GR1010231B - Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου - Google Patents
Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010231B GR1010231B GR20210100189A GR20210100189A GR1010231B GR 1010231 B GR1010231 B GR 1010231B GR 20210100189 A GR20210100189 A GR 20210100189A GR 20210100189 A GR20210100189 A GR 20210100189A GR 1010231 B GR1010231 B GR 1010231B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- tablet
- total weight
- amount
- rivaroxaban
- lauryl sulfate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 title claims description 32
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 title claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 82
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 15
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 14
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 10
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 43
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 42
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- -1 dextrates Polymers 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 231100001125 band 2 compound Toxicity 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά άμεσης αποδέσμευσης σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος περιέχον θεραπευτικά δραστική ποσότητα 5-χλωρο-Ν-({(58)-2-οξο-3-[4-(3 -οξο-4-μορφολινυλο)-φαινυλο]-1,3 -οξαζολιδιν-5-υλο} -μεθυλο)-2-θειοφαινοαμινοκαρβονυλίου ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτού καθώς και τη μέθοδο παρασκευής του παραπάνω σκευάσματος.
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΡΙΒΑΡΟΞΑΜΠΑΝΗ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΑΥΤΟΥ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα άμεσης αποδέσμευσης για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιέχει θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός αντιπηκτικού παράγοντα, όπως Ριβαροξαμπάνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, καθώς και τη μέθοδο παρασκευής του παραπάνω σκευάσματος.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η πήξη του αίματος, η οποία είναι γνωστή και ως αιμόσταση, αποτελεί προστατευτικό μηχανισμό του ανθρώπινου σώματος, ο οποίος βοηθά να κλείνουν οι πληγές στα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων γρήγορα και αποτελεσματικά. Με τον τρόπο αυτό η απώλεια αίματος αποφεύγεται ή ελαχιστοποιείται. Μετά από τραυματισμό των αιμοφόρων αγγείων η διαδικασία της πήξης του αίματος επηρεάζεται κατά κύριο λόγο από το σύστημα πήξης, στο οποίο πυροδοτείται ένας ενζυματικός καταρράκτης πολύπλοκων αντιδράσεων των πρωτεϊνών του πλάσματος. Στην παραπάνω διαδικασία εμπλέκονται πολλοί παράγοντες πήξης, έκαστος εκ των οποίων μετατρέπει κατά την ενεργοποίησή του τον αντίστοιχο παρακείμενο ανενεργό πρόδρομο στην ενεργή του μορφή. Στο τέλος της παραπάνω διαδικασίας επέρχεται η μετατροπή του διαλυτού ινωδογόνου σε μη διαλυτό ινώδες που έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία πήγματος αίματος. Στην πήξη του αίματος κανονικά το ενδογενές και το εξωγενές σύστημα, τα οποία καταλήγουν σε κοινό μονοπάτι αντίδρασης, διακρίνονται μεταξύ τους. Εδώ ο παράγοντας Xa, ο οποίος σχηματίζεται από τον παράγοντα X του προένζυμου, διαδραματίζει κύριο ρόλο, δεδομένου ότι συνδέει τα δύο μονοπάτια πήξης. Η ενεργοποιημένη πρωτεάση σερίνης Xa διασπά την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Η θρομβίνη που προκύπτει διασπά με τη σειρά της το ινωδογόνο σε ινώδες, το οποίο αποτελεί ινώδες/ζελατινοειδές πηκτικό μέσο.
Η διατήρηση κανονικής αιμόστασης μεταξύ αιμορραγίας και θρόμβωσης αποτελεί αντικείμενο ενός πολύπλοκου ρυθμιστικού μηχανισμού. Η μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του συστήματος πήξης ή η λανθασμένη αναστολή των διαδικασιών ενεργοποίησης ενδέχεται να προκαλέσει σχηματισμό τοπικών θρόμβων ή εμβολές στα αγγεία ή τις καρδιακές κοιλότητες. Το γεγονός αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές δυσλειτουργίες, όπως έμφραγμα μυοκαρδίου, στηθάγχη, επαναποφράξεις ή επαναστενώσεις μετά από αγγειοπλαστική ή αορτοστεφανιαία παράκαμψη (bypass), εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικά ισχαιμικά επεισόδια, περιφερική αρτηριακή αποφρακτική νόσο (PAOD), πνευμονικές εμβολές ή εν τω βάθει φλεβοθρομβώσεις, οι οποίες αποκαλούνται από κοινού θρομβοεμβολικές διαταραχές.
Το 5-χλωρο-Ν-({(5S)-2-οξο-3-[4-(3-οξο-4-μορφολινυλο)-φαινυλο]-1,3-οξαζολιδιν-5-υλο}-μεθυλο)-2-θειοφαινοαμινοκαρβονύλιο, το οποίο είναι γνωστό και ως Ριβαροξαμπάνη, αποτελεί μικρού μοριακού βάρους αντιπηκτικό παράγοντα, ο οποίος χορηγείται για την πρόληψη και αντιμετώπιση διαφόρων θρομβοεμβολικών νόσων. Ο μοριακός τύπος της Ριβαροξαμπάνης είναι C19H18CIN3O5S που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 435,89. Είναι άοσμη, μη υδροσκοπική λευκή έως υποκίτρινη κόνις, η οποία είναι ελαφρώς μόνο διαλυτή σε οργανικούς διαλύτες (π.χ. αιθυλική αλκοόλη, πολυαιθυλενογλυκόλη 400) και πρακτικώς αδιάλυτη σε ύδωρ και υδατικά μέσα.
Η Ριβαροξαμπάνη είναι φάρμακο κλάσης II βάσει του Βιοφαρμακευτικού Συστήματος Ταξινόμησης Φαρμάκων (BCS) που αποτελεί περίπλοκη πρόκληση για τη φαρμακευτική διαδικασία ανάπτυξης προϊόντων εξαιτίας της μικρής της διαλυτότητας και ρυθμού διάλυσης. Τα φάρμακα κλάσης II βάσει του BCS απαιτούν βελτίωση της διαλυτότητας και του ρυθμού διάλυσης, ειδικά στις στερεές φαρμακοτεχνικές μορφές. Υπάρχουν πολλοί τρόποι βελτίωσης της βιοδιαθεσιμότητας, αλλά στην παρούσα εφεύρεση η ουσία του φαρμάκου μικροποιείται.
Η Ριβαροξαμπάνη εμφανίζει πολυμορφισμό, ενώ στη βιβλιογραφία αναφέρονται πέντε πολύμορφα. Το πολύμορφο που χρησιμοποιείται για την ανάπτυξη του παρόντος φαρμακευτικού προϊόντος αντιστοιχεί σε εκείνο του Τύπου I της ευρεσιτεχνίας WO-A-2007/039132.
