KR20070097511A - 텔미사르탄 및 하이드로클로로티아지드를 포함하는 배합치료 - Google Patents

텔미사르탄 및 하이드로클로로티아지드를 포함하는 배합치료 Download PDF

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KR20070097511A
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헬무트 이 슈마허
페터 뵘
악셀 리델
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 안지오텐신 II 수용체 길항제, 또는 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 저용량의 하이드로클로로티아지드의 약제학적 조성물을 사용한 치료시 혈압 감소가 충분하지 않은 환자에서 고혈압을 치료하기 위한 텔미사르탄 약 80mg 및 하이드로클로로티아지드 약 25mg 또는 텔미사르탄 약 160mg 및 하이드로클로로티아지드 약 50mg을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
텔미사르탄, 하이드로클로로티아지드, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 고혈압

Description

텔미사르탄 및 하이드로클로로티아지드를 포함하는 배합 치료{COMBINATION THERAPY COMPRISING TELMISARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE}
본 발명은 활성 성분으로서 안지오텐신 II 수용체 길항제(ARB) 텔미사르탄 약 80mg 및 이뇨제 하이드로클로로티아지드(HCTZ) 약 25mg을 포함하는 약제학적 조성물 및 반으로 쪼갤 수 있는 텔미사르탄 약 160mg 및 하이드로클로로티아지드 약 50mg을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 레닌의 낮은 혈장 수준으로 인해 안지오텐신 II 수용체 길항제, 또는 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 저용량의 하이드로클로로티아지드의 약제학적 조성물을 사용한 치료시 혈압 감소가 불충분한 환자에서 고혈압을 치료하기 위해 사용된다.
백색 내지 약간 황색의 고체인 텔미사르탄은 유럽 공개특허공보 제502314호에 기재된 바와 같이 고혈압 및 기타 의학적 징후를 치료하기 위해 개발된 안지오텐신 II 수용체 길항제이다. 이는 4'-[(1,4'-디메틸-2'-프로필[2,6'-바이-1H-벤즈이미다졸]-1'-일)메틸]-[1,1'-바이페닐]-2-카복실산 또는 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-바이페닐-2-카복실산으로서 분자 화학적으로 기술된 논-펩타이드이다. 이의 실험식은 C33H30N4O2이고, 분자량은 514.63이고, 화학식은
Figure 112007051760875-PCT00001
이다.
텔미사르탄은 유리산 형태로 제조되어 공급된다. 이는 pH 1 내지 7의 위장관의 생리학적 pH 범위에서 수성 시스템에 매우 불량한 용해도를 특징으로 한다. 국제공개공보 제WO 00/43370호에 기재된 바와 같이, 결정상 텔미사르탄은 융점이 상이한 2개의 다형 형태로 존재한다. 열 및 습도의 영향하에, 저융점 다형 B는 고융점 다형 A로 비가역적으로 변형된다.
분자량이 297.74이고 백색 무취 결정상 분말인 하이드로클로로티아지드(HCTZ)은 부종 및 고혈압의 치료에 사용되는 이뇨제이다. 이는 6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-설폰아미드-1,1-디옥사이드로서 화학적으로 기술된다. 이의 실험식은 C7H8ClN3O4S2이고, 화학식은
Figure 112007051760875-PCT00002
이다.
발명의 목적
고혈압과 심혈관 질병률 및 사망률 사이에는 밀접한 관계가 있다. 즉, 혈압 증가의 경우에 심근 경색, 심부전, 발작 또는 신장 질환 위험이 증가한다. 40 내 지 70세의 사람에서 수축기 혈압 20mmHg 또는 확장기 혈압 10mmHg의 증분 증가는 심혈관 질환 위험이 2배가 된다. 따라서, < 140/90mmHg의 표적 혈압이 권장되고, 당뇨병 또는 만성 신장 질환과 같은 동반 이환 환자의 경우 < 130/80mmHg의 보다 낮은 표적이 권장된다.
수많은 환자들이 이러한 목표를 달성하기 위해 2개 이상의 항고혈압제를 필요로 한다. 가능한 배합 파트너 중의 하나는 염 및 물 분비를 촉시킬 수 있는 티아지드-이뇨제이다. 안지오텐신-II-수용체 길항제(ARB) 및 HCTZ의 배합에서, 상승 BP-저하 효과가 보고된 반면, 추가의 ARB 치료는 대부분 추가의 부작용을 초래하지 않는다. 이용되는 배합 생성물은 ARB를 저용량의 HCTZ 또는 고용량의 HCTZ와 배합하며, 여기서, 저용량은 HCTZ 15mg 미만, 바람직하게는 12.5mg 미만을 의미하고, 고용량은 HCTZ 15mg 이상, 바람직하게는 25mg 이상을 의미한다. 불행하게도, 고혈압 환자의 서브그룹은 ARB를 사용한 치료 또는 ARB와 저용량의 이뇨제의 배합 치료에 충분하게 반응하지 않으며, 이는 가장 최근의 가이드라인에 의해 제시된 바와 같이,모든 환자, 특히 동반 이환 환자에서 표적 혈압 수준이 달성되지 않음을 의미한다. 병에 걸린 환자에서 낮은 플라즈마 레닌 활성(PRA)이 종종 관찰된다. 레닌은 체내의 나트륨-칼륨 평형, 유체 용적 및 혈압 조절을 돕기 위해 신장에 의해 방출되는 효소이다. 통상의 실험실 분석에서 레닌을 측정하는 것이 어렵기 때문에, 레닌 그 자체는 실제로 PRA 시험에 의해 측정되지 않는다. 가장 통상적으로 사용되는 레닌 분석에서, 시험은 실제로는 방사 면역 검정이라 하는 방법에 의해 단위 시간당 안지오텐신 I 생성 속도를 측정하고, 플라즈마 레닌 농도(PRC)는 최대 레닌 효과를 측정한다. PRA 및 PRC 둘 다는 측정하기 어렵다. 레닌 그 자체가 불안정하고, 환자의 체내 위치 및 시각이 결과에 영향을 준다. 또한, 샘플을 정확하게 수집하고, 얼음 상에 놓인 냉각 시린지 및 수집 튜브로 추출하고, 즉시 수행 실험실에 보내야 한다. 이들 방법에 따르더라도, 결과는 상당히 다양할 수 있다.
