JP5635491B2 - 固形医薬組成物 - Google Patents
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Description
医薬品は有効かつ安全であることが重要であり、たとえ製造直後に有効かつ安全な状態であっても、流通過程で薬物が容易に分解・変質してしまうようなものは、医薬品としての有効性と安全性が担保されているとは言えない。従って、薬物の安定性は、医薬品にとって極めて重要である。
すなわち、医薬品には、有効性と安全性に加え、安定性と一定の薬物溶出性が保証されていることが要求される。
一方、薬物溶出性は、薬物の溶解度と相関することが知られている。すなわち一般に、薬物の溶解度が低いほど、薬物の溶出性は悪くなることが知られている。
(式中、R1は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、R2はエステル化されたカルボキシル基を示し、R3は置換されてもよい低級アルキルを示す)またはその塩(以下、これらを総称して化合物(I)と称する場合がある)、とりわけ2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルの塩(特許文献1)は、高血圧症などの治療薬として有望視されている。ところが、化合物(I)は通常の製剤化条件である中性のpH領域においては不安定であることから、化合物(I)が安定化するように製剤の特性を調整する必要がある。しかし、化合物(I)が安定化するpH領域においては、化合物(I)の溶解度が低い。また化合物(I)と利尿剤等の他の有効成分との配合剤は化学的特性の違いもあり、安定性および溶出性に優れた製剤への製剤化が困難であった。
[先行技術文献]
[特許文献]
本発明の課題は化合物(I)および利尿剤の安定性に優れ、またそれらの溶出性にも優れた、固形製剤を提供することである。
[1]式(I):
(式中、R1は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、R2はエステル化されたカルボキシル基を示し、R3は置換されてもよい低級アルキルを示す)で表される化合物またはその塩、pH調整剤、および利尿剤を含有する、固形製剤。
[2]式(I)で表される化合物またはその塩が2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル カリウム塩である[1]記載の固形製剤。
[3]利尿剤がクロルタリドンまたはヒドロクロロチアジドである、[1]又は[2]記載の固形製剤。
[4]式(I)で表される化合物の塩が2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル カリウム塩であり、利尿剤がクロルタリドンである[1]記載の固形製剤。
[5]pH調整剤がpH2ないし5のpH調整剤である[1]記載の固形製剤。
[6]pH調整剤が酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、リン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酢酸、および酸性アミノ酸から選ばれる酸性物質、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物である[1]記載の固形製剤。
[7]pH調整剤がフマル酸一ナトリウム、またはフマル酸とナトリウムイオンの供与体の組み合わせである[1]記載の固形製剤。
[8]式(I):
(式中、R1は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、R2はエステル化されたカルボキシル基を示し、R3は置換されてもよい低級アルキルを示す)で表される化合物またはその塩、およびpH調整剤を含有する第一の部分、ならびに利尿剤を含有する第二の部分を含む固形製剤であって、第一の部分および第二の部分をそれぞれ個別に造粒して得られる固形製剤。
[9]式(I):
(式中、R1は脱プロトン化しうる水素原子を有する単環状の含窒素複素環基を示し、R2はエステル化されたカルボキシル基を示し、R3は置換されてもよい低級アルキルを示す)で表される化合物またはその塩、およびpH調整剤を含有する第一の部分、ならびに利尿剤を含有する第二の部分を含む固形製剤であって、第一の部分からなる第一層、および第二の部分からなる第二層を含む積層錠剤である、[1]記載の固形製剤。
[10]pH調整剤の配合量が、製剤に対して0.01〜20重量%である[1]記載の固形製剤。
[11]pH調整剤を配合することを特徴とする、固形製剤における式(I)で表される化合物またはその塩、および利尿剤の安定化方法。
[12]式(I)で表される化合物またはその塩、および利尿剤を含有する固形製剤において、pH調整剤を配合することを特徴とする、固形製剤からの式(I)で表される化合物またはその塩の溶出改善方法。
;などに関する。
本発明の固形製剤は、化合物(I)、pH調整剤および利尿剤を含有する、固形製剤である(本発明の固形製剤ともいう)。本発明の固形製剤は、化合物(I)の安定性に優れ、かつ該化合物の溶出性にも優れている。さらに利尿剤の安定性にも優れている。
〔式中、iは−O−または−S−を示し、jは>C=O、>C=Sまたは>S(O)mを示す(式中、mは0、1または2を示す)〕で表される基(例えば、4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基など)などが好ましい。
なお、4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基には、式:
で示される3つの互変異性体(a′,b′およびc′)が存在し、4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基は上記a′,b′およびc′のすべてを含む。
式(I)で表される化合物の塩は水和物または非水和物のいずれであってもよい。
また、化合物(I)は水和物を含む溶媒和物または非溶媒和物のいずれであってもよい。
ここに、pH調整剤におけるpHは次の条件下に測定したものである。即ち、25℃で水に1w/v%にてpH調整剤を溶解または懸濁させて得た溶液または懸濁液のpHである。
さらに、本発明で用いるpH調整剤としては、リン酸二水素ナトリウム、フマル酸一ナトリウムまたはフマル酸とナトリウムイオンの供与体の組合せなどのように、溶液が当該pHにおいて緩衝能を有するものが好ましい。
本発明で用いるpH調整剤としては、フマル酸一ナトリウムまたはフマル酸とナトリウムイオンの供与体の組合せが好ましく、フマル酸と水酸化ナトリウムとを組み合わせて用いてもよい。
本発明における利尿剤としてはクロルベンゼンスルホンアミド系製剤、チアジド系製剤等が好ましく、なかでもクロルタリドン、ヒドロクロロチアジドなどがより好ましい。とりわけクロルタリドンが好ましい。
而して、本発明における固形製剤の態様としては、次のような製剤が挙げられる。
(1)化合物(I)、pH調整剤、利尿剤を混合して造粒して得られる固形製剤(一群造粒製剤)。
(2)化合物(I)およびpH調整剤を含有する第一の部分、ならびに利尿剤を含有する第二の部分を含む固形製剤であって、第一の部分および第二の部分をそれぞれ個別に造粒して得られる固形製剤(二群造粒製剤−単層錠剤)。
(3)個別に造粒された、化合物(I)およびpH調整剤を含有する第一の部分と利尿剤を含有する第二の部分を独立させて、圧縮成形する(二群造粒製剤−積層錠剤)か、または一方の部分に他方の部分を被覆する(二群造粒製剤−被覆錠剤)ことによって得られる固形製剤。
例えば、化合物(I)、pH調整剤、利尿剤および添加剤などを加えて混合し、結合剤を加えて顆粒とし、顆粒に滑沢剤等を加えて打錠して錠剤とする。また顆粒剤、細粒剤においても錠剤とほぼ同様の方法で製造することができる。
カプセル剤の場合は、上記の顆粒剤、細粒剤をゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含有するカプセルに充填するか、もしくは有効成分を賦形剤とともに、ゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含有するカプセルに充填すればよい。
安定化剤としては、例えばトコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
上記した添加剤は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
上記(2)の固形製剤であって、本発明における第一の部分は、化合物(I)およびpH調整剤を含有する部分(組成物)である。
上記第一の部分は、化合物(I)とpH調整剤とを、必要により上記添加剤とともに、自体公知の方法に従って混合し、造粒することによって製造することができる。
上記第二の部分は、前述した第一の部分と一緒に固形製剤を形成できる形状、大きさであれば限定されない。
具体的には、利尿剤(好ましくはクロルタリドン);賦形剤(好ましくはマンニトールおよび結晶セルロース);結合剤(好ましくはヒドロキシプロピルセルロース)を含有する。
当該利尿剤は、上記第二の部分100重量部に対して、好ましくは0.1〜60重量部、より好ましくは0.5〜40重量部、さらに好ましくは1〜30重量部である。
個別に造粒された第一の部分と第二の部分を、さらに製剤分野において慣用の添加剤とともに混合し、圧縮成形することによって製造される単層錠剤も本発明の固形製剤に含まれる。上記単層錠剤を、カプセル(例、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル)に充填することによって製造されるカプセル剤も本発明の固形製剤に含まれる。
