JP2020029455A - 微粉砕されたリバーロキサバンを含有してなる固形製剤 - Google Patents
微粉砕されたリバーロキサバンを含有してなる固形製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020029455A JP2020029455A JP2019148999A JP2019148999A JP2020029455A JP 2020029455 A JP2020029455 A JP 2020029455A JP 2019148999 A JP2019148999 A JP 2019148999A JP 2019148999 A JP2019148999 A JP 2019148999A JP 2020029455 A JP2020029455 A JP 2020029455A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rivaroxaban
- solid preparation
- particle size
- tablet
- less
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 52
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000000790 scattering method Methods 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 238000010828 elution Methods 0.000 abstract description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 61
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- -1 glycerin fatty acid ester Chemical class 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- QZDTWJRYMXQXBX-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound CC=1C=CSC=1C(N)=O QZDTWJRYMXQXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 description 1
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
(1)レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準の累積50%粒子径(d50)が14.0μm以下(好ましくは12.0μm以下)、望ましくは体積基準の累積90%粒子径(d90)が40.0μm以下(好ましくは35.0μm以下)であることを特徴とするリバーロキサバンを含有してなる、固形製剤。
(2)レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準の累積50%粒子径(d50)が6.7μm以下(好ましくは0.5〜6.5μm)、望ましくは体積基準の累積90%粒子径(d90)が25.0μm以下(好ましくは1.0〜22.0μm)であることを特徴とするリバーロキサバンを含有してなる、固形製剤。
(3)固形製剤が錠剤である、前記(1)又は(2)に記載の固形製剤。
(4)前記(1)又は(2)に記載のリバーロキサバンが造粒物中に含まれる、前記(1)〜(3)のいずれかに記載の固形製剤。
(5)前記(1)又は(2)に記載のリバーロキサバンを用いる、固形製剤の製造方法。
(6)前記(1)又は(2)に記載のリバーロキサバンと他の添加剤(賦形剤、崩壊剤等)との混合物に造粒液(結合剤等を含む。)を加えて湿式造粒(望ましくは攪拌造粒)する工程を含む、前記(5)に記載の固形製剤の製造方法。
(7)リバーロキサバンをジェットミルにて粉砕する工程を含む、前記(5)又は(6)に記載の固形製剤の製造法。
本発明に係るリバーロキサバンの粒子径分布については、体積基準の累積10%粒子径(d10)は好ましくは3.0μm以下、より好ましくは2.0μm以下、更により好ましくは0.1〜1.0μm、体積基準の累積50%粒子径(d50)が14.0μm以下、好ましくは12.0μm以下、より好ましくは6.7μm以下、更により好ましくは0.5〜6.5μm、いっそう更により好ましくは0.5〜3.0μm、体積基準の累積90%粒子径(d90)が40.0μm以下、好ましくは35.0μm以下、より好ましくは25.0μm以下、更により好ましくは1.0〜22.0μm、いっそう更により好ましくは1.0〜13.0μmであることが望ましい。尚、上記粒子径はレーザー回析・散乱法によって測定することが可能であり、其の詳細な測定条件は[段落0023]に記載される乾式測定のものに従うことが可能である。
尚、ジェットミル等の粉砕機によって1回以上(例えば2回)粉砕することで上記の粒子径分布のリバーロキサバンを得ることが可能である。但し、下記実施例3の錠剤においてリバーロキサバンの溶出性が実用上充分に改善されたことから、其の製造で用いたリバーロキサバンの粒子径分布(d10=0.6μm/d50=1.7μm/d90=2.2μm)より更に小さい粒子径分布になるまでリバーロキサバンを粉砕することは積極的には望まれない。
本発明の固形製剤の剤形は、医療現場に提供される上で、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤等としてあることが好ましく、より好ましくは錠剤である。本発明の錠剤は、打錠等により圧縮成形した素錠のまま、或いはコーティング剤を含むフィルムコーティング層で素錠を被覆してフィルムコーティング錠とした上で医療現場に提供される(口腔内崩壊錠は素錠のままであることが望ましい。)。本発明に係る錠剤の形状は、円形錠、円形R錠、円形隅角錠、円形2段R錠や異形錠(楕円錠等)等のいずれの形状でもよい。本発明に係る素錠の重量は好ましくは50.0〜150.0mg、より好ましくは75.0〜95.0mgである。
本発明の固形製剤を製造するためには、一般的に使用されている結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、可溶化剤等の添加剤を使用することができる。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。
賦形剤として、具体的には乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、D−マンニトール、イソマルト、エリスリトール、デンプン(トウモロコシデンプン等)、シクロデキストリン等から選ばれ、好ましくは乳糖水和物又は結晶セルロースであり、より好ましくは乳糖水和物及び結晶セルロースである。上記の賦形剤は、固形製剤(望ましくは素錠)の全重量に対して、好ましくは25.0〜90.0重量%、より好ましくは60.0〜75.0重量%の範囲で当該固形製剤中に含有される。
