CN109864978B - 一种5-甲基四氢叶酸的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

一种5-甲基四氢叶酸的缓释制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及5‑甲基四氢叶酸或其盐的缓释制剂，主要通过使用山嵛酸甘油酯及亲水凝胶骨架材料组合使用，达到5‑甲基四氢叶酸长时间缓慢且稳定地释放，以长时间发挥药效的目的。5‑甲基四氢叶酸易溶于水，而水溶性较好的药物制成的缓释制剂在体内容易发生突释现象。山嵛酸甘油酯是一种新型辅料，使用其作为防突释材料，可以降低亲水性骨架材料的用量，同时能防止药物在剧烈条件下突释。

Description

一种5-甲基四氢叶酸的缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含有5-甲基四氢叶酸的缓释制剂。
背景技术
5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)，是叶酸自然产生的成盐甲基衍生物形式，5-MTHF亦称为左旋甲基叶酸，它是叶酸最具生物活性和功能的形式，比普通叶酸更容易吸收。普通叶酸必须转换为(6S)-5-甲基四氢叶酸(即：L-5-甲基四氢叶酸)才能参与的两个主要代谢途径：甲基化过程及DNA合成。5-甲基四氢叶酸不需要代谢，不依赖MTHFR酶活性，直接参与体内同型半胱氨酸(Hcy)的代谢，降低Hcy作用更加明显，特别是针对于MTHFR C677T基因多态性中的TT基因型人群将起到更好的临床治疗作用。本发明人将5-甲基四氢叶酸开发成为缓释制剂，能够使不同基因型的高同型半胱氨酸患者受益。
5-甲基四氢叶酸一般以盐的形式存在，其主要的盐为钙盐、钠盐等，为水溶性药物。5-甲基四氢叶酸pH1.2盐酸溶液中的溶解度为2.77mg/ml，在pH4.5醋酸溶液中的溶解度8.320mg/ml，在pH6.8磷酸盐溶液中的溶解度＞8.32mg/ml，在水中的溶解度约为10.7mg/ml，具有pH依赖性。据文献报道，5-甲基四氢叶酸主要在胃肠道上部吸收，半衰期较短，约为4.7h。目前已上市的5-甲基四氢叶酸保健食品及国外上市的5-甲基四氢叶酸片均为速释片，不能在长时间内维持稳定的有效血药浓度。
CN200480017791.3中提供了一种稳定的5-甲基四氢叶酸的注射剂处方工艺，通过调节pH值增加稳定性。
CN20120338859.4中提供一种稳定的L-5-甲基四氢叶酸及其盐的组合物处方工艺，通过加入氨基酸或其盐作为稳定剂，提高其稳定性，该处方为速释制剂处方。
CN201410449805.4中提供一种稳定的L-5-甲基四氢叶酸速释片的处方工艺，通过增加维生素C及其盐或衍生物、巯基乙醇、半胱氨酸等抗氧剂提高其稳定性。
WO2016185413中提供了一种L-5-甲基四氢叶酸缓释制剂的处方工艺，通过加入甜菊苷与5-甲基四氢叶酸钙预处理形成复合物，通过一定的制剂手段制备成为缓释制剂。但因甜菊苷具有影响男性生育能力以及其他不安全性因素，在多个国家禁止使用于药品制剂。
本发明基于以上研究，进一步改进处方工艺，使用一种或多种骨架材料与一定比例山嵛酸甘油酯相结合，形成凝胶骨架，达到缓释的效果。
发明内容
本发明是针对于5-甲基四氢叶酸的溶解性及药代动力学参数特点，提供一种含5-甲基四氢叶酸的缓释制剂，以不同的释药机制延长药物释放时间，减少服药次数，避免普通药物制剂会出现的血药浓度的“峰谷”现象，减少不良反应的发生，提高患者的依从性，提高药物疗效。
本发明提供了一种含5-甲基四氢叶酸活性成分的缓释制剂，该制剂包含5-甲基四氢叶酸活性成分、山嵛酸甘油酯、亲水凝胶缓释材料及其它药学上可接受的辅料。
上述缓释制剂中5-甲基四氢叶酸或其盐包括外消旋的5-甲基四氢叶酸或其盐，(6S)-5-甲基四氢叶酸(即，L-5-甲基四氢叶酸)或其盐，或(6R)-5-甲基四氢叶酸(即，D-5-甲基四氢叶酸)或其盐，其活性成分占制剂重量的0.1～5％，优选为0.1～4％。本发明优选(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐。
本发明优选每个制剂单位含有5-甲基四氢叶酸0.2～2.5mg，或含有相当于0.2～2.5mg 5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。
本发明更优选每个制剂单位含有5-甲基四氢叶酸0.4～1.7mg，或含有相当于0.4～1.7mg 5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。