Η ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β-1689370 περιγράφει φαρμακευτικό σκεύασμα που παρασκευάζεται μέσω ρευστοποιημένης υγρής κοκκοποίησης, στην οποία το κοκκώδες μείγμα περιέχει τη δραστική ουσία σε υδροφιλοποιημένη μορφή.
Η ευρεσιτεχνία WO 2006/072367 περιγράφει φαρμακευτικό σκεύασμα ελεγχόμενης αποδέσμευσης, το οποίο χρησιμοποιεί τον κρυσταλλικό τύπο I στην υδροφιλοποιημένη του μορφή. Παρόλα αυτά, η αίτηση ευρεσιτεχνίας αξιώνει επίσης τη χρήση άμορφης δραστικής, η οποία αμορφοποιείται μέσω εξώθησης θερμού τήγματος.
Η ευρεσιτεχνία WO-A-2007/039122 περιγράφει τη διαδικασία παρασκευής σκευάσματος που περιέχει Ριβαροξαμπάνη σε άμορφο τύπο ή σε θερμοδυναμικά μετασταθερή κρυσταλλική παραλλαγή. Η προτιμώμενη μέθοδος παρασκευής που χρησιμοποιείται είναι η εξώθηση θερμού τήγματος. Η χρήση των παραλλαγών αυτών αυξάνει σημαντικά τη διαλυτότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα για χορήγηση δια στόματος.
Παρά το γεγονός ότι έκαστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αποτελεί απόπειρα επίλυσης του προβλήματος της μικρής υδατοδιαλυτότητας της δραστικής ουσίας που έχει ως αποτέλεσμα την ανεπαρκή βιοδιαθεσιμότητα για χορήγηση δια στόματος, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη ανάπτυξης εναλλακτικών σκευασμάτων με βελτιωμένη διαλυτότητα και επαρκείς χημικές και φυσικές ιδιότητες, τα οποία να επιλύουν τα παραπάνω προβλήματα.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Κύριος στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή ενός σταθερού στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος που να περιέχει ως δραστική ουσία Ριβαροξαμπάνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, το οποίο όχι απλώς να έχει αντίστοιχα φυσικά και χημικά χαρακτηριστικά με εκείνα του προϊόντος αναφοράς αλλά και να επιλύει τα μειονεκτήματα που σχετίζονται με τα σκευάσματα της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς και τη μικρή υδατοδιαλυτότητα της δραστικής.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή ενός άμεσης αποδέσμευσης δισκίου με επικάλυψη υμενίου, το οποίο να περιέχει ως δραστική ουσία Ριβαροξαμπάνη, να είναι βιοδιαθέσιμο και με ικανοποιητικό χρόνο ζωής.
Στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η επιλογή του βέλτιστου συνδυασμού των φαρμακευτικά αποδεκτών εκδοχών και της μεθόδου παρασκευής ώστε να επιτευχθεί το κατάλληλο προφίλ διάλυσης και η σταθερότητα που απαιτείται για την τελική φαρμακοτεχνική μορφή. Η προαναφερθείσα φαρμακοτεχνική μορφή έχει προβλεπόμενους και αναπαραγόμενους ρυθμούς αποδέσμευσης του φαρμάκου ώστε να επιτευχθεί καλύτερη θεραπεία και συμμόρφωση των ασθενών.
Περαιτέρω πτυχή της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή δισκίων άμεσης αποδέσμευσης με επικάλυψη υμενίου, τα οποία περιέχουν Ριβαροξαμπάνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής καθώς και επαρκή ποσότητα συνδετικών ουσιών, πληρωτικών μέσων, μέσων καταθρυμματισμού και επιφανειοδραστικών. Πιο συγκεκριμένα, το φαρμακευτικό σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης περιέχει Ριβαροξαμπάνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής ως δραστική ουσία και κατάλληλη ποσότητα μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης, μονοένυδρης λακτόζης, υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης, κυτταρίνης κροσκαρμελλόζης και λαουρυλοθειικού νατρίου στην εσωτερική φάση.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σκευάσματος υπό μορφή δισκίου για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να περιέχει Ριβαροξαμπάνη και να παρασκευάζεται μέσω μιας γρήγορης και απλής διαδικασίας με καλή σχέση απόδοσης-κόστους.
Στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι επίσης η παροχή μιας στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία να περιέχει Ριβαροξαμπάνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής και να μπορεί να παρασκευαστεί σε φαρμακοτεχνικές μορφές με διαφορετική ισχύ προσαρμόζοντας τόσο την αναλογία των ποσοτήτων των φαρμακευτικά αποδεκτών εκδοχών και όσο και αυτήν της Ριβαροξαμπάνης. Οι φαρμακοτεχνικές μορφές της παρούσας εφεύρεσης χαρακτηρίζονται από φαρμακοτεχνική γραμμικότητα, η οποία δεν επηρεάζει το προφίλ διάλυσης και τη βιοδιαθεσιμότητα του περιγραφόμενου φαρμάκου.
Σύμφωνα με μια άλλη προσέγγιση της παρούσας εφεύρεσης παρέχονται εναλλακτικές μέθοδοι για την παρασκευή σταθερού, στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιέχει Ριβαροξαμπάνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής ως δραστική ουσία και δραστική ποσότητα κατάλληλων εκδοχών στην εσωτερική φάση.
Πιο συγκεκριμένα, η μέθοδος της υγρής κοκκοποίησης περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
- κοσκίνισμα και ανάμειξη της δραστικής ουσίας και των εκδοχών,
- παρασκευή διαλύματος κοκκοποίησης μέσω διάλυσης επιφανειοδραστικού σε ύδωρ,
- υγρή κοκκοποίηση των συστατικών που αναμείχθηκαν στο διάλυμα κοκκοποίησης,
- ξήρανση και προσαρμογή του μεγέθους των κόκκων,
- προσθήκη λιπαντικού στο κοκκώδες μείγμα,
- συμπίεση σε δισκία,
- προαιρετικά επικάλυψη των δισκίων με υμένιο.
Εναλλακτικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί μέθοδος ξηρής κοκκοποίησης, η οποία περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
- ζύγισμα και ανάμειξη της δραστικής ουσίας και των εκδοχών της εσωτερικής φάσης,
- προσυμπίεση του μείγματος για να σχηματιστεί κοκκώδες μείγμα,
- κοσκίνισμα για τη δημιουργία κόκκων,
- προσθήκη λιπαντικού στο κοκκώδες μείγμα,
- συμπίεση σε δισκία,
- προαιρετικά επικάλυψη των δισκίων με υμένιο.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία είναι «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι μόνη της ή/και στα γνωστά της φαρμακευτικά σκευάσματα.
