CN107582531B

CN107582531B - 一种利伐沙班固体制剂及其制备方法

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Publication number: CN107582531B
Application number: CN201710545287.XA
Authority: CN
Inventors: 韩志东; 申丽先; 刘承然; 沈利; 赵栋; 王�琦; 王利春; 王晶翼
Original assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2016-07-06
Filing date: 2017-07-06
Publication date: 2020-12-29
Anticipated expiration: 2037-07-06
Also published as: CN107582531A

Abstract

本发明公开了一种利伐沙班固体制剂的制备方法，包括如下步骤：a、将粘合剂和利伐沙班等辅料混合，得预混物，将未与粘合剂预混的辅料加入到水中得造粒液，用于制备得利伐沙班固体制剂。本发明的制备工艺操作简便，适合工业化生产。

Description

一种利伐沙班固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种利伐沙班固体制剂及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

利伐沙班是一种低分子量的具有高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，可用于预防、治疗各种栓塞性疾病。目前临床上常用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成，也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。

利伐沙班的化学名称为5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1，3-恶唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺，其微溶于丙酮，几乎不溶于水，因此以利伐沙班为活性成分制备固体口服制剂都面临着溶出速率及溶出度低、生物利用度差的问题。

为解决利伐沙班溶出慢的问题，目前采取的方法包括：将利伐沙班微粉化处理，使利伐沙班固体粒径减小；采用湿法粉碎工艺，以减小利伐沙班粒径；使用预先亲水化处理的利伐沙班作为制剂的活性成分等。CN103877060A将利伐沙班作为活性成分进行微粉化预处理，使其粒径达到10μm以下后进行与辅料混匀制粒。CN103705520A公开的制备方法以利伐沙班为活性成分，采用湿法粉碎的方法粉碎，使粒径减小到5μm，同时制备成混悬溶液；将混悬溶液喷入其他辅料中制成颗粒，保证利伐沙班的溶出度及溶出速率。CN1886120A提供了一种利伐沙班固态药物组合物的制备方法，需先对利伐沙班进行亲水化处理以改善其吸收性能、提高生物利用率，即将利伐沙班悬浮于含溶剂、亲水粘合剂和湿润剂的溶液中，然后再引入到湿法造粒中进行制粒。这种制备方法在工艺上操作繁琐，成本增加，并且对利伐沙班预先进行亲水化处理存在晶型改变以及有关物质增加的缺陷，使药品的稳定性降低，药物毒性增加。将利伐沙班微粉化至粒径10μm以下，对工艺条件要求较高，成本增加；采用湿法粉碎的方法不仅会会造成晶型的改变以及有关物质的增加，使药品的稳定性降低，药物毒性增加，也会造成一部分主药、粘合剂和润湿剂混合液的损失，工业化生产将面临收率降低、成本增加的问题。

因此，对于难溶性药物利伐沙班，开发出一种操作简便、适合工业化生产的制备工艺且有利于提高其溶出速率和溶出度的利伐沙班固体制剂，成为了一个亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利伐沙班固体制剂及其制备方法，以解决现有制备工艺步骤繁琐、生产成本高以及利伐沙班溶出速率慢的问题。

本发明提供了一种利伐沙班固体制剂，它是包含下述重量百分比的原辅料制备而成：利伐沙班5％-35％、填充剂20％-78.4％、崩解剂3％-10％、粘合剂2％-10％、润湿剂0.1％-1.0％。

本发明所述的利伐沙班固体制剂中，所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或几种；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种；所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种，上述粘合剂属于亲水性粘合剂；所述的润湿剂为十二烷基硫酸钠。

进一步地，本发明所述利伐沙班固体制剂还包含润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁。

优选地，所述的填充剂为微晶纤维素和乳糖重量比为2:1～1:6的混合物；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素。

