CN114767647A - 一种利伐沙班口服固体制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种利伐沙班口服固体制剂的制备方法。本发明固体制剂包括如下重量份的原料组成：利伐沙班2‑25份，甘露醇/淀粉复合物20‑120份，润湿剂0.2‑1份，润滑剂0.2‑1份。本发明将利伐沙班与润湿剂喷雾干燥得到小粒径球形的利伐沙班颗粒，与甘露醇/淀粉复合物和润滑剂直压后包衣制得。本发明方法无需加入粘合剂等，成本低；经喷雾干燥所得利伐沙班颗粒、以及甘露醇/淀粉复合物与利伐沙班颗粒混合后可压性好；所得固体制剂崩解快，解决了利伐沙班难溶问题；且处方和工艺简单易生产，利伐沙班口服固体制剂收率高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班口服固体制剂的制备方法。
背景技术
利伐沙班由拜耳(Bayer)和杨森(Janssen)联合开发，全球首个口服Xa因子抑制剂。利伐沙班通过直接抑制Xa因子，阻断凝血酶生成，从而抑制血栓生成。作为新型口服抗凝血药物，利伐沙班具有口服方便，治疗窗宽，无需常规凝血功能监测且剂量固定等优势。利伐沙班首先于2008年9月15日获加拿大卫生部批准上市，然后于2008年9月30日获欧洲固体管理局(EMA)批准上市，2010年在中国获批上市，又于2011年7月1日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。在加拿大和欧洲由拜耳上市销售，在美国由杨森上市销售，商品名均为Xarelto。
利伐沙班属于BCSⅡ药物，溶解性差，在水中几乎不溶。在乙腈中微溶；在甲醇、乙醇中极微溶解。水溶性差直接影响其在体内的溶出度，体内溶出度是影响其生物利用度的关键因素和限速步骤。因此，提高利伐沙班的溶出度成为目前公认的难题。现有技术中已有关于利伐沙班固体制剂的制备方法。
如，利伐沙班片市售制剂拜瑞妥，其专利文献CN1886120A公开了利伐沙班以微粉化形式使用。其中利伐沙班优选低于10微米、尤其优选1-8微米的平均粒度X50和低于20微米、尤其低于15微米的X90(90％的比例)。并选用湿法制粒或流化床技术来进行口服固体制剂的制备。
如，中国专利文献CN103550165A公开了一种含有利伐沙班的快速释放的口服固体药物组合物及其制备方法，其通过湿法制粒工艺对合适的药用辅料进行处理，再与利伐沙班活性成分混合，得到溶出显著改善的固体组合物。
如，中国专利文献CN104337787A公开了含有利伐沙班的药物制剂，所述药物制剂是由3～30％的利伐沙班、7～50％的崩解剂、45～90％的稀释剂、0.1～5％的润湿剂和0.1～1％润滑剂组成，上述各组分的重量百分比之和为100％；该发明采用湿法制粒工艺。该发明突破崩解剂的常规用量而无需加入亲水性粘合剂，利用崩解剂过量加入造成的崩解延迟，延长了活性成分的润湿时间，解决了难溶性药物利伐沙班的溶出度差的问题，同时提高了制剂的稳定性。
以上专利都是通过传统的湿法制粒或者流化床制粒的方式来制备利伐沙班固体制剂，物料可压性欠佳，生产工序复杂。市售制剂拜瑞妥通过气流粉碎使其微粉化达到增溶；实际应用中，气流粉碎单次粉碎难以达到粒度要求，从而给粉碎带来困难且粉碎过程中原料药收率低。其它专利中，需要使用崩解剂和粘合剂等辅料，原料种类多，成本高；所得利伐沙班固体制剂崩解慢，利伐沙班溶出度欠佳。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种利伐沙班口服固体制剂的制备方法。本发明将利伐沙班与润湿剂喷雾干燥得到小粒径球形的利伐沙班颗粒，与甘露醇/淀粉复合物和润滑剂直压后包衣制得。本发明方法无需加入粘合剂等，成本低；经喷雾干燥所得利伐沙班颗粒、以及甘露醇/淀粉复合物与利伐沙班颗粒混合后可压性好；所得固体制剂崩解快，解决了利伐沙班难溶问题；且处方和工艺简单易生产，利伐沙班口服固体制剂收率高。
本发明的技术方案如下：
一种利伐沙班口服固体制剂的制备方法，所述利伐沙班口服固体制剂包括如下重量份的原料组成：