Κύριο στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η ανάπτυξη σκευάσματος δισκίου άμεσης αποδέσμευσης με επικάλυψη υμενίου που αποτελείται από Ριβαροξαμπάνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής ως ουσία με ένα μεμονωμένο φάρμακο, το οποίο να είναι εύκολο στην παρασκευή, βιοδιαθέσιμο, με καλή σχέση απόδοσης-κόστους, σταθερό και να διαθέτει καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.
Μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις στον σχεδίασμά του φαρμακευτικού σκευάσματος της παρούσας ήταν η μικρή υδατοδιαλυτότητα του φαρμάκου, η οποία σχετίζεται με τη βιοδιαθεσιμότητα της Ριβαροξαμπάνης. Η διαλυτότητα αποτελεί μια από τις πλέον σημαντικές παραμέτρους για την επίτευξη της επιθυμητής συγκέντρωσης ενός φαρμάκου στη συστημική κυκλοφορία. Στα φάρμακα με μικρή υδατοδιαλυτότητα συχνά απαιτούνται υψηλές δόσεις για να επιτευχθούν θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά τη χορήγηση δια στόματος. Οποιοδήποτε φάρμακο προορίζεται για απορρόφηση πρέπει να είναι υπό μορφή υδατικού διαλύματος στο σημείο εκείνο όπου προβλέπεται να γίνει η απορρόφηση. Τα περισσότερα φάρμακα είναι είτε ήπια όξινα είτε ήπια βασικά και έχουν μικρή υδατοδιαλυτότητα.
Σε μια εκ των προτιμώμενων προσεγγίσεων της παρούσας εφεύρεσης η Ριβαροξαμπάνη χρησιμοποιείται σε κρυσταλλική μορφή. Πιο συγκεκριμένα, η προτιμώμενη μορφή είναι ο κρυσταλλικός Τύπος I, όπως αυτός περιγράφεται στην ευρεσιτεχνία WO-A-2007/039132. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση η Ριβαροξαμπάνη μπορεί να περιέχεται σε ποσότητα μεταξύ 4% και 20% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου.
Πέρα από τη δραστική ουσία, το σκεύασμα δισκίων περιέχει και ένα ή περισσότερα αδρανή συστατικά γνωστά ως έκδοχα. Το πρωταρχικό σκεύασμα περιέχει αραιωτικά, μέσα καταθρυμματισμού, συνδετικά μέσα, λιπαντικά και επιφανειοδραστικά. Άλλα έκδοχα που προσδίδουν συγκεκριμένα φυσικά χαρακτηριστικά στο τελικό δισκίο είναι οι χρωστικές και αρωματικές ουσίες, εάν πρόκειται για μασώμενα δισκία. Συνήθως, τα έκδοχα επιλέγονται προκειμένου να εξασφαλίσουν χαρακτηριστικά καλής ροής και συμπίεσης για το υλικό το οποίο πρόκειται να συμπιεσθεί. Τα έκδοχα επιλέγονται επίσης με κριτήριο τη βελτίωση της διαλυτότητας, των φυσικοχημικών χαρακτηριστικών τους και της σταθερότητας της δραστικής ουσίας της τελικής φαρμακοτεχνικής μορφής.
Η μέθοδος ξηρής κοκκοποίησης για την παρασκευή στερεών φαρμακοτεχνικών μορφών, όπως τα δισκία, αποτελεί μια εκ των οικονομικότερων μεθόδων, δεδομένου ότι χρησιμοποιείται μόνο τυποποιημένος εξοπλισμός και τα δισκία που παρασκευάζονται με τη μέθοδο αυτή διαθέτουν ικανοποιητική φυσική ανθεκτικότητα και συνεπώς δεν απαιτείται ιδιαίτερη συσκευασία. Τα κύρια πλεονεκτήματα της εν λόγω μεθόδου είναι ότι απαιτείται λιγότερος εξοπλισμός και χώρος. Επιπλέον, δια της εν λόγω μεθόδου εξαλείφεται τόσο η ανάγκη χρήσης συνδετικού διαλύματος και βαρέως εξοπλισμού ανάμειξης όσο και το δαπανηρό και χρονοβόρο στάδιο ξήρανσης που απαιτείται στην υγρή κοκκοποίηση.
Η υγρή κοκκοποίηση με χρήση σημαντικών ποσοτήτων υγροποιητικού παράγοντα είναι η πλέον ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος στην φαρμακοβιομηχανία, δεδομένου ότι παρέχει μεγαλύτερη ευκολία επεξεργασίας και υποθετικά λιγότερα προβλήματα σχετικά με τα φυσικά χαρακτηριστικά των διαφόρων συστατικών του σκευάσματος.
Η άμεση συμπίεση είναι πιο οικονομική μέθοδος από την υγρή ή ξηρή κοκκοποίηση, δεδομένου ότι απαιτεί λιγότερα στάδια επεξεργασίας. Αυτό σημαίνει λιγότερο εξοπλισμό, μικρότερη κατανάλωση ενέργειας, λιγότερο χώρο, λιγότερο χρόνο και λιγότερη εργασία και συνεπώς μικρότερο κόστος δισκίων. Τα δισκία που παρασκευάζονται με άμεση συμπίεση διασπώνται σε μόρια της δραστικής ουσίας του φαρμάκου (API) αντί για κόκκους, τα οποία έρχονται απευθείας σε επαφή με τα υγρά διάλυσης και εμφανίζουν συγκριτικά γρηγορότερη διάλυση.
Τόσο η μέθοδος υγρής κοκκοποίησης όσο και η μέθοδος ξηρής κοκκοποίησης βελτιώνουν τη ροή δημιουργώντας κοκκώδη μείγματα με μεγάλο μέγεθος σωματιδίων και ενισχυμένη συνεκτικότητα κατά τη συμπίεση των δισκίων. Πιο συγκεκριμένα, η υγρή κοκκοποίηση έχει ορισμένα περαιτέρω πλεονεκτήματα, όπως βελτιωμένη ομοιογένεια δισκίων και κατανομή της δραστικής, ενώ απαιτεί μικρότερη πίεση για τη συμπίεση κατά τη δισκιοποίηση και προκαλεί μικρότερη μόλυνση του περιβάλλοντος. Οι εφευρέτες της παρούσας εφεύρεσης δοκίμασαν διάφορες μεθόδους για να επιλύσουν τα προβλήματα που σχετίζονται με τη μικρή διαλυτότητα της δραστικής.