また、個別に造粒された第一の部分と第二の部分を、そのまま、または上記添加剤とともに混合して、カプセル(例、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル)に充填することによって製造されるカプセル剤も本発明の固形製剤に含まれる。
当該被覆は、例えば、圧縮成形、コーティングなどによって行われる。また、該添加剤は、好ましくは結合剤などである。
化合物(I)とpH調整剤とを、必要に応じて添加剤と混合し、得られた混合物を造粒し第一の部分を得る。造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。その後、必要に応じて添加剤と混合し第一層とする。
次いで、利尿剤を、必要に応じて添加剤と共に造粒し、得られた第二の部分に、必要に応じて添加剤を混合した第二層を上記第一層に層状に積み重ねて圧縮成形(好ましくは打錠)する。
この際、各層の直接接触を回避するために、各層の間に不活性な中間層を設けてもよい。該中間層は、例えば、上記した賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤等を含有する。
前記製造工程において、混合、圧縮成形、コーティングなどの操作は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。
なお、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて圧縮成形を行う際には、通常1〜20kN/cm2(好ましくは5〜15kN/cm2)の打錠圧を採用することが好ましく、さらに、キャッピング防止を目的として、テーパー形状の臼を用いることが好ましい。
患者に対する化合物(I)の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせなどを考慮し、また患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じて決められるが、一日投与量約0.05〜500mg、好ましくは0.1〜100mgである。
患者に対する利尿剤の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせなどを考慮し、また患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じて決められるが、例えば、クロルタリドン(フリー体に換算して)は、一日投与量約12.5〜100mg、好ましくは15〜50mgである。ヒドロクロロチアジド(フリー体に換算して)の場合は、一日投与量約12.5〜100mg、好ましくは15〜50mgである。
本発明の固形製剤は、化合物(I)と利尿剤を組み合わせることにより、上記疾患の予防または治療薬として有用であり、化合物(I)や利尿剤を単独で使用する場合における投与量を減らすことが可能であり、副作用の発現を抑えることができる。
なお、実施例として記載された処方において活性成分以外の成分(添加物)は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
(1)流動層造粒乾燥機(FD−5S、株式会社パウレック)中で、2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル カリウム塩(以下化合物Aという)(1067g)およびマンニトール(1968g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(112.5g)、フマル酸(46.5g)および水酸化ナトリウム(16g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末Aを得た。
(2)流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、クロルタリドン(300g)、およびマンニトール(402g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(27g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末Bを得た。
(3)得られた整粒末A(128.4g)、および整粒末B(121.5g)にクロスカルメロースナトリウム(24.68g)、結晶セルロース(30.86g)およびステアリン酸マグネシウム(3.08g)を加え、袋中で混合した。
(4)得られた混合物をロータリー打錠機(アクエリアス、菊水製作所)で7mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:4KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:154.26mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間真空乾燥した。
化合物A 21.34mg
マンニトール 39.36mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.25mg
フマル酸 0.93mg
水酸化ナトリウム 0.32mg
クロルタリドン 25 mg
マンニトール 33.5 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.25mg
クロスカルメロースナトリウム 12.34mg
結晶セルロース 15.43mg
ステアリン酸マグネシウム 1.54mg
計 154.26mg
(1)流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(256.1g)およびマンニトール(429.8g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(27g)、フマル酸(12g)および水酸化ナトリウム(4.14g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末Aを得た。得られた整粒末A(85.36g)、にクロスカルメロースナトリウム(24g)、結晶セルロース(30g)およびステアリン酸マグネシウム(3g)を加え、袋中で混合し、混合末Aを得た。
(2)転動流動層造粒乾燥機(SPIR−A−FLOW、フロイント産業株式会社)中に、結晶セルロース(粒)を投入し、クロルタリドン(105g)、結晶セルロース(6.3g)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(16.8g)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(16.8g)の分散液を噴霧してレイアリングし、ついで機内で乾燥した。得られた細粒を篩で篩過し、150〜500μmの細粒Bを得た。
(3)得られた混合末A(3g)と細粒B(0.525g)をガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ(島津製作所製、AG−5000B)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:7KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:352.5mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間真空乾燥した。
化合物A 85.36mg
マンニトール 143.26mg
ヒドロキシプロピルセルロース 9 mg
フマル酸 4 mg
水酸化ナトリウム 1.38mg
クロルタリドン 25 mg
結晶セルロース(粒) 18 mg
結晶セルロース 1.5 mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 4 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4 mg
クロスカルメロースナトリウム 24 mg
結晶セルロース 30 mg
ステアリン酸マグネシウム 3 mg
計 352.5 mg
(1)精製水(44070g)にヒドロキシプロピルセルロース(2800g)を溶解して結合液Iを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で、クロルタリドン(5375g)、マンニトール(53450g)および結晶セルロース(3870g)を均一に混合した後、結合液I(38870g)を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Aを得た。
(2)精製水(38230g)に水酸化ナトリウム(405.8g)およびフマル酸(1176g)を溶解して、緩衝液を調製した。精製水(47240g)にヒドロキシプロピルセルロース(3019g)を溶解して結合液IIを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で化合物A(20060g)、マンニトール(40860g)、結晶セルロース(4230g)を均一に混合した後、緩衝液(31810g)を噴霧し、さらに結合液II(42260g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Bを得た。
(3)得られた整粒末A(54430g)および整粒末B(26410g)に結晶セルロース(9720g)、クロスポビドン(5670g)およびステアリン酸マグネシウム(972g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合することにより、混合末を得た。
(4)混合末をロータリー式打錠機(アクエリアス36K、菊水製作所)で8.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:8kN、1錠あたりの重量:270mg)し、素錠を得た。