本发明最优选含有5-甲基四氢叶酸0.4～0.9mg，或含有相当于0.4～0.9mg 5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。
山嵛酸甘油酯主要用于化妆品、食品、口服药物制剂中。在化妆品中，主要作为乳剂的增稠剂使用；药物制剂中，山嵛酸甘油酯主要作为片剂和胶囊的润滑剂以及油脂性包衣辅料。本发明通过采用一定比例的山嵛酸甘油酯、水溶性缓释材料及药学上可接受的辅料的混合物控制活性成分的释放速度，优选的重量比例为山嵛酸甘油酯10～50％，亲水凝胶骨架材料10～55％，药学上可接受的辅料占5-75％；更要选地，其中，5-甲基四氢叶酸或其盐占0.1～4％，山嵛酸甘油酯12～40％，亲水凝胶骨架材料12～45％，其它药学上可接受的辅料占5～70％。
由于水溶性骨架材料可以迅速形成水化膜，同时，山嵛酸甘油酯是疏水性的，能减缓骨架溶蚀以及药物的扩散。调节水溶性缓释材料与山嵛酸甘油酯的比例可以调节5-甲基四氢叶酸的释放速度。根据实验结果，当水溶性缓释材料用量比例为10-55％，山嵛酸甘油酯用量比例为10-50％时，药物各时间点的释放符合预期。
水溶性骨架缓释材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、的一种或多种。
山嵛酸甘油酯是一种新型的药用辅料，主要用作片剂、胶囊的润滑剂、缓控释剂和遮味剂。山嵛酸甘油酯为不溶型骨架材料，具有药物释放不受pH值影响，以扩散机制释药从而避免突释效应，不经消化、高生理耐受性等特点。在水溶性骨架材料中加入山嵛酸甘油酯，减缓5-甲基四氢叶酸的释放。由于5-甲基四氢叶酸在胃酸中不稳定，吸收部位主要位于小肠中，这样既可以减少其在胃酸中降解，也能控制血药浓度平稳。
其它药学上可接受的辅料含有填充剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂中一种或几种。其中填充剂选自上述填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素和磷酸氢钙中的一种或几种；粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、淀粉中的一种或几种。所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠水溶液、8～15％淀粉浆、1％～10％聚维酮乙醇溶液中的一种或几种，但不限于这几种粘合剂；稳定剂可以是抗氧剂，如丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、生育酚、生育酚酯、抗坏血酸或其碱金属或碱土金属盐、番茄红素和β-胡罗卜素的一种或几种还可以是pH调节剂，如：柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐和氨基酸盐，优选丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、抗坏血酸或其碱金属或碱土金属盐；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、月桂硫酸镁、月桂硫酸钠、滑石粉、聚乙二醇和十二烷基硫酸钠中的一种，优选硬脂酸镁。
本发明所述5-甲基四氢叶酸缓释制剂的剂型主要为片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂。
本发明所述5-甲基四氢叶酸缓释制剂采用本领域常规方法制备，包括直接压片法、干法制粒压片法、湿法制粒压片法。例如：将5-甲基四氢叶酸与缓释材料混合，加入粘合剂制粒，加入润滑剂后直接压片。
体外溶出试验表明，本发明提供的5-甲基四氢叶酸缓释制剂在24小时内缓慢释放，从而能稳定维持血药浓度，减少服药次数，提高适用性。
为了更好阐述本发明的内容，下面通过对本发明较佳的实施例进行描述，详细说明，但不限制本发明。
附图说明
附图1：实施例1-6释放曲线图
Figure BDA0001493812520000041
Figure BDA0001493812520000042
附图2：BEYAZ(拜耳制药美国上市组合药物中的5-甲基四氢叶酸片)体外释放曲线图
附图3：实施例1-3在剧烈溶出度实验条件下的释放曲线图
Figure BDA0001493812520000043
Figure BDA0001493812520000044
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
为了更详细说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种5-甲基四氢叶酸钙缓释制剂的制备方法及应用，进行具体地描述。
实施例1—直接压片法
