，苯基-短链烷氧基例如苯甲氧基，苯氧基，卤素-短链烷氧基例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或1,1,2,2-四氟乙氧基，或被包含1或2个氮原子的单环或双环杂芳基取代的短链烷氧基，优选为被咪唑基例如1H-咪唑-1-基、吡咯基、苯并咪唑基例如1-苯并咪唑基、吡啶基特别是2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基特别是2-嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基特别是3-异喹啉基、喹啉基、吲哚基或噻唑基取代的短链烷氧基。
酯化的羟基特别是短链烷酰氧基、苯甲酰氧基、短链烷氧基羰基氧基例如叔丁氧基羰基氧基、或苯基-短链烷氧基羰基氧基例如苯甲氧基羰基氧基。
酯化的羧基特别是短链烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、苯基-短链烷氧基羰基或苯氧基羰基。
烷酰基主要是烷基羰基，特别是短链烷酰基例如乙酰基。
N-单取代或N,N-双取代的氨甲酰基特别地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自短链烷基、苯基-短链烷基和羟基-短链烷基或短链亚烷基、氧杂短链亚烷基或任选地在末端氮原子处取代的氮杂短链亚烷基。
在每种情况下是未取代的或者被单或多取代的包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，是指在将杂芳基自由基结合到式I中的分子的其余部分的环中是不饱和的杂环组成部分，并且优选为环，其中在结合环中但任选地也在任何退火环中，至少一个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子代替；其中所述结合环优选地具有5至12个、更优选地5或6个环原子；并且其可以是未取代的或者被一个或多个、特别是1或2个取代基取代，所述取代基选自上文为芳基所定义的取代基，最优选为短链烷基例如甲基、短链烷氧基例如甲氧基或乙氧基或羟基。优选地，所述单环或双环杂芳基选自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、蝶啶基、吲嗪基、3H-吲哚基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、苯并[d]吡唑基、噻吩基和呋喃基。更优选地，所述单环或双环杂芳基选自吡咯基、咪唑基例如1H-咪唑-1-基、苯并咪唑基例如1-苯并咪唑基、吲唑基特别是5-吲唑基、吡啶基特别是2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基特别是2-嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基特别是3-异喹啉基、喹啉基特别是4-或8-喹啉基、吲哚基特别是3-吲哚基、噻唑基、苯并[d]吡唑基、噻吩基和呋喃基。在本发明的一个优选实施方式中，吡啶基自由基在氮原子的邻位中被羟基取代，因此至少部分以相应的互变异构体即吡啶-(1H)2-酮的形式存在。在另一个优选实施方式中，嘧啶基自由基在第2和4两个位置中被羟基取代，因此以几种互变异构形式存在，例如嘧啶-(1H,3H)2,4-二酮。
杂环基特别是具有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5、6或7员杂环系统，其可以是不饱和的或完全或部分饱和，并且是未取代的或特别地被短链烷基例如甲基、苯基-短链烷基例如苯甲基、酮基或杂芳基例如2-哌嗪基取代；杂环基特别是2-或3-吡咯烷基、2-酮基-5-吡咯烷基、哌啶基、N-苯甲基-4-哌啶基、N-短链烷基-4-哌啶基、N-短链烷基-哌嗪基、吗啉基例如2-或3-吗啉基、2-酮基-1H-氮杂环庚三烯-3-基、2-四氢呋喃基或2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基。
在某些实施方式中，形成式(I)的化合物的盐，例如从具有碱性氮原子的式I的化合物形成为酸加成盐(例如与有机或无机酸)，例如可药用盐。适合的无机酸是例如卤素酸例如盐酸、硫酸或磷酸。适合的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸、乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、延胡索酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸例如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其他有机质子酸例如抗坏血酸。
在存在带有负电荷的自由基例如羧基或磺基的情况下，也可以使用碱形成盐，例如金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、甲、镁或钙盐，或与氨或适合的有机胺例如叔单胺例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺或杂环碱例如N-乙基-哌啶或N,N′-二甲基哌嗪形成的铵盐。
当碱性基团和酸基团存在于同一分子中时，式I的化合物也可以形成内盐。
出于分离或纯化目的，也可以使用不可药用的盐例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途来说，只使用可药用盐或游离化合物(在适用情况下以药物制剂的形式)，因此它们是优选的。
表面活性剂
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物和一种或多种表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含无定形固体分散系，其包含亲脂性AP、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含无定形固体分散系，其包含亲脂性API、亲水性聚合物和一种或多种表面活性剂。在某些实施方式中，所述API是表1的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述表面活性剂是包含疏水基团(通常为烃链)和亲水基团的化合物或所述化合物的混合物。它们可以执行一种或多种作用，包括溶解度增强剂、生物可利用度增强剂、稳定性增强剂、抗氧化剂和乳化剂。本领域中用于表面活性剂的其他术语包括乳化剂、乳化剂、表面活性剂、润湿剂、悬浮剂等。表面活性剂的实例包括但不限于磷脂、脂肪酸的蔗糖酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯油、PEG-40蓖麻油、KolliphorRH40、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚山梨酸酯、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚桂醇Arlasolve、泊洛沙姆、Labrafil、Labrasol、吐温80、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(简称为TPGS或维生素E TPGS)等。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼。在某些实施方式中，所述API是可药用尼洛替尼盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API具有至少2.0的计算log P或log P。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂被配制成无定形固体分散系。在本公开中使用的表面活性剂可以是一种或多种非离子型表面活性剂、一种或多种离子型表面活性剂、或其混合物。在某些实施方式中，非离子型表面活性剂在其头部没有带电荷基团。示例性的非离子型表面活性剂包括但不限于脂肪醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇和油醇。示例性的非离子型表面活性剂包括但不限于聚乙二醇烷基醚(例如八乙二醇单十二烷基醚、五乙二醇单十二烷基醚)、聚丙二醇烷基醚、葡萄糖苷烷基醚(例如癸基葡萄糖苷、月桂基葡萄糖苷、辛基葡萄糖苷)、聚乙二醇辛基苯基醚(例如Triton X-100)、聚乙二醇烷基苯基醚(例如壬苯醇醚-9)、甘油烷基酯(例如月桂酸甘油酯)、聚氧乙烯二醇失水山梨糖醇烷基酯(例如聚山梨酸酯)、失水山梨糖醇烷基酯(例如Spans)、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、十二烷基二甲基胺氧化物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物(例如泊洛沙姆)、聚乙氧基化牛脂胺(POEA)和生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(简称为TPGS或维生素ETPGS)。在某些实施方式中，非离子型表面活性剂包括脂肪醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇和油醇中的一者或多者。示例性的非离子型表面活性剂包括但不限于聚乙二醇烷基醚(例如八乙二醇单十二烷基醚、五乙二醇单十二烷基醚)、聚丙二醇烷基醚、葡萄糖苷烷基醚(例如癸基葡萄糖苷、月桂基葡萄糖苷、辛基葡萄糖苷)、聚乙二醇辛基苯基醚(例如Triton X-100)、聚乙二醇烷基苯基醚(例如壬苯醇醚-9)、甘油烷基酯(例如月桂酸甘油酯)、聚氧乙烯二醇失水山梨糖醇烷基酯(例如聚山梨酸酯)、失水山梨糖醇烷基酯(例如Spans)、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、十二烷基二甲基胺氧化物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物(例如泊洛沙姆)、聚乙氧基化牛脂胺(POEA)和生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(简称为TPGS或维生素E TPGS)。在某些实施方式中，非离子型表面活性剂包括维生素E、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、或其任何组合。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括两个或更多个重复单元，例如聚氧化亚烷基单元。在某些实施方式中，所述表面活性剂是包含聚乙二醇的非离子型表面活性剂。在某些实施方式中，所述表面活性剂是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。在某些实施方式中，所述药物组合物或无定形固体分散系包含聚山梨酸酯(例如聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80)。在某些实施方式中，所述药物组合物或无定形固体分散系包含生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。在某些实施方式中，所述药物组合物或无定形固体分散系包含聚乙二醇蓖麻油，例如PEG-40蓖麻油。在某些实施方式中，所述药物组合物或无定形固体分散系包含失水山梨糖醇油酸酯。在某些实施方式中，所述药物组合物或无定形固体分散系包含两种表面活性剂。
在某些实施方式中，离子型表面活性剂在其头部具有带电荷基团。在某些实施方式中，离子型表面活性剂具有阴离子头部基团或阳离子头部基团。在某些实施方式中，示例性的离子型表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、油酸钙、油酸三乙醇胺、多库酯钠、苯扎氯铵和鲸蜡基氯化吡啶鎓。在某些实施方式中，所述表面活性剂是一种或多种非离子型表面活性剂和一种或多种离子型表面活性剂的混合物。
在某些实施方式中，所述非离子型表面活性剂具有约1000至约100,000Da、2000至约20,000Da、约4000至约15,000Da、约6000至约12,000Da或约7000至约10,000Da的数均分子量。在某些实施方式中，所述非离子型表面活性剂具有约7000至约10,000Da的数均分子量。在某些实施方式中，所述非离子型表面活性剂具有约30wt％至约99重量％、约50重量％至约95重量％、约60重量％至约95wt％、约75重量％至约90重量％或约80重量％至约85重量％的乙二醇含量。在某些实施方式中，所述非离子型表面活性剂具有约80重量％至约85重量％的乙二醇含量。
在某些实施方式中，所述表面活性剂选自脂肪酸、磷脂、鞘脂、糖脂、聚酮、甾类脂类、孕烯醇酮脂类等。在某些实施方式中，磷脂由附连有磷酸基团和两个脂肪酸的甘油组成。本领域中用于磷脂的其他术语包括甘油磷脂、磷酸甘油酯、二酰基甘油酯等。所述磷酸基团可以是未修饰的(即在下述结构中R＝H)或者通过附连到简单有机分子例如但不限于胆碱、乙醇胺或丝氨酸进行修饰(即在下述结构中R≠H)。磷脂可以通过在一个或多个烃链上取代进一步修饰。
本文描述的药物组合物和无定形固体分散系可以包含磷脂。在某些实施方式中，磷脂选自甘油磷脂、鞘脂和/或磷脂衍生物。在某些实施方式中，甘油磷脂包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、及其混合物。根据本发明的磷脂衍生物包括但不限于二油酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二-十五烷酰基磷脂酰胆碱、二月桂酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二花生酰基磷脂酰胆碱(DAPC)、二油酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、磷脂酰肌醇、二棕榈酰基磷脂酸(DPPA)、二硬脂酰基磷脂酸(DSPA)等、及其混合物。在某些实施方式中，所述磷脂包含以重量计至少40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％的磷脂酰胆碱。在某些实施方式中，所述磷脂包含超过80％的磷脂酰胆碱。
在某些实施方式中，所述磷脂以约25mg至约200mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述磷脂以约50mg至150mg的量存在。在某些实施方式中，所述磷脂占所述药物组合物总重量的2.5％-20％。在某些实施方式中，所述磷脂占所述药物组合物总重量的5％-17％。在某些实施方式中，所述磷脂包含超过80％的磷脂酰胆碱。
在某些实施方式中，磷脂酰胆碱是其中胆碱基团(Me3N+-CH2-CH2-O-)附连到磷酸基团的磷脂。
本文描述的药物组合物和无定形固体分散系可以包含磷脂酰胆碱。磷脂酰胆碱的非限制性实例是如下所示的1-油酰基-2-棕榈酰基-磷脂酰胆碱：
在某些实施方式中，所述表面活性剂是卵磷脂。卵磷脂的USP 40定义是“丙酮不溶性磷脂的复杂混合物，其主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂酸组成，当从粗品植物油来源分离时与各种不同量的其他物质例如甘油三酯、脂肪酸和糖类一起存在”。在某些实施方式中，卵磷脂是磷脂的混合物。卵磷脂可以从各种不同来源分离，包括但不限于蛋、大豆、奶、海洋来源、油菜籽、棉籽和向日葵。在某些实施方式中，在所公开的无定形固体分散系和/或药物组合物中使用的卵磷脂从蛋黄分离。
在某些实施方式中，所述表面活性剂是磷脂。在某些实施方式中，所述磷脂是磷脂酰胆碱。在某些实施方式中，所述磷脂是包含磷脂酰胆碱的混合物。在某些实施方式中，所述表面活性剂是卵磷脂。在某些实施方式中，卵磷脂是磷脂的混合物。在某些实施方式中，所述卵磷脂包含磷脂酰胆碱。在某些实施方式中，所述卵磷脂含有超过25％的磷脂酰胆碱。在某些实施方式中，所述卵磷脂含有超过80％的磷脂酰胆碱。在某些实施方式中，所述磷脂酰胆碱来自于蛋来源。在某些实施方式中，所述磷脂酰胆碱来自于大豆来源。
在某些实施方式中，所述表面活性剂以约25mg至约125mg的量存在于本文公开的无定形固体分散系或药物组合物中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以约50mg至约100mg的量存在于本文公开的无定形固体分散系或药物组合物中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以约25mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg或约125mg的量存在于本文公开的无定形固体分散系或药物组合物中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以至少约25mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg或约120mg的量存在于本文公开的无定形固体分散系或药物组合物中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以至多约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg或约125mg的量存在于本文公开的无定形固体分散系或药物组合物中。在某些实施方式中，所述卵磷脂以50mg至500mg的量存在。在某些实施方式中，所述卵磷脂以75mg至300mg的量存在。在某些实施方式中，所述卵磷脂以100mg至200mg的量存在。在某些实施方式中，所述卵磷脂以125mg至175mg的量存在。在某些实施方式中，所述卵磷脂以约50、75、100、125、150、175、200、225、250、300、350、400、450或500mg的量存在。在某些实施方式中，所述表面活性剂是或包含磷脂。在某些实施方式中，所述磷脂是或包含卵磷脂。在某些实施方式中，所述表面活性剂是或包含泊洛沙姆。在某些实施方式中，所述表面活性剂是或包含TPGS。在某些实施方式中，所述表面活性剂是或包含非离子型表面活性剂例如聚山梨酸酯(例如聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80)、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇蓖麻油(例如PEG-40蓖麻油)和/或失水山梨糖醇油酸酯。
在某些实施方式中，所述API与表面活性剂的重量比为约2:1至约1:10。在某些实施方式中，所述API与表面活性剂的重量比为约1:0.5至约1:6。在某些实施方式中，所述API与表面活性剂的重量比为约1:0.8至约1:5。在某些实施方式中，所述API与表面活性剂的重量比为约1:0.8至约1:3。在某些实施方式中，所述API与表面活性剂的重量比为约1:1至约1:3。在某些实施方式中，所述API与表面活性剂的重量比为约1:0.8至约1:2.8。在某些实施方式中，所述API与表面活性剂的重量比为约1:0.8至约1:2.5。在某些实施方式中，所述API与表面活性剂的重量比为约1:1至约1:2.5。在某些实施方式中，所述API与表面活性剂的重量比为约1:1至约1:2。在某些实施方式中，所述API与表面活性剂的重量比为约1:1至约1:1.5。在某些实施方式中，所述API与表面活性剂的重量比为约1:1至约1:4。在某些实施方式中，所述API与表面活性剂的重量比为约1:1至约1:3.5。在某些实施方式中，所述表面活性剂是磷脂。在某些实施方式中，所述磷脂是卵磷脂。在某些实施方式中，所述表面活性剂是泊洛沙姆。在某些实施方式中，所述表面活性剂是TPGS。
在某些实施方式中，所述表面活性剂以约10％至约40％的重量百分数存在于无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以的约15％至约30％重量百分数存在于无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以约10％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％或约40％的重量百分数存在于无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以至少约10％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％或约40％的重量百分数存在于无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以至多约10％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％或约40％的重量百分数存在于无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述表面活性剂是磷脂。在某些实施方式中，所述磷脂是卵磷脂。在某些实施方式中，所述表面活性剂是泊洛沙姆。
在某些实施方式中，所述卵磷脂是以不少于5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、225mg或250mg的量存在于本文公开的无定形固体分散系或药物组合物中。在某些实施方式中，所述卵磷脂是以约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、225mg或250mg的量存在于本文公开的无定形固体分散系或药物组合物中。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼。在某些实施方式中，所述API是可药用尼洛替尼盐。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API具有2.0或更高的log P。在某些实施方式中，无定形固体分散系包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机酸和无机酸。在某些实施方式中，其他添加剂包括抗氧化剂。
在某些实施方式中，所述磷脂是以50mg至500mg的量存在于本文公开的无定形固体分散系或药物组合物中。在某些实施方式中，所述磷脂以75mg至300mg的量存在。在某些实施方式中，所述磷脂以100mg至200mg的量存在。在某些实施方式中，所述磷脂以125mg至175mg的量存在。在某些实施方式中，所述磷脂以约50、75、100、125、150、175、200、225、250、300、350、400、450或500mg的量存在。在某些实施方式中，所述磷脂是以不超过25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、225mg、250mg、300mg或500mg的量存在于本文公开的无定形固体分散系或药物组合物中。在某些实施方式中，所述磷脂是以不少于5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、225mg、250mg的量存在于本文公开的无定形固体分散系或药物组合物中。
在某些实施方式中，所述磷脂占本文描述的组合物总重量的0.1％-50％。在某些实施方式中，所述组合物是无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在某些实施方式中，所述磷脂占所述组合物总重量的1％-30％。在某些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在某些实施方式中，所述磷脂占所述组合物总重量的5％-20％。在某些实施方式中，所述磷脂占所述组合物总重量的10％-17％。在某些实施方式中，所述磷脂占所述组合物总重量的约15％。在某些实施方式中，所述磷脂占所述组合物总重量的约16％。在某些实施方式中，所述磷脂占所述组合物总重量的约17％。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物与卵磷脂的重量比大于0.75。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物与卵磷脂的重量比大于1.0。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物与卵磷脂的重量比大于1.1。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物与卵磷脂的重量比大于1.2。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物与卵磷脂的重量比大于1.3。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物与卵磷脂的重量比大于1.4。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物与卵磷脂的重量比大于1.5。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物和磷脂或泊洛沙姆。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物和卵磷脂。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、非离子型亲水性聚合物和卵磷脂。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼。在某些实施方式中，所述API是可药用尼洛替尼盐。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API具有2.0或更高的log P。在某些实施方式中，无定形固体分散系包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机酸和无机酸。在某些实施方式中，其他添加剂包括抗氧化剂。
亲水性聚合物
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物、表面活性剂和任选的二氧化硅。在某些实施方式中，所述API是表1的API或其可药用盐。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲水性聚合物。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物包括聚维酮、HPMC、PVP、聚乙烯基聚吡咯烷酮(PVPP)、Kollidon VA64HP-b-CD和PVA、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)和聚乙二醇、基于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG，也被称为)中的至少一者。在某些实施方式中，PVP包括PVP K30。在某些实施方式中，HMPC包括HPMC E5和HMPC E50。
在某些实施方式中，所述亲水性聚合物以至少10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg或200mg的量存在于本文描述的无定形固体分散系或药物组合物中。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮K30。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是交联聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方式中，所述亲水性聚合物以约10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、225mg或250mg的量存在于本文描述的无定形固体分散系或药物组合物中。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物以不超过1000mg、750mg、500mg、400mg、300mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、90mg、80mg、75mg、60mg、55mg或50mg的量存在于本文描述的无定形固体分散系或药物组合物中。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素HMPC。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮K30。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮VA64。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMC。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMC E5。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMCE50。