(5)精製水(37800g)にヒドロキシプロピルメチルセルロース(4095g)とタルク(630g)を溶解、分散して、分散液Iを得た。精製水(9450g)に酸化チタン(493.5g)および酸化鉄(31.5g)を分散して、分散液IIを調製した。分散液Iに分散液IIを加え、撹拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機(DRC−1200、株式会社パウレック)を用いて、(4)で得た素錠に該素錠の重量が1錠あたり10mg増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を40℃で15時間真空乾燥した。
クロルタリドン 12.5 mg
マンニトール 124.3 mg
結晶セルロース 9 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.4 mg
化合物A 21. 34 mg
マンニトール 43.465mg
結晶セルロース 4.5 mg
水酸化ナトリウム 0.345mg
フマル酸 1 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.7 mg
結晶セルロース 27 mg
クロスポビドン 15.75 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.7 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7.8 mg
タルク 1.2 mg
酸化チタン 0.94 mg
酸化鉄 0.06 mg
計 280 mg
(1)精製水(44070g)にヒドロキシプロピルセルロース(2800g)を溶解して結合液Iを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で、クロルタリドン(10750g)、マンニトール(48070g)および結晶セルロース(3870g)を均一に混合した後、結合液I(38870g)を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Aを得た。
(2)精製水(38230g)に水酸化ナトリウム(405.8g)およびフマル酸(1176g)を溶解して、緩衝液を調製した。精製水(47240g)にヒドロキシプロピルセルロース(3019g)を溶解して結合液IIを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で化合物A(20060g)、マンニトール(40860g)、結晶セルロース(4230g)を均一に混合した後、緩衝液(31810g)を噴霧し、さらに結合液II(42260g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Bを得た。
(3)得られた整粒末A(54430g)および整粒末B(26410g)に結晶セルロース(9720g)、クロスポビドン(5670g)およびステアリン酸マグネシウム(972g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合することにより、混合末を得た。
(4)混合末をロータリー式打錠機(アクエリアス36K、菊水製作所)で8.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:8kN、1錠あたりの重量:270mg)し、素錠を得た。
(5)精製水(37800g)にヒドロキシプロピルメチルセルロース(4095g)とタルク(630g)を溶解、分散して、分散液Iを得た。精製水(9450g)に酸化チタン(493.5g)および酸化鉄(31.5g)を分散して、分散液IIを調製した。分散液Iに分散液IIを加え、撹拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機(DRC−1200、株式会社パウレック)を用いて、(4)で得た素錠に該素錠の重量が1錠あたり10mg増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を40℃で15時間真空乾燥した。
クロルタリドン 25 mg
マンニトール 111.8 mg
結晶セルロース 9 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.4 mg
化合物A 21. 34 mg
マンニトール 43.465mg
結晶セルロース 4.5 mg
水酸化ナトリウム 0.345mg
フマル酸 1 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.7 mg
結晶セルロース 27 mg
クロスポビドン 15.75 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.7 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7.8 mg
タルク 1.2 mg
酸化チタン 0.94 mg
酸化鉄 0.06 mg
計 280 mg
(1)精製水(44070g)にヒドロキシプロピルセルロース(2800g)を溶解して結合液Iを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で、クロルタリドン(5375g)、マンニトール(53450g)および結晶セルロース(3870g)を均一に混合した後、結合液I(38870g)を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Aを得た。
(2)精製水(38230g)に水酸化ナトリウム(405.8g)およびフマル酸(1176g)を溶解して、緩衝液を調製した。精製水(47240g)にヒドロキシプロピルセルロース(3019g)を溶解して結合液IIを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で化合物A(20060g)、マンニトール(40860g)、結晶セルロース(4230g)を均一に混合した後、緩衝液(31810g)を噴霧し、さらに結合液II(42260g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Bを得た。
(3)得られた整粒末A(40820g)および整粒末B(39610g)に結晶セルロース(9720g)、クロスポビドン(6075g)およびステアリン酸マグネシウム(972g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合することにより、混合末を得た。
(4)混合末をロータリー式打錠機(アクエリアス36K、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:9kN、1錠あたりの重量:360mg)し、素錠を得た。
(5)精製水(32040g)にヒドロキシプロピルメチルセルロース(3471g)とタルク(534g)を溶解、分散して、分散液Iを得た。精製水(8010g)に酸化チタン(418.3g)および酸化鉄(26.7g)を分散して、分散液IIを調製した。分散液Iに分散液IIを加え、撹拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機(DRC−1200、株式会社パウレック)を用いて、(4)で得た素錠に該素錠の重量が1錠あたり10mg増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を40℃で15時間真空乾燥した。
クロルタリドン 12.5 mg
マンニトール 124.3 mg
結晶セルロース 9 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.4 mg
化合物A 42.68 mg
マンニトール 86.93 mg
結晶セルロース 9 mg
水酸化ナトリウム 0.69 mg
フマル酸 2 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.4 mg
結晶セルロース 36 mg
クロスポビドン 22.5 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.6 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7.8 mg
タルク 1.2 mg
酸化チタン 0.94 mg
酸化鉄 0.06 mg
計 370 mg
(1)精製水(44070g)にヒドロキシプロピルセルロース(2800g)を溶解して結合液Iを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で、クロルタリドン(5375g)、マンニトール(53450g)および結晶セルロース(3870g)を均一に混合した後、結合液I(38870g)を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Aを得た。
(2)精製水(38230g)に水酸化ナトリウム(405.8g)およびフマル酸(1176g)を溶解して、緩衝液を調製した。精製水(47240g)にヒドロキシプロピルセルロース(3019g)を溶解して結合液IIを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で化合物A(20060g)、マンニトール(40860g)、結晶セルロース(4230g)を均一に混合した後、緩衝液(31810g)を噴霧し、さらに結合液II(42260g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Bを得た。