본 발명은 텔미사르탄 80mg을 하이드로클로로티아지드 12.5mg 대신 25mg과 배합한 1일 용량을 투여함으로써 텔미사르탄 또는 또 다른 ARB, 예를 들면, 칸데사르탄 킬렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 프라토사르탄, 리피사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄 또는 졸라사르탄 또는 텔미사르탄을 포함하는 이들과 저용량의 이뇨제 HCTZ의 배합물로 처리한 환자와 비교하여 반응률의 예기치 못한 강한 증가가 초래된다는 놀라운 발견에 근거한다. 따라서, 본 발명의 목적은 혈압이 ARB 또는 ARB와 저용량의 이뇨제 HCTZ와의 배합물로 충분하게 조절되지 않는 환자에서 추가의 치료 선택을 제공하기 위한 것이다. 상기 선택은 텔미사르탄 80mg 및 하이드로클로로티아지드 25mg을 포함하는 약제학적 조성물 또는 반으로 쪼갤 수 있는 텔미사르탄 약 160mg 및 하이드로클로로티아지드 약 50mg을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 포함한다.
정의
본 명세서에서 사용된, 용어 "사실상 무정형"은 X-선 분말 회절 측정에 의해 측정할 경우, 무정형 성분을 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상의 비율로 포함하는 생성물을 의미한다.
용어 "용해성 정제 매트릭스"는 생리학적 수성 매질에 용이하게 용해되는 순간 방출(신속한 용해) 특성을 갖는 약제학적 정제 기제 제형을 의미한다.
용어 "붕해성 정제 매트릭스"는 생리학적 수성 매질에서 용이하게 붕해되는 순간 방출 특성을 갖는 약제학적 정제 기제 제형을 의미한다.
본 발명은 고혈압의 치료 방법에 사용할 수 있는 활성 성분으로서 안지오텐신 II 수용체 길항제 텔미사르탄 약 80mg 및 이뇨제 하이드로클로로티아지드 약 25mg을 포함하는 약제학적 조성물 및 활성 성분으로서 반으로 쪼갤 수 있는 텔미사르탄 약 160mg 및 하이드로클로로티아지드 약 50mg을 포함하는 고혈압 치료를 위한 또 다른 약제학적 조성물을 포함한다.
활성 성분 텔미사르탄은 일반적으로 이의 유리 산 형태로 공급되지만, 나트륨 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염도 사용될 수 있다. 후속적인 처리 공정 동안 텔미사르탄은 일반적으로 용해되어 사실상 무정형 형태로 변형되기 때문에, 이의 초기 결정 형태학 및 입자 크기는 약제학적 제형의 물리적 및 생물 약제학적 특성에는 중요하지 않다. 그러나, 예를 들어, 체질에 의해 출발 물질로부터 응집물을 제거하여 추가의 처리 공정 동안 습윤 및 용해를 촉진시키는 것이 바람직하다.
이뇨제는 통상적으로 임의로 미세 밀링, 페그-밀링 또는 미분 형태의 미세한 결정상 분말로서 사용된다. 예를 들면, 무수 분산 시스템(Sympatec Helos/Rodos, 촛점 길이 100mm) 중의 레이저 광 산란 방법으로 측정한 하이드로클로로티아지드의 입자 크기 분포는 바람직하게는 다음과 같다:
d10 : ≤20㎛, 바람직하게는 2 내지 10㎛
d50 : 5 내지 50㎛, 바람직하게는 10 내지 30㎛
d90 : 20 내지 100㎛, 바람직하게는 40 내지 80㎛
상기 약제학적 조성물의 바람직한 양태는 정제 또는 캡슐이다. 순간 방출(신속한 용해) 특징을 갖는 용해성 정제 매트릭스 중의 텔미사르탄을 포함하는 제1 정제 층 및 붕해성 정제 매트릭스 중의 활성 성분 HCTZ를 포함하는 별개의 제2 정제 층으로 이루어진 2층 정제가 특히 바람직하다. 용해성 정제 매트릭스는 염기성 정제 매트릭스가 바람직하나 중성 또는 염기성 특성을 갖는다.
편리하게는, 본 발명의 조성물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 적합한 방법, 예를 들면, 수용액을 동결 건조시키고, 유동 상에서 캐리어 입자를 피복하고, 당 펠릿 또는 기타 캐리어 상에서 용매 침작시켜 제조할 수 있는 사실상 무정형 형태의 텔미사르탄을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 사실상 무정형 텔미사르탄은 국제공개공보 제WO 03/059327호에 기술된 특정의 분무 건조 방법에 의해 제조한다.
추가로, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 불활성 성분으로서 수산화나트륨, 메글루민, 포비돈, 소르비톨, 마그네슘 스테아레이트, 락토즈 일수화물, 미정질 셀룰로즈, 옥수수 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다.
텔미사르탄 정제 층의 용해성 매트릭스는 염기성 시약, 수용성 희석제 및 임의로 기타 부형제 및 보조제를 포함할 수 있다.