在本发明中，所述的利伐沙班固体制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂。

本发明提供了一种所述利伐沙班固体制剂的制备方法，包括如下步骤：

a、将所述粘合剂、利伐沙班与填充剂、崩解剂或润湿剂中的一种或几种原辅料混合，得预混物，备用；

b、将未与所述粘合剂、利伐沙班预混的原辅料加入到制粒溶剂中，得造粒液，备用；

c、将步骤a的预混物和步骤b的造粒液混合制备成颗粒；

d、将c步骤所得的颗粒与辅助性成分混匀，制备得利伐沙班固体制剂；其中，所述的辅助性成分为润滑剂。

本发明上述的润滑剂为广义的润滑剂，即包括助流剂、抗粘剂和润滑剂。

本发明提供一种利伐沙班固体制剂的制备方法，包括如下步骤：

a、将所述粘合剂与利伐沙班、填充剂和崩解剂混合，得预混物，备用；

b、将润湿剂加入到水中，得造粒液，备用；

c、将a步骤所得的预混物置于湿法制粒机内，再加入b步骤所得的造粒液制粒；

d、加入润滑剂，混匀，压片，即制备得利伐沙班固体制剂。

a、将利伐沙班与润湿剂、粘合剂、填充剂和崩解剂混合，得预混物；

b、以水作为造粒液；

c、将a步骤所得的混合物置于流化床中，喷入水，流化床制粒；

d、加入润滑剂，混匀，压片，即制备得利伐沙班固体制剂。

在本发明所述利伐沙班固体制剂的制备方法，c步骤还包括整粒步骤，所述整粒包括第一次整粒、第二次整粒，均采用30目筛网；第一次整粒后于60℃干燥1h。

本发明提供了一种利伐沙班固体制剂或根据所述制备方法得到的利伐沙班固体制剂，所述的利伐沙班固体制剂是由下述重量百分比的原辅料、辅助性成分制备而成：利伐沙班5％-35％、填充剂20％-78.4％、崩解剂3％-10％、粘合剂2％-10％、润湿剂0.1％-1.0％、润滑剂0.1％-1.0％。

本发明中，所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或几种；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种；所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种，上述粘合剂属于亲水性粘合剂；所述的润湿剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆中的一种或两种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。

进一步优选地，所述的填充剂为微晶纤维素和乳糖重量比为2:1～1:6的混合物；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述的粘合剂为羟丙甲纤维素；所述的润湿剂为十二烷基硫酸钠；所述的润滑剂为硬脂酸镁；所述的利伐沙班为粒径在15μm以下的微粉。

本发明所述的制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂。

进一步地，根据所述制备方法得到的利伐沙班固体制剂，包含下述重量百分比的原辅料制备而成：利伐沙班5％-35％、微晶纤维素10％-50％、乳糖10％-50％、交联羧甲基纤维素钠3％-10％、羟丙基甲基纤维素2％-10％、十二烷基硫酸钠0.1％-1.0％、硬脂酸镁0.1％-1.0％。

进一步地，根据所述制备方法得到的利伐沙班固体制剂，包含下述重量百分比的原辅料制备而成：利伐沙班11.8％-23.6％、微晶纤维素35.5％-42.6％、乳糖31.1-35.8％、交联羧甲基纤维素钠3.7％-4.8％、羟丙基甲基纤维素3.5％、十二烷基硫酸钠0.8％、硬脂酸镁0.7％。

优选地，利伐沙班固体制剂，包含下述重量百分比的原辅料制备而成：利伐沙班11.8％、微晶纤维素42.6％、乳糖35.8％、交联羧甲基纤维素钠4.8％、羟丙基甲基纤维素3.5％、十二烷基硫酸钠0.8％、硬脂酸镁0.7％，该固体制剂中填充剂为微晶纤维素和乳糖，填充剂含量为78.4％；或，

利伐沙班17.7％、微晶纤维素42.5％、乳糖31.1％、交联羧甲基纤维素钠3.7％、羟丙基甲基纤维素3.5％、十二烷基硫酸钠0.8％、硬脂酸镁0.7％，该固体制剂中填充剂为微晶纤维素和乳糖，填充剂含量为73.6％；或，

利伐沙班23.6％、微晶纤维素35.3％、乳糖31.1％、交联羧甲基纤维素钠4.8％、羟丙基甲基纤维素3.5％、十二烷基硫酸钠0.8％、硬脂酸镁0.7％，该固体制剂中填充剂为微晶纤维素和乳糖，填充剂含量为66.4％。