Τα λιπαντικά είναι σημαντικά συστατικά της δημιουργίας δισκίων. Κάποιοι επιστήμονες του φαρμακευτικού κλάδου υποστηρίζουν ότι ο τρόπος με τον οποίον προστίθεται ένα λιπαντικό σε ένα σκεύασμα πρέπει να ελέγχεται με προσοχή. Βάσει της παραπάνω άποψης, τα λιπαντικά προστίθενται συνήθως στους κόκκους μέσω ήπιας ανάμειξης. Επίσης, υποστηρίζεται ότι η παρατεταμένη ανάδευση ενός λιπαντικού με ένα κοκκώδες μείγμα μπορεί να επηρεάσει ουσιαστικά τη σκληρότητα και τον χρόνο καταθρυμματισμού των δισκίων που προκύπτουν. Για τους παραπάνω λόγους ο πυρήνας του δισκίου χωρίζεται σε δύο φάσεις: την εσωτερική και την εξωτερική. Τα λιπαντικά χρησιμοποιούνται στην εξωτερική φάση του πυρήνα του δισκίου για να αποφευχθεί η παρατεταμένη ανάμειξη με τα έκδοχα που χρησιμοποιούνται στην εσωτερική φάση.
Τα λιπαντικά μέσα συνήθως προστίθενται προκειμένου το υλικό προς δισκιοποίηση να μην κολλάει στα έμβολα, να μειώνεται η τριβή κατά τη διάρκεια της συμπίεσης των δισκίων και να καθίσταται δυνατή η απομάκρυνση του συμπιεσμένου δισκίου από τη μήτρα. Τα φαρμακευτικά αποδεκτά λιπαντικά περιλαμβάνουν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, κολλοειδές πυρίτιο, τριπυριτικό μαγνήσιο, άμυλο, τάλκη, τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, στεατικό μαγνήσιο, στεατικό αργίλιο, στεατικό ασβέστιο, ανθρακικό μαγνήσιο, οξείδιο μαγνησίου, πολυαιθυλενογλυκόλη, κονιορτοποιημένη κυτταρίνη και μικροκρυσταλλική κυτταρίνη. Το λιπαντικό μέσο ενδέχεται να είναι υδρόφοβο ή υδρόφιλο. Το στεατικό μαγνήσιο είναι το προτιμώμενο λιπαντικό για την παρούσα εφεύρεση και χρησιμοποιείται σε συγκεντρώσεις μεταξύ 0,5% και 2% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου. Το παραπάνω διευκολύνει τη ροή της κόνεως στη χοάνη και τη μήτρα. Είναι σταθερό και δεν πολυμερίζεται εντός του μείγματος προς δισκιοποίηση.
Πιο συγκεκριμένα, μια πτυχή της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει φαρμακευτικό σκεύασμα περιέχον Ριβαροξαμπάνη και προσεκτικά επιλεγμένα έκδοχα στα κοκκώδη μείγματα που σχηματίζονται στην εσωτερική φάση κατά τη διαδικασία της υγρής κοκκοποίησης καθώς και ένα λιπαντικό που χρησιμοποιείται στην εξωτερική φάση. Το σκεύασμα περιέχει επίσης κάποιο κατάλληλο συνδετικό μέσο και μέσο καταθρυμματισμού για τον έλεγχο του ρυθμού αποδέσμευσης του φαρμάκου και καταθρυμματισμού των δισκίων με επικάλυψη υμενίου.
Οι συνδετικές ουσίες χρησιμοποιούνται στην παρασκευή στερεών φαρμακοτεχνικών μορφών για να συγκρατήσουν μαζί τη δραστική και τα έκδοχα και να ενισχύσουν τις συνεκτικές ιδιότητες συμπίεσης για τα δισκία άμεσης συμπίεσης. Ως συνδετικές ουσίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν κόμμι ακακίας, αλγινικό οξύ, καρβομερή, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κονιορτοποιημένη κυτταρίνη, αιθυλοκυτταρίνη, ζελατίνη, υγρή γλυκόζη, κόμμι γκουάρ, υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, μαλτοδεξτρίνη, μεθυλοκυτταρίνη, πολυδεξτρόζη, οξείδιο πολυαιθυλενίου, ποβιδόνη, αλγινικό νάτριο, άμυλο, προζελατοποιημένο άμυλο και σακχαρόζη.
Η προτιμώμενη συνδετική ουσία για την παρούσα εφεύρεση είναι η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, η οποία ονομάζεται και υπρομελλόζη και είναι «υδρόφιλο» πολυμερές που μπορεί να αναμειχθεί με ύδωρ και το οποίο τροποποιεί το προφίλ αποδέσμευσης του φαρμάκου σχηματίζοντας μια στρώση γέλης του πολυμερούς εντός του υδατικού μέσου, αυξάνοντας έτσι σημαντικά τη διάρκεια αποδέσμευσης του φαρμάκου ώστε να παραταθεί η θεραπευτική του δράση. Η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη χρησιμοποιείται ως συνδετικό του δισκίου σε συγκεντρώσεις μεταξύ 2-15% β/κ.β. στις διαδικασίας δισκιοποίησης μέσω κοκκοποίησης και άμεσης συμπίεσης. Η προτιμώμενη συγκέντρωση υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης στην παρούσα εφεύρεση κυμαίνεται μεταξύ 2% και 8,5% περίπου του συνολικού βάρους του δισκίου και κατά προτίμηση μεταξύ 5% και 8,5% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου.
Στη στερεή φαρμακοτεχνική μορφή προστίθενται αραιωτικά για να κάνουν το προϊόν αρκετά μεγάλο προς κατάποση και διαχείριση αλλά και πιο σταθερό. Η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη παρέχεται από διάφορους προμηθευτές. Παραδείγματα μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης είναι τα εξής: Avicel PH 101, Avicel ΡΗ 102, Avicel ΡΗ 103, Avicel ΡΗ 105 και Avicel ΡΗ 200 που παρασκευάζονται από την FMC Corporation. Η άνυδρη μορφή του φωσφορικού ασβεστίου χρησιμοποιείται συχνά για να επιλύσει τα προβλήματα που σχετίζονται με τη διένυδρη μορφή. Παραδείγματα αραιωτικών αποτελούν η κυτταρίνη, η οξική κυτταρίνη, οι δεξτράτες, η δεξτρίνη, η δεξτρόζη, η φρουκτόζη, η 1-Ο-α-D-γλυκοπυρανοσυλο-ϋ-μαννιτόλη, η παλμιτοστεατική γλυκερόλη, τα υδρογονωμένα φυτικά έλαια, η καολίνη, η λακτιτόλη, η λακτόζη, η μονοένυδρη λακτόζη, η μαλτιτόλη, η μαννιτόλη, η μαλτοδεξτρίνη, η μαλτόζη, το προζελατοποιημένο άμυλο, το χλωριούχο νάτριο, η σορβιτόλη, τα άμυλα, η σακχαρόζη, η τάλκη και η ξυλιτόλη ή μείγμα ενός ή περισσοτέρων εκ των παραπάνω αραιωτικών.