적합한 염기성 시약의 구체적인 예는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, NaOH 및 KOH; 염기성 아미노산, 예를 들면, 아르기닌 및 라이신; 및 메글루민(N-메틸-D-글루카민)이고, NaOH 및 메글루민이 바람직하다.
적합한 수용성 희석제의 구체적인 예는 탄수화물, 예를 들면, 글루코즈와 같은 모노사카라이드; 수크로즈, 무정형 락토즈 및 락토즈 일수화물과 같은 올리고사카라이드; 및 소르비톨, 만니톨, 에리트롤 및 크실리톨과 같은 당 알코올이다. 소르비톨이 바람직한 희석제이다.
기타 부형제 및/또는 희석제는 예를 들면, 결합제, 담체, 충전제, 윤활제, 유동 조절제, 결정화 지연제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제로부터 선택되고, 이의 구체적인 예는 제2 정제 층 조성물과 관련하여 이후에 제시한다. 텔미사르탄 정제 층 조성물에 대한 부형제 및/또는 보조제는 바람직하게는 비-산성 신속한 용해성 정제 매트릭스가 수득되도록 선택된다.
이러한 제1 정제 층 조성물은 일반적으로 활성 성분 3 내지 50중량%, 바람직하게는 5 내지 35중량%; 염기성 시약 0.25 내지 20중량%, 바람직하게는 0.40 내지 15중량%; 및 수용성 희석제(충전제) 30 내지 95중량%, 바람직하게는 60 내지 80중량%를 포함한다. 기타 (임의의) 성분은 예를 들면, 지시된 양으로 다음 부형제 및/또는 보조제 중의 하나 이상으로부터 선택될 수 있다:
결합제, 담체 및 충전제 10 내지 30중량%, 바람직하게는 15 내지 25중량%(이에 의해 수용성 희석제를 대체함);
윤활제 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%;
유동 조절제 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.3 내지 2중량%;
결정화 지연제 1 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 8중량%;
가용화제 1 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 8중량%;
착색제 0.05 내지 1.5중량%, 바람직하게는 0.1 내지 0.8중량%;
pH 조절제 0.5 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 8중량%;
계면활성제 및 유화제 0.01 내지 5중량%, 바람직하게는 0.05 내지 1중량%.
이러한 텔미사르탄 정제 층은 텔미사르탄 및 염기성 시약을 포함하는 수용액을 분무 건조하여 분무 건조된 과립을 수득하고, 당해 분무 건조된 과랍을 수용성 희석제와 혼합하여 예비 혼합물을 수득하고, 당해 예비 혼합물을 윤활제와 혼합하여 최종 블렌드를 수득하고, 당해 최종 블렌드를 압착하여 제1 정제 층을 형성시킴으로써 제조할 수 있다.
신속 붕해성 정제 매트릭스 중의 HCTZ를 포함하는 별개의 제2 정제 층은 바람직하게는 하나 이상의 충전제, 결합제 또는 중합체, 붕해제, 윤활제 및 임의로 기타 부형제 및 보조제를 포함한다.
바람직한 충전제는 예비 젤라틴화 녹말, 미정질 셀룰로즈, 저치환 하이드록시프로필셀룰로즈, 셀룰로즈, 만니톨, 에리트리톨, 락토즈, 사카로즈, 인산수소칼슘, 소르비톨 및 크실리톨로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 예비 젤라틴화 녹말, 미정질 셀룰로즈, 만니톨 및 락토즈 일수화물이 특히 바람직하다. 무수 락토즈, 분무 건조 락토즈 및 락토즈 일수화물이 매우 바람직하다.
바람직한 붕해제는 카로스카멜로즈 나트륨 염(셀룰로즈 카복시메틸에테르 나트륨 염, 가교결합), 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 옥수수 전분 및 저치환 하이드록시프로필셀룰로즈로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스카멜로즈 나트륨 염이 특히 바람직하다.
바람직한 결합제는 폴리비닐 피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도체의 공중합체(코포비돈), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필-셀룰로즈 및 저치환 하이드록시프로필-셀룰로즈로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 코포비돈이 특히 바람직하다.
바람직한 윤활제는 나트륨 스테아릴푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트이다.
사용되는 경우, 기타 부형제 및 보조제는 바람직하게는 희석제 및 담체, 예를 들면, 셀룰로즈 분말, 미정질 셀룰로즈, 셀룰로즈 유도체, 예를 들면, 하이드록시메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈 및 하이드록시-프로필메틸셀룰로즈, 이염기성 인산칼슘, 옥수수 전분, 예비 젤라틴화 녹말, 폴리비닐 피롤리돈(포비돈) 등; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 글리세롤 트리베헤네이트 등; 유동 조절제, 예를 들면, 콜로이드성 실리카, 활석 등; 결정화 지연제, 예를 들면, 포비돈 등; 가용화제, 예를 들면, 플루로닉(Pluronic), 포비돈 등; 염료 및 안료를 포함하는 착색제, 예를 들면, 산화철 레드 또는 옐로우, 이산화티탄, 활석 등; - pH 조절제, 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 나트륨 시트레이트, 이염기성 인산칼슘, 이염기성 인산나트륨 등; 계면활성제 및 유화제, 예를 들면, 플루로닉, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리에톡실화 및 수소화 피마자유 등; 산화방제 및 이들 부형제 및/또는 보조제 2개 이상의 혼합물로부터 선택된다.
층은 상이한 색상을 사용하여 구별할 수 있다.