在某些实施方式中，所述亲水性聚合物以10mg至1000mg的量存在于本文描述的无定形固体分散系或药物组合物中。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物以20mg至500mg的量存在。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物以20mg至400mg的量存在。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物以20mg至300mg的量存在。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物以25mg至250mg的量存在。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物以30mg至200mg的量存在。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物以约50mg、约100mg或约150mg的量存在。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物以50mg、100mg或150mg的量存在。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物以约25mg至约200mg的量存在。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物以约10mg至约400mg的量存在。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素HMPC。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮K30。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮VA64。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMC。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMC E5。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMC E50。
在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含以约1.0mg至约1000mg的量存在的亲水性聚合物，包括但不限于约1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、326mg、326.5mg、327mg、327.5mg、328mg、328.5mg、329mg、329.5mg、330mg、330.5mg、331mg、331.5mg、332mg、332.5mg、333mg、333.5mg、334mg、334.5mg、335mg、335.5mg、336mg、336.5mg、337mg、337.5mg、338mg、338.5mg、339mg、339.5mg、340mg、340.5mg、341mg、341.5mg、342mg、342.5mg、343mg、343.5mg、344mg、344.5mg、345mg、345.5mg、346mg、346.5mg、347mg、347.5mg、348mg、348.5mg、349mg、349.5mg、350mg、350.5mg、351mg、351.5mg、352mg、352.5mg、353mg、353.5mg、354mg、354.5mg、355mg、355.5mg、356mg、356.5mg、357mg、357.5mg、358mg、358.5mg、359mg、359.5mg、360mg、360.5mg、361mg、361.5mg、362mg、362.5mg、363mg、363.5mg、364mg、364.5mg、365mg、365.5mg、366mg、366.5mg、367mg、367.5mg、368mg、369.5mg、370mg、370.5mg、371mg、371.5mg、372mg、372.5mg、373mg、373.5mg、374mg、374.5mg、375mg、375.5mg、376mg、376.5mg、377mg、377.5mg、378mg、378.5mg、379mg、379.5mg、380mg、380.5mg、381mg、381.5mg、382mg、382.5mg、383mg、383.5mg、384mg、384.5mg、385mg、385.5mg、386mg、386.5mg、387mg、387.5mg、388mg、388.5mg、389mg、389.5mg、390mg、390.5mg、391mg、391.5mg、392mg、392.5mg、393mg、393.5mg、394mg、394.5mg、395mg、395.5mg、396mg、396.5mg、397mg、397.5mg、398mg、398.5mg、399mg、399.5mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg或1000mg。在某些实施方式中，所述组合物是无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮或HPMC。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是PVP K30、PVP VA64、HMPC E5或HMC E50。
在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约1mg至约500mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约10mg至约400mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约25mg至约200mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约75mg至约125mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约75mg至约100mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约100mg至约125mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素HMPC。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮K30。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮VA64。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMC。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMC E5。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMC E50。在某些实施方式中，所述组合物是无定形固体分散系。
在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约55mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约60mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约65mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约70mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约75mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约80mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约85mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约90mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约95mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约100mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约105mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约110mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约115mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约120mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约125mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约130mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约135mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约140mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约145mg至约150mg的亲水性聚合物。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素HMPC。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮K30。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮VA64。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMC。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMC E5。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMCE50。在某些实施方式中，所述组合物是无定形固体分散系。
在某些实施方式中，所述亲水性聚合物占所述组合物总重量的约5％。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物占所述组合物总重量的约10％。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物占所述组合物总重量的约15％。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物占所述组合物总重量的约20％。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物占所述组合物总重量的约25％。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物占所述组合物总重量的约30％。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物占所述组合物总重量的约40％。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物占所述组合物总重量的约50％。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素HMPC。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮K30。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮VA64。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMC。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMC E5。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMC E50。在某些实施方式中，所述组合物是无定形固体分散系。
在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约99重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约80重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约60重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约40重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约20重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约10重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约1重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20重量％至约99重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20重量％至约80重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20重量％至约60重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20重量％至约40重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约30重量％至约99重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约30重量％至约80重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约30重量％至约60重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约30重量％至约40重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约40重量％至约99重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约40重量％至约80重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约40重量％至约60重量％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方式中，所述组合物是本文描述的无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述组合物是本文描述的药物组合物。
所述无定形固体分散系的形成可能需要所述亲水性聚合物的特定粒度。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物的粒度为约1nm至1mm。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物的粒度为约0.01微米至1000微米。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物的粒度为约0.01微米至约1,000微米。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物的粒度为至少约0.01微米。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物的粒度为至多约1,000微米。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物的粒度为约1微米至约50微米。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物的粒度为至少约1微米。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物的粒度为至多约50微米。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物的粒度为约1微米至约3微米、约1微米至约7微米、约1微米至约10微米、约1微米至约13微米、约1微米至约17微米、约1微米至约20微米、约1微米至约23微米、约1微米至约27微米、约1微米至约30微米、约1微米至约40微米、约1微米至约50微米、约10微米至约13微米、约10微米至约17微米、约10微米至约20微米、约10微米至约23微米、约10微米至约27微米、约10微米至约30微米、约10微米至约40微米、约10微米至约50微米、约20微米至约27微米、约20微米至约30微米、约20微米至约40微米、约20微米至约50微米、约30微米至约40微米、约30微米至约50微米或约40微米至约50微米。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物的粒度为约1微米至约100微米。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物的粒度为至少约1微米。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物的粒度为约0.1、1、3、5、7、10、13、17、20、23、25、27、30、33、35、37、40、43、45、47、50、60、70、80、90或100微米或更小。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物的粒度为约20微米或更小。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素HMPC。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮K30。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮VA64。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMC。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMC E5。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮HPMC E50。
在某些实施方式中，药物组合物包含无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含重量百分数为约1％至约90％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含重量百分数为约1％至约80％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含重量百分数为约10％至约60％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含重量百分数为约20％至约50％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含重量百分数为约1％、约10％、约20％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约80％或约90％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含重量百分数为至少约1％、约10％、约20％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％或约80％的亲水性聚合物。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含重量百分数为至多约10％、约20％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约80％或约90％的亲水性聚合物。
吸附剂
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物、表面活性剂和任选的吸附剂。在某些实施方式中，所述API是表1的API或其可药用盐。许多吸附剂是实心、多孔或超孔吸附材料。它们在结构中包含大量微孔或纳米孔，产生非常大的表面积，例如大于500m2/g。示例性的吸附剂包括但不限于二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素(SMCC)、滑石、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，以及糖或糖醇例如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、环糊精和麦芽糖糊精。在某些实施方式中，所述吸附剂是二氧化硅。
在某些实施方式中，吸附剂例如二氧化硅以至少10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg或200mg的量存在于本文描述的药物组合物中。在某些实施方式中，所述二氧化硅以约10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、225mg或250mg的量存在。在某些实施方式中，所述二氧化硅以不超过1000mg、750mg、500mg、400mg、300mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、90mg、80mg、75mg、60mg、55mg、50mg或25mg的量存在。在某些实施方式中，所述二氧化硅存在于所述无定形固体分散系中。
在某些实施方式中，吸附剂例如二氧化硅以约1.0mg至约1000mg的量存在于本文描述的药物组合物中，包括但不限于约1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300mg。在某些实施方式中，所述二氧化硅存在于所述无定形固体分散系中。
在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约1mg至约500mg的吸附剂例如二氧化硅。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约10mg至约400mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约25mg至约200mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约75mg至约125mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约75mg至约100mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约100mg至约125mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约1mg至约200mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约25mg至约200mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约200mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约75mg至约125mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约75mg至约100mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约100mg至约125mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约55mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约60mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约65mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约70mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约75mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约80mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约85mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约90mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约95mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约100mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约105mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约110mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约115mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约120mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约125mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约130mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约135mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约140mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约145mg至约150mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约145mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约140mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约135mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约130mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约125mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约120mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约115mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约110mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约105mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约100mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约95mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约90mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约85mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约80mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约75mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约70mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约65mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约60mg的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约55mg的吸附剂。在某些实施方式中，所述吸附剂占所述组合物总重量的约5％。在某些实施方式中，所述吸附剂占所述组合物总重量的约10％。在某些实施方式中，所述吸附剂占所述组合物总重量的约15％。在某些实施方式中，所述吸附剂占所述组合物总重量的约20％。在某些实施方式中，所述吸附剂占所述组合物总重量的约25％。在某些实施方式中，所述吸附剂占所述组合物总重量的约30％。在某些实施方式中，所述吸附剂占所述组合物总重量的约40％。在某些实施方式中，所述吸附剂占所述组合物总重量的约50％。在某些实施方式中，所述吸附剂存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述二氧化硅占所述组合物总重量的约5％。在某些实施方式中，所述二氧化硅占所述组合物总重量的约10％。在某些实施方式中，所述二氧化硅占所述组合物总重量的约15％。在某些实施方式中，所述二氧化硅占所述组合物总重量的约20％。在某些实施方式中，所述二氧化硅占所述组合物总重量的约25％。在某些实施方式中，所述二氧化硅占所述组合物总重量的约30％。在某些实施方式中，所述二氧化硅占所述组合物总重量的约40％。在某些实施方式中，所述二氧化硅占所述组合物总重量的约50％。在某些实施方式中，所述二氧化硅存在于所述无定形固体分散系中。