所述利伐沙班口服固体制剂的制备方法包括步骤：
(1)将利伐沙班、润湿剂和水或乙醇混合均匀，经喷雾干燥得混合物I；
(2)将混合物I、甘露醇/淀粉复合物混合均匀，得混合物Ⅱ；
(3)将混合物Ⅱ和润滑剂混合均匀，压片得到利伐沙班口服固体制剂。
根据本发明优选的，所述利伐沙班口服固体制剂包括如下重量份的原料组成：
优选的，所述利伐沙班口服固体制剂包括如下重量份的原料组成：
根据本发明优选的，所述利伐沙班的晶型为晶型I。
根据本发明优选的，所述甘露醇/淀粉复合物为
Flash。
根据本发明优选的，所述润湿剂为十二烷基硫酸钠、硬脂酸聚烃氧32酯或硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或两种以上组合；优选十二烷基硫酸钠。
根据本发明优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸铝或硬脂酸钠中的一种或两种以上组合；优选硬脂酸镁。
根据本发明优选的，步骤(1)中，利伐沙班和水或乙醇的质量比1:5-1:10，优选1:5。
根据本发明优选的，步骤(1)中，喷雾干燥温度为100-120℃。
根据本发明优选的，步骤(1)中，喷雾干燥采用离心式雾化器进行喷雾干燥，圆周速度为80-130m/s。
根据本发明优选的，步骤(1)中，混合物I的粒径D90＜15μm。
根据本发明优选的，步骤(3)中，压片得到硬度35-80N的圆形片，片重差异<±3.5％。发明混合物I、混合物Ⅱ、混合物Ⅱ和润滑剂混合所得粉末的流动性和可压性良好，压片过程顺利，片面光洁。
根据本发明优选的，步骤(3)压片后还包括包衣的步骤，以制备一种包衣片，优选薄膜包衣片。
优选的，所述薄膜包衣片其包衣增重为片芯的2wt％～4wt％。
优选的，薄膜包衣片的制备方法包括步骤：将增塑剂、成膜剂、着色剂溶于水中得到包衣液；然后对压片得到的利伐沙班片剂进行包衣得到薄膜包衣片。
进一步优选的，所述增塑剂为聚乙二醇4000、聚乙二醇3350或柠檬酸三乙酯中的一种或两种；优选聚乙二醇3350。
进一步优选的，所述成膜剂为羟丙甲纤维素E15、聚维酮或聚乙烯醇中的一种或两种；优选羟丙甲纤维素E15。
进一步优选的，所述着色剂为氧化铁红、氧化铁黄或日落黄中的一种或两种。
进一步优选的，增塑剂、成膜剂、着色剂的质量比为1:1-4:0.1-0.8；包衣液质量浓度为5％-15％，优选质量浓度为8-12％。
根据本发明，具体包衣方法按现有技术即可；优选的，包衣过程中，进风温度50℃-70℃，包衣锅转速5-15r/min。
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、利伐沙班在生物药剂学分类系统(BCS)中属于第II类的固体(低溶解，高渗透)，溶解度将成为其体外溶出和体内吸收的障碍。本发明通过将利伐沙班和润湿剂喷雾干燥得到粒径小且颗粒呈球状的润湿剂包裹的利伐沙班，既解决了难溶性药物利伐沙班在制剂中溶出慢的问题又提高了其物料的可压性。本发明将利伐沙班和润湿剂喷雾干燥得到的润湿剂包裹的利伐沙班，与甘露醇/淀粉复合物混合后的物料，可压性好，压片过程顺利，片面光洁；本发明先将利伐沙班和润湿剂喷雾干燥得到润湿剂包裹的利伐沙班，然后再分别与甘露醇/淀粉复合物、润滑剂混合进行压片，利于获得具有较好溶出度性能的利伐沙班口服固体制剂。本发明喷雾干燥工艺可直接获得粒径D90＜15μm的颗粒，省去了微粉化等工序，制备工艺简单，产物收率高，有利于工艺放大生产；且所得特定粒径的颗粒利于提高物料的可压性以及所得固体制剂中利伐沙班的溶出度。
2、本发明原料组成简单，不使用粘合剂等，原料种类少，成本低。本发明原料组成中特定用量的甘露醇/淀粉复合物，优选
Flash，利于提高物料的可压性以及利伐沙班的崩解时间和溶出度，且相比其它类似物料具有更优异的效果。
3、本发明特定原料组成结合特定的制备工艺使得本发明无需加入粘合剂等情况下即可达到较高水平的崩解速度和利伐沙班溶出度，解决了利伐沙班难溶问题；且处方和工艺简单易生产，成本低，更适合于规模化生产。