HCTZ를 포함하는 별개의 제2 정제 층은 일반적으로 활성 성분 1.5 내지 35중량%, 바람직하게는 2 내지 15중량%; 충전제 25 내지 75중량%, 바람직하게는 35 내지 65중량%; 무수 결합제 10 내지 40중량%, 바람직하게는 15 내지 35중량%; 습윤 과립화 결합제 0.5 내지 5중량%, 바람직하게는 1 내지 4중량%; 및 붕해제 1 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 8중량%를 포함한다. 기타 부형제 및 보조제는 일반적으로 제1 정제 층 조성물에서와 동일한 양으로 사용된다.
본 발명에 따르는 2층 정제를 제조하기 위해, 제1 및 제2 정제 층 조성물을 통상의 방법으로, 2층 정제 프레스, 예를 들면, 고속 회전 프레스에서 2층 정제화 모드로 압착할 수 있다. 그러나, 제1 정제 층에 대하여 과도한 압착력을 사용하지 않아야 한다. 바람직하게는, 제1 정제 층의 압착 동안 적용된 압착력 대 제1 및 제2 정제 층 둘 다의 압착 동안 적용된 압착력의 비는 1:10 내지 1:2이다. 예를 들면, 제1 정제 층은 4 내지 8kN의 적당한 힘으로 압착시킬 수 있으며, 제1과 제2 층의 주 압착은 10 내지 20kN의 힘으로 수행한다.
2층 정제 압착 동안, 2개의 층 사이에 적당한 결합 형성은 거리 유인력(분자간 힘) 및 입자 사이의 기계적 인터로킹(interlocking)에 의해 달성된다.
수득된 정제는 활성 성분을 주로 pH 비의존성 방식으로 신속하게 방출하며, 완전한 방출은 60분 미만내에 발생하고, 주요 단편 방출은 15분 미만내에 일어난다. 다층 정제의 용해/붕해 동역학은 상이한 방식으로 조절할 수 있다. 예를 들면, 층을 동시에 용해/붕해시킬 수 있다. 바람직하게는, HCTZ을 포함하는 정제 층을 먼저 붕해시키고, 텔미사르탄을 포함하는 층을 나중에 용해시킨다.
본 발명에 따라서, 활성 성분의 70% 이상, 통상적으로 90% 이상이 30분 후에 용해된다.
본 발명에 따르는 2층 정제는 약간 흡습성이 되는 경향이 있고, 따라서, 바람직하게는 방습 패킹재, 예를 들어, 알루미늄 호일 블리스터 팩, 또는 바람직하게는 건조제를 함유하는 폴리프로필렌 튜브 및 HDPE 병을 사용하여 패킹된다.
본 발명에 따르는 2층 정제를 제조하는 바람직한 방법은
(i) a) 텔미사르탄, 하나 이상의 염기성 시약 및 임의로, 가용화제 및/또는 결정화 지연제의 수용액을 제조하고,
b) 당해 수용액을 분무 건조시켜 분무 건조된 과립을 수득하고,
c) 당해 분무 건조된 과립과 수용해성 희석제를 혼합하여 예비 혼합물을 수득하고,
d) 당해 예비 혼합물을 윤활제와 혼합하여 제1 층용 최종 블렌드를 수득하고,
e) 임의로, 기타 부형제 및/또는 보조제를 단계 a) 내지 d) 중의 하나에 첨가하여 제1 정제 층 조성물을 제공하는 단계;
(ii) HCTZ을 포함하는 제2 정제를 제공하는 단계,
(iii) 제1 및 제2 정제 층 조성물 둘 다를 압착시켜 정제 층을 형성하는 단계 및
(iv) 별개의 정체 층을 압착하여 2층 정제를 형성시키는 단계를 포함한다.
제1 정제 층 조성물을 제공하기 위해서, 텔미사르탄의 알칼리성 수용액을 활성 성분을 하나 이상의 염기성 시약, 예를 들어, 수산화나트륨 및 메글루민의 도움으로 정제수에 용해시켜 제조한다. 임의로, 가용화제 및/또는 재결정화 지연제를 첨가할 수 있다. 출발 수용액의 무수 물질 함량은 일반적으로 10 내지 40중량%, 바람직하게는 20 내지 30중량%이다. 이어서, 수용액을 실온에서 또는 바람직하게는, 예를 들어 50 내지 100℃의 증가된 온도에서, 예를 들어, 1 내지 4bar의 분무 압력에서 병류 또는 역류 분무 건조기에서 분무 건조시킨다. 일반적으로 말하면, 분무 건조 조건은 바람직하게는 잔류 습도가 5중량% 이하, 바람직하게는 3.5중량% 이하인 분무 건조된 과립이 분리 사이클론으로 수득되는 방식으로 선택된다. 이를 위해, 분무 건조기의 유출구 공기 온도는 바람직하게는 약 80 내지 90℃ 사이의 값으로 유지시키면서, 기타 공정 변수, 예를 들어, 분무압, 분무 속도, 유입구 공기 온도 등을 적절히 조정한다.
수득된 분무 건조된 과립은 바람직하게는 다음과 같은 입자 크기 분포를 갖는 미세 분말이다:
d10: ≤20㎛, 바람직하게는 ≤10㎛
d50: ≤80㎛, 바람직하게는 20 내지 55㎛
d90: ≤350㎛, 바람직하게는 50 내지 150㎛
분무 건조후, 분무 건조된 과립 중에 함유된 활성 성분 텔미사르탄 및 부형제는 결정화도가 전혀 검출되지 않는 사실상 무정형 상태로 존재한다. 물리적 관점으로부터, 분무 건조된 과립은 고화된 용액 또는 유리전이온도(Tg)가 바람직하게는 50℃를 초과하는, 보다 바람직하게는 80℃를 초과하는 유리이다.
활성 성분 텔미사르탄 100중량부를 기준으로 하여, 분무 건조된 과립은 바람직하게는 염기성 시약 5 내지 200중량부 및 임의로, 가용화제 및/또는 결정화 지연제를 함유한다.