結合剤として、具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等を挙げる事ができ、好ましくはヒプロメロースである。上記の結合剤は、固形製剤(望ましくは素錠)の全重量に対して、好ましくは0.1〜10.0重量%、より好ましくは1.0〜5.0重量%の範囲内で当該固形製剤中に含有される。
崩壊剤として、具体的には低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等を挙げる事ができ、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。崩壊剤は、固形製剤(望ましくは素錠)の全重量に対して、好ましくは2.0〜20.0重量%、より好ましくは1.0〜10.0重量%の範囲内で当該固形製剤中に含有される。
滑沢剤として、具体的には軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、固形製剤(望ましくは素錠)の全重量に対して、好ましくは0.1〜5.0重量%、より好ましくは0.5〜3.0重量%の範囲内で当該固形製剤中に含有される。
可溶化剤として、具体的にはラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等を挙げる事ができ、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。可溶化剤は、固形製剤(望ましくは素錠)の全重量に対して、好ましくは0.1〜5.0重量%、より好ましくは0.3〜2.0重量%の範囲内で当該固形製剤中に含有される。
本発明に係る固形製剤は、リバーロキサバンを含む造粒物を含有するものであることが好ましい。当該顆粒は、固形製剤(望ましくは素錠)の全重量に対して好ましくは30.0〜99.5重量%の範囲で当該固形製剤中に含有される。リバーロキサバンを含む造粒物は、当該造粒物の全重量部に対して好ましくは8.0〜30.0重量部のリバーロキサバンを含む。またリバーロキサバンを含む造粒物は、好ましくは、賦形剤又は崩壊剤(望ましくはそれら両方)を含み、更に結合剤(望ましくは可溶化剤も)をも含む。
本発明の固形製剤の製造方法においては、上記の粒子径分布を有するリバーロキサバンを用いて造粒されることが好ましい。本発明に係る造粒方法として湿式造粒法(流動層造粒法、攪拌造粒法)等が挙げられるが、好ましくは攪拌造粒法である。攪拌造粒法は、結合剤を含む造粒液を攪拌羽で混合された粉末に滴下し、錬合して造粒することを特徴とするものである。
本発明の固形製剤は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法(攪拌造粒法/流動層造粒法)によって製造することが可能である。
まず、原薬及び添加剤(賦形剤又は崩壊剤)を攪拌/流動化しながら、これに結合剤(好ましくは可溶化剤も)を含む造粒液を滴下/噴霧し、造粒物を製造する。そして、得られた造粒物を整粒した後に滑沢剤等と混合して打錠機によって圧縮成形して錠剤(素錠)とする。其の素錠を打錠して製造する際の打圧は、好ましくは100〜1100kgfの範囲内の任意の数値から選ばれる。また、上記で得られた造粒物を用いて顆粒剤やカプセル剤を製造することも可能である。
当該混合物に、ヒプロメロース0.45g及びラウリル硫酸ナトリウム0.075gを精製水2.975gに溶解した液(造粒液)を加え、錬合して造粒し、乾燥した。乾燥品を30メッシュ(目開き500μm)の篩にて篩過して顆粒を得た。
当該顆粒12.66gをステアリン酸マグネシウム0.09gと共に混合し、打圧400kgfで打錠して1錠質量85.0mg、直径6.0mm、厚み2.45mmの錠剤(平錠)を得た。
「リバーロキサバン(粒子径分布:d10=2.0μm/d50=11.4μm/d90=33.2μm)」を「リバーロキサバン(d10=77.5μm/d50=219.0μm/d90=518.7μm)」に代えたこと以外は実施例1と同様にして錠剤を得た。
「リバーロキサバン(粒子径分布:d10=2.0μm/d50=11.4μm/d90=33.2μm)」を「リバーロキサバン(粒子径分布:d10=12.5μm/d50=73.0μm/d90=251.1μm)」に代えたこと以外は実施例1と同様にして錠剤を得た。
「リバーロキサバン(粒子径分布:d10=2.0μm/d50=11.4μm/d90=33.2μm)」を「リバーロキサバン(粒子径分布:d10=12.1μm/d50=45.0μm/d90=143.4μm)」に代えたこと以外は実施例1と同様にして錠剤を得た。
「リバーロキサバン(粒子径分布:d10=2.0μm/d50=11.4μm/d90=33.2μm)」を「リバーロキサバン(粒子径分布:d10=7.6μm/d50=38.0μm/d90=195.5μm)」に代えたこと以外は実施例1と同様にして錠剤を得た。
「リバーロキサバン(粒子径分布:d10=2.0μm/d50=11.4μm/d90=33.2μm)」を「リバーロキサバン(粒子径分布:d10=3.6μm/d50=15.0μm/d90=41.7μm)」に代えたこと以外は実施例1と同様にして錠剤を得た。
「リバーロキサバン(粒子径分布:d10=2.0μm/d50=11.4μm/d90=33.2μm)」を「リバーロキサバン(粒子径分布:d10=5.9μm/d50=24.6μm/d90=56.6μm)」に代えたこと以外は実施例1と同様にして錠剤を得た。
実施例1〜4及び比較例1〜6の錠剤の各々について、第17改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法により試験開始5分後、10分後、15分後、30分後、45分後、60分後、90分後及び120分後のリバーロキサバンの溶出率を求め、結果(n=3)を下記の表3に示した。
測定条件:試験液:日局第2液(pH6.8)
試験液量:900mL
パドル回転数:50rpm
液温:37℃
測定波長(リバーロキサバン):248nm
尚、実施例の錠剤間でも用いたリバーロキサバンの粒子径がより小さいものの方が各溶出時間におけるリバーロキサバンの溶出率が高いことが見られるが、実施例1の錠剤に対する実施例2の錠剤の各溶出時間における溶出率の向上に比べて、実施例2の錠剤に対する実施例3の錠剤の各溶出時間における溶出率の向上が顕著であることが見られる。そのため、実施例2の錠剤製造で用いたリバーロキサバンの粒子径より更に小さい粒子径をもつリバーロキサバンを使用することが其の溶出性の改善に特に重要であることが示唆される。