4、经溶出度和有关物质测定，本发明所得利伐沙班固体口服制剂符合药物质量标准，具有较快的崩解速度，溶出度效果优异；所得利伐沙班片经模拟上市包装后，稳定性试验表明本发明利伐沙班片稳定性良好。
附图说明
图1为实施例1-4制备的利伐沙班固体制剂以及拜瑞妥(20mg)的溶出曲线对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步描述，但本发明保护范围不限于此。
同时下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂、材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
一种利伐沙班口服固体制剂的制备方法，所述利伐沙班固体制剂包括如下重量的原料组成：
薄膜包衣预混剂(每片)：
成膜剂：羟丙甲纤维素E15 2.5mg
增塑剂：聚乙二醇3350 1.0mg
着色剂：氧化铁红 0.5mg
制备工艺：
(1)将十二烷基硫酸钠溶于水中，将利伐沙班原料药加入溶液并搅拌使之均匀分散，离心式雾化器喷雾干燥，喷雾干燥温度110℃，圆周速度105m/s，得混合物I；利伐沙班原料药和水的质量比为1:5；混合物I的粒径D90 12μm。
(2)将混合物I和
Flash混合，25r/min搅拌下混合10min，得混合物Ⅱ；
(3)将混合物Ⅱ和硬脂酸镁混合，25r/min搅拌下混合5min。
(4)压片：直径6.5mm圆形模具压片，片重120mg，20mg利伐沙班片(以利伐沙班计)，硬度40-80N。所得利伐沙班片的片重差异<±2％。
(5)包衣：将增塑剂、成膜剂、着色剂溶于水中得到包衣液；然后对压片得到的利伐沙班片进行包衣得到薄膜包衣片；包衣液固含量8％；包衣过程中，进风温度60℃，包衣锅转速10r/min；包衣增重2-4wt％。
实施例2
一种利伐沙班口服固体制剂的制备方法，所述利伐沙班固体制剂包括如下重量的原料组成：
薄膜包衣预混剂(每片)：
制备工艺：
(1)将十二烷基硫酸钠溶于水中，将利伐沙班原料药加入溶液并搅拌使之均匀分散，离心式雾化器喷雾干燥，喷雾干燥温度115℃，圆周速度110m/s，得混合物I；利伐沙班原料药和水的质量比为1:5；混合物I的粒径D90 10μm。
(2)将混合物I和
Flash混合，25r/min搅拌下混合10min，得混合物Ⅱ；
(3)将混合物Ⅱ和硬脂酸镁混合，25r/min搅拌下混合5min。
(4)压片：直径6mm圆形模具压片，片重90mg，15mg利伐沙班片(以利伐沙班计)，硬度40-70N。所得利伐沙班片的片重差异<±2％。
(5)包衣：将增塑剂、成膜剂、着色剂溶于水中得到包衣液；然后对压片得到的利伐沙班片进行包衣得到薄膜包衣片；包衣液固含量8％；包衣过程中，进风温度60℃，包衣锅转速10r/min；包衣增重2-4wt％。
实施例3
一种利伐沙班口服固体制剂的制备方法，所述利伐沙班固体制剂包括如下重量的原料组成：
薄膜包衣预混剂(每片)：
成膜剂：羟丙甲纤维素E15 1.3mg
增塑剂：聚乙二醇3350 0.5mg
着色剂：氧化铁黄 0.2mg
制备工艺：
(1)将十二烷基硫酸钠溶于水中，将利伐沙班原料药加入溶液并搅拌使之均匀分散，离心式雾化器喷雾干燥，喷雾干燥温度113℃，圆周速度115m/s，得混合物I；利伐沙班原料药和水的质量比为1:5；混合物I的粒径D90 11μm。
(2)将混合物I和
Flash混合，25r/min搅拌下混合10min，得混合物Ⅱ；
(3)将混合物Ⅱ和硬脂酸镁混合，25r/min搅拌下混合5min。
(4)压片：直径5.5mm圆形模具压片，片重60mg，10mg利伐沙班片(以利伐沙班计)，硬度35-60N。所得利伐沙班片的片重差异<±2％。
(5)包衣：将增塑剂、成膜剂、着色剂溶于水中得到包衣液；然后对压片得到的利伐沙班片进行包衣得到薄膜包衣片；包衣液固含量8％；包衣过程中，进风温度60℃，包衣锅转速10r/min；包衣增重2-4wt％。