수용성 희석제는 일반적으로 제1 정제 층 조성물의 중량을 기준으로 하여, 30 내지 95중량%, 바람직하게는 60 내지 80중량%의 양으로 사용된다. 윤활제는 일반적으로, 제1 정제 층 조성물의 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.3 내지 2중량%의 양으로 예비 혼합물에 첨가한다. 혼합은 2개의 단계, 즉 제1 혼합 단계로, 분무 건조된 과립 및 희석제를, 예를 들어, 고전단 혼합기 또는 자유 낙하 블렌더를 사용하여 혼합하고, 제2 혼합 단계로, 윤활제를, 바람직하게는 또한 고전단 조건하에, 예비 혼합물과 블렌딩시켜 수행된다. 그러나, 본 발명의 방법은 이들 혼합 절차에 제한되지 않고, 일반적으로 다른 혼합 절차, 예를 들어, 중간 스크리닝과 함께 용기 혼합을 단계 c), d) 및 또한 후속 단계 f) 및 g)에서 사용할 수 있다.
HCTZ을 포함하는 제2 정제 층 조성물을 제공하기 위해, 구성 성분을 무수 혼합, 예를 들면, 고도의 집중 혼합기 또는 자유 낙하 블렌더를 사용하여 제조할 수 있다. 또는, 바람직하게는, 제2 정제 층 조성물을 습윤 과립화 결합제의 수용액을 예비 혼합물에 첨가하고, 이어서 수득된 습윤 과립을 예를 들면, 유동 상 건조기 또는 건조 챔버에서 건조시키는 습윤 과립화 기술을 사용하여 제조한다. 건조된 혼합물을 스크리닝하고, 이어서 윤활제를 예를 들면, 텀블링 혼합기 또는 자유 낙하 블렌더를 사용하여 혼합한다.
상기한 제1 및 제2 정제 층 조성물은 적합한 정제 프레스, 예를 들면, 회전 프레스를 사용하여 2층 정제화 모드로 적합한 크기 및 파쇄 강도를 갖는 표적 정제 중량의 2층 정제로 압착시킬 수 있다. 다이 및 펀치용으로 임의로 적합한 외부 윤활제 분무 시스템을 정제 제조 동안 사용하여 윤활성을 향상시킬 수 있다. (HCTZ의 분해를 초래할 수 있는) 정제 층간의 교차 오염을 피하기 위해 과립 잔류물을 정제 챔버 내에서 다이 테이블의 집중 흡인에 의해 정제화 동안 조심스럽게 제거해야 한다.
고혈압 치료 이외에, 본 발명에 따르는 조성물은 발작, 심근 경색, 일시적 허혈 발작, 울혈성 심부전증, 심혈관 질환, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 예비당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 대사 증후군(증후군 X), 비만, 고중성지방혈증, C-반응성 단백질의 증가된 혈청 농도, 지질단백질(a)의 증가된 혈청 농도, 호모시스테인의 증가된 혈청 농도, 저밀도 지질단백질(LDL)-콜레스테롤의 증가된 혈청 농도, 지질단백질 관련 포스포리파제(A2)의 증가된 혈청 농도, 고밀도 지질단백질(HDL)-콜레스테롤의 감소된 혈청 농도, HDL(2b)-콜레스테롤의 감소된 혈청 농도, 아디포넥틴의 감소된 혈청 농도, 인지기능 저하 및 치매로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태를 치료 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명을 추가로 예시하기 위해, 다음과 같은 비제한적 실시예를 제시한다:
실시예 1: 텔미사르탄 80mg + HCTZ 25mg을 사용한 놀라운 반응률
업-타이트레이팅(up-titrating) 항고혈압제의 중요한 목적은 치료에 적절하게 반응하는 환자의 수를 증가시키기 위한 것이다. 놀랍게도 향상된 반응률은 텔미사르탄의 현 임상 데이타베이스가 특히 텔미사르탄 80mg/HCTZ 25mg을 사용한 치료시 반응률을 텔미사르탄 80mg/HCTZ 12.5mg을 사용한 치료시 반응률과 비교하는 관점에서 분석되는 경우 관찰되었다. 반응자는 DBP < 90mmHg 또는 10mmHg 이상의 감소로 정의된다. SBP에 대하여, 적당한 반응은 SBP < 140mmHg 또는 10mmHg 이상의 감소로 정의된다. 텔미사르탄 80mg/HCTZ 25mg을 텔미사르탄 80mg/HCTZ 12.5mg과 비교하고, 상기 언급된 정의를 적용시키는 경우, 확장기(DBP) 반응률은 조절 연구 환자에서 6.6% 증가하고, 추적 연구 환자에서 15.4% 증가한다. 수축기(SBP) 반응률은 조절된 연구 환자 및 추적 연구 환자에서 7.8% 개선된다.
다음 표는 프로젝트 데이타베이스로부터 텔미사르탄 80mg/HCTZ 12.5mg과 비교한 텔미사르탄 80mg/HCTZ 25mg에 대한 상세한 혈압 반응 데이타를 나타낸 것이다.
확장기 반응률
확장기 혈압
조절 연구 환자
치료 N 미반응률 반응률
T80/H12.5 528 35.0% 65.0%
T80/H25 134 28.4% 71.6%
추적 연구 환자
치료 N 미반응률 반응률
T80/H12.5 799 41.9% 58.1%
T80/H25 442 26.5% 73.5%
수축기 반응률
수축기 혈압
조절 연구 환자
치료 N 미반응률 반응률
T80/H12.5 528 24.2% 75.8%
T80/H25 134 16.4% 83.6%
추적 연구 환자
치료 N 미반응률 반응률
T80/H12.5 799 27.3% 72.7%
T80/H25 442 19.5% 80.5%
텔미사르탄 80mg/HCTZ 25mg을 텔미사르탄 80mg/HCTZ 12.5mg과 비교하고, SBP < 140mmHg 또는 20mmHg 이상의 감소의 수축기 혈압에 대한 보다 최근의 반응 기준을 적용하는 경우, 반응률은 조절 연구 환자에서 5.7%(61.5%에서 67.2%) 증가하고, 추적 연구 환자에서 9.4%(56.2%에서 65.6%) 증가한다.