Το προτιμώμενο αραιωτικό μέσο για την παρούσα εφεύρεση είναι η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και η προτιμώμενη συγκέντρωση είναι μεταξύ 6% και 20% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου. Ένα ακόμα προτιμώμενο αραιωτικό μέσο για την παρούσα εφεύρεση είναι η μονοένυδρη λακτόζη και η προτιμώμενη συγκέντρωση είναι μεταξύ 10% και 50% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου.
Στην παρούσα εφεύρεση δοκιμάστηκαν και διάφοροι συνδυασμοί αραιωτικών μέσων. Τα καλύτερα αποτελέσματα επιτεύχθηκαν με τον συνδυασμό μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης και μονοένυδρης λακτόζης σε συνολική περιεκτικότητα μεταξύ 60% και 90% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου.
Τα μέσα καταθρυμματισμού χρησιμοποιούνται για την επίτευξη αποδεκτού ρυθμού καταθρυμματισμού του δισκίου. Τα φαρμακευτικά αποδεκτά μέσα καταθρυμματισμού περιλαμβάνουν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά άμυλο, άργιλο, κυτταρίνη, αλγινικό, κόμμι, διασταυρούμενα πολυμερή, π.χ. διασταυρούμενη πολυβινυλοπολυπυρρολιδόνη, διασταυρούμενο καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο και διασταυρούμενο καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο (νατριούχος κροσκαρμελλόζη), πολυσακχαρίτες σόγιας, κόμμι γκουάρ και γλυκολικό νατριούχο άμυλο. Η νατριούχος Κροσκαρμελλόζη αναφέρεται ότι βοηθά τον καταθρυμματισμό μέσω της ταχείας διόγκωσης και προσρόφησης βάσει του τριχοειδούς φαινομένου κατά την επαφή με ύδωρ. Η προσρόφηση βάσει του τριχοειδούς φαινομένου αποτελεί μια δράση σαν «ράπισμα», όπου η διεπαφή υλικού-αέρα ή υλικού-υλικού αντικαθίσταται ξαφνικά από διεπαφή υλικού-ύδατος και αυτό βοηθά στη διατήρηση της τριχοειδούς ροής. Η νατριούχος κροσκαρμελλόζη είναι το προτιμώμενο μέσο καταθρυμματισμού που χρησιμοποιείται στην παρούσα εφεύρεση σε συγκεντρώσεις μεταξύ 4% και 15% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου.
Τα επιφανειοδραστικά είναι υλικά, τα οποία μειώνουν την τάση στην επιφάνεια μεταξύ δύο υγρών ή μεταξύ ενός υγρού και ενός στερεού. Τα επιφανειοδραστικά μπορούν να επιλεγούν μεταξύ νατριούχων αλάτων λιπαρών θειικών αλκοολών, όπως λαουρυλοθειικό νάτριο, σουλφοηλεκτρικών ενώσεων, όπως εστέρας δεξτράνης με θειικό νάτριο, μερικώς λιπαρών οξέων εστέρων πολυυδρικών αλκοολών, όπως μονοστεατική γλυκερόλη, μερικώς λιπαρών οξέων εστέρων σορβιτάνης, όπως μονολαυρική σορβιτάνη, μερικώς λιπαρών οξέων εστέρων πολυυδροξυαιθυλενοσορβιτάνης, όπως μονολαυρική σορβιτάνη πολυαιθυλενογλυκόλης, μονοστεατική ή μονοελαϊκή, πολυυδροξυαιθυλενικών λιπαρών αιθέρων αλκοόλης, πολυυδροξυαιθυλενικών εστέρων λιπαρών οξέων, συστάδων συμπολυμερών αιθυλενοξειδίου -προπυλενοξειδίου (Pluronic®) ή αιθοξυλιωμένων τριγλυκεριδίων. Στην παρούσα εφεύρεση το προτιμώμενο επιφανειοδραστικό είναι λαουρυλοθειικό νάτριο, το οποίο χρησιμοποιείται σε συγκέντρωση 0,5% έως 8% β/.β. του συνολικού βάρους του δισκίου, ακόμα καλύτερα σε συγκέντρωση μεταξύ 0,5% και 6,5% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου, δεδομένου ότι βελτιώνει τη μικρή διαλυτότητα της δραστικής ουσίας.
Έκπληξη προκάλεσε η διαπίστωση ότι οι φυσικοχημικές ιδιότητες του δισκίου βελτιώνονται σημαντικά όταν τα προσυμπιεσμένα κοκκώδη μείγματα που παρασκευάζονται με τη μέθοδο ξηρής κοκκοποίησης κοσκινιστούν, ώστε ποσοστό μεγαλύτερο του 60% του κοσκινισμένου κοκκώδους μείγματος να έχει μέγεθος κατά βάρος το οποίο να είναι μεγαλύτερο από 160 μm. Τα προσυμπιεσμένα κοκκώδη μείγματα στη μέθοδο ξηρής κοκκοποίησης παρασκευάζονται μετά από ξηρή ανάμειξη των εκδοχών της εσωτερικής φάσης και συμπιέζονται σε μεγάλα έμβολα (20 mm) ώστε να βελτιωθεί η συνεκτικότητα του κοκκώδους μείγματος.
Αντιστοίχως, στην απλή μέθοδο υγρής κοκκοποίησης, το αποξηραμένο κοκκώδες μείγμα που λαμβάνεται μετά την ανάμειξη των εκδοχών της εσωτερικής φάσης και την μάλαξη με υγρό διάλυμα επιφανειοδραστικού όταν κοσκινιστεί, ώστε ποσοστό μεγαλύτερο του 60% του κοσκινισμένου κοκκώδους μείγματος να έχει μέγεθος κατά βάρος το οποίο να είναι μεγαλύτερο από 160 pm, έχει ως αποτέλεσμα την παρασκευή δισκίων Ριβαροξαμπάνης άμεσης αποδέσμευσης με τα επιθυμητά φυσικοχημικά χαρακτηριστικά.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι η παρασκευή σταθερής φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία να περιέχει Ριβαροξαμπάνη και να έχει προφίλ άμεσης αποδέσμευσης του φαρμάκου σε υδατικό μέσο. Επιπρόσθετα, το φαρμακευτικό σκεύασμα πρέπει να είναι βιοϊσοδύναμο σε σχέση με το προϊόν αναφοράς, όπως προβλέπεται από τα κριτήρια αποδοχής για γενόσημα προϊόντα, και πρέπει να είναι σταθερό σε διάφορες συνθήκες αποθήκευσης.