在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约99重量％的吸附剂例如二氧化硅。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约80重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约60重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约40重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约20重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约10重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约1重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20重量％至约99重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20重量％至约80重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20重量％至约60重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20重量％至约40重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约30重量％至约99重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约30重量％至约80重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约30重量％至约60重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约30重量％至约40重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约40重量％至约99重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约40重量％至约80重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约40重量％至约60重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约15重量％至约45重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约25重量％至约40重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20重量％至约35重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约25重量％至约40重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约15重量％至约35重量％的吸附剂。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约15至约50重量％的吸附剂。在某些实施方式中，所述吸附剂存在于所述无定形固体分散系中。
在某些实施方式中，吸附剂存在于药物组合物中。在某些实施方式中，本文描述的吸附剂粉末具有1-1000nm的平均直径。在某些实施方式中，所述吸附剂的粒度为约0.01至1000纳米。在某些实施方式中，所述吸附剂的粒度为约0.01纳米至约1,000纳米。在某些实施方式中，所述吸附剂的粒度为至少约0.01纳米。在某些实施方式中，所述吸附剂的粒度为至多约1,000纳米。在某些实施方式中，所述吸附剂的粒度为约1纳米至约500纳米。在某些实施方式中，所述吸附剂的粒度为至少约1纳米。在某些实施方式中，所述吸附剂的粒度为至多约500纳米。在某些实施方式中，所述吸附剂的粒度为约1纳米至约300纳米、约1纳米至约700纳米、约1纳米至约100纳米、约1纳米至约130纳米、约1纳米至约170纳米、约1纳米至约200纳米、约1纳米至约230纳米、约1纳米至约270纳米、约1纳米至约30纳米、约1纳米至约400纳米、约1纳米至约500纳米、约10纳米至约130纳米、约10纳米至约170纳米、约100纳米至约200纳米、约100纳米至约230纳米、约100纳米至约270纳米、约100纳米至约300纳米、约100纳米至约400纳米、约100纳米至约500纳米、约200纳米至约270纳米、约200纳米至约300纳米、约200纳米至约400纳米、约200纳米至约500纳米、约300纳米至约400纳米、约300纳米至约500纳米或约400纳米至约500纳米。在某些实施方式中，所述吸附剂的粒度为约1纳米至约100纳米。在某些实施方式中，所述吸附剂的粒度为至少约1纳米。在某些实施方式中，所述吸附剂的粒度为约0.1、1、30、50、70、100、130、170、200、230、250、270、300、330、350、370、400、430、450、470、500、600、700、800、900或1000纳米或更小。在某些实施方式中，所述吸附剂是平均直径为1-1000nm的二氧化硅粉。在某些实施方式中，所述二氧化硅的粒度为约0.01至1000纳米。在某些实施方式中，所述二氧化硅的粒度为约0.01纳米至约1,000纳米。在某些实施方式中，所述二氧化硅的粒度为至少约0.01纳米。在某些实施方式中，所述二氧化硅的粒度为至多约1,000纳米。在某些实施方式中，所述二氧化硅的粒度为约1纳米至约500纳米。在某些实施方式中，所述二氧化硅的粒度为至少约1纳米。在某些实施方式中，所述二氧化硅的粒度为至多约500纳米。在某些实施方式中，所述二氧化硅的粒度为约1纳米至约300纳米、约1纳米至约700纳米、约1纳米至约100纳米、约1纳米至约130纳米、约1纳米至约170纳米、约1纳米至约200纳米、约1纳米至约230纳米、约1纳米至约270纳米、约1纳米至约30纳米、约1纳米至约400纳米、约1纳米至约500纳米、约10纳米至约130纳米、约10纳米至约170纳米、约100纳米至约200纳米、约100纳米至约230纳米、约100纳米至约270纳米、约100纳米至约300纳米、约100纳米至约400纳米、约100纳米至约500纳米、约200纳米至约270纳米、约200纳米至约300纳米、约200纳米至约400纳米、约200纳米至约500纳米、约300纳米至约400纳米、约300纳米至约500纳米或约400纳米至约500纳米。在某些实施方式中，所述二氧化硅的粒度为约1纳米至约100纳米。在某些实施方式中，所述二氧化硅的粒度为至少约1纳米。在某些实施方式中，所述二氧化硅的粒度为约0.1、1、30、50、70、100、130、170、200、230、250、270、300、330、350、370、400、430、450、470、500、600、700、800、900或1000纳米或更小。
在某些实施方式中，所述二氧化硅存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系被成粒，并与额外的颗粒状添加剂一起并入到药物组合物中。在某些实施方式中，所述二氧化硅作为额外的颗粒状添加剂存在于所述无定形固体分散系外部。在某些实施方式中，二氧化硅存在于所述无定形固体分散系中而且是额外的颗粒状添加剂。
其他添加剂
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物、表面活性剂、任选的吸附剂和任选的一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，所述API是表1的API或其可药用盐。在某些实施方式中，一种或多种可药用有机或无机酸被包括作为内部添加剂，并因此作为固体分散系的一部分。在某些实施方式中，一种或多种可药用有机或无机酸被包括作为外部添加剂，其不是所述固体分散系的一部分。所述可药用有机酸选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、脂族磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸等)和芳香族磺酸(例如苯磺酸、对甲苯磺酸等)，并且所述可药用无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸等。
在某些实施方式中，所述有机酸或无机酸以至少10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg或200mg的量存在于本文描述的药物组合物中。在某些实施方式中，所述有机酸或无机酸以约10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、225mg或250mg的量存在。在某些实施方式中，所述有机酸或无机酸以不超过1000mg、750mg、500mg、400mg、300mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、90mg、80mg、75mg、60mg、55mg、50mg或25mg的量存在。在某些实施方式中，所述有机酸或无机酸存在于所述无定形固体分散系中。
在某些实施方式中，有机酸或无机酸以约1.0mg至约1000mg的量存在于本文描述的药物组合物中，包括但不限于约1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300mg。在某些实施方式中，所述有机酸或无机酸存在于所述无定形固体分散系中。
在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约1mg至约500mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约10mg至约400mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约25mg至约200mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约75mg至约125mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约75mg至约100mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约100mg至约125mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约1mg至约200mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约25mg至约200mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约200mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约75mg至约125mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约75mg至约100mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约100mg至约125mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约55mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约60mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约65mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约70mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约75mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约80mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约85mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约90mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约95mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约100mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约105mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约110mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约115mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约120mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约125mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约130mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约135mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约140mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约145mg至约150mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约145mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约140mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约135mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约130mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约125mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约120mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约115mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约110mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约105mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约100mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约95mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约90mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约85mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约80mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约75mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约70mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约65mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约60mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约50mg至约55mg的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，所述有机酸或无机酸占所述组合物总重量的约5％。在某些实施方式中，所述有机酸或无机酸占所述组合物总重量的约10％。在某些实施方式中，所述有机酸或无机酸占所述组合物总重量的约15％。在某些实施方式中，所述有机酸或无机酸占所述组合物总重量的约20％。在某些实施方式中，所述有机酸或无机酸占所述组合物总重量的约25％。在某些实施方式中，所述有机酸或无机酸占所述组合物总重量的约30％。在某些实施方式中，所述有机酸或无机酸占所述组合物总重量的约40％。在某些实施方式中，所述有机酸或无机酸占所述组合物总重量的约50％。在某些实施方式中，所述有机酸或无机酸存在于所述无定形固体分散系中。
在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约99重量％的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约80重量％的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约60重量％的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约40重量％的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约20重量％的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约10重量％的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.1重量％至约1重量％的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20重量％至约99重量％的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20重量％至约80重量％的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20重量％至约60重量％的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约20重量％至约40重量％的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约30重量％至约99重量％的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约30重量％至约80重量％的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约30重量％至约60重量％的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约30重量％至约40重量％的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约40重量％至约99重量％的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约40重量％至约80重量％的有机酸或无机酸。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约40重量％至约60重量％的有机酸或无机酸。
本文描述的无定形固体分散系组合物或药物组合物可以包含一种或多种防腐剂。防腐剂可以包括抗微生物剂、抗氧化剂和提高无菌性的药剂。示例性的防腐剂包括抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、柠檬酸、EDTA及其盐、异抗坏血酸、延胡索酸、苹果酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、及其盐)、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸钾、香兰素等。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系组合物或药物组合物包含抗氧化剂。在某些实施方式中，所述抗氧化剂包括a-生育酚乙酸酯、丙酮亚硫酸氢钠、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、BHA、BHT、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、d-a-生育酚(天然或合成的)、二硫苏糖醇、单硫基甘油、去甲二氢愈创木酸、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲或生育酚。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物、表面活性剂、任选的吸附剂和任选的一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，抗氧化剂或抗氧化剂的混合物被包括作为内部添加剂，因此作为固体分散系的一部分。在某些实施方式中，抗氧化剂或抗氧化剂的混合物被包括作为外部添加剂。示例性的抗氧化剂包括但不限于BHT、BHA、没食子酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、4羟基甲基-2,6-二-叔丁基苯酚和生育酚。
在某些实施方式中，所述抗氧化剂以至少1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、12.5mg、13mg、14mg、1.5mg、16mg、17mg、17.5mg、18mg、19mg或20mg的量存在于本文描述的药物组合物中。在某些实施方式中，所述抗氧化剂以约1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、12.5mg、13mg、14mg、1.5mg、16mg、17mg、17.5mg、18mg、19mg、20mg、22.5mg或2.5mg的量存在。在某些实施方式中，所述抗氧化剂以不超过100mg、7.5mg、50mg、40mg、30mg、2.5mg、22.5mg、20mg、17.5mg、1.5mg、12.5mg、10mg、9mg、8mg、7.5mg、6mg、5.5mg、5mg或2.5mg的量存在。在某些实施方式中，所述抗氧化剂存在于所述无定形固体分散系中。
在某些实施方式中，所述抗氧化剂以约1.0mg至约100mg的量存在于本文描述的药物组合物中，包括但不限于约1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg。在某些实施方式中，所述抗氧化剂存在于所述无定形固体分散系中。
在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.01mg至约100mg的抗氧化剂。在某些实施方式中，所述抗氧化剂的量为约0.01mg至约100mg。在某些实施方式中，所述抗氧化剂的量为约0.01mg至约0.1mg、约0.01mg至约1mg、约0.01mg至约3mg、约0.01mg至约5mg、约0.01mg至约7mg、约0.01mg至约10mg、约0.01mg至约15mg、约0.01mg至约20mg、约0.01mg至约25mg、约0.01mg至约50mg、约0.01mg至约100mg、约0.1mg至约1mg、约0.1mg至约3mg、约0.1mg至约5mg、约0.1mg至约7mg、约0.1mg至约10mg、约0.1mg至约15mg、约0.1mg至约20mg、约0.1mg至约25mg、约0.1mg至约50mg、约0.1mg至约100mg、约1mg至约3mg、约1mg至约5mg、约1mg至约7mg、约1mg至约10mg、约1mg至约15mg、约1mg至约20mg、约1mg至约25mg、约1mg至约50mg、约1mg至约100mg、约3mg至约5mg、约3mg至约7mg、约3mg至约10mg、约3mg至约15mg、约3mg至约20mg、约3mg至约25mg、约3mg至约50mg、约3mg至约100mg、约5mg至约7mg、约5mg至约10mg、约5mg至约15mg、约5mg至约20mg、约5mg至约25mg、约5mg至约50mg、约5mg至约100mg、约7mg至约10mg、约7mg至约15mg、约7mg至约20mg、约7mg至约25mg、约7mg至约50mg、约7mg至约100mg、约10mg至约15mg、约10mg至约20mg、约10mg至约25mg、约10mg至约50mg、约10mg至约100mg、约15mg至约20mg、约15mg至约25mg、约15mg至约50mg、约15mg至约100mg、约20mg至约25mg、约20mg至约50mg、约20mg至约100mg、约25mg至约50mg、约25mg至约100mg或约50mg至约100mg。在某些实施方式中，所述抗氧化剂的量为约0.01mg、约0.1mg、约1mg、约3mg、约5mg、约7mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg或约100mg。在某些实施方式中，所述抗氧化剂的量为至少约0.01mg、约0.1mg、约1mg、约3mg、约5mg、约7mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg或约50mg。在某些实施方式中，所述抗氧化剂的量为至多约0.1mg、约1mg、约3mg、约5mg、约7mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg或约100mg。在某些实施方式中，所述抗氧化剂占所述组合物总重量的约0.001％。在某些实施方式中，所述抗氧化剂占所述组合物总重量的约0.01％。在某些实施方式中，所述抗氧化剂占所述组合物总重量的约0.1％。在某些实施方式中，所述抗氧化剂占所述组合物总重量的约1％。在某些实施方式中，所述抗氧化剂占所述组合物总重量的约2％。在某些实施方式中，所述抗氧化剂占所述组合物总重量的约3％。在某些实施方式中，所述抗氧化剂占所述组合物总重量的约4％。在某些实施方式中，所述抗氧化剂占所述组合物总重量的约5％。在某些实施方式中，所述抗氧化剂占所述组合物总重量的约6％。在某些实施方式中，所述抗氧化剂占所述组合物总重量的约7％。在某些实施方式中，所述抗氧化剂占所述组合物总重量的约8％。在某些实施方式中，所述抗氧化剂占所述组合物总重量的约9％。在某些实施方式中，所述抗氧化剂占所述组合物总重量的约10％。在某些实施方式中，所述抗氧化剂存在于所述无定形固体分散系中。