텔미사르탄의 임상 데이타베이스로부터 현재의 증거 분석은 텔미사르탄 80mg/HCTZ 25mg 배합물이 한결같이 혈압 감소, 특히 반응률 면에서 보다 높은 임상 효능을 제공함을 제시한다. 증가된 용량의 HCTZ에 기인하는 반응률에서의 예시된 증가에도 불구하고, 텔미사르탄 80mg 및 HCTZ 25mg의 배합물에 대하여 관찰된 효과의 정도는 예상 이상이다.
실시예 2: 텔미사르탄 80mg 및 HCTZ 25mg을 포함하는 총 중량 680mg의 2층 정제의 조성
텔미사르탄 층
성분 정제당 mg
텔미사르탄 80.000
수산화나트륨 6.720
폴리비돈 K25 24.000
메글루민 24.000
정제수 (400.000)
소르비톨 337.280
마그네슘 스테아레이트 8.000
전체 텔미사르탄 층 480.000
하이드로클로로티아지드 층
성분 정제당 mg
하이드로클로로티아지드 25.000
락토즈 일수화물 99.100
미정질 셀룰로즈 64.000
옥수수 전분 6.000
산화제2철 0.900
나트륨 전분 글리콜레이트 4.000
정제수 (64.000)
마그네슘 스테아레이트 1.000
전체 하이드로클로로티아지드 층 200.000
실시예 3: 별개의 임상 시험에서 텔미사르탄 80mg + HCTZ 25mg을 사용하는 놀라운 고반응률의 확인
이용되는 임상 텔미사르탄 데이타베이스 분석에서 발견된 텔미사르탄 80mg + HCTZ 25mg의 놀라운 반응률을 확인하기 위해, 상응하는 반응률을 단계 1 및 단계 2 고혈압 환자에서 텔미사르탄 80mg + 하이드로클로로티아지드 25mg 배합물의 안전성 및 효능을 현재 이용되는 발사르탄 160mg + 하이드로클로로티아지드 25mg 배합물의 안전성 및 효능과 비교하기 위해 실제로 고안된 임상 시험을 위해 측정하였다(확인 연구). 이러한 연구는 랜덤, 이중맹검, 이중위약, 위약 대조, 강제 적정 시험이며, 전체 기간은 12주 이하(8주 활성 치료)이다. 표적 집단은 18세 이상의 남여 고혈압 환자를 포함한다.
이러한 연구의 주 목적은 MICARDIS
Figure 112007051760875-PCT00003
HCT(텔미사르탄 80mg/하이드로클로로티아지드 25mg)의 배합물이 시티드 트로프 커프(seated trough cuff) 혈압에 의해 측정된 단계 1 및 단계 2 고혈압 환자에서 DBP 및 SBP 감소에서 위약보다 우수하고, DBP 감소에서 DIOVAN
Figure 112007051760875-PCT00004
HCT(발사르탄 160mg/하이드로클로로티아지드 25mg) 만큼 적어도 효과적이고, 가능하게는 DBP 및 SBP 감소에서 DIOVAN
Figure 112007051760875-PCT00005
HCT보다 우수함을 보여주기 위한 것이다.
주요 종말점은 8주(비지트 6) 치료 기간(즉, MICARDIS
Figure 112007051760875-PCT00006
80mg 또는 DIOVAN
Figure 112007051760875-PCT00007
160mg으로 2주 치료에 이어 MICARDIS
Figure 112007051760875-PCT00008
HCT 80mg/25mg 또는 DIOVAN
Figure 112007051760875-PCT00009
HCT 160mg/25mg으로 각각 6주 치료, 또는 전체 8주에 대하여 위약)의 말미에 인-클리닉(in-clinic) 평균 시티드 트로프 커프 확장기 혈압(DBP) 및 수축기 혈압(SBP)에 대한 기준선(비지트 2)으로부터의 변화이다.
혈압은 트로프(즉, 연구 약물의 가장 최근의 흡입 후 23 내지 26시간 내)에서 측정하였다.
8주 치료 기간의 말미에서 인-클리닉 트로프 커프 혈압에 의해 측정된 이러한 연구에서 제2 효능 종말점은 다음을 포함한다:
1) 다음으로 정의된 평균 시티드 트로프 커프 측정을 기준으로 하여 처리에 반응하는 환자의 %:
DBP 대조: 트로프에서 평균 시티드 DBP < 90mmHg
DBP 반응: 트로프에서 평균 시티드 DBP < 90mmHg 및/또는 기준선으로부터의 변화 ≥10mmHg
SBP 반응: 트로프에서 평균 시티드 SBP < 140mmHg 및/또는 기준선으로부터의 변화 ≥10mmHg
정상 BP: 트로프에서 평균 시티드 SBP < 130mmHg 및 트로프에서 평균 시티드 DBP < 85mmHg
높은 정상: 트로프에서 평균 시티드 SBP 130mmHg 이상 140mmHg 미만 및 트로프에서 평균 시티드 DBP 85mmHg 이상 90mmHg 이하
2) 연구의 말미에서 수축기 BP ≥180mmHg 및/또는 확장기 BP ≥120mmHg로서 정의된 조절되지 않은 HTN 환자의 %.