Τα επιθυμητά χαρακτηριστικά για τα δισκία είναι τα κάτωθι:
Τα σκευάσματα δοκιμάστηκαν ως προς τα φυσικά τους χαρακτηριστικά καθώς και ως προς τις ιδιότητες διάλυσής τους. Τα παρακάτω παραδείγματα παρουσιάζουν τα αποτελέσματα όταν περιέχεται στα δοκιμαστικά σκευάσματα μικρή ποσότητα Ριβαροξαμπάνης. Παρόμοια αποτελέσματα προέκυψαν και όταν χρησιμοποιήθηκε ποσότητα Ριβαροξαμπάνης ίση με σχεδόν 20% κατά βάρος (διατηρώντας την ποσότητα των εκδοχών στα ίδια επίπεδα).
Παράδειγμα 1 :
Το πρώτο βήμα στην ανάπτυξη των σκευασμάτων ήταν η παρασκευή βάσει της μεθόδου άμεσης συμπίεσης (Πίνακας 1), η οποία είναι η πιο απλή μέθοδος παρασκευής, και κατόπιν η μελέτη της επίδρασης της μεθόδου αυτής στα χαρακτηριστικά του προϊόντος.
Πίνακας 1 : Σύνθεση δοκιμαστικού σκευάσματος 1
Μέθοδος παρασκευής (Άμεση Συμπίεση)
1. Κοσκίνισμα της Ριβαροξαμπάνης και του SLS και ανάμειξη.
2. Κοσκίνισμα της μονοένυδρης Λακτόζης, της MCC, της HPMC, της νατριούχου κροσκαρμελλόζης και ανάμειξη.
3. Συνδυασμός των κοκκωδών μειγμάτων των σταδίων 1 & 2 και ανάμειξη.
4. Κοσκίνισμα του στεατικού Μαγνησίου, προσθήκη στο μείγμα και συνέχιση της ανάδευσης.
5. Συμπίεση σε δισκία.
6. Επικάλυψη των δισκίων με υμένιο.
Τα φυσικά χαρακτηριστικά καθώς και το προφίλ διάλυσης του Δοκιμαστικού Σκευάσματος 1 παρουσιάζονται στους πίνακες 2 και 3 παρακάτω:
Πίνακας 2: Φυσικές ιδιότητες του Δοκιμαστικού Σκευάσματος 1
Πίνακας 3 : Προφίλ διάλυσης Δοκιμαστικού Σκευάσματος 1 σε οξικό ρυθμιστικό διάλυμα με pH 4,5 (0,2% SLS), 900 mL, συσκευή με πτερύγια, 50 στροφές ανά λεπτό
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν παραπάνω, η μέθοδος άμεσης συμπίεσης παρέχει ανεπαρκείς ιδιότητες ροής (Δείκτης Carr εκτός ορίων) και ανεπαρκή διάλυση.
Παράδειγμα 2:
Το επόμενο στάδιο στην ανάπτυξη σκευασμάτων ήταν η παρασκευή δοκιμαστικών σκευασμάτων βάσει της μεθόδου ξηρής κοκκοποίησης και η μελέτη των φυσικοχημικών χαρακτηριστικών των δισκίων καθώς και των ιδιοτήτων διάλυσής τους. Παρασκευάστηκαν δύο σκευάσματα (2.1 & 2.2) με διαφορετική ποσότητα SLS. Για κάθε σκεύασμα τα προσυμπιεσμένα κοκκώδη μείγματα κοσκινίζονται με κατάλληλο τρόπο ώστε να ληφθεί το 60% των σωματιδίων κατά βάρος με μέγεθος μεγαλύτερο από 160 μm (σκευάσματα 2.1Α & 2.2Α) & 60% των σωματιδίων κατά βάρος με μέγεθος μικρότερο από 160 μm (σκευάσματα 2.1Β & 2.2Β).
Πίνακας 4: Σκευάσματα που βασίζονται στη μέθοδο ξηρής κοκκοποίησης (Δοκιμαστικό Σκεύασμα 2.1 & Δοκιμαστικό Σκεύασμα 2.2).
Μέθοδος παρασκευής (Ξηρή κοκκοποίηση)
1. Κοσκίνισμα της Ριβαροξαμπάνης, της MCC, της μονοένυδρης Λακτόζης, της HPMC, της νατριούχου κροσκαρμελλόζης και του SLS και ανάμειξη.
2. Προσυμπίεση του χύμα υλικού του σταδίου 1 με χρήση στρογγυλού εμβόλου 20 mm σε χαμηλή ισχύ συμπίεσης για να παρασκευαστεί το κοκκώδες μείγμα.
3. Χρήση κατάλληλων κόσκινων ώστε να ληφθεί το 60% των σωματιδίων κατά βάρος με μέγεθος μεγαλύτερο από 160 pm (σκευάσματα 2.1Α & 2.2Α) ή 60% των σωματιδίων κατά βάρος με μέγεθος μικρότερο από 160 pm (σκευάσματα 2.1Β & 2.2Β).
4. Κοσκίνισμα του στεατικού Μαγνησίου, προσθήκη στο κοκκώδες μείγμα του σταδίου 3 και ανάμειξη.
5. Συμπίεση σε δισκία.
6. Επικάλυψη των δισκίων με υμένιο.
Πίνακας 5: Δείκτης Carr και μέγεθος σωματιδίων
Πίνακας 6: Προφίλ διάλυσης Δοκιμαστικού Σκευάσματος 1 σε οξικό ρυθμιστικό διάλυμα με pH 4,5 (0,2% SLS), 900 mL, συσκευή με πτερύγια, 50 στροφές ανά λεπτό
Τα Δοκιμαστικά Σκευάσματα 2.1Β & 2.2Β εμφανίζουν αργό προφίλ διάλυσης. Επίσης, το Δοκιμαστικό Σκεύασμα 2.2Α είναι εντός αποδεκτών ορίων.
Παράδειγμα 3 :
Το επόμενο στάδιο στην ανάπτυξη του σκευάσματος είναι η παρασκευή δοκιμαστικών σκευασμάτων βάσει της μεθόδου υγρής κοκκοποίησης ώστε να μελετηθεί η επίδρασή της στα χαρακτηριστικά του προϊόντος. Παρασκευάστηκαν τρία σκευάσματα (3.1, 3.2 & 3.3) με διαφορετική ποσότητα SLS. Για κάθε σκεύασμα μετά την ξήρανση τα κοκκώδη μείγματα κοσκινίζονται με κατάλληλο τρόπο ώστε να ληφθεί το 60% των σωματιδίων κατά βάρος με μέγεθος μεγαλύτερο από 160 μm (σκευάσματα 3.1Α, 3.2Α & 3.3Α) & 60% των σωματιδίων κατά βάρος με μέγεθος μικρότερο από 160 μm (σκευάσματα 3.1Β, 3.3Β & 3.3Β).