在某些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含约0.001重量％至约10重量％的抗氧化剂。在某些实施方式中，所述抗氧化剂的重量百分数为约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约1％、约0.001％至约2％、约0.001％至约3％、约0.001％至约4％、约0.001％至约5％、约0.001％至约6％、约0.001％至约7％、约0.001％至约8％、约0.001％至约10％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约1％、约0.01％至约2％、约0.01％至约3％、约0.01％至约4％、约0.01％至约5％、约0.01％至约6％、约0.01％至约7％、约0.01％至约8％、约0.01％至约10％、约0.1％至约1％、约0.1％至约2％、约0.1％至约3％、约0.1％至约4％、约0.1％至约5％、约0.1％至约6％、约0.1％至约7％、约0.1％至约8％、约0.1％至约10％、约1％至约2％、约1％至约3％、约1％至约4％、约1％至约5％、约1％至约6％、约1％至约7％、约1％至约8％、约1％至约10％、约2％至约3％、约2％至约4％、约2％至约5％、约2％至约6％、约2％至约7％、约2％至约8％、约2％至约10％、约3％至约4％、约3％至约5％、约3％至约6％、约3％至约7％、约3％至约8％、约3％至约10％、约4％至约5％、约4％至约6％、约4％至约7％、约4％至约8％、约4％至约10％、约5％至约6％、约5％至约7％、约5％至约8％、约5％至约10％、约6％至约7％、约6％至约8％、约6％至约10％、约7％至约8％、约7％至约10％或约8％至约10％。在某些实施方式中，所述抗氧化剂的重量百分数为约0.001％、约0.01％、约0.1％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％或约10％。在某些实施方式中，所述抗氧化剂的重量百分数为至少约0.001％、约0.01％、约0.1％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％或约8％。在某些实施方式中，所述抗氧化剂的重量百分数为至多约0.01％、约0.1％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％或约10％。
上述不同的内部添加剂可以单独或一起使用。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含助流剂。在某些实施方式中，所述助流剂是二氧化硅粉。在某些实施方式中，所述二氧化硅存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，二氧化硅不存在于所述无定形固体分散系中，但被包括在所述药物制剂中。在某些实施方式中，所述二氧化硅存在于所述无定形固体分散系中，而且是所述无定形固体分散系外部的药物组合物组分。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物、表面活性剂、任选的吸附剂、任选的内部添加剂和任选的外部添加剂。在某些实施方式中，所述亲脂性API具有至少2.0的计算log P或log P。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼。在某些实施方式中，所述API是可药用尼洛替尼盐。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，可以包括常规与药物组合物混合的其他外部添加剂，并且这些添加剂在本领域中是公知的。此类添加剂包括但不限于抗黏附剂(抗粘剂、助流剂、流动促进剂、润滑剂)(例如滑石、硬脂酸镁、煅制二氧化硅(Carbosil、Aerosil)、微粉化二氧化硅(Syloid No.FP 244，Grace U.S.A.)、聚乙二醇、表面活性剂、蜡、硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂酸衍生物、淀粉、氢化植物油、苯甲酸钠、乙酸钠、二氧化硅、亮氨酸、PEG-4000和月桂基硫酸镁)、抗凝剂(例如乙酰化甘油单酯)、消泡剂(例如长链醇和硅酮衍生物)、抗氧化剂(例如BHT、BHA、没食子酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、4-羟基甲基-2,6-二叔丁基苯酚、生育酚等)、黏合剂(胶黏剂)(即通过粒子-粒子黏合为粉末材料提供内聚性质的试剂)(例如基质黏合剂(干淀粉、干糖)、薄膜黏合剂(淀粉糊、纤维素、膨润土、蔗糖))、化学黏合剂(例如聚合纤维素衍生物例如羧甲基纤维素等)、糖浆、玉米浆、水溶性多糖(例如阿拉伯胶、黄耆胶、瓜尔胶、藻酸盐等)、明胶、明胶水解物、琼脂、蔗糖、右旋糖、非纤维素黏合剂(例如PEG、预明胶化淀粉、山梨糖醇、葡萄糖等)、缓冲剂(其中酸是可药用酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸、乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、延胡索酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等)并且其中碱是可药用碱(例如氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水滑石、氢氧化镁铝、二异丙基乙基胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙胺)，或乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、延胡索酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸和尿酸的可药用盐)、螯合剂(例如EDTA和EDTA盐)、凝结剂(例如藻酸盐)、着色剂或遮光剂(例如二氧化钛、食用染料、色淀、天然植物着色剂、铁氧化物、硅酸盐、硫酸盐、氢氧化镁和氢氧化铝)、冷却剂(例如卤代烃(例如三氯乙烷、三氯乙烯、二氯甲烷、一氟三氯甲烷)、二乙醚和液氮)、冷冻保护剂(例如海藻糖、磷酸盐、柠檬酸、酒石酸、明胶、葡聚糖、甘露糖醇等)、稀释剂或填充剂(例如乳糖、甘露糖醇、滑石、硬脂酸镁、氯化钠、氯化钾、柠檬酸、喷干乳糖、水解淀粉、直接可压缩淀粉、微晶纤维素、纤维素、山梨糖醇、蔗糖、基于蔗糖的材料、硫酸钙、磷酸氢钙和右旋糖)、崩解剂或超级崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠、淀粉、淀粉衍生物、黏土、树胶、纤维素、纤维素衍生物、藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠和微晶纤维素)、氢键形成剂(例如氧化镁)、调味剂或脱敏剂(例如喷干调味剂、精油和乙基香兰素)、离子交换树脂(例如苯乙烯/二乙烯苯共聚物和季铵化合物)、塑化剂(例如聚乙二醇、柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯)、乙酰化甘油单酯、甘油、三乙酸甘油酯、丙二醇、邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、蓖麻油、山梨糖醇和癸二酸二丁酯)、防腐剂(例如抗坏血酸、硼酸、山梨酸、苯甲酸、及其盐、对羟基苯甲酸酯、酚类、苯甲醇和季铵化合物)、溶剂(例如醇类、酮类、酯类、氯代烃类和水)、甜味剂(包括天然甜味剂(例如麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘油和糊精)和人造甜味剂(例如阿斯巴甜、糖精和糖精盐))和增稠剂(黏度调节剂、稠化剂)(例如糖类、纤维素类、聚合物和藻酸盐)。
添加剂也可以是诸如下述的材料：蛋白质(例如胶原蛋白、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、贻贝蛋白、脂蛋白)、碳水化合物(例如藻酸盐、卡拉胶、纤维素衍生物、果胶、淀粉、壳聚糖)、树胶(例如黄原胶、阿拉伯胶)、鲸蜡、天然或合成蜡、巴西棕榈蜡、脂肪酸(例如硬脂酸、羟基硬脂酸)、脂肪醇、糖、虫胶例如基于糖(例如乳糖、蔗糖、右旋糖)或淀粉的虫胶、基于多糖的聚合物(例如麦芽糖糊精和麦芽糖糊精衍生物、葡聚糖、环糊精和环糊精衍生物)、基于纤维素的聚合物(例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、纤维素乙酸酯、纤维素硝酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维素乙酸偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、无机物(例如磷酸二钙、羟基磷灰石、磷酸三钙、滑石和二氧化钛)、多元醇(例如甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇聚乙二醇酯)和聚合物(例如藻酸盐、聚(丙交酯共乙交酯)、明胶、交联明胶和琼脂)。
表面改性酸
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物、表面活性剂、任选的吸附剂、任选的内部添加剂和任选的外部添加剂。在某些实施方式中，所述亲脂性API、亲水性聚合物、表面活性剂、任选的吸附剂和任选的内部添加剂组成无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述API是表1的API或其可药用盐。外部添加剂与内部添加剂的区别在于外部添加剂不并入到所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述外部添加剂是不包括在无定形固体分散系中的外部酸。在某些实施方式中，所述外部酸是有机酸或氨基酸。在某些实施方式中，所述有机酸是酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、马来酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。在某些实施方式中，所述氨基酸是谷氨酸、天冬氨酸或者是甘氨酸、丙氨酸或丝氨酸的酸性盐。在某些实施方式中，所述外部酸是表面改性酸。在某些实施方式中，表面改性酸包含粉状或颗粒酸和至少部分包被所述粉状或颗粒酸外部的中性盐层。在某些实施方式中，所述表面改性酸包含选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、马来酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸、天冬氨酸以及甘氨酸、丙氨酸或丝氨酸的酸性盐的粉状或颗粒酸。在某些实施方式中，所述表面改性酸包含选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸和苹果酸的粉状或颗粒酸。在某些实施方式中，所述表面改性酸包含选自酒石酸的粉状或颗粒酸。
在某些实施方式中，所述中性盐层降低所述酸与所述制剂的其他组分例如活性成分的反应性。许多活性成分例如尼洛替尼在酸存在下显示出提高的溶解性(参见。
表39和表40)，但随时间降解以形成有毒杂质(参见实施例5)。在某些实施方式中，具有表面改性酸的制剂提供了提高的溶解性，同时保持活性成分的稳定性。
在某些实施方式中，所述表面改性酸通过将碱性溶液与酸颗粒(例如粉状或颗粒酸)反应以在所述酸的表面上形成中性盐层来制备。在某些实施方式中，所述中性盐层包含来自于所述酸的阴离子和来自于所述碱的阳离子。在某些实施方式中，所述碱性溶液包含可药用碱。在某些实施方式中，所述可药用碱选自碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、硬脂酸钠、硬脂酸钾、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。在某些实施方式中，所述可药用碱是碳酸盐碱。
在某些实施方式中，所述表面改性酸通过将碱性溶液与粉状或颗粒酸反应以在所述酸的表面上形成中性盐层来制备。在某些实施方式中，所述碱性溶液的浓度以重量计为约1％至约30％。在某些实施方式中，所述碱性溶液的浓度以重量计为约5％至约15％。在某些实施方式中，所述碱性溶液的浓度以重量计为约1％至约2.5％、约1％至约5％、约1％至约7.5％、约1％至约10％、约1％至约12.5％、约1％至约15％、约1％至约20％、约1％至约25％、约1％至约30％、约2.5％至约5％、约2.5％至约7.5％、约2.5％至约10％、约2.5％至约12.5％、约2.5％至约15％、约2.5％至约20％、约2.5％至约25％、约2.5％至约30％、约5％至约7.5％、约5％至约10％、约5％至约12.5％、约5％至约15％、约5％至约20％、约5％至约25％、约5％至约30％、约7.5％至约10％、约7.5％至约12.5％、约7.5％至约15％、约7.5％至约20％、约7.5％至约25％、约7.5％至约30％、约10％至约12.5％、约10％至约15％、约10％至约20％、约10％至约25％、约10％至约30％、约12.5％至约15％、约12.5％至约20％、约12.5％至约25％、约12.5％至约30％、约15％至约20％、约15％至约25％、约15％至约30％、约20％至约25％、约20％至约30％或约25％至约30％。在某些实施方式中，所述碱性溶液的浓度以重量计为约1％、约2.5％、约5％、约7.5％、约10％、约12.5％、约15％、约20％、约25％或约30％。在某些实施方式中，所述碱性溶液的浓度以重量计为至少约1％、约2.5％、约5％、约7.5％、约10％、约12.5％、约15％、约20％或约25％。在某些实施方式中，所述碱性溶液的浓度以重量计为至多约2.5％、约5％、约7.5％、约10％、约12.5％、约15％、约20％、约25％或约30％。在某些实施方式中，所述碱与酸的重量比为约1％至约20％。在某些实施方式中，所述碱与酸的重量比为约1％至约2％、约1％至约3％、约1％至约4％、约1％至约5％、约1％至约6％、约1％至约7％、约1％至约8％、约1％至约9％、约1％至约10％、约1％至约15％、约1％至约20％、约2％至约3％、约2％至约4％、约2％至约5％、约2％至约6％、约2％至约7％、约2％至约8％、约2％至约9％、约2％至约10％、约2％至约15％、约2％至约20％、约3％至约4％、约3％至约5％、约3％至约6％、约3％至约7％、约3％至约8％、约3％至约9％、约3％至约10％、约3％至约15％、约3％至约20％、约4％至约5％、约4％至约6％、约4％至约7％、约4％至约8％、约4％至约9％、约4％至约10％、约4％至约15％、约4％至约20％、约5％至约6％、约5％至约7％、约5％至约8％、约5％至约9％、约5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约6％至约7％、约6％至约8％、约6％至约9％、约6％至约10％、约6％至约15％、约6％至约20％、约7％至约8％、约7％至约9％、约7％至约10％、约7％至约15％、约7％至约20％、约8％至约9％、约8％至约10％、约8％至约15％、约8％至约20％、约9％至约10％、约9％至约15％、约9％至约20％、约10％至约15％、约10％至约20％或约15％至约20％。在某些实施方式中，所述碱与酸的重量比为约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％或约20％。在某些实施方式中，所述碱与酸的重量比为至少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％或约15％。在某些实施方式中，所述碱与酸的重量比为至多约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％或约20％。
在某些实施方式中，所述外部酸以约25mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸以约50mg至约400mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸以约100mg至约300mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸以约200mg至约400mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸以约50mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸以约50mg至约75mg、约50mg至约100mg、约50mg至约125mg、约50mg至约150mg、约50mg至约200mg、约50mg至约250mg、约50mg至约275mg、约50mg至约300mg、约50mg至约350mg、约50mg至约400mg、约50mg至约500mg、约75mg至约100mg、约75mg至约125mg、约75mg至约150mg、约75mg至约200mg、约75mg至约250mg、约75mg至约275mg、约75mg至约300mg、约75mg至约350mg、约75mg至约400mg、约75mg至约500mg、约100mg至约125mg、约100mg至约150mg、约100mg至约200mg、约100mg至约250mg、约100mg至约275mg、约100mg至约300mg、约100mg至约350mg、约100mg至约400mg、约100mg至约500mg、约125mg至约150mg、约125mg至约200mg、约125mg至约250mg、约125mg至约275mg、约125mg至约300mg、约125mg至约350mg、约125mg至约400mg、约125mg至约500mg、约150mg至约200mg、约150mg至约250mg、约150mg至约275mg、约150mg至约300mg、约150mg至约350mg、约150mg至约400mg、约150mg至约500mg、约200mg至约250mg、约200mg至约275mg、约200mg至约300mg、约200mg至约350mg、约200mg至约400mg、约200mg至约500mg、约250mg至约275mg、约250mg至约300mg、约250mg至约350mg、约250mg至约400mg、约250mg至约500mg、约275mg至约300mg、约275mg至约350mg、约275mg至约400mg、约275mg至约500mg、约300mg至约350mg、约300mg至约400mg、约300mg至约500mg、约350mg至约400mg、约350mg至约500mg或约400mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸以约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约200mg、约250mg、约275mg、约300mg、约350mg、约400mg或约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸以至少约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约200mg、约250mg、约275mg、约300mg、约350mg或约400mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸以至多约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约200mg、约250mg、约275mg、约300mg、约350mg、约400mg或约500mg的量存在于所述药物组合物中。
在某些实施方式中，所述外部酸以约1％至约50％的重量百分数存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸以约5％至约30％的重量百分数存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸约10％至约30％以的重量百分数存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸以约5％至约15％的重量百分数存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸以约20％至约40％的重量百分数存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸以约10％至约60％的重量百分数存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸以约1％至约5％、约1％至约10％、约1％至约15％、约1％至约20％、约1％至约25％、约1％至约30％、约1％至约35％、约1％至约40％、约1％至约45％、约1％至约50％、约5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约5％至约25％、约5％至约30％、约5％至约35％、约5％至约40％、约5％至约45％、约5％至约50％、约10％至约15％、约10％至约20％、约10％至约25％、约10％至约30％、约10％至约35％、约10％至约40％、约10％至约45％、约10％至约50％、约15％至约20％、约15％至约25％、约15％至约30％、约15％至约35％、约15％至约40％、约15％至约45％、约15％至约50％、约20％至约25％、约20％至约30％、约20％至约35％、约20％至约40％、约20％至约45％、约20％至约50％、约25％至约30％、约25％至约35％、约25％至约40％、约25％至约45％、约25％至约50％、约30％至约35％、约30％至约40％、约30％至约45％、约30％至约50％、约35％至约40％、约35％至约45％、约35％至约50％、约40％至约45％、约40％至约50％或约45％至约50％的重量百分数存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸以约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％的重量百分数存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸以至少约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％或约45％的重量百分数存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述外部酸以至多约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％的重量百分数存在于所述药物组合物中。
在示例性实施方式中，表面改性酒石酸通过将碳酸钠碱性溶液与粉末状酒石酸反应以在酒石酸上形成中性盐层来制备。在某些实施方式中，所述碳酸钠水溶液以约5-30％的浓度配制。碳酸钠的量与酒石酸的重量比为约1-10％。其次，将配制的碳酸钠水溶液添加到粒度为约40至60目的酒石酸粉末粒子。在搅拌后，将酒石酸粉末粒子在干燥箱或流化床中干燥，以得到改性的酒石酸粉末粒子。
口服剂型
本发明的药物组合物可以为溶液、悬液、乳液、片剂、丸剂、球丸、胶囊、含液体胶囊、粉剂、栓剂、乳液、悬液的形式或任何其他适合于使用的形式。优选的药物组合物被配制成用于口服递送。在某些实施方式中，所述可药用媒介物是胶囊。胶囊可以是硬胶囊或软胶囊、由明胶制成的推入配合胶囊、以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。在某些实施方式中，所述胶囊含有约1000mg的药物组合物。在某些实施方式中，所述胶囊含有少于1000mg的药物组合物。胶囊可以具有任何尺寸。标准尺寸的实例包括但不限于表2中列出的尺寸(#000、#00、#0、#1、#2、#3、#4和#5)。在某些实施方式中，所述药物组合物为填充在硬胶囊中的液体的剂型。在某些实施方式中，所述药物组合物为填充在软胶囊中的液体的剂型。在某些实施方式中，所述药物组合物为片剂的剂型。在某些实施方式中，所述药物组合物包含无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述药物组合物包含无定形固体分散系并为片剂的剂型。在某些实施方式中，所述药物组合物为多层片剂的剂型。在某些实施方式中，所述片剂具有1、2、3、4层或更多层。在某些实施方式中，所述片剂具有内部核心和外部核心。
表2
参见例如《Remington制药学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第1658-1659页(Alfonso Gennaro主编，Mack Publishing Company,Easton Pa.，第18th版，1990)，其通过参考并入本文。在某些实施方式中，本文使用的胶囊具有#00或#0的尺寸。
给药方法
本文描述的药物组合物可以被给药用于治疗或预防疾病。当用于治疗或预防疾病或障碍时，药物组合物可以单独地或与其他药剂联合给药或施用。药物组合物也可以单独地或与其他药物活性剂联合给药或施用。本文提供了通过向需要治疗的受试者给药治疗有效量的本发明的药物组合物的治疗和预防方法。所述受试者可以是动物，例如哺乳动物例如人类。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物和磷脂或泊洛沙姆。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物和卵磷脂。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、非离子型亲水性聚合物和卵磷脂。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼。在某些实施方式中，所述API是可药用尼洛替尼盐。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂被配制成无定形固体分散系。
在某些实施方式中，所述药物组合物口服给药。在某些实施方式中，所述药物组合物以口服液体、半液体或半固体剂型给药。在某些实施方式中，所述药物组合物作为固体口服剂型给药。在某些实施方式中，所述药物组合物作为液体口服剂型给药。在某些实施方式中，所述药物组合物作为丸剂、片剂、咀嚼片剂、特制片剂、颊片剂、舌下片剂、口腔崩解片剂、胶囊、凝胶胶囊、软凝胶胶囊、硬凝胶胶囊、特制胶囊、颊胶囊、舌下胶囊、口腔崩解胶囊、粉剂、颗粒剂、晶体或口腔分散薄膜给药。在某些实施方式中，所述药物组合物作为液体或胶囊给药。在某些实施方式中，所述药物组合物作为软凝胶胶囊给药。在某些实施方式中，所述药物组合物作为硬凝胶胶囊给药。
在某些实施方式中，所述药物组合物被配制成用于口服给药。在某些实施方式中，所述药物组合物被配制成用于每日一次给药。在某些实施方式中，所述药物组合物被配制成用于每日两次给药。
病症
