CN108653227A - 一种替米沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种替米沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法。本发明的替米沙坦氢氯噻嗪片，包括氢氯噻嗪内芯片和替米沙坦外层片，所述替米沙坦外层片包括如下重量份的组分：替米沙坦钠盐290～340份，填充剂1400～1600份，粘合剂70～90份，增溶剂80～120份和润滑剂16～24份。本发明的替米沙坦氢氯噻嗪片均一性和脆碎度好，溶出度高，产品质量稳定。

Description

一种替米沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种替米沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法。
背景技术
替米沙坦氢氯噻嗪片是一种血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂，其为替米沙坦与利尿剂氢氯噻嗪所组成的复方降压剂，每片含有替米沙坦40mg和氢氯噻嗪12.5mg。替米沙坦与氢氯噻嗪的联合应用能够减少药物的不良反应，增强降压效果。替米沙坦氢氯噻嗪片中的替米沙坦与氢氯噻嗪均为难溶性药物，为了增加替米沙坦氢氯噻嗪片中替米沙坦在人体的溶出度，通常将替米沙坦制成相应的钠盐。
目前，替米沙坦氢氯噻嗪片复方制剂通常由氢氯噻嗪内芯片和替米沙坦外层片组成，替米沙坦外层片的制备方法主要包括以下两种方式：1)将替米沙坦制成钠盐溶液，随后采用喷雾干燥法干燥得到细粉，再与相应的辅料进行预混、总混，最后将外层片颗粒与内芯片压片成型；2)将替米沙坦制成钠盐溶液，随后加入适量有机溶剂乙醇进行低真空减压浓缩，浓缩完全后，再将浓缩液转移到搪瓷盘中进行真空干燥，将干燥所得固体粉碎过筛得到钠盐细粉，再与相应的辅料预混、总混，最后将外层片颗粒与内芯压片成型。
上述第一种方式存在设备投入较大、能耗高、物料损失大、增加生产成本等缺陷；特别是，在喷雾干燥过程中，钠盐的受热温度较高，从而影响钠盐的质量，此外，在总混过程中存在混料不均匀、颗粒含量不均一等问题，从而造成产品质量不稳定。上述第二种方式需要采用有机溶剂乙醇，存在一定的安全隐患，且钠盐经过机械粉碎与过筛，物料损耗较大，污染较为严重；特别是，上述方式得到的钠盐质量不稳定，不仅影响产品质量，还造成生产不稳定，显著增加了产品的生产成本。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种替米沙坦氢氯噻嗪片，其均一性和脆碎度好，溶出度高，产品质量稳定。
本发明的第二目的在于提供一种替米沙坦氢氯噻嗪片的制备方法，该方法生产操作简单、能耗低，无安全隐患，不会造成污染，在降低生产成本的同时，保证了钠盐质量。
本发明提供一种替米沙坦氢氯噻嗪片，包括氢氯噻嗪内芯片和替米沙坦外层片，所述替米沙坦外层片包括如下重量份的组分：替米沙坦钠盐290～340份，填充剂1400～1600份，粘合剂70～90份，增溶剂80～120份和润滑剂16～24份。
在本发明中，可以理解的是，各组分均为药用级，可以通过常规方式购得或制得。
本发明的替米沙坦钠盐可以通过替米沙坦与碱性钠溶液反应得到；其中：替米沙坦与碱性钠的摩尔比可以为1：(1.1～1.8)；碱性钠例如可以为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等。更具体地，可以将280～320份替米沙坦与碱性钠溶液反应得到上述290～340份替米沙坦钠盐。
优选地，所述碱性钠可以为氢氧化钠；所述碱性钠溶液可以通过将21.8～24.8份碱性钠溶于600～1200份纯化水制得。