안전성은 부작용의 검토 및 물리적 시험, 실험실 매개변수 및 바이탈 신호(평균 SBP, 평균 DBP) 및 맥박에서 기준선으로부터의 변화 측정을 통해 평가하였다. 연구 동안 임의의 시점에서, 평균 인-클리닉 SBP ≥180mmHg 및/또는 DBP ≥120mmHg의 환자를 안전 이유로 연구로부터 제외시켰다. 평균 값을 5분 동안 앉은 위치에서 평온하게 위치시킨 후 따로 2분 후 취한 3개의 연속적인 인-클리닉 혈압 측정으로부터 계산하였다.
환자 포함 기준은 다음과 같다:
1. 표기된 정보 동의를 제공하는 능력.
2. 18세 이상.
3. 환자에 허용되지 않은 위험 없이 현재의 항고혈압제 치료를 중지하는 능력(조사자의 결정).
4. 비지트 2(기준선)에서 시티드 커프 DBP ≥95mmHg.
환자 배제 기준은 다음과 같다:
1. a. 수술로 불임이지 않고/않거나,
b. 수유중이거나 임신중이고,
c. 가임 가능성이 있고, 출산 조절의 허용되는 수단을 하지 않고, 연구 동안 내내 이러한 방법을 사용하여 계속할 계획이 없고, 3개월을 초과하는 연구 참여 동안 주기적 임신 시험 제출에 동의하지 않은, 폐경기전 여성(준비 기간 시작 전 최종 월경 1년 이하). 출산 조절의 허용되는 방법은 경구, 이식 가능한 또는 주사 가능한 피임제를 포함한다.
2. 공지되거나 의심되는 부수적 고혈압.
3. 연구 동안 임의 시점에서 평균 시팅(sitting) SBP > 180mmHg 또는 평균 시팅 DBP > 120mmHg.
4. 다음의 실험실 매개변수에 의해 정의된 간 및/또는 신장 기능 장애:
a. SGPT (ALT) 또는 SGOT (AST) > 정상 범위의 상한의 2배, 또는
b. 혈청 크레아티닌 > 3.0mg/dL 또는 크레아티닌 제거 < 0.6ml/sec.
5. 양쪽 신장 동맥 협착, 홑 신장, 신후성 이식 또는 단지 하나의 신장만을 갖는 환자에서 신장 동맥 협착.
6. 임상적으로 관련된 저칼륨혈증 또는 고칼륨혈증.
7. 비보정 용적 소모.
8. 비보정 나트륨 소모.
9. 주요 알도스테론증.
10. 유전성 과당 불내증.
11. 담즙 폐쇄성 장애, 쓸개즙 정체, 또는 중간 또는 심한 간 기능 부족.
12. ACE 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 길항제를 사용한 치료 동안 맥관부종의 증상 특징을 이미 경험한 환자.
13. 준비 기간 시작 전 6개월 내에 약물 또는 알코올 의존력.
14. 약물이 프로토콜에 의해 허용되는 경우를 제외하고는 혈압에 영향을 주는 것으로 공지된 약물의 만성 투여.
15. 준비 기간 시작 1개월 내에 임의 연구용 약물 치료.
16. 공식 연구 약물(텔미사르탄, 발사르탄 또는 하이드로클로로티아지드)의 임의 성분에 대한 공지된 과민증.
17. 위약 준비 기간에 대한 금기(예: 이전 6개월 내에 발작, MI, 심장 수술, PTCA 또는 준비 기간 시작 이전 3개월 내에 앙기나).
18. 주요 조사자의 의견으로, 프로토콜의 안전한 달성 및 텔미사르탄, 발사르탄 또는 하이드로클로로티아지드의 안전한 투여를 허락하지 않는 기타 임상적 상태.
19. 야간 근무자.
20. 임상적으로 유의한 심신빈맥, 심방세동, 심방조동 또는 조사자에 의해 측정된 기타 임상적으로 관련된 심장 부정맥.
21. NYHA 기능성 부류 CHF III-IV.
22. 비대 폐쇄성 심근병증, 대동맥 협착, 대동맥 또는 승모판의 혈류역학적으로 관련된 협착.
23. HbA1C ≥10%로 정이된 적어도 이전의 3개월 동안 당뇨병이 불안정하고 조절되지 않는 환자.
24. 리튬 또는 콜레스티르아민 또는 콜레스티폴 수지(하이드로클로로티아지드과 잠재성 약물 상호작용)의 동시 사용.
25. 기술된 약물 또는 프로토콜 방법에 불순응력.
이러한 연구의 데이타의 분석은 텔미사르탄 80mg + HCTZ 25mg(T80/H25)의 반응률이 임상 텔미사르탄 데이타베이스의 분석 후보다 더 높음을 보여준다. 추가로, 이러한 반응률은 발사르탄 160mg + HCTZ 25mg(Val160/H25)의 반응률보다 더 높으나, 차이는 통계적으로 유의한 것으로 해석될 수 없다.
텔미사르탄 80mg + HCTZ 25mg(T80/H25) 및 발사르탄 160mg + HCTZ 25mg(Val160/H25)의 상세한 반응률 값은 다음과 같다:
T80/H25 (확인 연구) T80/H25 (실시예 1의 조절 연구) T80/H25 (실시예 1의 추적 연구) Val160/H25 (확인 연구)
DBP 반응 82.4 % 71.6 % 73.5 % 78.7 %
SBP 반응 87.6 % 83.6 % 80.5 % 84.8 %
새로운 EMEA SBP 반응 기준 75.2 % * 67.2 % 65.6 % 68.7 % **
* 비-블랙(non-black) 환자(76.6%) 및 블랙(black) 환자(70.6%)에 대한 반응률의 전체 값
** 비-블랙 환자(71.6%) 및 블랙 환자(59.5%)에 대한 반응률의 전체 값

Claims (24)

  1. 활성 성분으로서 안지오텐신 II 수용체 길항제 텔미사르탄 약 80mg 및 이뇨제 하이드로클로로티아지드(HCTZ) 약 25mg을 포함하는 고혈압 치료용 약제학적 조성물.