(3)得られた整粒末A(40820g)および整粒末B(39610g)に結晶セルロース(9720g)、クロスポビドン(6075g)およびステアリン酸マグネシウム(972g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合することにより、混合末を得た。
(4)混合末をロータリー式打錠機(アクエリアス36K、菊水製作所)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:9kN、1錠あたりの重量:360mg)し、素錠を得た。
(5)精製水(32040g)にヒドロキシプロピルメチルセルロース(3471g)とタルク(534g)を溶解、分散して、分散液Iを得た。精製水(8010g)に酸化チタン(418.3g)および酸化鉄(26.7g)を分散して、分散液IIを調製した。分散液Iに分散液IIを加え、撹拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機(DRC−1200、株式会社パウレック)を用いて、(4)で得た素錠に該素錠の重量が1錠あたり10mg増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を40℃で15時間真空乾燥した。
クロルタリドン 25 mg
マンニトール 111.8 mg
結晶セルロース 9 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.4 mg
化合物A 42.68 mg
マンニトール 86.93 mg
結晶セルロース 9 mg
水酸化ナトリウム 0.69 mg
フマル酸 2 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.4 mg
結晶セルロース 36 mg
クロスポビドン 22.5 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.6 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7.8 mg
タルク 1.2 mg
酸化チタン 0.94 mg
酸化鉄 0.06 mg
計 370 mg
(1)精製水(44070g)にヒドロキシプロピルセルロース(2800g)を溶解して結合液Iを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で、クロルタリドン(5375g)、マンニトール(53450g)および結晶セルロース(3870g)を均一に混合した後、結合液I(38870g)を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Aを得た。
(2)精製水(38230g)に水酸化ナトリウム(405.8g)およびフマル酸(1176g)を溶解して、緩衝液を調製した。精製水(47240g)にヒドロキシプロピルセルロース(3019g)を溶解して結合液IIを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で化合物A(20060g)、マンニトール(40860g)、結晶セルロース(4230g)を均一に混合した後、緩衝液(31810g)を噴霧し、さらに結合液II(42260g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Bを得た。
(3)得られた整粒末A(27220g)および整粒末B(52810g)に結晶セルロース(9720g)、クロスポビドン(6480g)およびステアリン酸マグネシウム(972g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合することにより、混合末を得た。
(4)混合末をロータリー式打錠機(アクエリアス36K、菊水製作所)で長径14mm、短径8mmの杵を用いて打錠(打錠圧:10kN、1錠あたりの重量:540mg)し、素錠を得た。
(5)精製水(37440g)にヒドロキシプロピルメチルセルロース(4056g)とタルク(624g)を溶解、分散して、分散液Iを得た。精製水(9360g)に酸化チタン(488.8g)および酸化鉄(31.2g)を分散して、分散液IIを調製した。分散液Iに分散液IIを加え、撹拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機(DRC−1200、株式会社パウレック)を用いて、(4)で得た素錠に該素錠の重量が1錠あたり20mg増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を40℃で15時間真空乾燥した。
クロルタリドン 12.5 mg
マンニトール 124.3 mg
結晶セルロース 9 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.4 mg
化合物A 85.36 mg
マンニトール 173.86 mg
結晶セルロース 18 mg
水酸化ナトリウム 1.38 mg
フマル酸 4 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 10.8 mg
結晶セルロース 54 mg
クロスポビドン 36 mg
ステアリン酸マグネシウム 5.4 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.6 mg
タルク 2.4 mg
酸化チタン 1.88 mg
酸化鉄 0.12 mg
計 560 mg
(1)精製水(44070g)にヒドロキシプロピルセルロース(2800g)を溶解して結合液Iを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で、クロルタリドン(10750g)、マンニトール(48070g)および結晶セルロース(3870g)を均一に混合した後、結合液I(38870g)を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Aを得た。
(2)精製水(38230g)に水酸化ナトリウム(405.8g)およびフマル酸(1176g)を溶解して、緩衝液を調製した。精製水(47240g)にヒドロキシプロピルセルロース(3019g)を溶解して結合液IIを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で化合物A(20060g)、マンニトール(40860g)、結晶セルロース(4230g)を均一に混合した後、緩衝液(31810g)を噴霧し、さらに結合液II(42260g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Bを得た。
(3)得られた整粒末A(27220g)および整粒末B(52810g)に結晶セルロース(9720g)、クロスポビドン(6480g)およびステアリン酸マグネシウム(972g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械工作所)で混合することにより、混合末を得た。
(4)混合末をロータリー式打錠機(アクエリアス36K、菊水製作所)で長径14mm、短径8mmの杵を用いて打錠(打錠圧:10kN、1錠あたりの重量:540mg)し、素錠を得た。
(5)精製水(37440g)にヒドロキシプロピルメチルセルロース(4056g)とタルク(624g)を溶解、分散して、分散液Iを得た。精製水(9360g)に酸化チタン(488.8g)および酸化鉄(31.2g)を分散して、分散液IIを調製した。分散液Iに分散液IIを加え、撹拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機(DRC−1200、株式会社パウレック)を用いて、(4)で得た素錠に該素錠の重量が1錠あたり20mg増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を40℃で15時間真空乾燥した。
クロルタリドン 25 mg
マンニトール 111.8 mg
結晶セルロース 9 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.4 mg
化合物A 85.36 mg
マンニトール 173.86 mg
結晶セルロース 18 mg
水酸化ナトリウム 1.38 mg
フマル酸 4 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 10.8 mg
結晶セルロース 54 mg
クロスポビドン 36 mg
ステアリン酸マグネシウム 5.4 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.6 mg
タルク 2.4 mg
酸化チタン 1.88 mg
酸化鉄 0.12 mg
計 560 mg
(1)精製水(44070g)にヒドロキシプロピルセルロース(2800g)を溶解して結合液Iを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で、クロルタリドン(10750g)、マンニトール(48070g)および結晶セルロース(3870g)を均一に混合した後、結合液I(38870g)を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末(60480g)に結晶セルロース(7200g)、クロスポビドン(3600g)およびステアリン酸マグネシウム(720g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械製作所)で混合することにより、混合末Aを得た。