进一步地，本发明的替米沙坦外层片包括如下重量份的组分：替米沙坦钠盐290～310份，填充剂1500～1600份，粘合剂70～80份，增溶剂80～90份和润滑剂16～20份。具有上述组成的替米沙坦外层片能够提高替米沙坦氢氯噻嗪片的均一性、脆碎度和溶出度高，产品质量稳定。
在本发明中，填充剂又称稀释剂，其主要用途是增加片剂的重量和体积。具体地，本发明的填充剂选自山梨醇、微晶纤维素和淀粉中的至少一种，优选为山梨醇；上述特定的填充剂有利于保证片剂的脆碎度，同时有利于提高片剂的均一性和溶出度。
增溶剂主要用于增加替米沙坦钠盐的溶解度。具体地，本发明的增溶剂选自葡甲胺和吐温80中的至少一种，优选为葡甲胺；上述特定的增溶剂能够与替米沙坦形成复合盐，从而有利于增加替米沙坦的溶解度，进而提高片剂的溶出度。
粘合剂具有一定的粘性，主要用于增加各组分粒子之间的结合力，从而利于制粒和压片。具体地，本发明的粘合剂选自聚维酮K30和羟丙基纤维素中的至少一种，优选为聚维酮K30；上述特定的粘合剂有利于提高片剂的加工成型，成品率高，且片剂产品的脆碎度和溶出度好。
润滑剂是压片前加入的用以降低颗粒或片剂与冲模间摩擦力的辅料；由于其减少了与冲模的摩擦，因此能够增加颗粒的滑动性，使填充良好、片剂的密度分布均匀，保证了推出片剂的完整性。具体地，本发明的润滑剂选自硬脂酸镁、碳酸钙、滑石粉和硬脂酸中的至少一种，优选为硬脂酸镁；上述特定的润滑剂便于均匀压片，且能够保证片重差异符合要求。
本发明还提供上述替米沙坦氢氯噻嗪片的制备方法，包括如下步骤：
将280～320份替米沙坦与80～120份增溶剂溶解于碱性钠溶液中，制得替米沙坦钠盐溶液；
将1400～1600份填充剂和70～90份粘合剂进行搅拌干混，随后加入所述替米沙坦钠盐溶液，制粒，得到软材；
对所述软材进行湿整粒，随后热风循环干燥，制得干颗粒；
向所述干颗粒中加入16～24份润滑剂，随后过筛、总混，得到外层片颗粒；
将所述外层片颗粒与所述氢氯噻嗪内芯片混合压片，制得所述替米沙坦氢氯噻嗪片。
本发明对碱性钠不作严格限制，只要能够与替米沙坦反应形成替米沙坦钠盐即可，其中：替米沙坦与碱性钠中钠元素的摩尔比可以为1：(1.1-1.8)。具体地，所述碱性钠可以选自氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的至少一种；优选地，所述碱性钠为氢氧化钠，所述碱性钠溶液是通过将21.8～24.8份碱性钠溶于600～1200份纯化水制得。
在本发明中，采用湿法制粒机进行所述干混和制粒；其中，干混可以在25～30HZ的条件下进行，干混时间可以为3～5min；制粒可以在35～40HZ的条件下进行，制粒时间可以为1～2min。上述湿法制粒方式无需采用有机溶剂，因此不存在安全隐患，同时不会造成污染。
进一步地，进行所述热风循环干燥时，可以控制温度为60～65℃，时间为3～5h；特别是，可以控制所述干颗粒的含水量≤4％。上述干燥方式温度较低，不会影响替米沙坦钠盐的质量，此外物料损失小，有利于降低产品的生产成本。
此外，可以控制所述外层片颗粒的休止角为20°～25°。该休止角范围的颗粒流动性较好，易于满足压片要求。
在本发明中，可以采用本领域常规方法将上述外层片颗粒与常规氢氯噻嗪内芯片混合压片，从而制得替米沙坦氢氯噻嗪片；替米沙坦氢氯噻嗪片中替米沙坦和氢氯噻嗪的含量可以为常规剂量，每片替米沙坦氢氯噻嗪片例如可以含有替米沙坦40mg和氢氯噻嗪12.5mg。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1、本发明的替米沙坦氢氯噻嗪片均一性和脆碎度好，溶出度高，产品质量稳定；其中，替米沙坦氢氯噻嗪片的减失重量<1％，进一步≤0.25％，溶出度≥90％，重量差异在±2.0％以内。