实施例4
一种利伐沙班口服固体制剂的制备方法，所述利伐沙班固体制剂包括如下重量的原料组成：
薄膜包衣预混剂(每片)：
成膜剂：羟丙甲纤维素E15 1.3mg
增塑剂：聚乙二醇3350 0.5mg
着色剂：氧化铁黄 0.2mg
制备工艺：
(1)将十二烷基硫酸钠溶于水中，将利伐沙班原料药加入溶液并搅拌使之均匀分散，离心式雾化器喷雾干燥，喷雾干燥温度100℃，圆周速度90m/s，得混合物I；利伐沙班原料药和水的质量比为1:5；混合物I的粒径D90 17μm。
(2)将混合物I和
Flash混合，25r/min搅拌下混合10min，得混合物Ⅱ；
(3)将混合物Ⅱ和硬脂酸镁混合，25r/min搅拌下混合5min。
(4)压片：直径5.5mm圆形模具压片，片重60mg，10mg利伐沙班片(以利伐沙班计)，硬度35-60N。所得利伐沙班片的片重差异<±2％。
(5)包衣：将增塑剂、成膜剂、着色剂溶于水中得到包衣液；然后对压片得到的利伐沙班片进行包衣得到薄膜包衣片；包衣液固含量8％；包衣过程中，进风温度60℃，包衣锅转速10r/min；包衣增重2-4wt％。
对比例1
一种利伐沙班口服固体制剂的制备方法，所述利伐沙班固体制剂包括如下重量的原料组成：
薄膜包衣预混剂(每片)：
成膜剂：羟丙甲纤维素E15 1.3mg
增塑剂：聚乙二醇3350 0.5mg
着色剂：氧化铁黄 0.2mg
制备工艺如下：
(1)将十二烷基硫酸钠溶于水中，将利伐沙班原料药加入溶液并搅拌使之均匀分散，离心式雾化器喷雾干燥，喷雾干燥温度113℃，圆周速度115m/s，得混合物I；利伐沙班原料药和水的质量比为1:5；混合物I的粒径D90 11μm。
(2)将混合物I、甘露醇200SD和玉米淀粉混合，25r/min搅拌下混合10min，得混合物Ⅱ；
(3)将混合物Ⅱ和硬脂酸镁混合，25r/min搅拌下混合5min。
(4)压片：直径5.5mm圆形模具压片，片重60mg，10mg利伐沙班片(以利伐沙班计)，硬度35-60N。所得利伐沙班片的片重差异<±2％。
(5)包衣：将增塑剂、成膜剂、着色剂溶于水中得到包衣液；然后对压片得到的利伐沙班片进行包衣得到薄膜包衣片；包衣液固含量8％；包衣过程中，进风温度60℃，包衣锅转速10r/min；包衣增重2-4wt％。
对比例2
一种利伐沙班口服固体制剂的制备方法，所述利伐沙班固体制剂包括如下重量的原料组成：
薄膜包衣预混剂(每片)：
成膜剂：羟丙甲纤维素E15 1.3mg
增塑剂：聚乙二醇3350 0.5mg
着色剂：氧化铁黄 0.2mg
制备工艺如下：
(1)将十二烷基硫酸钠溶于水中，将利伐沙班原料药加入溶液并搅拌使之均匀分散，离心式雾化器喷雾干燥，喷雾干燥温度113℃，圆周速度115m/s，得混合物I；利伐沙班原料药和水的质量比为1:5；混合物I的粒径D90 11μm。
(2)将混合物I、甘露醇200SD和交联羧甲基纤维素钠混合，25r/min搅拌下混合10min，得混合物Ⅱ；
(3)将混合物Ⅱ和硬脂酸镁混合，25r/min搅拌下混合5min。
(4)压片：直径5.5mm圆形模具压片，片重60mg，10mg利伐沙班片(以利伐沙班计)，硬度35-60N。所得利伐沙班片的片重差异<±2％。
(5)包衣：将增塑剂、成膜剂、着色剂溶于水中得到包衣液；然后对压片得到的利伐沙班片进行包衣得到薄膜包衣片；包衣液固含量8％；包衣过程中，进风温度60℃，包衣锅转速10r/min；包衣增重2-4wt％。
对比例3
一种利伐沙班口服固体制剂的制备方法，所述利伐沙班固体制剂包括如下重量的原料组成：
薄膜包衣预混剂(每片)：
成膜剂：羟丙甲纤维素E15 1.3mg
增塑剂：聚乙二醇3350 0.5mg
着色剂：氧化铁黄 0.2mg
制备工艺如下：
(1)将十二烷基硫酸钠溶于水中；将微粉后的利伐沙班(粒径D90＜15μm)加入到该溶液中并搅拌使之分散均匀，得到利伐沙班混悬液；利伐沙班原料药和水的质量比为1:5。将制备的混悬液加入到