与现有技术相比，本发明制备方法中利伐沙班不用预先采用亲水粘合剂进行亲水化处理，不仅大大降低了利伐沙班作为药物的晶型改变和有关物质增加，使药物的稳定性提高，毒性降低；而且极大的简化了工艺流程，更适合工业化生产，减少了利伐沙班固有损耗的步骤，提高收率；且本发明的制备工艺方法使制粒设备制粒能力增大，用时缩短，降低了生产成本。本制备工艺方法操作技术简单，不会出现制备过程中粘连等问题，更便于通过控制颗粒水分等指标，可更好控制产品质量，收率高，更适合工业化大生产。

本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

下面将结合具体实施例对本发明的利伐沙班固体制剂的制备方法作进一步详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为根据实施例1制备的利伐沙班片在四种介质中的溶出曲线图；

图2为根据实施例2制备的利伐沙班片在四种介质中的溶出曲线图。

具体实施方式

本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。以下所述HPMC即羟丙基甲基纤维素，SDS即十二烷基硫酸钠。

实施例1 本发明利伐沙班固体制剂的制备

表1 利伐沙班片剂组成

制备工艺

1)对利伐沙班微粉化处理，控制利伐沙班粒径D90<15μm，备用；

2)将十二烷基硫酸钠加入到水中，水的用量为原辅料总量的19.0％--25％v/w，配制成溶液备用；

3)将微粉后的利伐沙班、HPMC、微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠混合后备用；

4)将步骤3所得的混合物置入多功能湿法混合制粒机，随后加入步骤2所得的溶液，制粒，用30目筛网整粒，60℃干燥1h，干颗粒过30目筛网，再次整粒，取30目筛网以下的颗粒再加入硬脂酸镁混匀后备用；

5)压片过程中，测定片子硬度，调整压片机压力，使片子硬度达到50-80N，使压制成直径6mm，硬度为50-80N片子。

6)包薄膜衣：包衣粉为胃溶型薄膜包衣预混剂，配制包衣液的固含量在5-12％，控制锅转速1-8rpm/min，排风温度35-50℃，增重至2％-4％w/w。

实施例2 本发明利伐沙班固体制剂的制备

表2 利伐沙班片剂组成

制备工艺

1)对利伐沙班微粉化处理，使达到一定粒径，备用；

2)将微粉后的利伐沙班与十二烷基硫酸钠、HPMC、微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠混合后备用；

3)将步骤2所得的固体混合物置入流化床，喷入纯化水，流化制粒；

4)用30目筛网整粒，将所得颗粒与硬脂酸镁混匀，备用；

5)压片过程中，测定片子硬度，调整压片机压力，使片子硬度达到50-80N，使压制成直径6mm，硬度为50-80N片子；

6)包薄膜衣：包衣粉为胃溶型薄膜包衣预混剂，配制包衣液的固含量在5-12％，控制锅转速1-8rpm/min，排风温度35-50℃，增重至2％-4％。

以下通过溶出试验证明本发明的有益效果。

试验例1 本发明利伐沙班固体制剂的溶出试验

1、实验方法

配制不同溶出介质：pH4.5+0.4％SDS、pH1.2+0.4％SDS、pH6.8+0.4％SDS、水+0.4％SDS，在37±0.5℃温度下采用浆法测定不同的利伐沙班片剂在上述四种溶出介质中的溶出情况，其中取样时间分别为5、10、15、20、30、45、60min。四种溶出介质的配制方法见表3。

表3 溶出介质配制方法

2、实验结果

根据实施例1～2制备的利伐沙班溶出度测定结果分别见表4～5，溶出曲线见图1～2。

表4 根据实施例1制备的利伐沙班溶出度测定结果

取样时间	pH6.8	水	pH1.2	pH4.5
					5min	37.54％	40.26％	35.33％	38.86％
10min	82.34％	86.40％	75.66％	85.83％
					15min	90.90％	95.58％	85.04％	92.31％
20min	92.05％	96.31％	89.66％	94.73％
					30min	93.67％	97.90％	92.90％	93.70％
45min	94.56％	98.05％	95.07％	95.09％
					60min	97.14％	98.40％	96.25％	95.21％