(2)精製水(38230g)に水酸化ナトリウム(405.8g)およびフマル酸(1176g)を溶解して、緩衝液を調製した。精製水(47240g)にヒドロキシプロピルセルロース(3019g)を溶解して結合液IIを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で化合物A(20060g)、マンニトール(40860g)、結晶セルロース(4230g)を均一に混合した後、緩衝液(31810g)を噴霧し、さらに結合液II(42260g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末(58680g)に結晶セルロース(7200g)、クロスポビドン(5400g)およびステアリン酸マグネシウム(720g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械製作所)で混合することにより、混合末Bを得た。
(3)混合末A(180mg)および混合末B(90mg)をロータリー式打錠機(アクア08242L2JI、菊水製作所)で8.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧7kN、1錠あたりの重量:270mg)し、素錠を得た。
(4)精製水(7750g)にヒドロキシプロピルメチルセルロース(780g)とタルク(120g)を溶解、分散して分散液Iを調製した。精製水(1000g)に酸化チタン(94g)、酸化鉄(6g)を分散して分散液IIを調製した。分散液Iに分散液IIおよび精製水(250g)を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機(DRC−650、株式会社パウレック)を用いて、(3)で得た該素錠の重量が1錠あたり10mg増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を40℃で15時間真空乾燥した。
クロルタリドン 12.5 mg
マンニトール 124.3 mg
結晶セルロース 9 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.4 mg
結晶セルロース 18 mg
クロスポビドン 9 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.8 mg
化合物A 21.34 mg
マンニトール 43.465mg
結晶セルロース 4.5 mg
水酸化ナトリウム 0.345mg
フマル酸 1 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.7 mg
結晶セルロース 9 mg
クロスポビドン 6. 75 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.9 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7.8 mg
タルク 1.2 mg
酸化チタン 0.94 mg
酸化鉄 0.06 mg
計 280 mg
(1)精製水(80620g)にヒドロキシプロピルセルロース(5122g)を溶解して結合液Iを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で、クロルタリドン(10740g)、マンニトール(48080g)および結晶セルロース(3870g)を均一に混合した後、結合液I(38870g)を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末(60480g)に結晶セルロース(7200g)、クロスポビドン(3600g)およびステアリン酸マグネシウム(720g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械製作所)で混合することにより、混合末Aを得た。
(2)精製水(38230g)に水酸化ナトリウム(405.8g)およびフマル酸(1176g)を溶解して、緩衝液を調製した。精製水(47240g)にヒドロキシプロピルセルロース(3019g)を溶解して結合液IIを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で化合物A(20060g)、マンニトール(40860g)、結晶セルロース(4230g)を均一に混合した後、緩衝液(31810g)を噴霧し、さらに結合液II(42260g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末(58680g)に結晶セルロース(7200g)、クロスポビドン(5400g)およびステアリン酸マグネシウム(720g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械製作所)で混合することにより、混合末Bを得た。
(3)混合末A(180mg)および混合末B(90mg)をロータリー式打錠機(アクア08242L2JI、菊水製作所)で8.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧7kN、1錠あたりの重量:270mg)し、素錠を得た。
(4)精製水(7750g)にヒドロキシプロピルメチルセルロース(780g)とタルク(120g)を溶解、分散して分散液Iを調製した。精製水(1000g)に酸化チタン(94g)、酸化鉄(6g)を分散して分散液IIを調製した。分散液Iに分散液IIおよび精製水(250g)を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機(DRC−650、株式会社パウレック)を用いて、(3)で得た該素錠の重量が1錠あたり10mg増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を40℃で15時間真空乾燥した。
クロルタリドン 25 mg
マンニトール 111.8 mg
結晶セルロース 9 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.4 mg
結晶セルロース 18 mg
クロスポビドン 9 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.8 mg
化合物A 21.34 mg
マンニトール 43.465mg
結晶セルロース 4.5 mg
水酸化ナトリウム 0.345mg
フマル酸 1 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.7 mg
結晶セルロース 9 mg
クロスポビドン 6. 75 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.9 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7.8 mg
タルク 1.2 mg
酸化チタン 0.94 mg
酸化鉄 0.06 mg
計 280 mg
(1)精製水(44070g)にヒドロキシプロピルセルロース(2800g)を溶解して結合液Iを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で、クロルタリドン(5375g)、マンニトール(53450g)および結晶セルロース(3870g)を均一に混合した後、結合液I(38870g)を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末(60480g)に結晶セルロース(7200g)、クロスポビドン(3600g)およびステアリン酸マグネシウム(720g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械製作所)で混合することにより、混合末Aを得た。
(2)精製水(38230g)に水酸化ナトリウム(405.8g)およびフマル酸(1176g)を溶解して、緩衝液を調製した。精製水(47240g)にヒドロキシプロピルセルロース(3019g)を溶解して結合液IIを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で化合物A(20060g)、マンニトール(40860g)、結晶セルロース(4230g)を均一に混合した後、緩衝液(31810g)を噴霧し、さらに結合液II(42260g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末(58680g)に結晶セルロース(7200g)、クロスポビドン(5400g)およびステアリン酸マグネシウム(720g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械製作所)で混合することにより、混合末Bを得た。
(3)混合末A(180mg)および混合末B(360mg)をロータリー式打錠機(アクア08242L2JI、菊水製作所)で長径14mm、短径8mmの杵を用いて打錠(打錠圧10kN、1錠あたりの重量:540mg)し、素錠を得た。
(4)精製水(7750g)にヒドロキシプロピルメチルセルロース(780g)とタルク(120g)を溶解、分散して分散液Iを調製した。精製水(1000g)に酸化チタン(94g)、酸化鉄(6g)を分散して分散液IIを調製した。分散液Iに分散液IIおよび精製水(250g)を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機(DRC−650、株式会社パウレック)を用いて、(3)で得た該素錠の重量が1錠あたり20mg増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を40℃で15時間真空乾燥した。
クロルタリドン 12.5 mg
マンニトール 124.3 mg
結晶セルロース 9 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.4 mg
結晶セルロース 18 mg
クロスポビドン 9 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.8 mg
化合物A 85.36 mg