处方组成如下：
Figure BDA0001493812520000045
Figure BDA0001493812520000051
1)按处方称取(6S)-5-甲基四氢叶酸钙、微晶纤维素(MCC)PH102、羟丙甲基纤维素(HPMC)K100M、羟丙基纤维素、硬脂酸镁，分别过80目筛，备用；
2)将(6S)-5-甲基四氢叶酸钙、乳糖等量递加方式进行混合，并过筛；
3)将羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素加入第2)步混合物中，混合均匀；
4)将硬脂酸镁加入第3)步混合物中，混合均匀；
5)压片，硬度控制在70～100N。
实施例2—直接压片法
处方组成如下：
Figure BDA0001493812520000052
制备方式同实施例1。
实施例3—直接压片法
处方组成如下：
Figure BDA0001493812520000053
Figure BDA0001493812520000061
制备方式同实施例1。
实施例4—湿法制粒工艺
处方组成如下：
Figure BDA0001493812520000062
1)按处方称取(6S)-5-甲基四氢叶酸钙、乳糖、预胶化淀粉、山嵛酸甘油酯、磷酸氢钙、硬脂酸镁，分别过80目筛，备用；
2)将(6S)-5-甲基四氢叶酸钙、抗坏血酸钠、乳糖等量递加方式进行混合，并过筛；
3)将聚维酮K30配制出成15％水溶液；
4)步骤2)的混合粉用聚维酮K30溶液制备成软材；
5)软材过24目筛制粒；
6)颗粒于流化床中干燥，温度55℃，干燥至水分低于2％；
7)将羟丙甲纤维素(K100M)加入干燥后的颗粒中，混合均匀；
8)将磷酸氢钙、硬脂酸镁加入4)中混合物中，混合均匀；
9)压片，硬度控制在70～100N。
实施例5—湿法制粒
处方组成如下：
Figure BDA0001493812520000071
1)按处方称取(6S)-5-甲基四氢叶酸钙、乳糖、预胶化淀粉、山嵛酸甘油酯、磷酸氢钙、硬脂酸镁，分别过80目筛，备用；
2)将(6S)-5-甲基四氢叶酸钙、乳糖等量递加方式进行混合，并过筛；
3)将聚维酮K30配制出成15％水溶液；
4)步骤2)的混合粉用聚维酮K30溶液制备成软材；
5)软材过24目筛制粒；
6)颗粒于流化床中干燥，温度55℃，干燥至水分低于2％；
7)将羟丙甲纤维素(K100M)加入干燥后的颗粒中，混合均匀；
8)将磷酸氢钙、硬脂酸镁加入4)中混合物中，混合均匀；
9)压片，硬度控制在70～100N。
实施例6—湿法制粒
处方组成如下：
Figure BDA0001493812520000072
Figure BDA0001493812520000081
1)按处方称取外消旋5-甲基四氢叶酸钙、乳糖、预胶化淀粉、山嵛酸甘油酯、磷酸氢钙、硬脂酸镁，分别过80目筛，备用；
2)将外消旋5-甲基四氢叶酸钙、乳糖等量递加方式进行混合，并过筛；
3)将聚维酮K30配制出成15％水溶液；
4)步骤2)的混合粉用聚维酮K30溶液制备成软材；
5)软材过24目筛制粒；
6)颗粒于流化床中干燥，温度55℃，干燥至水分低于2％；
7)将HPC加入干燥后的颗粒中，混合均匀；
8)将磷酸氢钙、硬脂酸镁加入4)中混合物中，混合均匀；
9)压片，硬度控制在70～100N。
实施例7—释放曲线测定
照溶出度测定法(中国药典2015年版通则0931第二法)，以含0.03％抗坏血酸的pH6.8磷酸盐缓冲液500ml为溶出介质，转速为50rpm，分别于1、2、4、6、8、12、16、20、24小时(h)取溶出液10ml，并即时补充等温溶出介质10ml。滤过，取续滤液作为供试品溶液，按照下列色谱条件测定，另取对照品溶液，同法测定。以峰面积计算出每片在各时间点的累计溶出量。
HPLC色谱条件：
色谱柱：Agilent ODS C18(150mm*4.6mm，5μm)
流动相A：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用3.0mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.2)
流动相B：甲醇
Figure BDA0001493812520000082
Figure BDA0001493812520000091
检测波长：290nm；
流速：1.0ml/min；
柱温：40℃；
进样量：80μl
释放曲线测定结果如下：
Figure BDA0001493812520000092
速释片BEYAZ溶出曲线
时间(min) 5 10 15 30
BEYAZ 69.3 89.7 95.2 96
(备注：BEYAZ为拜耳制药在美国上市的组合药物中的5-甲基四氢叶酸片)