また、実施例4の錠剤は、実施例1、2の錠剤に対しても溶出率が顕著に高いことがみられた。そのため、実施例2の錠剤製造で用いたリバーロキサバンの粒子径より更に小さい粒子径をもつリバーロキサバン(実施例4に係る粒子径又はそれと同等(+5.0%範囲)程度の粒子径以下の粒子径(特にd50、d90について)をもつものが望ましいと考えられる。)を使用することが其の溶出性の改善に特に重要であることが確認された。
Claims (10)
- レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準の累積50%粒子径(d50)が12.0μm以下であることを特徴とするリバーロキサバンを含有してなる、固形製剤。
- レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準の累積50%粒子径(d50)が6.7μm以下であることを特徴とするリバーロキサバンを含有してなる、固形製剤。
- レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準の累積90%粒子径(d90)が25.0μm以下であることを特徴とするリバーロキサバンを含有してなる、請求項1又は2に記載の固形製剤。
- 固形製剤が錠剤である、請求項1〜3のいずれかに記載の固形製剤。
- リバーロキサバンが造粒物中に含まれる、請求項1〜4のいずれかに記載の固形製剤。
- レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準の累積50%粒子径(d50)が12.0μm以下であることを特徴とするリバーロキサバンを用いる、固形製剤の製造法。
- レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準の累積50%粒子径(d50)が6.7μm以下であることを特徴とするリバーロキサバンを用いる、固形製剤の製造法。
- レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準の累積90%粒子径(d90)が25.0μm以下であることを特徴とするリバーロキサバンを用いる、請求項6又は7に記載の固形製剤。
- リバーロキサバン、賦形剤及び崩壊剤との混合物に結合剤を含む造粒液を加えて攪拌造粒する工程を含む、請求項6〜8のいずれかに記載の固形製剤の製造法。
- リバーロキサバンをジェットミルにて粉砕する工程を含む、請求項6〜9のいずれかに記載の固形製剤の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018154246 | 2018-08-20 | ||
JP2018154246 | 2018-08-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020029455A true JP2020029455A (ja) | 2020-02-27 |
Family
ID=69623817
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019148999A Pending JP2020029455A (ja) | 2018-08-20 | 2019-08-15 | 微粉砕されたリバーロキサバンを含有してなる固形製剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2020029455A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021195335A (ja) * | 2020-06-15 | 2021-12-27 | 沢井製薬株式会社 | リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の製造方法 |
GR1010231B (el) * | 2021-03-24 | 2022-05-10 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
CN114767647A (zh) * | 2022-03-22 | 2022-07-22 | 新发药业有限公司 | 一种利伐沙班口服固体制剂的制备方法 |
CN114886867A (zh) * | 2022-06-16 | 2022-08-12 | 北京四环制药有限公司 | 一种高稳定性的利伐沙班药物组合物及其制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007512274A (ja) * | 2003-11-27 | 2007-05-17 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 固体の経口投与可能な医薬組成物の製造方法 |
WO2010146179A2 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
WO2011042156A1 (en) * | 2009-10-06 | 2011-04-14 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban |
WO2014191446A1 (en) * | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Sandoz Ag | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
CN105078915A (zh) * | 2015-08-27 | 2015-11-25 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种利伐沙班片及其制备方法 |
CN105943508A (zh) * | 2016-05-27 | 2016-09-21 | 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 | 一种利伐沙班药物组合物及其制备方法 |
-
2019
- 2019-08-15 JP JP2019148999A patent/JP2020029455A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007512274A (ja) * | 2003-11-27 | 2007-05-17 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 固体の経口投与可能な医薬組成物の製造方法 |
WO2010146179A2 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
WO2011042156A1 (en) * | 2009-10-06 | 2011-04-14 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban |
WO2014191446A1 (en) * | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Sandoz Ag | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