マンニトール 173.86 mg
結晶セルロース 18 mg
水酸化ナトリウム 1.38 mg
フマル酸 4 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 10.8 mg
結晶セルロース 36 mg
クロスポビドン 27 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.6 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.6 mg
タルク 2.4 mg
酸化チタン 1.88 mg
酸化鉄 0.12 mg
計 560 mg
(1)精製水(80620g)にヒドロキシプロピルセルロース(5122g)を溶解して結合液Iを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で、クロルタリドン(10740g)、マンニトール(48080g)および結晶セルロース(3870g)を均一に混合した後、結合液I(38870g)を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末(60480g)に結晶セルロース(7200g)、クロスポビドン(3600g)およびステアリン酸マグネシウム(720g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械製作所)で混合することにより、混合末Aを得た。
(2)精製水(38230g)に水酸化ナトリウム(405.8g)およびフマル酸(1176g)を溶解して、緩衝液を調製した。精製水(47240g)にヒドロキシプロピルセルロース(3019g)を溶解して結合液IIを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で化合物A(20060g)、マンニトール(40860g)、結晶セルロース(4230g)を均一に混合した後、緩衝液(31810g)を噴霧し、さらに結合液II(42260g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。得られた整粒末(58680g)に結晶セルロース(7200g)、クロスポビドン(5400g)およびステアリン酸マグネシウム(720g)を加え、タンブラー混合機(TM−400S、昭和化学機械製作所)で混合することにより、混合末Bを得た。
(3)混合末A(180mg)および混合末B(360mg)をロータリー式打錠機(アクア08242L2JI、菊水製作所)で長径14mm、短径8mmの杵を用いて打錠(打錠圧10kN、1錠あたりの重量:540mg)し、素錠を得た。
(4)精製水(35000g)にヒドロキシプロピルメチルセルロース(3900g)とタルク(600g)を溶解、分散して、分散液Iを得た。精製水(10000g)に酸化チタン(470g)および酸化鉄(30g)を分散して、分散液IIを調製した。分散液Iに分散液IIを加え、撹拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機(DRC−1200、株式会社パウレック)を用いて、(4)で得た素錠に該素錠の重量が1錠あたり20mg増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を40℃で15時間真空乾燥した。
クロルタリドン 25 mg
マンニトール 111.8 mg
結晶セルロース 9 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.4 mg
結晶セルロース 18 mg
クロスポビドン 9 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.8 mg
化合物A 85.36 mg
マンニトール 173.86 mg
結晶セルロース 18 mg
水酸化ナトリウム 1.38 mg
フマル酸 4 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 10.8 mg
結晶セルロース 36 mg
クロスポビドン 27 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.6 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.6 mg
タルク 2.4 mg
酸化チタン 1.88 mg
酸化鉄 0.12 mg
計 560 mg
(1)流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(85.36g)、クロルタリドン(100g)、およびマンニトール(91.26g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(10.8g)、フマル酸(4g)および水酸化ナトリウム(1.38g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(248.88g)にクロスカルメロースナトリウム(23.46g)、結晶セルロース(30.6g)およびステアリン酸マグネシウム(3.06g)を加え、袋中で混合した。
(2)得られた混合物をロータリー打錠機(アクエリアス、菊水製作所)で6mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:3KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:90mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間真空乾燥した。
化合物A 21.34 mg
クロルタリドン 25 mg
マンニトール 22.815mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.7 mg
フマル酸 1 mg
水酸化ナトリウム 0.345mg
クロスカルメロースナトリウム 6.9 mg
結晶セルロース 9 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.9 mg
計 90 mg
流動層造粒乾燥機(FD−5S、株式会社パウレック)中で、化合物A(597.5g)、クロルタリドン(175g)、マンニトール(2000g)および結晶セルロース(189g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(113.4g)、フマル酸(28g)および水酸化ナトリウム(9.66g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(2668g)に結晶セルロース(324g)、クロスポビドン(216g)およびステアリン酸マグネシウム(32.4g)を加え、タンブラー混合機(TM−15、昭和化学機械工作所)内で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機(VEL50306SS2MZ、菊水製作所製)で長径14.8mm、短径8mmの杵を用いて打錠(打錠圧:8KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:540mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で15時間真空乾燥した。
クロルタリドン 25 mg
化合物A 85.36 mg
マンニトール 285.66 mg
結晶セルロース 27 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 16.2 mg
フマル酸 4 mg
水酸化ナトリウム 1.38 mg
結晶セルロース 54 mg
クロスポビドン 36 mg
ステアリン酸マグネシウム 5.4 mg
計 540 mg
(1)精製水(44070g)にヒドロキシプロピルセルロース(2800g)を溶解して結合液Iを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で、クロルタリドン(10750g)、マンニトール(48070g)および結晶セルロース(3870g)を均一に混合した後、結合液I(38870g)を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Aを得た。
(2)流動層造粒乾燥機(FD−5S、株式会社パウレック)中で、化合物A(1024g)、マンニトール(2086g)および結晶セルロース(216g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(129.6g)、フマル酸(48g)および水酸化ナトリウム(16.56g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末Bを得た。
(3)得られた整粒末A(907.2g)および整粒末B(1760g)に結晶セルロース(324g)、クロスポビドン(216g)およびステアリン酸マグネシウム(32.4g)を加え、タンブラー混合機(TM−15、昭和化学機械工作所)で混合することにより、混合末を得た。得られた混合物をロータリー打錠機(VEL50306SS2MZ、菊水製作所製)で長径14.8mm、短径8mmの杵を用いて打錠(打錠圧:8KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:540mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で15時間真空乾燥した。
クロルタリドン 25 mg
マンニトール 111.8 mg
結晶セルロース 9 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.4 mg
化合物A 85.36 mg