2、本发明的替米沙坦氢氯噻嗪片的制备方法所需设备及生产操作简单、能够低、生产投入较少，且安全系数大，其避免了钠盐机械粉碎与震荡过筛处理以及采用有机溶剂所带来的污染严重、损耗大、存在安全隐患等缺陷，在降低生产成本的同时，保证了产品质量。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
各实施例采用的原辅料见表1。
表1原辅料规格及来源
原料名称 规格 厂家
替米沙坦 药用 常州亚邦制药有限公司
山梨醇 药用 广西南宁化学制药有限责任公司
氢氧化钠 药用 湖北葛店人福药用辅料有限责任公司
聚维酮K30 药用 博爱新开源制药有限公司
葡甲胺 药用 西安力邦制药有限公司
硬脂酸镁 药用 湖州展望药业有限公司
纯化水 药用 常规制备
实施例1
本实施例的替米沙坦氢氯噻嗪片，包括氢氯噻嗪内芯片和替米沙坦外层片，其中替米沙坦外层片的组成见表2。
表2实施例1替米沙坦外层片的组成
组分 原辅料名称 规格 重量/g
替米沙坦钠盐 替米沙坦钠盐 药用 292
填充剂 山梨醇 药用 1500
粘合剂 聚维酮K30 药用 70
增溶剂 葡甲胺 药用 80
润滑剂 硬脂酸镁 药用 16
本实施例的替米沙坦氢氯噻嗪片的制备方法如下：
1、制粒
将21.8g氢氧化钠溶于600g的纯化水中，制得氢氧化钠溶液；
将280g替米沙坦与80g葡甲胺溶解在上述氢氧化钠溶液中，制得含有292g替米沙坦钠盐的替米沙坦钠盐溶液，备用；
将1500g山梨醇与70g聚维酮K30置于湿法制粒机中，在30HZ下搅拌干混4分钟，然后在90s内加入上述替米沙坦钠盐溶液，在35HZ下制粒1分钟，出料，得到软材。
2、湿整粒
开启摇摆式颗粒机，将上述制备的软材过20～24目筛进行湿整粒，得到湿颗粒。
3、干燥
将上述得到的湿颗粒均匀地铺设于不锈钢盘中，随后置于热风循环烘箱中，在60℃左右的温度下干燥5h左右，制得含水量为2.3％的干颗粒。
4、干整粒
向将上述制得的干颗粒中加入硬脂酸镁，随后采用摇摆式颗粒机过24目筛进行干整粒。
5、总混
将干整粒后的颗粒置入三维混合机混合10分钟左右，得到休止角为23°的外层片颗粒。
6、制片
将上述外层片颗粒与氢氯噻嗪内芯片混合压片，即制得替米沙坦氢氯噻嗪片，其中：每片替米沙坦氢氯噻嗪片含有替米沙坦40mg和氢氯噻嗪12.5mg。
按照《中华人民共和国药典》2015年版第四部通则0921、0923、0931第二法对上述制备的替米沙坦氢氯噻嗪片进行质量检测，结果见表8。
实施例2
本实施例的替米沙坦氢氯噻嗪片，包括氢氯噻嗪内芯片和替米沙坦外层片，其中替米沙坦外层片的组成见表3。
表3实施例2替米沙坦外层片的组成
组分 原辅料名称 规格 重量/g
替米沙坦钠盐 替米沙坦钠盐 药用 302
填充剂 山梨醇 药用 1600
粘合剂 聚维酮K30 药用 70
增溶剂 葡甲胺 药用 80
润滑剂 硬脂酸镁 药用 16
本实施例的替米沙坦氢氯噻嗪片的制备方法如下：
1、制粒
将21.8g氢氧化钠溶于600g的纯化水中，制得氢氧化钠溶液；
将290g替米沙坦与80g葡甲胺溶解在上述氢氧化钠溶液中，制得含有302g替米沙坦钠盐的替米沙坦钠盐溶液，备用；
将1600g山梨醇与70g聚维酮K30置于湿法制粒机中，在30HZ下搅拌干混5分钟，然后在60s内加入上述替米沙坦钠盐溶液，在35HZ下制粒2分钟，出料，得到软材。
2、湿整粒
开启摇摆式颗粒机，将上述制备的软材过20～24目筛进行湿整粒，得到湿颗粒。
3、干燥
将上述得到的湿颗粒均匀地铺设于不锈钢盘中，随后置于热风循环烘箱中，在65℃左右的温度下干燥3h左右，制得含水量为2.7％的干颗粒。
4、干整粒
向将上述制得的干颗粒中加入硬脂酸镁，随后采用摇摆式颗粒机过24目筛进行干整粒。
5、总混
将干整粒后的颗粒置入三维混合机混合15分钟左右，得到休止角为22°的外层片颗粒。