Πίνακας 7: Σκευάσματα βάσει της μεθόδους υγρής κοκκοποίησης (Δοκιμαστικά σκευάσματα 3, 3.1, 3.2, 3.3)
Μέθοδος παρασκευής (Υγρή κοκκοποίηση)
1. Κοσκίνισμα της Ριβαροξαμπάνης, της MCC, της μονοένυδρης Λακτόζης, της HPMC, της νατριούχου κροσκαρμελλόζης και του SLS και ανάμειξη.
2. Διάλυση SLS σε κατάλληλη ποσότητα ύδατος και μάλαξη του μείγματος του σταδίου 1 με διάλυμα SLS.
3. Ξήρανση στους 40°C και μετά κοσκίνισμα των κοκκωδών μειγμάτων με κατάλληλο τρόπο ώστε να ληφθεί 60% των σωματιδίων κατά βάρος με μέγεθος μεγαλύτερο από 160 μm
(σκευάσματα 3.1Α, 3.2Α & 3.3 A) & 60% των σ από 160 μm (σκευάσματα 3.1Β, 3.3Β & 3.3Β).
4. Κοσκίνισμα του στεατικού Μαγνησίου, προσ ανάμειξη.
5. Συμπίεση σε δισκία.
6. Επικάλυψη των δισκίων με υμένιο.
ωματιδίων κατά βάρος με μέγεθος μικρότερο
θήκη στο κοκκώδες μείγμα του σταδίου 3 καιΠίνακας 8: Δείκτης Carr και μέγεθος σωματιδίων
Πίνακας 9: Προφίλ διάλυσης σε οξικό ρυθμιστικό διάλυμα με pH 4,5 (0,2% SLS, Δοκιμαστικό σκεύασμα 3.2 & 0,4% SLS Δοκιμαστικό σκεύασμα 4), 900 mL, συσκευή με πτερύγια, 50 στροφές ανά λεπτό
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μεθόδου υγρής κοκκοποίησης τα Δοκιμαστικά Σκευάσματα 3.1Β, 3.2Β & 3.3Β εμφάνισαν αργό προφίλ διάλυσης.
Επιπροσθέτως, δισκία που παρασκευάστηκαν τόσο με ξηρή όσο και με υγρή κοκκοποίηση αποθηκεύτηκαν σε συνθήκες κανονικής και επιταχυνθείσας αποθήκευσης και εξετάστηκαν σε κατάλληλα χρονικά διαστήματα ως προς τις φυσικές και χημικές τους ιδιότητες καθώς και όσον αφορά τις ακάθαρτες προσμείξεις τους, ώστε αποτελεσμάτων σταθερότητας, τα δοκιμαστικ παραμένουν σταθερά ως προς τον πολυμορφικό και μετά από 6 μήνες αποθήκευση σε κανονικές να μελετηθεί η σταθερότητά τους. Βάσει των ά σκευάσματα των παραδειγμάτων 2 και 3 τους τύπο και τις ακάθαρτες προσμείξεις ακόμα και επιταχυνθείσες συνθήκες.
Claims (11)
1. Στερεό φαρμακευτικό σκεύασμα άμεσης αποδέσμευσης για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιέχει Ριβαροξαμπάνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής σε ποσότητα μεταξύ 4% και 20% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου καθώς και λαουρυλοθειικό νάτριο σε ποσότητα μεταξύ 0,5% και 8,0% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου.
2. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, όπου η ποσότητα του λαουρυλοθειικού νατρίου κυμαίνεται μεταξύ 0,5% και 6,5% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου.
3. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, το οποίο να περιέχει επίσης μια συνδετική ουσία, ένα αραιωτικό και ένα μέσο καταθρυμματισμού στην εσωτερική φάση καθώς και ένα λιπαντικό στην εξωτερική φάση.
4. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 3, όπου η συνδετική ουσία είναι υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη .
5. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 4, όπου η συγκέντρωση της υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης κυμαίνεται μεταξύ 2% και 8,5% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου και ιδανικά μεταξύ 5% και 8,5% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου.
6. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 3, όπου το αραιωτικό μέσο να είναι μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, μονοένυδρη λακτόζη ή συνδυασμός αυτών.
7. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 3, όπου το μέσο καταθρυμματισμού είναι νατριούχος κροσκαρμελλόζη.
8. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 7, όπου η ποσότητα της νατριούχου κροσκαρμελλόζης κυμαίνεται μεταξύ 4% και 15% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου.
9. Κοκκώδη μείγματα που έχουν παρασκευαστεί μέσω ξηρής ή υγρής κοκκοποίησης και έχουν κοσκινιστεί ώστε ποσοστό άνω του 60% των σωματιδίων κατά βάρος να έχουν μέγεθος μεγαλύτερο από 160 μm, όπου τα παραπάνω κοκκώδη μείγματα περιέχουν Ριβαροξαμπάνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής σε ποσότητα μεταξύ 4% και 20% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου καθώς και λαουρυλοθειικό νάτριο σε ποσότητα μεταξύ 0,5% και 8,0% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου.
10. Μέθοδος παρασκευής σταθερού, στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιέχει Ριβαροξαμπάνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής σε ποσότητα μεταξύ 4% και 20% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου καθώς και λαουρυλοθειικό νάτριο σε ποσότητα μεταξύ 0,5% και 8,0% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
- ζύγισμα και ανάμειξη της δραστικής ουσίας και των εκδοχών της εσωτερικής φάσης,
- παρασκευή διαλύματος κοκκοποίησης μέσω διάλυσης λαουρυλοθειικού νατρίου σε ύδωρ, - υγρή κοκκοποίηση των συστατικών που αναμείχθηκαν στο διάλυμα κοκκοποίησης,
- ξήρανση των κοκκωδών μειγμάτων και κατάλληλο κοσκίνισμα ώστε άνω του 60% των σωματιδίων κατά βάρος να έχουν μέγεθος άνω του 160 μm,
- προσθήκη λιπαντικού στο κοσκινισμένο κοκκώδες μείγμα & ανάμειξη,
- συμπίεση σε δισκία,
- προαιρετικά επικάλυψη των δισκίων με υμένιο.