在某些实施方式中，所述药物组合物可用于抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶/在需要抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的受试者中使用。在某些实施方式中，所述受试者患有与酪氨酸激酶相关的疾病或病症。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂被配制成无定形固体分散系。
一方面，本文描述了一种在受试者中治疗疾病或病症的方法。所述疾病或病症可以是癌症。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物可用于治疗或预防癌症。在某些实施方式中，所述药物组合物可用于治疗或预防前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、肾癌、肝癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟、脊髓和延髓肌萎缩或年龄相关性黄斑变性。在某些实施方式中，所述药物组合物可用于治疗或预防前列腺癌。在某些实施方式中，所述药物组合物可用于治疗或预防一种或多种下述病症：白血病、费城染色体(Ph+)阳性慢性髓系白血病、胃肠道间质瘤、帕金森氏病、去势抗性前列腺癌、转移性去势抗性前列腺癌、去势复发性前列腺癌、高风险去势敏感性前列腺癌、转移性高风险去势敏感性前列腺癌、激素抗性前列腺癌、激素难治性前列腺癌、雄激素不依赖性前列腺癌、雄激素剥夺抗性前列腺癌、雄激素消融抗性前列腺癌症、雄激素耗竭不依赖性前列腺癌、抗雄激素复发性前列腺癌、在先前已接受含有多西他赛的化疗的患者中的转移性去势抗性前列腺癌、新诊断的高风险转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)、在临床上尚未指示使用化疗的雄激素剥夺疗法失败后无症状、症状轻微的患者中的转移性去势抗性前列腺癌、在基于多西他赛的化疗方案时或之后疾病已经进展的患者中的转移性去势抗性前列腺癌。在某些实施方式中，所述药物组合物被用于治疗新诊断的患有费城染色体阳性慢性髓系白血病(Ph+CML)的处于慢性期的成人患者。在某些实施方式中，所述药物组合物被用于治疗患有新诊断的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓系白血病(CML)的处于慢性期(CP)的儿童。在某些实施方式中，所述药物组合物被用于在对先前包括伊马替尼的疗法有抗性或不耐受的成人患者中治疗慢性期(CP)和加速期(AP)Ph+CML。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物和磷脂或泊洛沙姆。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物和卵磷脂。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、非离子型亲水性聚合物和卵磷脂。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼。在某些实施方式中，所述API是可药用尼洛替尼盐。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂被配制成无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述受试者是成人。在某些实施方式中，所述受试者是儿童。在某些实施方式中，所述受试者为至少1岁。在某些实施方式中，所述受试者小于1岁。在某些实施方式中，所述受试者为1至12岁。在某些实施方式中，所述受试者为1至18岁。在某些实施方式中，所述受试者为12至18岁。在某些实施方式中，所述受试者为至少18岁。在某些实施方式中，所述受试者为至少24岁。在某些实施方式中，所述受试者为1至90岁。一方面，本文描述了一种抑制靶向BCR–ABL的酪氨酸激酶的方法。在某些实施方式中，所述方法包括给药包含尼洛替尼或其盐的药物组合物或无定形固体分散系。
在某些实施方式中，所述药物组合物被用于治疗癌症，所述癌症选自乳腺癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓系白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤例如小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤、支气管腺瘤、伯基特淋巴瘤、原发起源不明的癌、中枢神经系统淋巴瘤、小脑星状细胞瘤、宫颈癌、儿童癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓系白血病、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤因肉瘤、生殖细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌症、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌例如非小细胞和小细胞肺癌、淋巴瘤、白血病、巨球蛋白血症、骨的恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤、髓母细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤、隐性原发性转移性鳞状颈癌、口腔癌、多内分泌瘤综合征、骨髓增生异常综合征、髓系白血病、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌癌症、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤/骨的恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体星形细胞瘤、松果体生殖细胞癌、垂体腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、浆细胞瘤变、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌、默克尔细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、滋养层肿瘤(妊娠期)、未知原发部位的癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、华氏巨球蛋白血症和肾母细胞瘤。在某些实施方式中，所述疾病或病症与酪氨酸激酶相关。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物可用于与至少一种其他治疗剂的联合疗法。所述药物组合物和治疗剂可以累加地或更优选地协同起作用。在某些实施方式中，所述药物组合物在另一种治疗剂给药的同时给药。在某些实施方式中，药物组合物在另一种治疗剂给药之前或之后给药。在某些实施方式中，药物组合物与omacetaxine、伊马替尼、司美替尼、鲁索替尼、asciminib、聚乙二醇化干扰素α-2B、西妥昔单抗、紫杉醇或达沙替尼联合给药。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物和磷脂或泊洛沙姆。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、亲水性聚合物和卵磷脂。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、非离子型亲水性聚合物和卵磷脂。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是尼洛替尼。在某些实施方式中，所述API是可药用尼洛替尼盐。在某些实施方式中，所述API是亲脂性API。在某些实施方式中，所述亲脂性API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂被配制成无定形固体分散系。
制备方法
本文公开了一种制备无定形固体分散系的方法，所述方法包括下述步骤：(a)将(i)活性药物成分或其可药用盐、(ii)一种或多种表面活性剂(例如聚合非离子型表面活性剂和磷脂)、(iii)亲水性聚合物(例如非离子型亲水性聚合物)、(iv)任选的一种或多种吸附剂、(v)任选的其他额外添加剂和(vi)溶剂或溶剂混合物合并，从而产生液体混合物(溶液或悬液)，和(b)从所述混合物除去全部或一部分溶剂，从而产生无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述溶剂选自有机溶剂和水。在某些实施方式中，所述有机溶剂是乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或甲醇、正丁醇、正丙醇、异丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、乙酸、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃(THF)、乙酸甲酯、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、二氯甲烷(DCM)、丙酮、及其任何组合。在某些实施方式中，所述溶剂是醇。在某些实施方式中，所述醇是乙醇。在某些实施方式中，所述溶剂选自二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃和丙酮。在某些实施方式中，所述溶剂选自这些溶剂的混合物。在某些实施方式中，合并包括将所述活性药物成分或其可药用盐、表面活性剂、非离子型亲水性聚合物和任选的吸附剂和/或额外的添加剂溶解在所述溶剂中。在某些实施方式中，将所述吸附剂悬浮在所述溶剂中。在某些实施方式中，溶剂的去除包括喷雾干燥或转子蒸发。在某些实施方式中，所述API是表1的API或其可药用盐。
在某些实施方式中，所述用于制备无定形固体分散系的方法包括下述步骤：(a)将(i)活性药物成分或其可药用盐、(ii)一种或多种表面活性剂(例如聚合非离子型表面活性剂和磷脂)、(iii)亲水性聚合物(例如非离子型亲水性聚合物)、(iv)任选的其他额外的添加剂和(v)溶剂或溶剂混合物合并，以产生液体混合物或溶液；(b)将所述液体混合物或溶液喷洒在一种或多种吸附剂上；和(c)从所述液体混合物或溶液除去所有或一部分溶剂，以产生无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述溶剂选自有机溶剂和水。在某些实施方式中，所述有机溶剂是乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或甲醇、正丁醇、正丙醇、异丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、乙酸、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙酸甲酯、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、二氯甲烷(DCM)、丙酮、、及其任何组合。在某些实施方式中，所述溶剂是醇。在某些实施方式中，所述醇是乙醇。在某些实施方式中，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇和丙酮。在某些实施方式中，所述溶剂选自这些溶剂的混合物。在某些实施方式中，合并包括将所述活性药物成分或其可药用盐、表面活性剂、非离子型亲水性聚合物和任选的额外的添加剂溶解在所述溶剂中。在某些实施方式中，无定形固体分散系通过流化床喷雾和干燥过程来产生。在某些实施方式中，无定形固体分散系通过转子蒸发来产生。
在示例性制备工作流程中，无定形固体分散系如下形成：首先将所述API、亲水性聚合物、表面活性剂和任选的一种或多种添加剂在室温下或加热溶解在溶剂或水中，以形成清澈溶液。然后将所述清澈溶液喷雾干燥，以形成无定形固体分散系。此外，无定形固体分散系如下形成：首先将所述API、亲水性聚合物、表面活性剂和任选的一种或多种添加剂在室温或加热下溶解在溶剂或水中，以形成清澈溶液。在室温或加热下进一步添加吸附剂或吸附剂的混合物，以形成均匀悬液。然后将所述均匀悬液喷雾干燥，以形成无定形固体分散系。在无定形固体分散系形成后，将所述无定形固体分散系与制剂中使用的其他添加剂和赋形剂混合。然后将所述混合物压缩成片剂或装入胶囊中。
典型的喷雾干燥机包含三个室，干燥室、旋风室和样品收集室。在喷雾干燥过程中，喷雾干燥的分散系固体被收集在样品收集室中。然而，所述固体也可能驻留在干燥室和旋风室的表面上，从而导致生产收率低(样品收集室中的固体量低)。在某些实施方式中，所述由API、亲水性聚合物和表面活性剂组成的无定形固体分散系具有低生产收率。当将吸附剂并入到这些无定形固体分散系中时，可以显著提高生产收率。在某些实施方式中，与不含吸附剂的固体分散系相比，含有吸附剂的无定形固体分散系的生产收率提高至少10％。为清楚起见，百分率的术语意指收率的绝对差值。例如，如果不含吸附剂的无定形固体分散系的生产收率是10％并且含有吸附剂的无定形固体分散系的生产收率是20％，则收率的提高是这两个收集的差值，即10％。在某些实施方式中，与不含吸附剂的固体分散系相比，含有吸附剂的无定形固体分散系的生产收率提高至少20％。在某些实施方式中，与不含吸附剂的固体分散系相比，含有吸附剂的无定形固体分散系的生产收率提高至少30％。在某些实施方式中，与不含吸附剂的固体分散系相比，含有吸附剂的无定形固体分散系的生产收率提高至少40％。在某些实施方式中，与不含吸附剂的固体分散系相比，含有吸附剂的无定形固体分散系的生产收率提高至少50％。在某些实施方式中，与不含吸附剂的固体分散系相比，含有吸附剂的无定形固体分散系的生产收率提高至少60％。在某些实施方式中，与不含吸附剂的固体分散系相比，含有吸附剂的无定形固体分散系的生产收率提高至少70％。在某些实施方式中，与不含吸附剂的固体分散系相比，含有吸附剂的无定形固体分散系的生产收率提高至少80％。在某些实施方式中，与不含吸附剂的固体分散系相比，含有吸附剂的无定形固体分散系的生产收率提高至少90％。
具体实施方式
实施例1：通过喷雾干燥产生的亲脂性API的无定形固体分散系制剂的组成和制备程序
喷雾干燥的亲脂性API的无定形固体分散系的组成
下面的表即组成。
表3至表13列出了通过喷雾干燥制备的一些无定形固体分散系的组成。
表3
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表4
表5
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表6
表7
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表8
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表9
表10
表11
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表12
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表13
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表14
表15
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通过喷雾干燥进行的无定形固体分散系的通用制备
将活性药物成分、聚合物和任选的任何表面活性剂和/或添加剂在室温和最高80℃下溶解在溶剂或溶剂混合物中，以形成清澈溶液。添加到溶液中的固体的总量为约5％至15％。在某些情况下，当添加吸附剂时，形成均匀的悬液。将台式喷雾干燥机预热直至达到稳定状态。然后将所述溶液通过闪蒸雾化引入到喷雾干燥机中，进料速率为约3-5rpm，入口干燥气体温度为约50-150℃，出口温度为约40-45℃，压力为约2-3巴。在收集后，将粒子置于在30℃或更高温度下运行的对流盘干燥机中。
具体来说，表3-表8的表中的制剂的喷雾干燥过程的加工参数列于表16和表17中。
表16
表17
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这些无定形固体分散系的粒度分布通过Malvern粒度分析仪3000，使用干粉法，使用2巴的分散压力来测量，结果示出在表18和表19中。
表18
表19
XRPD显示这些制剂是无定形的，没有可检测的结晶度(图1a和
图1b)。
实施例2：含有和不含吸附剂的无定形固体分散系的生产收率的差异
对于含有和不含二氧化硅(作为吸附剂)的无定形固体分散系来说，这些ASD的生产收率列于下面的表20中。
表20
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表20中的结果显示，对于某些含有吸附剂的无定形固体分散系来
说，喷雾干燥过程的生产收率可以被显著提高。
实施例3：亲脂性API的无定形固体分散系制剂的片剂或胶囊的组成和制备程序
胶囊制剂
对于制剂1至制剂3b来说，将单剂无定形固体分散系粉末装填在0号或00号明胶胶囊中，以用于进一步研究，如表21中所示。
表21
制剂1 制剂2a 制剂2b 制剂3a 制剂3b
ASD的重量(mg) 187 255 255 255 255
明胶胶囊 00号 00号 00号 0号 0号
制剂4、5和6根据表22来制备并装填到胶囊中。
表22
所述制剂如下制备：将相对量的无定形固体分散系与用于干法成粒的其他赋形剂混合。通过敲击(slugging)、粉碎和筛选进行干法成粒，以形成干燥颗粒。将另外的赋形剂与干燥颗粒混合，并装填在0号胶囊中。
片剂制剂
制剂8a和8b根据下表来制备，并压制成片剂。
表23
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所述制剂如下制备：将相对量的无定形固体分散系与用于干法成粒的其他赋形剂混合。通过敲击(slugging)、粉碎和筛选进行干法成粒，以形成干燥颗粒。将另外的赋形剂与干燥颗粒混合，然后压制成片剂。
对于制剂8b来说，表面改性酒石酸通过将300g 10％碳酸钠水溶液(30g Na2CO3在270g水溶液中)喷洒在粉末床中的500g酒石酸上，然后在流化床设备中干燥来制备。将以酒石酸计约6重量％的碳酸钠喷洒在酒石酸表面上。所述碳酸钠溶液与酒石酸粉末反应以形成中性盐层并产生表面改性酸。所述表面改性酸与未改性的酸的区别在于存在保护性中性层，其至少部分隔绝了所述酸并减少与制剂中的其他化合物例如活性成分的相互作用。
制剂10通过根据表24将用于制剂10的ASD(表8中所示)与另外的赋形剂混合并压制成片剂来制备。
表24
表25至表31中所示的片剂制剂通过将用于制剂11至制剂23的ASD组合物(示出在表9至表15中)与另外的赋形剂混合并压制成片剂来制备。
表25
表26
表27
在表26和表27中，制剂12b、制剂13和制剂14中的2％表面改性酒石酸通过将400g10％碳酸钠水溶液(40g Na2CO3在360g水溶液中)喷洒在2000g酒石酸粉末床上，然后在流化床设备中干燥来制备。将约2重量％的碳酸钠喷洒在酒石酸表面上。在表26中，制剂12c中的6％表面改性酒石酸基于表23中示出的制剂8b来制备。
表28
表29
表30
表31
表32
与表26和表27中示出的制剂12b、制剂13和制剂14相似，在表31和32中所示的制剂20a、20b、21、22和23中使用的2％表面改性酒石酸通过将约2重量％的碳酸钠喷洒在酒石酸表面上来制备。
尽管在本文中已经示出并描述了本文所述的特定实施方式，但此类实施方式仅仅作为实例提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将会想到大量变化、改变和替换。应该理解，在实践本发明中可以采用本文描述的实施方式的各种不同替代方案。下面的权利要求项旨在定义所述范围，并且由此覆盖在这些权利要求项及其等同物的范围之内的方法和结构。
实施例4：ASD制剂在狗中的口服生物可利用度
通过如下所述将尼洛替尼组合物给药到比格犬，研究了此类组合物的体内药代动力学性质(Tmax、Cmax、AUC)。
ASD制剂与TASIGNA在狗中的生物可利用度的比较
在给药前将比格犬(3只雄性和3只雌性)禁食12小时。在给药时间将测试制剂伴随着50mL水口服给药到每只狗。在给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12、24小时采集血样，并测定血浆中的尼洛替尼浓度。从这些测量值计算Cmax、Tmax和AUC，它们呈现在下面的表33至表35中。
表33比较了具有各种不同物理状态的药物制剂。制剂1是不含表面活性剂并含有酸的无定形固体分散系(ASD)制剂。尽管尼洛替尼HCl以55mg的剂量存在(等效于50mg尼洛替尼，尼洛替尼HCl与尼洛替尼之间的比率为1.1)，但生物可利用度与所列药物产品TASIGNA中的220mg剂量(等效于200mg尼洛替尼，尼洛替尼HCl与尼洛替尼之间的比率为1.1)相当。对于表33中列出的制剂来说，狗研究通过交叉设计来进行。药物产品TASIGNA以尼洛替尼盐酸盐的三种剂型销售，等效于50mg、150mg和200mg尼洛替尼游离碱的剂量。所述剂型被配制成硬胶囊，并包含下述赋形剂：乳糖单水合物，交聚维酮，泊洛沙姆，胶体二氧化硅，无水/胶体二氧化硅和硬脂酸镁。已知TASIGNA制剂中的尼洛替尼盐酸盐未并入到无定形固体分散系中。TASIGNA制剂中的API处于结晶状态下，而制剂1中的API是无定形固体分散系(ASD)的一部分。
表33示出了使用无定形固体分散系运载API的益处。制剂1的Cmax和AUC∞与TASIGNA相近，尽管TASIGNA具有4倍量的API。
表33
表34将具有包含55mg尼洛替尼HCl(等效于50mg尼洛替尼游离碱)和各种不同聚合物、表面活性剂和酸的无定形固体分散系的制剂(制剂2a和2b)与所列药物产品TASIGNA中的220mg剂量(等效于200mg尼洛替尼)进行比较。狗研究通过交叉设计来进行。表34强调了将卵磷脂或泊洛沙姆188并入到含有尼洛替尼HCl和聚合物的无定形固体分散系中的出人意料的优点。尽管仅使用四分之一的尼洛替尼HCl，但所述API的生物可利用度是商品化药物产品的两倍。降低API载量同时维持生物可利用度可以导致不想要的副作用的减少。
表34
的结果。
表35将包含55mg尼洛替尼HCl(等效于50mg尼洛替尼)和各种不同聚合物、表面活性剂和酸的无酸无定形固体分散系(制剂3a和3b)与所列药物产品TASIGNA中的220mg剂量(等效于200mg尼洛替尼)进行了比较。
在交叉设计狗研究中，制剂3a和3b由于两个原因特别值得注意。首先，制剂3a和3b的剂量大约为所列药物产品TASIGNA剂量的四分之一，但生物可利用度结果相当。其次，在制剂3a或3b中未使用未改性有机酸，因此阻止了在储存期间形成的有毒杂质的形成(参见下面的实施例5)。此外，观察到制剂3a的Cmax和AUC结果略微优于制剂3b的结果。
表35
在喂食和禁食狗中ASD制剂的生物可利用度的比较
将比格犬(3只雄性和3只雌性)随机分成3组。采用三时段交叉实验设计。在实验之前将狗禁食12小时。第1组在禁食条件下给药制剂3a。第2组在喂食条件下给药制剂3a。对于喂食条件来说，狗被喂食500卡路里的狗粮(Shoobree,China)与黄油(Anchor,NewZealand)的比例为100g:16.4g的混合物。第3组在禁食条件下给药TASIGNA。在给药时间将测试制剂伴随50mL水口服给药到每只狗。在给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12、24小时采集血样，并测定血浆中的尼洛替尼浓度。从这些测量值计算参数Cmax、Tmax和AUC，它们呈现在下面的表36中。
商品化药物产品TASIGNA的一个限制是需要在禁食条件下给药。在喂食和禁食两种状态下，第1和2组显示出相似的Cmax和AUC。制剂3a通过消除对仅在禁食状态下给药的要求，显示出与当前技术相比的改进。生物可利用度高于给药到第3组的商业化产品，尽管制剂3a的剂量为商品化药物产品的四分之一。
表36
在禁食/喂食条件下研究了制剂4在狗中的口服吸收。将比格犬(3只雄性和3只雌性)随机分成3组。与对上文制剂3a进行的研究相同，采用了3时段交叉实验设计。计算药代动力学参数Cmax、Tmax和AUC，它们呈现在下面的中。
表37中。
表37
在上面的表37中显示出制剂4在喂食和禁食两种状态下有效。这通过消除对仅在禁食状态下给药的要求构成了与当前技术相比的改进。在喂食和禁食两种状态下，第1和2组显示出相似的Cmax和AUC。生物可利用度高于给药到第3组的商业化产品，尽管制剂4的剂量更低。也评估了ASD的片剂制剂在狗中的口服吸收，使用与为表36和表37所描述的相似的研究设计，唯一的区别是喂食条件使用不同的食物。对于这些研究来说，狗通过口饲管喂食由25克狗粮、150mL全脂奶和60克培根组成的食物。
表38示出了在三种不同给药条件下TASIGNA片剂在狗中的体内暴露。在这个实验中，在禁食条件下给药的狗也被给予6μg/kg五肽胃泌素IM注射液。当所述产品在高脂肪食物后给药时，暴露具有Cmax的3倍提高和AUC的4倍提高。此外，与抗酸药物(每只狗50mg雷尼替丁，通过IM注射)共同给药将显著降低暴露。
表38
表39和表40示出了制剂11a和制剂11b(组成参见表25)的片剂制剂在狗中的体内暴露。制剂11a和11b的区别在于11b在外部颗粒材料中另外包括100mg酒石酸。。
表39和表40中的结果显示了两个结果。首先，结果表明食物效应已被显著降低，并且剂量可以被降低4倍，即剂量为50mg的制剂11a和制剂11b的体内暴露几乎等效于剂量为200mg的TASIGNA。其次，结果显示在外部颗粒材料中包括额外的酸提高Cmax和AUC。
表39
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表40
表41至表43示出了伴随和不伴随食物给药的制剂12至制剂14的片剂制剂在狗中的体内暴露。随着API与表面活性剂组分的比率的增加食物效应稍微增加，但仍显著低于TASIGNA的食物效应，表明无定形固体分散系制剂在一定剂量范围内降低食物效应。
表41
表42
表43
使用与为表36和表37所描述的相似的研究设计，也评估了ASD的片剂制剂在狗中的口服吸收，唯一的区别在于喂食条件使用不同的食物。对于这些研究来说，狗通过口饲管喂食由25克狗粮、150mL全脂奶和60克培根组成的食物。
ASD制剂在具有调节的胃pH的禁食狗中的生物可利用度的比较
将比格犬(3只雄性和3只雌性)随机分成3组。采用三时段交叉实验设计。在实验前将狗禁食12小时。所有3个组在禁食条件下给药制剂3a。在给药时间将测试制剂伴随50mL水口服给药到每只狗。第1组在口服给药前45min将6μg/kg五肽胃泌素注射到每只狗的肌肉中。第2组在口服给药前1小时静脉内注射50mg雷尼替丁。第3组是对照组。在给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12、24小时采集血样，并测定血浆中的尼洛替尼浓度。从这些测量值计算药代动力学参数Cmax、Tmax和AUC，它们呈现在下面的表44中。
所述研究测量了制剂3a在具有高和低胃pH的狗中的功效。五肽胃泌素可以刺激胃中的酸释放，雷尼替丁可以抑制胃中的酸释放。所述模型模拟了在降酸药物作用下患者的胃。已知对于服用抗酸药物例如质子泵抑制剂(PPI)的患者来说商业化产品TASIGNA具有降低的体内吸收。
表44
正如在。
表44中看到的，第1与第2组之间药代动力学参数Cmax和AUC仅相差约30％，并且在第2与第3组之间所述参数具有最小差异，而如表38中所示，TASIGNA在抗酸药物(每只狗50mg雷尼替丁，通过IM注射)共同给药后具有体内暴露的显著降低。这些数据表明本文描述的制剂可以给药到服用抗酸药物的患者。
实施例5：尼洛替尼和酸的无定形固体分散系中基因毒性杂质的形成
实施例4中的制剂2a和2b显示，尼洛替尼和酸性赋形剂的无定形固体分散系可以产生绝佳的生物可利用度(参见。
表39和表40)。然而，尼洛替尼HCl在含有酸性赋形剂的无定形固体分散系中常常产生基因毒性杂质。如下所示，在酸性条件下，尼洛替尼水解形成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(在后文中被称为“杂质A”)。