マンニトール 173.86 mg
結晶セルロース 18 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 10.8 mg
フマル酸 4 mg
水酸化ナトリウム 1.38 mg
結晶セルロース 54 mg
クロスポビドン 36 mg
ステアリン酸マグネシウム 5.4 mg
計 540 mg
(1)精製水(44070g)にヒドロキシプロピルセルロース(2800g)を溶解して結合液Iを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で、クロルタリドン(2688g)、マンニトール(56140g)および結晶セルロース(3870g)を均一に混合した後、結合液I(38870g)を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Aを得た。
(2)精製水(38230g)に水酸化ナトリウム(405.8g)およびフマル酸(1176g)を溶解して、緩衝液を調製した。精製水(47240g)にヒドロキシプロピルセルロース(3019g)を溶解して結合液IIを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で化合物A(20060g)、マンニトール(40860g)および結晶セルロース(4230g)を均一に混合した後、緩衝液(31810g)を噴霧し、さらに結合液II(42260g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Bを得た。
(3)得られた整粒末A(8467g)および整粒末B(4108g)に結晶セルロース(1512g)、クロスポビドン(882g)およびステアリン酸マグネシウム(151.2g)を加え、タンブラー混合機(TM−60S、昭和化学機械工作所)で混合することにより、混合末を得た。得られた混合物をロータリー打錠機(コレクト12K、菊水製作所製)で8.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:6KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:270mg)し、下記組成の素錠を得た。
(4)精製水(3850g)にヒドロキシプロピルメチルセルロース(390g)とタルク(60g)を溶解、分散して分散液Iを調製した。精製水(500g)に酸化チタン(47g)、酸化鉄(3g)を分散して分散液IIを調製した。分散液Iに分散液IIおよび精製水(150g)を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機(DRC−650、株式会社パウレック)を用いて、(3)で得た該素錠の重量が1錠あたり10mg増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を40℃で15時間真空乾燥した。
クロルタリドン 6.25 mg
マンニトール 130.55 mg
結晶セルロース 9 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.4 mg
化合物A 21.34 mg
マンニトール 43.465mg
結晶セルロース 4.5 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.7 mg
フマル酸 1 mg
水酸化ナトリウム 0.345mg
結晶セルロース 27 mg
クロスポビドン 15.75 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.7 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7.8 mg
タルク 1.2 mg
酸化チタン 0.94 mg
酸化鉄 0.06 mg
計 280 mg
(1)精製水(44070g)にヒドロキシプロピルセルロース(2800g)を溶解して結合液Iを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で、クロルタリドン(2688g)、マンニトール(56140g)および結晶セルロース(3870g)を均一に混合した後、結合液I(38870g)を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Aを得た。
(2)精製水(38230g)に水酸化ナトリウム(405.8g)およびフマル酸(1176g)を溶解して、緩衝液を調製した。精製水(47240g)にヒドロキシプロピルセルロース(3019g)を溶解して結合液IIを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で化合物A(20060g)、マンニトール(40860g)および結晶セルロース(4230g)を均一に混合した後、緩衝液(31810g)を噴霧し、さらに結合液II(42260g)を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Bを得た。
(3)得られた整粒末A(4234g)および整粒末B(8215g)に結晶セルロース(1512g)、クロスポビドン(1008g)およびステアリン酸マグネシウム(151.2g)を加え、タンブラー混合機(TM−60S、昭和化学機械工作所)で混合することにより、混合末を得た。得られた混合物をロータリー打錠機(コレクト12K、菊水製作所製)で長径14mm、短径8mmの杵を用いて打錠(打錠圧:10.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:540mg)し、下記組成の素錠を得た。
(4)精製水(3850g)にヒドロキシプロピルメチルセルロース(390g)とタルク(60g)を溶解、分散して分散液Iを調製した。精製水(500g)に酸化チタン(47g)、酸化鉄(3g)を分散して分散液IIを調製した。分散液Iに分散液IIおよび精製水(150g)を混合し、コーティング液を調製した。コーティング機(DRC−650、株式会社パウレック)を用いて、(3)で得た該素錠の重量が1錠あたり20mg増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。次いで、該フィルム錠を40℃で15時間真空乾燥した。
クロルタリドン 6.25 mg
マンニトール 130.55 mg
結晶セルロース 9 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.4 mg
化合物A 85.36 mg
マンニトール 173.86 mg
結晶セルロース 18 mg
水酸化ナトリウム 1.38 mg
フマル酸 4 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 10.8 mg
結晶セルロース 54 mg
クロスポビドン 36 mg
ステアリン酸マグネシウム 5.4 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.6 mg
タルク 2.4 mg
酸化チタン 1.88 mg
酸化鉄 0.12 mg
計 560 mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(42.68g)、乳糖(217.32g)、結晶セルロース(32g)およびフマル酸一ナトリウム(10g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(12g)およびフマル酸一ナトリウム(10g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(16.2g)に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(0.8g)を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ(島津製作所製、AG−5000B)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:7.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:398.3mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間真空乾燥した。
化合物A 50 mg
乳糖 254.6mg
結晶セルロース 37.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 14.1mg
フマル酸一ナトリウム 23.4mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 18.7mg
計 398.3mg
流動層造粒乾燥機(Lab−1、株式会社パウレック)中で、化合物A(42.68g)、乳糖(217.32g)、および結晶セルロース(32g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(12g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(15.2g)に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(0.8g)を加え、ガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ(島津製作所製、AG−5000B)で9.5mmφの杵を用いて打錠(打錠圧:7.5KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:374.9mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で16時間真空乾燥した。