11. Μέθοδος παρασκευής σταθερού, στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιέχει ως δραστική ουσία έναν αντιπηκτικό παράγοντα, και συγκεκριμένα Ριβαροξαμπάνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, σε ποσότητα μεταξύ 4% και 20% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου καθώς και λαουρυλοθειικό νάτριο σε ποσότητα μεταξύ 0,5% και 8,0% β/κ.β. του συνολικού βάρους του δισκίου, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
- ζύγισμα και ανάμειξη της δραστικής ουσίας, του λαουρυλοθειικού νατρίου και των εκδοχών της εσωτερικής φάσης,
- προσυμπίεση του μείγματος,
- κατάλληλο κοσκίνισμα των προσυμπιεσμένων κοκκωδών μειγμάτων ώστε άνω του 60% των σωματιδίων κατά βάρος να έχουν μέγεθος άνω του 160 μπι,
- προσθήκη λιπαντικού στο κοσκινισμένο κοκκώδες μείγμα,
- συμπίεση σε δισκία,
- προαιρετικά επικάλυψη των δισκίων με υμένιο.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20210100189A GR1010231B (el) | 2021-03-24 | 2021-03-24 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
| PCT/EP2022/025120 WO2022199896A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-03-24 | Pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and method of preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20210100189A GR1010231B (el) | 2021-03-24 | 2021-03-24 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010231B true GR1010231B (el) | 2022-05-10 |
Family
ID=81387065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20210100189A GR1010231B (el) | 2021-03-24 | 2021-03-24 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010231B (el) |
| WO (1) | WO2022199896A1 (el) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2266541A1 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-29 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
| CN107582531A (zh) * | 2016-07-06 | 2018-01-16 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种利伐沙班固体制剂及其制备方法 |
| US20180214453A1 (en) * | 2015-08-05 | 2018-08-02 | Interquim, S.A. | Rivaroxaban pharmaceutical compositions |
| JP2019108324A (ja) * | 2017-12-15 | 2019-07-04 | エルメッド株式会社 | リバーロキサバン含有医薬組成物 |
| GR1009619B (el) * | 2018-05-09 | 2019-10-23 | Φαρμαζακ Α.Φ.Ε.Β.Ε. | Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει ριβαροξαβανη και μεθοδος για την παρασκευη αυτης |
| JP2020029455A (ja) * | 2018-08-20 | 2020-02-27 | 大原薬品工業株式会社 | 微粉砕されたリバーロキサバンを含有してなる固形製剤 |
| CN112402384A (zh) * | 2020-11-27 | 2021-02-26 | 苏州中化药品工业有限公司 | 一种利伐沙班片的制备方法及利伐沙班片、利伐沙班口服药 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| DE102004062475A1 (de) | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| NZ567092A (en) | 2005-10-04 | 2011-05-27 | Bayer Schering Pharma Ag | Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-N-({ (5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide |
| SI2459555T1 (sl) * | 2009-07-31 | 2022-03-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Postopek kristalizacije rivaroksabana |
| CN105078997A (zh) * | 2014-05-19 | 2015-11-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种利伐沙班药用组合物及其制备方法 |
| JP7305527B2 (ja) * | 2018-11-30 | 2023-07-10 | 大原薬品工業株式会社 | リバーロキサバンと嬌味剤を含有する固形製剤 |
| JP2021038218A (ja) * | 2019-08-30 | 2021-03-11 | 日本ジェネリック株式会社 | リバーロキサバン含有錠剤 |
| CN111297822A (zh) * | 2019-12-20 | 2020-06-19 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种利伐沙班微丸胶囊及其制备方法 |
-
2021
- 2021-03-24 GR GR20210100189A patent/GR1010231B/el active IP Right Grant
-
2022
- 2022-03-24 WO PCT/EP2022/025120 patent/WO2022199896A1/en active Application Filing
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2266541A1 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-29 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
| US20180214453A1 (en) * | 2015-08-05 | 2018-08-02 | Interquim, S.A. | Rivaroxaban pharmaceutical compositions |
| CN107582531A (zh) * | 2016-07-06 | 2018-01-16 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种利伐沙班固体制剂及其制备方法 |
| JP2019108324A (ja) * | 2017-12-15 | 2019-07-04 | エルメッド株式会社 | リバーロキサバン含有医薬組成物 |
| GR1009619B (el) * | 2018-05-09 | 2019-10-23 | Φαρμαζακ Α.Φ.Ε.Β.Ε. | Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει ριβαροξαβανη και μεθοδος για την παρασκευη αυτης |
| JP2020029455A (ja) * | 2018-08-20 | 2020-02-27 | 大原薬品工業株式会社 | 微粉砕されたリバーロキサバンを含有してなる固形製剤 |
| CN112402384A (zh) * | 2020-11-27 | 2021-02-26 | 苏州中化药品工业有限公司 | 一种利伐沙班片的制备方法及利伐沙班片、利伐沙班口服药 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022199896A1 (en) | 2022-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4852423B2 (ja) | 固体の経口投与可能な医薬組成物の製造方法 | |
| JP5714492B2 (ja) | 粒状体、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬品 | |
| KR100534504B1 (ko) | 속붕괴성 의약 조성물 | |
| AU2015215000B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions of androgen receptor antagonists | |
| CA2662265A1 (en) | Imatinib compositions | |
| TWI406861B (zh) | 包含阿格列扎(aleglitazar)之醫藥組合物及其製造方法與用途 | |
| JPWO2006118210A1 (ja) | ジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する方法 | |
| EP2165702B1 (en) | Stable and readily dissolved compositions of candesartan cilexetil prepared with wet granulation | |
| JP2016512845A (ja) | ソバプレビル錠剤 | |
| JP2012515739A (ja) | Ｈｃｖポリメラーゼ阻害剤のプロドラッグを含む医薬組成物 | |
| JP2023506991A (ja) | エドキサバン錠剤 | |
| GR1010231B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου | |
| AU2009292908B2 (en) | Fixed dose combination in form of a bilayered or monolayered tablet of aliskiren and amlodipine | |
| ES2393530T3 (es) | Formulaciones de disgregación rápida compactadas previamente de compuestos con una biodisponibilidad oral baja | |
| EP4185298A1 (en) | A unique granulation process for rivaroxaban containing granules | |
| JP2020083887A (ja) | アジルサルタンを含有する錠剤 | |
| US20080194560A1 (en) | Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations | |
| WO2022115051A1 (en) | Direct compression method for non-micronised apixaban formulations | |
| CN116898808A (zh) | 一种FXIa的药物组合物及其制备方法与医药用途 | |
| EP4251155A1 (en) | Improved wet granulation processes for apixaban comprising formulations | |
| WO2022129535A1 (en) | Edoxaban formulation containing no sugar alcohols | |
| CN116898850A (zh) | 一种氧代哒嗪酰胺类衍生物的药物制剂及其制备方法与医药用途 | |
| CN116898852A (zh) | 一种氧代哒嗪酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法与医药用途 | |
| JP2019104726A (ja) | アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤並びにその製造方法、及びアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有湿製錠剤の安定性向上方法 | |
| CN112494489A (zh) | 一种含有阿哌沙班的复方缓释制剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20220608 |