6、制片
将上述外层片颗粒与氢氯噻嗪内芯片混合压片，即制得替米沙坦氢氯噻嗪片，其中：每片替米沙坦氢氯噻嗪片含有替米沙坦40mg和氢氯噻嗪12.5mg。
按照《中华人民共和国药典》2015年版第四部通则0921、0923、0931第二法对上述制备的替米沙坦氢氯噻嗪片进行质量检测，结果见表8。
实施例3
本实施例的替米沙坦氢氯噻嗪片，包括氢氯噻嗪内芯片和替米沙坦外层片，其中替米沙坦外层片的组成见表4。
表4实施例3替米沙坦外层片的组成
组分 原辅料名称 规格 重量/g
替米沙坦钠盐 替米沙坦钠盐 药用 292
填充剂 山梨醇 药用 1500
粘合剂 聚维酮K30 药用 70
增溶剂 葡甲胺 药用 80
润滑剂 硬脂酸镁 药用 16
本实施例的替米沙坦氢氯噻嗪片的制备方法如下：
1、制粒
将21.8g氢氧化钠溶于600g的纯化水中，制得氢氧化钠溶液；
将280g替米沙坦与80g葡甲胺溶解在上述氢氧化钠溶液中，制得含有292g替米沙坦钠盐的替米沙坦钠盐溶液，备用；
将1500g山梨醇与70g聚维酮K30置于湿法制粒机中，在30HZ下搅拌干混3分钟，然后在75s内加入上述替米沙坦钠盐溶液，在35HZ下制粒1.5分钟，出料，得到软材。
2、湿整粒
开启摇摆式颗粒机，将上述制备的软材过20～24目筛进行湿整粒，得到湿颗粒。
3、干燥
将上述得到的湿颗粒均匀地铺设于不锈钢盘中，随后置于热风循环烘箱中，在60℃左右的温度下干燥4h左右，制得含水量为3.8％的干颗粒。
4、干整粒
向将上述制得的干颗粒中加入硬脂酸镁，随后采用摇摆式颗粒机过24目筛进行干整粒。
5、总混
将干整粒后的颗粒置入三维混合机混合5分钟左右，得到休止角为23°的外层片颗粒。
6、制片
将上述外层片颗粒与氢氯噻嗪内芯片混合压片，即制得替米沙坦氢氯噻嗪片，其中：每片替米沙坦氢氯噻嗪片含有替米沙坦40mg和氢氯噻嗪12.5mg。
按照《中华人民共和国药典》2015年版第四部通则0921、0923、0931第二法对上述制备的替米沙坦氢氯噻嗪片进行质量检测，结果见表8。
对照例1
本对照例除替米沙坦外层片的组成与实施例1不同之外(即增溶剂采用十二烷基硫酸钠替换实施例1的葡甲胺)，其它均与实施例1基本相同；本对照例的替米沙坦外层片的组成见表5。
表5对照例1替米沙坦外层片的组成
组分 原辅料名称 规格 重量/g
替米沙坦钠盐 替米沙坦钠盐 药用 292
填充剂 山梨醇 药用 1500
粘合剂 聚维酮K30 药用 70
增溶剂 十二烷基硫酸钠 药用 80
润滑剂 硬脂酸镁 药用 16
本对照例的替米沙坦氢氯噻嗪片的制备过程中，干颗粒的含水量为3.2％，外层片颗粒的休止角为40°。
按照《中华人民共和国药典》2015年版第四部通则0921、0923、0931第二法对上述制备的替米沙坦氢氯噻嗪片进行质量检测，结果见表8。
对照例2
本对照例除替米沙坦外层片的组成与实施例1不同之外(即采用60g羟丙基纤维素替换实施例1的70g聚维酮K30)，其它均与实施例1基本相同；本对照例的替米沙坦外层片的组成见表6。
表6对照例2替米沙坦外层片的组成
组分 原辅料名称 规格 重量/g
替米沙坦钠盐 替米沙坦钠盐 药用 292
填充剂 山梨醇 药用 1500
粘合剂 羟丙基纤维素 药用 60
增溶剂 十二烷基硫酸钠 药用 80
润滑剂 硬脂酸镁 药用 16
本对照例的替米沙坦氢氯噻嗪片的制备过程中，干颗粒的含水量为3.5％，外层片颗粒的休止角为38°。
按照《中华人民共和国药典》2015年版第四部通则0921、0923、0931第二法对上述制备的替米沙坦氢氯噻嗪片进行质量检测，结果见表8。
对照例3
本对照例除替米沙坦外层片的组成与实施例1不同之外(即填充剂采用乳糖替换实施例1的山梨醇)，其它均与实施例1基本相同；本对照例的替米沙坦外层片的组成见表7。
表7对照例3替米沙坦外层片的组成