化合物A 50 mg
乳糖 254.6mg
結晶セルロース 37.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 14.1mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 18.7mg
計 374.9mg
流動層造粒乾燥機(FD−5S、株式会社パウレック)中で、化合物A(597.5g)、クロルタリドン(175g)、マンニトール(2037g)、結晶セルロース(189g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(113.4g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末(2668g)に結晶セルロース(324g)、クロスポビドン(216g)およびステアリン酸マグネシウム(32.4g)を加え、タンブラー混合機(TM−15、昭和化学機械工作所)内で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機(VEL50306SS2MZ、菊水製作所製)で長径14.8mm、短径8mmの杵を用いて打錠(打錠圧:8KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:540mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で15時間真空乾燥した。
クロルタリドン 25 mg
化合物A 85.36 mg
マンニトール 291.04 mg
結晶セルロース 27 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 16.2 mg
結晶セルロース 54 mg
クロスポビドン 36 mg
ステアリン酸マグネシウム 5.4 mg
計 540 mg
(1)精製水(44070g)にヒドロキシプロピルセルロース(2800g)を溶解して結合液Iを調製した。流動層造粒乾燥機(WSG−60、株式会社パウレック)中で、クロルタリドン(10750g)、マンニトール(48070g)および結晶セルロース(3870g)を均一に混合した後、結合液I(38870g)を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機(P−7S、昭和化学機械工作所)を用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Aを得た。
(2)流動層造粒乾燥機(FD−5S、株式会社パウレック)中で、化合物A(1024g)、マンニトール(2151g)、結晶セルロース(216g)を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース(129.6g)の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物を16メッシュ(目開き1.0mm)の篩で篩過し整粒末Bを得た。
(3)得られた整粒末A(907.2g)および整粒末B(1760g)に結晶セルロース(324g)、クロスポビドン(216g)およびステアリン酸マグネシウム(32.4g)を加え、タンブラー混合機(TM−15、昭和化学機械工作所)で混合することにより、混合末を得た。得られた混合物をロータリー打錠機(VEL50306SS2MZ、菊水製作所製)で長径14.8mm、短径8mmの杵を用いて打錠(打錠圧:8KN/杵、錠剤1錠あたりの重量:540mg)し、下記組成の素錠を得た。次いで、該素錠を40℃で15時間真空乾燥した。
クロルタリドン 25 mg
マンニトール 111.8 mg
結晶セルロース 9 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5.4 mg
化合物A 85.36 mg
マンニトール 179.24 mg
結晶セルロース 18 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 10.8 mg
結晶セルロース 54 mg
クロスポビドン 36 mg
ステアリン酸マグネシウム 5.4 mg
計 540 mg
実施例1および実施例13で得た乾燥素錠を、ガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、60℃に2週間保存した際の、分解物の増加量を以下のような方法で測定した。
化合物Aが約1μg/mLとなるように抽出液で溶解し、非水系フィルター(0.45μm)でろ過した後、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー(HPLC)法により定量した。
検出器:紫外線吸光光度計、測定波長:240nm
カラム:YMC−Pack ProC18、5μm、内径:4.6mm、長さ:150mm
カラム温度:25℃
移動相(A):0.05mol/Lリン酸緩衝液(pH3.0)/アセトニトリル混液(9:1)
移動相(B):0.05mol/Lリン酸緩衝液(pH3.0)/アセトニトリル混液(3:7)
流量:1mL/分
グラジェントプログラム(リニア)
実施例14および参考例3で得た乾燥素錠の薬物溶出性を溶出試験(0.5w/w%ドデシル硫酸ナトリウム含有リン酸緩衝液(pH6.8)900mL、パドル法、回転数50rpm、37℃)により評価した。結果を図1に示す。−●−は実施例14の乾燥素錠の結果を示す。−○−は参考例3の乾燥素錠の結果を示す。
図1に示すように、pH調整剤の添加により、溶出性が改善されることが示された。
実施例14および参考例3で得た乾燥素錠を、ガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、40℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を以下のような方法で測定した。
化合物Aが約1μg/mLとなるように抽出液で溶解し、非水系フィルター(0.45μm)でろ過した後、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー(HPLC)法により定量した。
検出器:紫外線吸光光度計、測定波長:240nm
カラム:YMC−Pack ProC18、5μm、内径:4.6mm、長さ:150mm
カラム温度:25℃
移動相(A):0.05mol/Lリン酸緩衝液(pH4.0)/アセトニトリル/テトラヒドロフラン混液(40:7:3)
移動相(B):アセトニトリル/0.05mol/Lリン酸緩衝液(pH4.0)/テトラヒドロフラン混液(49:30:21)
流量:1mL/分
グラジェントプログラム(リニア)
結果を表2に示す。表2に示すように、pH調整剤の添加により、化合物Aの分解が抑えられることが示された。
実施例15および参考例4で得た乾燥素錠の薬物溶出性を実験例2と同様の方法で評価した。結果を図2に示す。−●−は実施例15の乾燥素錠の結果を示す。−○−は参考例4の乾燥素錠の結果を示す。
図2に示すように、pH調整剤の添加により、溶出性が改善されることが示された。
実施例14および実施例15で得た乾燥素錠を、ガラス瓶に乾燥剤とともに入れ、40℃に1ヶ月間保存した際の、分解物の増加量を実験例3と同様の方法で測定した。
Claims (7)
- 2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩、フマル酸一ナトリウムまたはフマル酸と水酸化ナトリウムの組み合わせであるpH2ないし5のpH調整剤、およびクロルタリドンを含有する、固形製剤。
- 2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩が2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル カリウム塩である請求項1記載の固形製剤。
- 2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩、およびフマル酸一ナトリウムまたはフマル酸と水酸化ナトリウムの組み合わせであるpH2ないし5のpH調整剤を含有する第一の部分、ならびに
クロルタリドンを含有する第二の部分を含む固形製剤であって、第一の部分および第二の部分をそれぞれ個別に造粒して得られる固形製剤。 - 2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩、およびフマル酸一ナトリウムまたはフマル酸と水酸化ナトリウムの組み合わせであるpH2ないし5のpH調整剤を含有する第一の部分、ならびに
クロルタリドンを含有する第二の部分を含む固形製剤であって、第一の部分からなる第一層、および第二の部分からなる第二層を含む積層錠剤である、請求項1記載の固形製剤。 - pH調整剤の配合量が、製剤に対して0.01〜20重量%である請求項1記載の固形製剤。
- フマル酸一ナトリウムまたはフマル酸と水酸化ナトリウムの組み合わせであるpH2ないし5のpH調整剤を配合することを特徴とする、固形製剤における2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩、およびクロルタリドンの安定化方法。
- 2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩、およびクロルタリドンを含有する固形製剤において、フマル酸一ナトリウムまたはフマル酸と水酸化ナトリウムの組み合わせであるpH2ないし5のpH調整剤を配合することを特徴とする、固形製剤からの2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩の溶出改善方法。
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