使用无定形固体分散系制剂即制剂A、制剂B和制剂C进行了降解研究，以比较不同组合物的稳定性。制剂A被配制成55mg尼洛替尼HCl、100mg柠檬酸、100mg卵磷脂和100mgPVP K30的无定形固体分散系。制剂B被配制成55mg尼洛替尼HCl、100mg卵磷脂和100mg PVPK30的无定形固体分散系。制剂C被配制成55mg尼洛替尼HCl、75mg柠檬酸和100mg PVP K30的无定形固体分散系。将所述制剂粉末置于40℃/RH 75％和75℃/RH 75％条件下两周。制剂C被配制成55mg尼洛替尼HCl、75mg柠檬酸和100mg PVP K30的无定形固体分散系。将所述制剂粉末置于40℃/RH 75％和75℃/RH 75％条件下两周。基因毒性杂质A通过HPLC-MS方法测量，结果示出在下面的。
表45中。发现制剂A和C的基因毒性杂质A的浓度高，但制剂B的基因毒性杂质A的浓度低。降解研究的参数根据欧洲药典9.8；07/2019:2993，其提供了用于评估尼洛替尼盐酸盐单水合物样品的纯度的详细参数。
表45
此外，将制剂12a和制剂12c的片剂包装在具有2克干燥剂的HDPE瓶中，然后在40℃/75％ RH下储存至多六个月。将制剂12(在表9中示出)的ASD粉剂包装并密封在铝袋中，然后也在相同的储存条件(40℃/75％ RH)下储存。
杂质A的水平通过HPLC-MS方法测量，结果显示在下面的的稳定性。
表46中。注意制剂12的ASD没有酸组分，并具有最低的杂质A水平。具有制剂12的ASD和6％的表面改性酒石酸的制剂12c具有相近的杂质A水平。然而，具有制剂12的ASD组分和无表面修饰的酒石酸的制剂12a具有显著提高的杂质A水平。这个结果表明表面修饰可以在储存期间减少杂质的形成并提高API的稳定性。
表46
实施例6：ASD片剂制剂在人类中的体内暴露
测试了片剂制剂(制剂11a)在人类中的体内暴露。该研究通过三路交叉设计并使用18位健康志愿者进行。制剂11a在过夜禁食条件下和在30分钟内摄入高脂肪高卡路里食物(大约800至1000卡路里，其中150、250和500至600卡路里分别来自于蛋白质、碳水化合物和脂肪)后给药。此外，也测试了在过夜禁食条件下给药的TASIGNA片剂制剂用于比较。在给药后0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时采集血样，并通过HPLC方法测定血浆中的尼洛替尼浓度。从这些测量值使用Winnonlin 8.3.1计算参数Cmax、Tmax和AUC，它们呈现在下面的表47中。
表47
与表39中的结果相比，所述结果表明在这种片剂制剂中应用的无定形固体分散系技术显著降低了食物效应。所述制剂在50mg强度下的体内暴露略微低于TASIGNA(在200mg强度下)。然而，鉴于来自于动物研究的结果，如果在相同的剂量强度(200mg)下比较，制剂11a预计将比TASIGNA更高。在外部颗粒材料中添加酸之后，在人类中的体内暴露预计也会提高。
将在狗和人类中测试外部颗粒材料中含有酸的片剂制剂(例如制剂11b、12a、12b、12c、13、14、20a、20b、21、22和23)的体内暴露。这项研究将通过三路交叉设计并使用健康志愿者进行。所述制剂将在过夜禁食条件下和在30分钟内摄入高脂肪高卡路里食物(大约800至1000卡路里，其中150、250和500至600卡路里分别来自于蛋白质、碳水化合物和脂肪)后给药。此外，将在过夜禁食条件下给药TASIGNA片剂制剂用于比较。将在给药后0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时采集血样，并将通过HPLC方法测定血浆中的尼洛替尼浓度。从这些测量值，将使用Winnonlin 8.3.1计算参数Cmax、Tmax和AUC。
实施例7：其他组合物
按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含具有表1中公开的API的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有利眠宁的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有柚皮素的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有Clibric acid的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有橙皮素的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有金鸡纳啶的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有奎宁的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有曲马多的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有氯甲西泮的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有曲唑酮的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有地尔硫卓的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有溴苯那敏的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有阿普洛尔的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有普萘洛尔的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有地西泮的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有芹菜素的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有文拉法辛的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有罗格列酮的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有吡拉明的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有喹硫平的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有Ketopren的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有氯苯那敏的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有芬布芬的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有萘普生的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有华法林的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有苯海拉明的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有布比卡因的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有氯噻西泮的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有白杨素的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有缬沙坦的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有氟哌啶醇的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有Flurbipren的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有孕酮的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有塞来昔布的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有氟西泮的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有格列美脲的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有Ibupren的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有阿托伐他汀的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有吲哚美辛的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有去甲替林的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有氯雷他定的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有氟西汀的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有Diclenac的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有氯吡格雷的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有度洛西汀的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有喷布洛尔的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有马普替林的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有丙咪嗪的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有阿米替林的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有赛庚啶的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有舍曲林的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有氟芬那酸的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有氯丙嗪的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有咪康唑的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有利莫那班的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有氯法齐明的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有恩杂鲁胺的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有拉帕替尼的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有帕唑帕尼的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有埃罗替尼的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有达沙替尼的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有吉非替尼的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有索拉非尼的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有阿西替尼的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有克唑替尼的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有维罗非尼的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有特罗司他乙酯的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有伊伐卡托的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有尼达尼布的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有依鲁替尼的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有艾乐替尼的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有博舒替尼的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有乐伐替尼的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有米哚妥林的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有瑞博西利的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有阿伐普替尼的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有培西达替尼的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有来那替尼的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有恩杂鲁胺的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有鲁拉西酮的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有维拉唑酮的无定形固体分散系的药物组合物。按照实施例1-6中的程序，通过替代实施例1-6中使用的API，制备并评估了包含含有恩曲替尼的无定形固体分散系的药物组合物。
应该认识到，由于给定组分通常被本领域不同从业者进行不同的分类，或者通常用于几种不同功能中的任一者，或者可能取决于在组合物中的水平而具有不同功能，因此在通常使用中上面列出的组分之间存在相当大的重叠。因此，上面列出的组分应该被视为仅仅示例而不是限制可以包括在本发明的组合物中的组分的类型。
其他实施方式
本文公开了一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：a)亲脂性活性药物成分或其可药用盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中具有等于或大于2.0的log P；b)表面活性剂，其中所述表面活性剂选自聚合非离子型表面活性剂和磷脂；c)非离子型亲水性聚合物；和d)任选的吸附剂。在某些实施方式中，所述活性药物成分或其可药用盐选自尼洛替尼、醋酸阿比特龙、塞来昔布、氟西泮、阿托伐他汀、吲哚美辛、去甲替林、氯雷他定、氟西汀、双氯酚酸、氯吡格雷、度洛西汀、马普替林、丙咪嗪、阿米替林、赛庚啶、舍曲林、氟芬那酸、氯丙嗪、咪康唑、利莫那班、氯法齐明、恩杂鲁胺、拉帕替尼、帕唑帕尼、埃罗替尼、达沙替尼、吉非替尼、索拉非尼、阿西替尼、克唑替尼、维罗非尼、特罗司他乙酯、伊伐卡托、尼达尼布、依鲁替尼、艾乐替尼、博舒替尼、乐伐替尼、米哚妥林、阿伐普替尼、培西达替尼、艾乐替尼、来那替尼、恩杂鲁胺、其相应的游离碱及其可药用盐。在某些实施方式中，所述活性药物成分或其可药用盐以固体计约5重量％至约70重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述表面活性剂是聚合非离子型表面活性剂。在某些实施方式中，所述聚合非离子型表面活性剂包括聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。在某些实施方式中，所述聚合非离子型表面活性剂是泊洛沙姆188。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括一种或多种磷脂。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、缩醛磷脂、鞘磷脂和磷脂酸中的一者或多者。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括卵磷脂。在某些实施方式中，所述表面活性剂以固体计约5重量％至约70重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述活性药物成分或其可药用盐与表面活性剂的重量比为约10:1至约1:10。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、寡糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC，或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)、或其组合。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物是HPMC、PVP、HP-β-CD、PVA、HPMCAS或PCL-PVAc-PEG。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以固体计约5重量％至约70重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述活性药物成分或其可药用盐与非离子型亲水性聚合物的重量比为约10:1至约1:10。在某些实施方式中，所述吸附剂选自二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素(SMCC)、滑石、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，以及糖或糖醇例如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、环糊精和麦芽糖糊精。在某些实施方式中，所述吸附剂是二氧化硅。在某些实施方式中，所述吸附剂以约10重量％至约35重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的平均粒径为1μm至1000μm。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的平均粒度根据粒径为约10μm至约150μm。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系另外包含无机酸或有机酸。在某些实施方式中，所述有机酸选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。在某些实施方式中，所述无机酸选自盐酸、硫酸和磷酸。在某些实施方式中，所述API是表1的API或其可药用盐。
本文公开了一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，其包含：i.活性药物成分或其可药用盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中具有等于或大于2.0的log P；ii.表面活性剂，其中所述表面活性剂选自聚合非离子型表面活性剂和磷脂；iii.非离子型亲水性聚合物；和iv.任选的吸附剂，b)可药用载体或赋形剂。在某些实施方式中，所述药物组合物为片剂或胶囊的形式。在某些实施方式中，所述活性药物成分或其可药用盐选自尼洛替尼、醋酸阿比特龙、塞来昔布、氟西泮、阿托伐他汀、吲哚美辛、去甲替林、氯雷他定、氟西汀、双氯酚酸、氯吡格雷、度洛西汀、马普替林、丙咪嗪、阿米替林、赛庚啶、舍曲林、氟芬那酸、氯丙嗪、咪康唑、利莫那班、氯法齐明、恩杂鲁胺、拉帕替尼、帕唑帕尼、埃罗替尼、达沙替尼、吉非替尼、索拉非尼、阿西替尼、克唑替尼、维罗非尼、特罗司他乙酯、伊伐卡托、尼达尼布、依鲁替尼、艾乐替尼、博舒替尼、乐伐替尼、米哚妥林、阿伐普替尼、培西达替尼、艾乐替尼、来那替尼、恩杂鲁胺、其相应的游离碱及其可药用盐。在某些实施方式中，所述活性药物成分在辛醇-水中具有等于或大于3.0的log P。在某些实施方式中，所述活性药物成分或其可药用盐以约10mg至约500mg的量存在于单位剂型的药物组合物中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以约10mg至约500mg的量存在于单位剂型的药物组合物中。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物是聚乙烯醇(PVA)、寡糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)、或其组合。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述二氧化硅以约10重量％至约35重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的平均直径为1μm至1000μm。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含结晶形式的活性药物成分或其可药用盐的相应制剂的生物可利用度高至少2倍。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含所述活性药物成分或其可药用盐的参比药物组合物的生物可利用度高至少2倍，其中所述参比药物组合物不包含无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述生物可利用度在禁食状态或喂食状态的狗模型中测量。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物在喂食状态下口服给药时的生物可利用度与在禁食状态下给药时的生物可利用度相比变化不超过50％。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系另外包含无机酸或有机酸。在某些实施方式中，所述有机酸选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。在某些实施方式中，所述无机酸选自盐酸、硫酸和磷酸。在某些实施方式中，所述吸附剂选自二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素(SMCC)、滑石、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，以及糖或糖醇例如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、环糊精和麦芽糖糊精。在某些实施方式中，所述吸附剂是二氧化硅。
本文公开了一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
i.式(I)的化合物或其N-氧化物或可药用盐，
其中
R1是氢、C1-C6烷基或卤素；
RA是氢、C1-C6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、酰氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基或苯基-C1-6烷基；
RB是氢、任选并独立地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下是未取代的或者被单或多取代，其中
R10表示羟基、C1-C6烷氧基、酰氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-单取代或N,N-双取代的氨甲酰基、氨基、单取代或双取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下是未取代的或者被单或多取代；或者
RA和RB合在一起形成任选地被C1-C6烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单取代或双取代的氨基、酮基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单取代或双取代的C4-C6亚烷基，具有4或5个碳原子的苯并亚烷基，具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基，或具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的，或者被C1-C6烷基、苯基-C1-C6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨甲酰基-C1-6烷基、N-单取代或N,N-双取代的氨甲酰基-C1-6烷基、环烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
ii.表面活性剂，其中所述表面活性剂选自聚合非离子型表面活性剂和磷脂；和
iii.非离子型亲水性聚合物；和
iv.任选的吸附剂。
在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含：
式(I)的化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中：
R1是氢、C1-C6烷基或卤素；
RA是氢、C1-C6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或苯甲基；
RB是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C6烷基、三氟-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基、N-环己基-N-C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基哌啶基-C1-6烷基、N-C1-6烷基哌嗪基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、1H-咪唑基-C1-6烷氧基、C1-6烷酰氧基、苯甲酰氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、氨基、C1-6烷酰基氨基、苯甲酰基氨基、被C1-C6烷基、羟基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基单取代或双取代的氨基、1H-咪唑基、C1-6烷基-1H-咪唑基、羧基-1H-咪唑基、C1-6烷基-酯羧基-1H-咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、苯基、吡啶基、卤素或苯甲酰基。
在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含：
式(I)的化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中：
R1是甲基；
RA是氢；
RB是被三氟甲基和任选的其他取代基取代的苯基，所述其他取代基选自羟基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、羟基-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、1H-咪唑基、C1-6烷基-1H-咪唑基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、C1-C6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、苯基、吡啶基和卤素。
在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含式(I)的化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中：
R1是甲基；
RA是氢；