本对照例的替米沙坦氢氯噻嗪片的制备过程中，干颗粒的含水量为2.1％，外层片颗粒的休止角为32°。
按照《中华人民共和国药典》2015年版第四部通则0921、0923、0931第二法对上述制备的替米沙坦氢氯噻嗪片进行质量检测，结果见表8。
表8替米沙坦氢氯噻嗪片的质量检测结果
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种替米沙坦氢氯噻嗪片，包括氢氯噻嗪内芯片和替米沙坦外层片，其特征在于，所述替米沙坦外层片包括如下重量份的组分：替米沙坦钠盐290～340份，填充剂1400～1600份，粘合剂70～90份，增溶剂80～120份和润滑剂16～24份；
优选地，所述填充剂选自山梨醇、微晶纤维素和淀粉中的至少一种；
优选地，所述增溶剂选自葡甲胺和吐温80中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的替米沙坦氢氯噻嗪片，其特征在于，所述替米沙坦外层片包括如下重量份的组分：替米沙坦钠盐290～310份，填充剂1500～1600份，粘合剂70～80份，增溶剂80～90份和润滑剂16～20份；
优选地，所述填充剂为山梨醇；所述增溶剂为葡甲胺。
3.根据权利要求1所述的替米沙坦氢氯噻嗪片，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮K30和羟丙基纤维素中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的替米沙坦氢氯噻嗪片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、碳酸钙、滑石粉和硬脂酸中的至少一种。
5.权利要求1至4任一所述的替米沙坦氢氯噻嗪片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将280～320份替米沙坦与80～120份增溶剂溶解于碱性钠溶液中，制得替米沙坦钠盐溶液；
将1400～1600份填充剂和70～90份粘合剂进行搅拌干混，随后加入所述替米沙坦钠盐溶液，制粒，得到软材；
对所述软材进行湿整粒，随后热风循环干燥，制得干颗粒；
向所述干颗粒中加入16～24份润滑剂，随后过筛、总混，得到外层片颗粒；
将所述外层片颗粒与所述氢氯噻嗪内芯片混合压片，制得所述替米沙坦氢氯噻嗪片。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱性钠选自氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的至少一种；
优选地，所述碱性钠为氢氧化钠，所述碱性钠溶液是通过将21.8～24.8份碱性钠溶于600～1200份纯化水制得。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，采用湿法制粒机进行所述干混和制粒；其中，干混在25～30HZ的条件下进行，干混时间为3～5min；制粒在35～40HZ的条件下进行，制粒时间为1～2min。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，进行所述热风循环干燥时，控制温度为60～65℃，时间为3～5h。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，控制所述干颗粒的含水量≤4％。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，控制所述外层片颗粒的休止角为20°～25°。
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