由上述数据可以看出使用山嵛酸甘油酯与亲水性骨架材料的组合物可以5-甲基四氢叶酸长时间缓慢且稳定地释放，从而达到长时间发挥药效的目的。体外溶出曲线对比图见附图1-2。
实施例8—剧烈条件下溶出试验
照溶出度测定法(中国药典2015年版通则0931第二法)，以含0.03％抗坏血酸的pH6.8磷酸盐缓冲液500ml为溶出介质，转速为150rpm，分别于1、2、4、6、8、12、16、20小时取溶出液10ml，并即时补充等温溶出介质10ml。滤过，取续滤液作为供试品溶液，按照下列色谱条件测定，另取对照品溶液，同法测定。以峰面积计算出每片在各时间点的累计溶出量。检测方法同实施例7。
Figure BDA0001493812520000101
上述实验结果可知，单独使用亲水性骨架材料在剧烈溶出条件下，释放会有所加快，缓释效果减弱。亲水性骨架材料联合山嵛酸甘油酯则可以使5-甲基四氢叶酸稳定释放，在2小时内释放低于10％。释放曲线对比图见附图3。
实施例9—体内药代动力学试验
比格犬禁食过夜，按实验周期A、B、C，6只比格犬(雌雄各半)按周期分别口服实施例2、实施例3，BAYEZ各1片/只。比格犬给药4小时(h)后可恢复进食，实验过程中可自由饮水。两个周期间清洗期>3天。于给药前及给药后15、30、45分钟(min)，1、2、3、4、5、6、8、12和24h，由颈静脉采血，每个时间点约0.5mL。取血后将血样立即置于烘干后的肝素化试管中，倒摇几次，离心(5500rpm)10min后分离血浆，保存在-70℃冰箱。使用LC/MS/MS方法测定血浆中化合物L-5-甲基四氢叶酸的浓度。采用Pharsight Phoenix 6.3中的非房室模型计算药代动力学参数。通过计算获得的药代动力学参数Cmax、Tmax、T1/2以及血浆浓度-时间的曲线下面积(AUC)并示于下表。
Figure BDA0001493812520000102
结论：与BEYAZ普通片剂相比，实施例的缓释片剂降低了Cmax，T1/2延长，AUC无明显改变，表面本发明中5-甲基四氢叶酸缓释制剂能够使药物缓慢释放，血药浓度波动小，同时与速释片具有相同的疗效。

Claims (9)

1.一种5-甲基四氢叶酸或其盐的缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂包含有5-甲基四氢叶酸或其盐、山嵛酸甘油酯、亲水凝胶骨架材料，以质量百分比计，5-甲基四氢叶酸或其盐占0.1～5％，山嵛酸甘油酯10～40％，亲水凝胶骨架材料10～55％，其它药学上可接受的辅料占5-75％，所述亲水凝胶骨架材料选自羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，以质量百分比计，5-甲基四氢叶酸或其盐占0.1～4％，山嵛酸甘油酯12～40％，亲水凝胶骨架材料12～45％，其它药学上可接受的辅料占5～70％。
3.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，所述5-甲基四氢叶酸或其盐选自外消旋的5-甲基四氢叶酸或其盐，(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐，或(6R)-5-甲基四氢叶酸或其盐。
4.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于，每个制剂单位含有5-甲基四氢叶酸0.2～2.5mg，或含有相当于0.2～2.5mg 5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。
5.根据权利要求4所述的缓释制剂，其特征在于，每个制剂单位含有5-甲基四氢叶酸0.4～1.7mg，或含有相当于0.4～1.7mg 5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。
6.根据权利要求5所述的缓释制剂，其特征在于，每个制剂单位含有5-甲基四氢叶酸0.4～0.9mg，或含有相当于0.4～0.9mg 5-甲基四氢叶酸的5-甲基四氢叶酸盐。
7.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于药学上可接受的辅料含有稳定剂，其选自丁羟基甲苯、丁羟基苯甲醚、抗坏血酸或其碱金属或碱土金属盐。
8.权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于该制剂为片剂、颗粒剂、或胶囊剂。
9.权利要求1所述的缓释制剂的制备方法，其特征在于该制剂的制备方法选自直接压片法，干法制粒压片法或湿法制粒压片法。
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