RB是被5-三氟甲基和任选的其他取代基取代的苯基，所述其他取代基选自2-甲基-1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、2,4-二甲基-1H-咪唑基、5-甲基-1H咪唑基、2-甲氧基甲基氨基、丙氧基、乙氧基、甲基氨基羰基、苯甲酰基、4-甲氧基-2-甲基、乙酰基氨基2,4-二甲基-1H-咪唑基、乙酸乙基酯、哌啶甲酸乙基酯。
在某些实施方式中，式(I)的化合物或其N-氧化物或可药用盐以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述表面活性剂是泊洛沙姆188或卵磷脂。在某些实施方式中，所述表面活性剂以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物是聚乙烯醇(PVA)、寡糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC，或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)、或其组合。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含量为约10重量％至约35重量％的二氧化硅粉。在某些实施方式中，所述式(I)的化合物或其N-氧化物或可药用盐是尼洛替尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述式(I)的化合物或其N-氧化物或可药用盐是尼洛替尼盐酸盐。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含：
a)无定形固体分散系，其包含：
i.式(I)的化合物或其N-氧化物或可药用盐，
其中
R1是氢、C1-C6烷基或卤素；
RA是氢、C1-C6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、酰氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基或苯基-C1-6烷基，
RB是氢、任选并独立地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下是未取代的或者被单或多取代，其中
R10表示羟基、C1-C6烷氧基、酰氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-单取代或N,N-双取代的氨甲酰基、氨基、单取代或双取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下是未取代的或者被单或多取代；或者
RA和RB合在一起形成任选地被C1-C6烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单取代或双取代的氨基、酮基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单取代或双取代的C4-C6亚烷基，具有4或5个碳原子的苯并亚烷基，具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基，或具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的，或者被C1-C6烷基、苯基-C1-C6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨甲酰基-C1-6烷基、N-单取代或N,N-双取代的氨甲酰基-C1-6烷基、环烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
ii.表面活性剂，其中所述表面活性剂选自聚合非离子型表面活性剂和磷脂；
iii.非离子型亲水性聚合物；和
iv.任选的吸附剂，以及
b)可药用载体或赋形剂。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含无定形固体分散系，其包括：
R1是氢、C1-C6烷基或卤素；
RA是氢、C1-C6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或苯甲基；
RB是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C6烷基、三氟-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基、N-环己基-N-C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基哌啶基-C1-6烷基、N-C1-6烷基哌嗪基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、1H-咪唑基-C1-6烷氧基、C1-6烷酰氧基、苯甲酰氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、氨基、C1-6烷酰基氨基、苯甲酰基氨基、被C1-C6烷基、羟基-C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基单取代或双取代的氨基、1H-咪唑基、C1-6烷基-1H-咪唑基、羧基-1H-咪唑基、C1-6烷基-酯羧基-1H-咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、苯基、吡啶基、卤素或苯甲酰基。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含无定形固体分散系，其包括：
R1是甲基；
RA是氢；
RB是被三氟甲基和任选的其他取代基取代的苯基，所述其他取代基选自羟基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、羟基-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、1H-咪唑基、C1-6烷基-1H-咪唑基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉基、C1-C6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、苯基、吡啶基和卤素。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含无定形固体分散系，其包括：
R1是甲基；
RA是氢；
RB是被5-三氟甲基和任选的其他取代基取代的苯基，所述其他取代基选自2-甲基-1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、2,4-二甲基-1H-咪唑基、5-甲基-1H咪唑基、2-甲氧基甲基氨基、丙氧基、乙氧基、甲基氨基羰基、苯甲酰基、4-甲氧基-2-甲基、乙酰基氨基2,4-二甲基-1H-咪唑基、乙酸乙基酯、哌啶甲酸乙基酯。
在某些实施方式中，所述式(I)的化合物或其N-氧化物或可药用盐以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述表面活性剂是泊洛沙姆188或卵磷脂。在某些实施方式中，所述表面活性剂以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物是聚乙烯醇(PVA)、寡糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC，或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)、或其组合。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含量为约10重量％至约35重量％的二氧化硅粉。在某些实施方式中，所述式(I)的化合物或其N-氧化物或可药用盐是尼洛替尼盐酸盐。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含结晶尼洛替尼盐酸盐的相应制剂的生物可利用度高至少2倍。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含尼洛替尼盐酸盐的参比药物组合物的生物可利用度高至少2倍，其中所述参比药物组合物不包含无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述生物可利用度在禁食状态或喂食状态的狗模型中测量。
本文公开了一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：a)尼洛替尼游离碱或其可药用盐；b)表面活性剂，其是卵磷脂；c)非离子型亲水性聚合物；和d)任选的吸附剂。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐是尼洛替尼盐。在某些实施方式中，所述尼洛替尼盐选自尼洛替尼盐酸盐、尼洛替尼硫酸盐、尼洛替尼延胡索酸盐、尼洛替尼2-氯扁桃酸盐、尼洛替尼琥珀酸盐、尼洛替尼己二酸盐、尼洛替尼l-酒石酸盐、尼洛替尼戊二酸盐、尼洛替尼对甲苯磺酸盐、尼洛替尼樟脑磺酸盐、尼洛替尼谷氨酸盐、尼洛替尼棕榈酸盐、尼洛替尼奎尼酸盐、尼洛替尼柠檬酸盐、尼洛替尼马来酸盐、尼洛替尼乙酸盐、尼洛替尼l-苹果酸盐、尼洛替尼l-天冬氨酸盐、尼洛替尼甲酸盐、尼洛替尼氢溴酸盐、尼洛替尼草酸盐和尼洛替尼丙二酸盐。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以固体计约5重量％至约70重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以固体计约5重量％至约70重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐与表面活性剂的重量比为约10:1至约1:10。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、寡糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)、或其组合。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物是HPMC、PVP、HP-β-CD、或PVA、PCL-PVAc-PEG或PCL-PVAc-PEG。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以固体计约5重量％至约70重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐与非离子型亲水性聚合物的重量比为约10:1至约1:10。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的平均粒度根据粒径为约1μm至约150μm。
本文公开了一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，其包含：i.尼洛替尼游离碱或其可药用盐；ii.表面活性剂，其是卵磷脂；iii.非离子型亲水性聚合物；和iv.任选的二氧化硅，以及b)可药用载体或赋形剂。在某些实施方式中，所述药物组合物为片剂或胶囊的形式。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐是尼洛替尼盐。在某些实施方式中，所述尼洛替尼盐选自尼洛替尼盐酸盐、尼洛替尼硫酸盐、尼洛替尼延胡索酸盐、尼洛替尼2-氯扁桃酸盐、尼洛替尼琥珀酸盐、尼洛替尼己二酸盐、尼洛替尼l-酒石酸盐、尼洛替尼戊二酸盐、尼洛替尼对甲苯磺酸盐、尼洛替尼樟脑磺酸盐、尼洛替尼谷氨酸盐、尼洛替尼棕榈酸盐、尼洛替尼奎尼酸盐、尼洛替尼柠檬酸盐、尼洛替尼马来酸盐、尼洛替尼乙酸盐、尼洛替尼l-苹果酸盐、尼洛替尼l-天冬氨酸盐、尼洛替尼甲酸盐、尼洛替尼氢溴酸盐、尼洛替尼草酸盐和尼洛替尼丙二酸盐。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物是聚乙烯醇(PVA)、寡糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)、或其组合。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含量为约10重量％至约35重量％的二氧化硅粉。在某些实施方式中，所述药物组合物不含有机酸。在某些实施方式中，所述药物组合物在75℃/75％ RH下至少2周储存稳定，其中储存稳定的药物组合物在储存期结束时具有低于100ppm的杂质A。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含结晶形式的尼洛替尼游离碱或其可药用盐的相应制剂的生物可利用度高至少2倍。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含尼洛替尼HCl的参比药物组合物的生物可利用度高至少2倍，其中所述参比药物组合物不包含无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述生物可利用度在禁食状态或喂食状态的狗模型中测量。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物在喂食状态下口服给药时的生物可利用度与在禁食状态下给药时的生物可利用度相比变化不超过50％。在某些实施方式中，所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，其包含：i.量为约20mg至约200mg的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；ii.量为约10mg至约500mg的表面活性剂，其中所述表面活性剂包括卵磷脂或聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物；iii.量为约10mg至约500mg的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和iv.任选的量为约10mg至300mg的二氧化硅，以及b)可药用载体或赋形剂。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含：a)尼洛替尼游离碱；b)表面活性剂，其中所述表面活性剂选自聚合非离子型表面活性剂和磷脂；c)非离子型亲水性聚合物；和d)任选的二氧化硅。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱以固体计约5重量％至约70重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述表面活性剂是聚合非离子型表面活性剂。在某些实施方式中，所述聚合非离子型表面活性剂包括聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。在某些实施方式中，所述聚合非离子型表面活性剂是泊洛沙姆188。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括一种或多种磷脂。在某些实施方式中，所述一种或多种磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、缩醛磷脂、鞘磷脂和磷脂酸。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括卵磷脂或泊洛沙姆188。在某些实施方式中，所述表面活性剂以固体计约5重量％至约70重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱与表面活性剂的重量比为约10:1至约1:10。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、寡糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)、或其组合。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物是HPMC、PVP、HP-β-CD、PVA或PCL-PVAc-PEG。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以固体计约5重量％至约70重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱与非离子型亲水性聚合物的重量比为约10:1至约1:10。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的平均粒度根据粒径为约1μm至约150μm。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的平均粒度根据粒径为约1μm至约1000μm。
本文公开了一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，其包含：i.尼洛替尼游离碱；ii.表面活性剂，其中所述表面活性剂选自聚合非离子型表面活性剂和磷脂；iii.非离子型亲水性聚合物；和iv.任选的二氧化硅，以及b)可药用载体或赋形剂。在某些实施方式中，所述药物组合物为片剂或胶囊的形式。在某些实施方式中，所述尼洛替尼游离碱以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述表面活性剂是泊洛沙姆188或卵磷脂。在某些实施方式中，所述表面活性剂以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物是聚乙烯醇(PVA)、寡糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)、或其组合。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含量为约10重量％至约35重量％的二氧化硅粉。在某些实施方式中，所述药物组合物不含有机酸。在某些实施方式中，所述药物组合物在75℃/75％ RH下至少2周储存稳定，其中储存稳定的药物组合物在储存期结束时具有低于100ppm的杂质A。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含结晶尼洛替尼的相应制剂的生物可利用度高至少2倍。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含尼洛替尼HCl的参比药物组合物的生物可利用度高至少2倍，其中所述参比药物组合物不包含无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述生物可利用度在禁食状态或喂食状态的狗模型中测量。在某些实施方式中，当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物在喂食状态下口服给药时的生物可利用度与在禁食状态下给药时的生物可利用度相比变化不超过50％。
本文公开了一种制备无定形固体分散系的方法，所述方法包括下述步骤：a)将(i)活性药物成分或其可药用盐，(ii)表面活性剂，其中所述表面活性剂选自聚合非离子型表面活性剂和磷脂，(iii)非离子型亲水性聚合物，(iv)任选的添加剂和(v)溶剂合并，从而产生液体混合物或溶液，和b)从所述混合物除去溶剂，从而产生无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述溶剂是有机溶剂或有机溶剂的混合物。在某些实施方式中，所述溶剂是醇或含有醇。在某些实施方式中，所述合并包括将所述活性药物成分或其可药用盐、表面活性剂和非离子型亲水性聚合物溶解在所述溶剂中。在某些实施方式中，所述去除包括喷雾干燥或转子蒸发。在某些实施方式中，所述去除包括将所述溶液喷洒在吸附剂上并在流化床设备中干燥。
本文公开了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药本文公开的任一实施方式的无定形固体分散系或药物组合物。在某些实施方式中，所述癌症是血癌。在某些实施方式中，所述血癌是慢性髓系白血病(CML)。在某些实施方式中，所述癌症是实体肿瘤。
本文公开了一种抑制BCR-ABL酪氨酸激酶的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药本文公开的任一实施方式的无定形固体分散系或药物组合物。在某些实施方式中，所述受试者对伊马替尼有抗性或不耐受。在某些实施方式中，所述方法还包括给药化学治疗剂。在某些实施方式中，所述方法还包括给药造血生长因子例如促红细胞生成素或G-CSF。

Claims (122)

1.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：
a)无定形固体分散系，其包含：
i.活性药物成分或其可药用盐，其中所述活性药物成分或其可药用盐是尼洛替尼游离碱或其可药用盐；
ii.一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括一种或多种非离子型表面活性剂、一种或多种磷脂、或其任何组合；
iii.非离子型亲水性聚合物；和
iv.任选的吸附剂，和
b)可药用载体或赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂或胶囊的形式。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐是尼洛替尼盐。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述尼洛替尼盐选自尼洛替尼盐酸盐、尼洛替尼硫酸盐、尼洛替尼延胡索酸盐、尼洛替尼2-氯扁桃酸盐、尼洛替尼琥珀酸盐、尼洛替尼己二酸盐、尼洛替尼l-酒石酸盐、尼洛替尼戊二酸盐、尼洛替尼对甲苯磺酸盐、尼洛替尼樟脑磺酸盐、尼洛替尼谷氨酸盐、尼洛替尼棕榈酸盐、尼洛替尼奎尼酸盐、尼洛替尼柠檬酸盐、尼洛替尼马来酸盐、尼洛替尼乙酸盐、尼洛替尼l-苹果酸盐、尼洛替尼l-天冬氨酸盐、尼洛替尼甲酸盐、尼洛替尼氢溴酸盐、尼洛替尼草酸盐和尼洛替尼丙二酸盐。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述尼洛替尼盐是尼洛替尼盐酸盐。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的药物组合物，其中所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。
7.根据权利要求1至5中的任一项所述的药物组合物，其中所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以约50mg至约125mg的量的游离碱或等效量的尼洛替尼可药用盐存在于所述药物组合物中。
8.根据权利要求1至5中的任一项所述的药物组合物，其中所述尼洛替尼游离碱或其可药用盐以约10重量％至35重量％的量存在于所述药物组合物中。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。
10.根据权利要求1至8中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂以约25mg至约125mg的量存在于所述药物组合物中。
11.根据权利要求1至8中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂以约10重量％至40重量％的量存在于所述药物组合物中。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂。
13.根据权利要求1至12中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂包括聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。
14.根据权利要求1至13中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂包括聚山梨酸酯、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇蓖麻油、失水山梨糖醇油酸酯，或其组合。
15.根据权利要求1至14中的任一项所述的药物组合物，其中所述非离子型亲水性聚合物是聚乙烯醇(PVA)、寡糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)，或其组合。
16.根据权利要求1至15中的任一项所述的药物组合物，其中所述非离子型亲水性聚合物以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述非离子型亲水性聚合物以约10mg至约200mg的量存在于所述药物组合物中。
18.根据权利要求1至15中的任一项所述的药物组合物，其中所述非离子型亲水性聚合物以约1重量％至约80重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。
19.根据权利要求1至18中的任一项所述的药物组合物，其中所述无定形固体分散系包含约10重量％至约35重量％的量的二氧化硅粉。
20.根据权利要求1至19中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物不含有机酸。
21.根据权利要求1至19中的任一项所述的药物组合物，其中所述可药用载体或赋形剂包括外部酸。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述外部酸不存在于所述无定形固体分散系中。
23.根据权利要求21至22中的任一项所述的药物组合物，其中所述外部酸是包含酸颗粒和中性盐层的表面改性酸。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述中性盐层通过可药用碱与粉状或颗粒酸之间的反应形成。
25.根据权利要求23或24所述的药物组合物，其中所述表面改性酸是粉状或颗粒状的。
26.根据权利要求23至25中的任一项所述的药物组合物，其中所述外部酸是表面改性有机酸。
27.根据权利要求23至26中的任一项所述的药物组合物，其中所述外部酸是选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、马来酸、苯磺酸和对甲苯磺酸的表面改性酸。
28.根据权利要求23至26中的任一项所述的药物组合物，其中所述外部酸是选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸和马来酸的表面改性酸。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述外部酸是选自酒石酸和琥珀酸的表面改性酸。
30.根据权利要求24至29中的任一项所述的药物组合物，其中所述可药用碱选自碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、硬脂酸钠、硬脂酸钾、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述可药用碱是碳酸钠。
32.根据权利要求24至31中的任一项所述的药物组合物，其中所述可药用碱与酸颗粒的重量比为约2％至约20％。
33.根据权利要求21至32中的任一项所述的药物组合物，其中所述外部酸以约50至约300mg的量存在于所述药物组合物中。
34.根据权利要求21至32中的任一项所述的药物组合物，其中所述外部酸以约5％至约35重量％的量存在于所述药物组合物中。
35.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
a)无定形固体分散系，其包含：
i.约10mg至约200mg的量的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；
ii.约10mg至约500mg的量的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、TPGS、或其组合；
iii.约10mg至约500mg的量的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和
iv.任选的约10mg至300mg的量的二氧化硅，和
b)可药用载体或赋形剂。
36.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