表5 根据实施例2制备的利伐沙班溶出度测定结果

取样时间	pH6.8	水+0.4％SDS	pH1.2	pH4.5
					5min	45.78％	50.47％	50.07％	53.37％
10min	79.91％	85.97％	72.55％	79.52％
					15min	86.24％	89.39％	76.86％	85.32％
20min	87.25％	90.21％	80.60％	87.48％
					30min	90.23％	91.60％	85.07％	88.74％
45min	90.72％	92.80％	87.22％	90.09％
					60min	91.02％	92.15％	87.75％	91.06％

上述表4-5显示：本发明实施例1～2制备的利伐沙班片在上述四种溶出介质中45min溶出度均能达到87％以上，符合药典对普通片剂45min溶出标示量70％以上的规定。其中，实施例1利伐沙班片溶出速率最快，15min在四种溶出介质中的溶出率均高于85％。

综合表4-5表明，根据本发明制备工艺制备的利伐沙班片能在上述四种溶出介质中快速溶出，本发明实施例的片剂在45min的溶出度均能达到87％以上，均高于药典的规定的45min标准溶出度(70％)。

试验例2 溶出速率及溶出度对比试验

1、实验方法

采用与本发明实施例1的相同处方，按照现有技术中制备利伐沙班制剂的工艺方法制备得到的利伐沙班片剂作为阳性对照，测定其溶出度，并与本发明实施例1制备的利伐沙班片进行溶出速率及溶出度的比较。

阳性对照物的制备工艺：

1)将羟丙基甲基纤维素及十二烷基硫酸钠溶于水中；

2)将微粉化的利伐沙班悬浮到该溶液中，得到造粒液；

3)微晶纤维素、乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素混合备用；

4)其他步骤同实施例1的制备工艺。

上述的制备工艺先通过在含有亲水性粘合剂和视需要的湿润剂的溶剂中对活性物质利伐沙班进行亲水化处理并进行湿法制粒，然后视需要在添加对药物合适的添加剂的情况下将该颗粒转移到药物组合物中；上述活性物质利伐沙班是微粉化形式，微粉化后的粒径D90<15μm或者D90<10μm。

2、实验方法

溶出介质、溶出条件、取样时间与试验例1相同。

3、实验结果

表6 水介质中的溶出度比较

如表6所示：与阳性对照利伐沙班片比较，本发明制备工艺制备的利伐沙班片在水介质中，在不同时间点溶出度高于阳性对照利伐沙班片。

综合表6说明，本发明制备工艺方法得到的利伐沙班片与现有技术制备的阳性对照利伐沙班片相比，溶出速率更快，相同时间的溶出度更高。

Claims

1.一种利伐沙班片剂的制备方法，其特征是，所述的利伐沙班片剂是由下述重量百分比的原辅料、辅助性成分制备而成：利伐沙班17.7％-23.6％、微晶纤维素35.5％-42.6％、乳糖31.1-35.8％、交联羧甲基纤维素钠3.7％-4.8％、羟丙基甲基纤维素3.5％、十二烷基硫酸钠0.8％、硬脂酸镁0.7％；

其中，填充剂为微晶纤维素和乳糖的混合物；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；粘合剂为羟丙甲纤维素；润湿剂为十二烷基硫酸钠；润滑剂为硬脂酸镁；利伐沙班为粒径在15μm以下的微粉；

所述制备方法包括如下步骤：

a、将粘合剂与利伐沙班、填充剂和崩解剂混合，得预混物，备用；

b、将润湿剂加入到水中，得造粒液，备用；

d、加入润滑剂，混匀，压片，即制备得利伐沙班片剂。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：c步骤还包括整粒步骤，所述整粒包括第一次整粒、第二次整粒，均采用30目筛网；第一次整粒后于60℃干燥1h。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的片剂由下述重量百分比的原辅料制备而成：利伐沙班23.6％、微晶纤维素35.5％、乳糖31.1％、交联羧甲基纤维素钠4.8％、羟丙甲纤维素3.5％、十二烷基硫酸钠0.8％、硬脂酸镁0.7％。

4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法得到的利伐沙班片剂。