CN105078915A (zh) * | 2015-08-27 | 2015-11-25 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种利伐沙班片及其制备方法 |
CN105943508A (zh) * | 2016-05-27 | 2016-09-21 | 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 | 一种利伐沙班药物组合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
"7 製剤の基本問題", 薬剤学マニュアル, JPN6023032311, ISSN: 0005122234 * |
フレグランスジャーナル臨時増刊, JPN6023032310, 2005, pages 45 - 51, ISSN: 0005122235 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021195335A (ja) * | 2020-06-15 | 2021-12-27 | 沢井製薬株式会社 | リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の製造方法 |
JP7465157B2 (ja) | 2020-06-15 | 2024-04-10 | 沢井製薬株式会社 | リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の製造方法 |
GR1010231B (el) * | 2021-03-24 | 2022-05-10 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
CN114767647A (zh) * | 2022-03-22 | 2022-07-22 | 新发药业有限公司 | 一种利伐沙班口服固体制剂的制备方法 |
CN114767647B (zh) * | 2022-03-22 | 2024-04-16 | 新发药业有限公司 | 一种利伐沙班口服固体制剂的制备方法 |
CN114886867A (zh) * | 2022-06-16 | 2022-08-12 | 北京四环制药有限公司 | 一种高稳定性的利伐沙班药物组合物及其制备方法 |
CN116869952A (zh) * | 2022-06-16 | 2023-10-13 | 北京四环制药有限公司 | 一种高稳定性的利伐沙班药物组合物及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2020029455A (ja) | 微粉砕されたリバーロキサバンを含有してなる固形製剤 | |
EP3606511B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising lenvatinib mesylate | |
WO2012164578A1 (en) | Compositions and methods for preparing immediate release formulations of nilotinib | |
JP2019142834A (ja) | プレガバリン並びに好適な賦形剤を含有する固形製剤 | |
JP2024059769A (ja) | 医薬組成物 | |
WO2011074660A1 (ja) | 溶出安定性製剤 | |
JP6574041B2 (ja) | リバーロキサバン含有医薬組成物 | |
US20080268034A1 (en) | Solid Oral Dosage Forms of Ziprasidone Containing Colloidal Silicone Dioxide | |
JP2018145206A (ja) | 原薬の化学的安定性や服用感を向上した、口腔内崩壊錠 | |
TW201818936A (zh) | 一種吡啶酮類衍生物醫藥組成物及其製備方法 | |
JP2017520619A (ja) | セリチニブ製剤 | |
JP7305527B2 (ja) | リバーロキサバンと嬌味剤を含有する固形製剤 | |
CA2747345C (en) | Precompacted fast-disintegrating formulations of compounds with a low oral bioavailability | |
JP2022076474A (ja) | リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠 | |
JP2019147798A (ja) | ダサチニブ無水物の結晶形態が安定に維持された固形製剤の製造方法 | |
EP2672959A1 (en) | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant | |
JP6199922B2 (ja) | 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤 | |
JP2020083887A (ja) | アジルサルタンを含有する錠剤 | |
JP6920564B1 (ja) | 固形製剤 | |
JP2019089758A (ja) | セレコキシブ含有錠剤における溶出性の改善方法 | |
WO2018130943A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
JP6233911B2 (ja) | 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤 | |
WO2022210829A1 (ja) | アビラテロン酢酸エステル含有錠剤 | |
KR102002906B1 (ko) | 셀레콕시브를 포함하는 정제 | |
JP2018002699A (ja) | アムロジピン含有配合錠の溶出性改善方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220526 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20220526 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230426 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230512 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230612 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230804 |