a)无定形固体分散系，其包含：
i.约50mg至约125mg的量的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；
ii.约10mg至约500mg的量的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂；
iii.约10mg至约200mg的量的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和
iv.任选的约50mg至150mg的量的二氧化硅，和
b)约50mg至300mg的量的外部酸，其中所述外部酸是表面改性酸。
37.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：
a)无定形固体分散系(ASD)，其包含：
i.所述ASD的约5重量％至约35重量％的量的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；
ii.所述ASD的约5重量％至约50重量％的量的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、一种或多种非离子型表面活性剂、或其组合；
iii.所述ASD的约1重量％至约80重量％的量的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和
iv.任选的所述ASD的约10重量％至40重量％的量的二氧化硅，和
b)可药用载体或赋形剂。
38.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：
a)无定形固体分散系(ASD)，其包含：
i.所述ASD的约5重量％至约35重量％的量的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；
ii.所述ASD的约5重量％至约50重量％的量的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、TPGS、或其组合；
iii.所述ASD的约1重量％至约80重量％的量的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和
iv.任选的所述ASD的约10重量％至40重量％的量的二氧化硅，和
b)可药用载体或赋形剂。
39.根据权利要求37或38所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
a)无定形固体分散系，其包含：
i.所述ASD的约15重量％至约30重量％的量的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；
ii.所述ASD的约10重量％至约40重量％的量的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、TPGS、或其组合；
iii.所述ASD的约15重量％至约60重量％的量的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和
iv.任选的所述ASD的约15重量％至35重量％的量的二氧化硅，和
b)可药用载体或赋形剂。
40.根据权利要求37至39中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
a)无定形固体分散系，其包含：
i.所述ASD的约15重量％至约30重量％的量的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；
ii.所述ASD的约10重量％至约40重量％的量的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、TPGS、或其组合；
iii.所述ASD的约15重量％至约60重量％的量的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和
iv.任选的所述ASD的约15重量％至35重量％的量的二氧化硅，和
b)所述药物组合物的约5重量％至35重量％的量的外部酸。
41.根据权利要求1至40中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在75℃/75％RH下至少2周储存稳定，其中储存稳定的药物组合物在储存期结束时具有低于100ppm的杂质A。
42.根据权利要求1至40中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在40℃/75％RH下至少6个月储存稳定，其中储存稳定的药物组合物在储存期结束时具有低于100ppm的杂质A。
43.根据权利要求1至40中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在40℃/75％RH下至少2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月或24个月储存稳定，其中储存稳定的药物组合物在储存期结束时具有低于100ppm的杂质A。
44.根据权利要求1至43中的任一项所述的药物组合物，其中当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含结晶形式的尼洛替尼游离碱或其可药用盐的相应制剂的生物可利用度高至少2倍。
45.根据权利要求1至43中的任一项所述的药物组合物，其中当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含尼洛替尼HCl的参比药物组合物的生物可利用度高至少2倍，其中所述参比药物组合物不包含无定形固体分散系。
46.根据权利要求44或45所述的药物组合物，其中所述生物可利用度在禁食状态或喂食状态的狗模型中测量。
47.根据权利要求1至46中的任一项所述的药物组合物，其中当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物在喂食状态下口服给药时的生物可利用度与在禁食状态下给药时的生物可利用度相比变化不超过50％。
48.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：
a)无定形固体分散系，其包含：
i.活性药物成分或其可药用盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中具有等于或大于2.0的log P；
ii.一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括非离子型表面活性剂、磷脂、或其组合；
iii.非离子型亲水性聚合物；和
iv.任选的吸附剂，和
b)可药用载体或赋形剂。
49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂或胶囊的形式。
50.根据权利要求48或49所述的药物组合物，其中所述活性药物成分或其可药用盐选自尼洛替尼、醋酸阿比特龙、塞来昔布、氟西泮、阿托伐他汀、吲哚美辛、去甲替林、氯雷他定、氟西汀、双氯酚酸、氯吡格雷、度洛西汀、马普替林、丙咪嗪、阿米替林、赛庚啶、舍曲林、氟芬那酸、氯丙嗪、咪康唑、利莫那班、氯法齐明、恩杂鲁胺、拉帕替尼、帕唑帕尼、埃罗替尼、达沙替尼、吉非替尼、索拉非尼、阿西替尼、克唑替尼、维罗非尼、特罗司他乙酯、伊伐卡托、尼达尼布、依鲁替尼、艾乐替尼、博舒替尼、乐伐替尼、米哚妥林、阿伐普替尼、培西达替尼、艾乐替尼、来那替尼、恩杂鲁胺、其相应的游离碱及其可药用盐。
51.根据权利要求48至50中的任一项所述的药物组合物，其中所述活性药物成分在辛醇-水中具有等于或大于3.0的log P。
52.根据权利要求48至50中的任一项所述的药物组合物，其中所述活性药物成分是式(I)的化合物或其N-氧化物或可药用盐，
其中
R1是氢、C1-C6烷基或卤素；
RA是氢、C1-C6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、酰氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基或苯基-C1-6烷基，
RB是氢、任选并独立地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下是未取代的或者被单或多取代，其中
R10表示羟基、C1-C6烷氧基、酰氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-单取代或N,N-双取代的氨甲酰基、氨基、单取代或双取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下是未取代的或者被单或多取代；或者
RA和RB合在一起形成任选地被C1-C6烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单取代或双取代的氨基、酮基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单取代或双取代的C4-C6亚烷基，具有4或5个碳原子的苯并亚烷基，具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基，或具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被C1-C6烷基、苯基-C1-C6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨甲酰基-C1-6烷基、N-单取代或N,N-双取代的氨甲酰基-C1-6烷基、环烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代。
53.根据权利要求48至52中的任一项所述的药物组合物，其中所述活性药物成分或其可药用盐以约10mg至约500mg的量存在于单位剂型的所述药物组合物中。
54.根据权利要求48至53中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂以约10mg至约500mg的量存在于单位剂型的所述药物组合物中。
55.根据权利要求48至54中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂是泊洛沙姆188、卵磷脂、TPGS、或其组合。
56.根据权利要求48至55中的任一项所述的药物组合物，其中所述非离子型亲水性聚合物是聚乙烯醇(PVA)、寡糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)、或其组合。
57.根据权利要求48至56中的任一项所述的药物组合物，其中所述非离子型亲水性聚合物以约10mg至约500mg的量存在于所述药物组合物中。
58.根据权利要求48至57中的任一项所述的药物组合物，其包含吸附剂，其中所述吸附剂选自二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素(SMCC)、滑石、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，以及糖或糖醇例如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、环糊精和麦芽糖糊精。
59.根据权利要求58所述的药物组合物，其中所述吸附剂是二氧化硅。
60.根据权利要求58或59所述的药物组合物，其中所述吸附剂以约10重量％至约35重量％的量存在于无定形固体分散系中。
61.根据权利要求48至60中的任一项所述的药物组合物，其中所述可药用载体或赋形剂包含外部酸。
62.根据权利要求61所述的药物组合物，其中所述外部酸是包含酸颗粒和中性盐层的表面改性酸。
63.根据权利要求62所述的药物组合物，其中所述中性盐层由可药用碱与粉状或颗粒酸之间的反应形成。
64.根据权利要求62或63所述的药物组合物，其中所述表面改性酸是粉状或颗粒状的。
65.根据权利要求61至64中的任一项所述的药物组合物，其中所述外部酸是表面改性有机酸。
66.根据权利要求61至64中的任一项所述的药物组合物，其中所述外部酸是选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、马来酸、苯磺酸和对甲苯磺酸的表面改性酸。
67.根据权利要求66所述的药物组合物，其中所述外部酸是选自酒石酸和琥珀酸的表面改性酸。
68.根据权利要求63至67中的任一项所述的药物组合物，其中所述可药用碱选自碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、硬脂酸钠、硬脂酸钾、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。
69.根据权利要求68所述的药物组合物，其中所述可药用碱是碳酸钠。
70.根据权利要求63至69中的任一项所述的药物组合物，其中所述外部酸的重量百分率为约2％至约35％。
71.根据权利要求61至70中的任一项所述的药物组合物，其中所述外部酸以约50至约300mg的量存在于所述药物组合物中。
72.根据权利要求48至71中的任一项所述的药物组合物，其中当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含结晶形式的活性药物成分或其可药用盐的相应制剂的生物可利用度高至少2倍。
73.根据权利要求48至71中的任一项所述的药物组合物，其中当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物表现出的生物可利用度比包含所述活性药物成分或其可药用盐的参比药物组合物的生物可利用度高至少2倍，其中所述参比药物组合物不包含无定形固体分散系。
74.根据权利要求72或73所述的药物组合物，其中所述生物可利用度在禁食状态或喂食状态的狗模型中测量。
75.根据权利要求48至74中的任一项所述的药物组合物，其中当作为口服给药后的曲线下总面积(AUC)测量时或当作为口服给药后的Cmax测量时，所述药物组合物在喂食状态下口服给药时的生物可利用度与在禁食状态下给药时的生物可利用度相比变化不超过50％。
76.根据权利要求48至75中的任一项所述的药物组合物，其中所述无定形固体分散系另外包含无机酸或有机酸。
77.根据权利要求76所述的药物组合物，其中所述酸选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸和磷酸。
78.根据权利要求48至77中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在40℃/75％RH下至少2周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月或24个月储存稳定，其中储存稳定的药物组合物具有低于100ppm的所述活性药物成分的降解产物。
79.根据权利要求1至78中的任一项所述的药物组合物，其中所述无定形固体分散系还包含抗氧化剂。
80.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)亲脂性活性药物成分或其可药用盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中具有等于或大于2.0的log P；
b)一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括非离子型表面活性剂、磷脂、或其任何组合；
c)非离子型亲水性聚合物；和
d)任选的吸附剂。
81.根据权利要求80所述的无定形固体分散系，其中所述活性药物成分或其可药用盐选自尼洛替尼、醋酸阿比特龙、塞来昔布、氟西泮、阿托伐他汀、吲哚美辛、去甲替林、氯雷他定、氟西汀、双氯酚酸、氯吡格雷、度洛西汀、马普替林、丙咪嗪、阿米替林、赛庚啶、舍曲林、氟芬那酸、氯丙嗪、咪康唑、利莫那班、氯法齐明、恩杂鲁胺、拉帕替尼、帕唑帕尼、埃罗替尼、达沙替尼、吉非替尼、索拉非尼、阿西替尼、克唑替尼、维罗非尼、特罗司他乙酯、伊伐卡托、尼达尼布、依鲁替尼、艾乐替尼、博舒替尼、乐伐替尼、米哚妥林、阿伐普替尼、培西达替尼、艾乐替尼、来那替尼、恩杂鲁胺、其相应的游离碱及其可药用盐。
82.根据权利要求80所述的无定形固体分散系，其中所述活性药物成分是式(I)的化合物或其N-氧化物或可药用盐，
其中
R1是氢、C1-C6烷基或卤素；
RA是氢、C1-C6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、酰氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基或苯基-C1-6烷基，
RB是氢、任选并独立地被一个或多个R10取代的C1-C6烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下是未取代的或者被单或多取代，其中
R10表示羟基、C1-C6烷氧基、酰氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-单取代或N,N-双取代的氨甲酰基、氨基、单取代或双取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下是未取代的或者被单或多取代；或者
RA和RB合在一起形成任选地被C1-C6烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单取代或双取代的氨基、酮基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单取代或双取代的C4-C6亚烷基，具有4或5个碳原子的苯并亚烷基，具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基，或具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被C1-C6烷基、苯基-C1-C6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨甲酰基-C1-6烷基、N-单取代或N,N-双取代的氨甲酰基-C1-6烷基、环烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代。
83.根据权利要求80至82中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述活性药物成分或其可药用盐是尼洛替尼或其可药用盐。
84.根据权利要求83所述的无定形固体分散系，其中所述活性药物成分或其可药用盐是尼洛替尼盐酸盐。
85.根据权利要求80至84中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述活性药物成分或其可药用盐以固体计约5重量％至约70重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。
86.根据权利要求80至85中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述一种或多种表面活性剂是聚合非离子型表面活性剂。
87.根据权利要求86所述的无定形固体分散系，其中所述聚合非离子型表面活性剂包括聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。
88.根据权利要求86或87所述的无定形固体分散系，其中所述聚合非离子型表面活性剂是泊洛沙姆188。
89.根据权利要求80至85中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述一种或多种表面活性剂包括一种或多种磷脂。
90.根据权利要求89所述的无定形固体分散系，其中所述表面活性剂包括卵磷脂。
91.根据权利要求80至90中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述表面活性剂以固体计约5重量％至约70重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。
92.根据权利要求80至91中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述活性药物成分或其可药用盐与一种或多种表面活性剂的重量比为约10:1至约1:10。
93.根据权利要求80至92中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、寡糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)、或其组合。
94.根据权利要求93所述的无定形固体分散系，其中所述非离子型亲水性聚合物是HPMC、PVP、HP-β-CD、PVA、HPMCAS或PCL-PVAc-PEG。
95.根据权利要求80至94中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述非离子型亲水性聚合物以固体计约5重量％至约70重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。
96.根据权利要求80至95中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述活性药物成分或其可药用盐与非离子型亲水性聚合物的重量比为约10:1至约1:10。
97.根据权利要求80至96中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述吸附剂选自二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素(SMCC)、滑石、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，以及糖或糖醇例如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、环糊精和麦芽糖糊精。
98.根据权利要求97所述的无定形固体分散系，其中所述吸附剂是二氧化硅。
99.根据权利要求80至98中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述吸附剂以约10重量％至约35重量％的量存在于所述无定形固体分散系中。
100.根据权利要求80至99中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系的平均粒径为1μm至1000μm。
101.根据权利要求80至99中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系的平均粒度根据粒径为约10μm至约150μm。
102.根据权利要求80至101中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系另外包含无机酸或有机酸。
103.根据权利要求102所述的无定形固体分散系，其中所述酸选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸和磷酸。
104.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)约5重量％至约35重量％的量的亲脂性活性药物成分或其可药用盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中具有等于或大于2.0的log P；
b)约5重量％至约50重量％的量的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括非离子型表面活性剂、磷脂、或其任何组合；
c)约1重量％至约80重量％的量的非离子型亲水性聚合物；和
d)任选的约10重量％至40重量％的量的吸附剂。
105.一种无定形固体分散系，其包含：
a)约5重量％至约35重量％的量的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；
b)约5重量％至约50重量％的量的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、TPGS、或其组合；
c)约1重量％至约80重量％的量的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和
d)任选的约10重量％至40重量％的量的二氧化硅。
106.根据权利要求105所述的无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)约15重量％至约30重量％的量的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；
b)约10重量％至约40重量％的量的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、TPGS、或其组合；
c)约15重量％至约60重量％的量的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和
d)任选的约15重量％至35重量％的量的二氧化硅。
107.根据权利要求105所述的无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)约15重量％至约30重量％的量的尼洛替尼游离碱或尼洛替尼HCl；
b)约10重量％至约40重量％的量的一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括卵磷脂、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、TPGS、或其组合；
c)约15重量％至约60重量％的量的非离子型亲水性聚合物，其中所述非离子型亲水性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)；和
d)任选的约15重量％至35重量％的量的二氧化硅。
108.一种制备无定形固体分散系的方法，所述方法包括下述步骤：
a)将下述物质合并：(i)活性药物成分或其可药用盐，(ii)一种或多种表面活性剂，其中所述一种或多种表面活性剂包括非离子型表面活性剂、磷脂、及其任何组合，(iii)非离子型亲水性聚合物，(iv)任选的添加剂例如吸附剂和(v)溶剂，
由此产生液体混合物或溶液，和
b)从所述混合物中去除溶剂，从而产生无定形固体分散系。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述溶剂是有机溶剂或有机溶剂的混合物。
110.根据权利要求108所述的方法，其中所述溶剂是醇或含有醇。
111.根据权利要求108至110中的任一项所述的方法，其中所述合并包括将所述活性药物成分或其可药用盐、一种或多种表面活性剂和非离子型亲水性聚合物溶解在所述溶剂中。
112.根据权利要求108至111中的任一项所述的方法，其中所述去除包括喷雾干燥或转子蒸发。
113.根据权利要求108至111中的任一项所述的方法，其中所述去除包括将所述溶液喷洒在吸附剂上并在流化床设备中干燥。
114.一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药根据权利要求1至103中的任一项所述的药物组合物或无定形固体分散系。
115.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药权利要求1至47中的任一项所述的药物组合物。
116.根据权利要求115所述的方法，其中所述癌症是血癌。
117.根据权利要求116所述的方法，其中所述血癌是慢性髓系白血病(CML)。
118.根据权利要求115所述的方法，其中所述癌症是实体肿瘤。
119.一种抑制BCR-ABL酪氨酸激酶的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药根据权利要求1至47中的任一项所述的药物组合物。
120.根据权利要求115至119中的任一项所述的方法，其中所述受试者对伊马替尼有抗性或不耐受。
121.根据权利要求115至120中的任一项所述的方法，其还包括给药化学治疗剂。
122.根据权利要求115至121中的任一项所述的方法，其还包括给药造血生长因子例如促红细胞生成素或G-CSF。
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