  2. 활성 성분으로서 반으로 쪼갤 수 있는 안지오텐신 II 수용체 길항제 텔미사르탄 약 160mg 및 이뇨제 하이드로클로로티아지드 약 50mg을 포함하는 고혈압 치료용 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 조성물이 정제 또는 캡슐인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 약제학적 조성물이 순간 방출 특징을 갖는 용해성 정제 매트릭스 중의 성분 텔미사르탄을 포함하는 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 이뇨제 하이드로클로로티아지드가 붕해성 약제학적 매트릭스 중의 별개의 층을 형성하는 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 텔미사르탄 또는 이의 염이 사실상 무정형 형태인 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 불활성 성분으로서 수산화나트륨, 메글루민, 포비돈, 소르비톨, 마그네슘 스테아레이트, 락토즈 일수화물, 미정질 셀룰로즈, 옥수수 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 용해성 정제 매트릭스가 염기성 시약, 수용성 희석제 및 임의로 기타 부형제 및 보조제를 포함하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 염기성 시약이 알칼리 금속 수산화물, 염기성 아미노산 및 메글루민으로부터 선택되는 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 수용성 희석제가 글루코즈와 같은 모노사카라이드; 수크로즈 및 락토즈와 같은 올리고사카라이드; 및 소르비톨, 만니톨, 에리트롤 및 크실리톨과 같은 당 알코올로부터 선택되는 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 기타 부형제 및 보조제가 결합제, 담체, 충전제, 윤활제, 유동 조절제, 결정화 지연제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제로부터 선택되는 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 텔미사르탄 및 염기성 시약을 포함하는 수용액을 분무 건조시켜 분무 건조된 과립을 수득하고, 당해 분무 건조된 과립을 수용성 희석제와 혼 합하여 예비 혼합물을 수득하고, 당해 예비 혼합물을 윤활제와 혼합하여 최종 블렌드를 수득하고, 최종 블렌드를 압착하여 제1 정제 층을 형성시킴으로써 정제 매트릭스를 제조하는 조성물.
  13. 제5항에 있어서, 붕해성 정제 매트릭스가 충전제, 결합제, 붕해제 및 임의로 기타 부형제 및 보조제를 포함하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 기타 부형제 및 보조제가 담체, 희석제, 윤활제, 유동 조절제, 가용화제, 산화방지제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제로부터 선택되는 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물이 알루미늄 호일 블리스터 팩 또는 폴리프로필렌 튜브 및 HDPE 병과 같은 방습 패킹재 중에 패킹된 조성물 정제.
  16. 이뇨제 하이드로클로로티아지드 25mg을 안지오텐신 II 수용체 길항제 텔미사르탄 80mg과 배합한 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 환자에서 고혈압 치료 방법.
  17. 제16항에 있어서, 환자의 혈압이 안지오텐신 II 수용체 길항제를 사용한 치료 또는 당해 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 저용량의 하이드로클로로티아지 드(HCTZ)의 배합 치료에 의해 충분하게 조절되지 않는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 환자의 플라즈마 레닌 활성 또는 플라즈마 레닌 농도가 낮은 방법.
  19. 제16항에 있어서, 발작, 심근 경색, 일시적 허혈 발작, 울혈성 심부전증, 심혈관 질환, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 예비당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 대사 증후군(증후군 X), 비만, 고중성지방혈증, C-반응성 단백질의 증가된 혈청 농도, 지질단백질(a)의 증가된 혈청 농도, 호모시스테인의 증가된 혈청 농도, 저밀도 지질단백질(LDL)-콜레스테롤의 증가된 혈청 농도, 지질단백질 관련 포스포리파제(A2)의 증가된 혈청 농도, 고밀도 지질단백질(HDL)-콜레스테롤의 감소된 혈청 농도, HDL(2b)-콜레스테롤의 감소된 혈청 농도, 아디포넥틴의 감소된 혈청 농도, 인지기능 저하 및 치매로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태를 추가로 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  20. 혈압이 안지오텐신 II 수용체 길항제를 사용한 치료 또는 당해 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 저용량의 HCTZ의 배합 치료에 의해 충분하게 조절되지 않는 환자에서 고혈압을 치료하기 위해 안지오텐신 II 수용체 길항제 텔미사르탄 및 이뇨제 하이드로클로로티아지드를 포함하는, 안지오텐신 II 수용체 길항제 텔미사르탄 및 이뇨제 하이드로클로로티아지드(HCTZ)의 중량비가 텔미사르탄 약 80mg 및 하 이드로클로로티아지드 약 25mg의 1일 용량으로 환자 치료에 효과적인 약제학적 단위 투여 형태를 제조하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 투여 형태가 텔미사르탄 약 80mg 및 하이드로클로로티아지드 약 25mg을 포함하는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 투여 형태가 텔미사르탄 약 40mg 및 하이드로클로로티아지드 약 12.5mg을 포함하는 방법.
  23. 제20항에 있어서, 투여 형태가 반으로 쪼갤 수 있는 텔미사르탄 약 160mg 및 하이드로클로로티아지드 약 50mg을 포함하는 방법.
  24. 제1항 또는 제2항에 따르는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 텔미사르탄 및 하이드로클로로티아지드(HCTZ)의 용도.
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