Flash中湿法制粒。干燥后用24目筛整粒后加入硬脂酸镁总混。然后将所得颗粒采用直径5.5mm圆形模具压片，片重60mg，10mg利伐沙班片(以利伐沙班计)，硬度35-60N。所得利伐沙班片的片重差异<±2％。
(2)包衣：将增塑剂、成膜剂、着色剂溶于水中得到包衣液；然后对压片得到的利伐沙班片进行包衣得到薄膜包衣片；包衣液固含量8％；包衣过程中，进风温度60℃，包衣锅转速10r/min；包衣增重2-4wt％。
试验例1
对实施例、对比例制得的利伐沙班片样品以及市售拜瑞妥进行崩解时间测试，每种样品进行6次测试试验，测试结果如表1：
表1：各样品的崩解时间测定结果
从表1中可知，本发明实施例1(20mg)、实施例2(15mg)、实施例3(10mg)、实施例4(10mg)制备的利伐沙班片崩解时间明显快于对比例1、对比例2、对比例3和拜瑞妥，且本发明实施例1(20mg)、实施例2(15mg)、实施例3(10mg)制备的利伐沙班片具有更快的崩解时间。
试验例2
对实施例、对比例制得的利伐沙班片样品以及市售拜瑞妥进行溶出度测试，测试方法如下：
取样品，以含0.2wt％十二烷基磺酸钠的醋酸盐缓冲液，pH 4.5、900mL为溶出介质，转速为每分钟75转，温度37.0℃，经5min、10min、15min、20min、30min时，取1.5mL溶液，滤过(使用亲水性过滤材质)，取滤液作为供试品溶液。另精密称取利伐沙班对照品20mg，置100mL量瓶中，加甲醇适量使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1mL，置50mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各50μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
表2：各样品的累积溶出度测定结果
| 取样时间 | 5min | 10min | 15min | 20min | 30min |
| 实施例1 | 75％ | 92％ | 95％ | 96％ | 98％ |
| 实施例2 | 72％ | 90％ | 96％ | 98％ | 99％ |
| 实施例3 | 70％ | 88％ | 98％ | 99％ | 99％ |
| 实施例4 | 25％ | 36％ | 48％ | 56％ | 80％ |
| 对比例1 | 35％ | 58％ | 85％ | 89％ | 95％ |
| 对比例2 | 30％ | 55％ | 83％ | 89％ | 92％ |
| 对比例3 | 29％ | 48％ | 80％ | 86％ | 90％ |
| 拜瑞妥20mg | 44.3％ | 82.7％ | 89.9％ | 92.7％ | 94.8％ |
从表2中可知，本发明实施例1(20mg)、实施例2(15mg)、实施例3(10mg)制备的利伐沙班片溶出速度明显快于实施例4、对比例1、对比例2、对比例3和拜瑞妥。
Claims (10)
1.一种利伐沙班口服固体制剂的制备方法，其特征在于，所述利伐沙班口服固体制剂包括如下重量份的原料组成：
所述利伐沙班口服固体制剂的制备方法包括步骤：
(1)将利伐沙班、润湿剂和水或乙醇混合均匀，经喷雾干燥得混合物Ⅰ；
(2)将混合物Ⅰ、甘露醇/淀粉复合物混合均匀，得混合物Ⅱ；
(3)将混合物Ⅱ和润滑剂混合均匀，压片得到利伐沙班口服固体制剂。
2.根据权利要求1所述利伐沙班口服固体制剂的制备方法，其特征在于，所述利伐沙班口服固体制剂包括如下重量份的原料组成：
3.根据权利要求2所述利伐沙班口服固体制剂的制备方法，其特征在于，所述利伐沙班口服固体制剂包括如下重量份的原料组成：
4.根据权利要求1所述利伐沙班口服固体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述利伐沙班的晶型为晶型I；
ii、所述润湿剂为十二烷基硫酸钠、硬脂酸聚烃氧32酯或硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或两种以上组合；优选十二烷基硫酸钠；
iii、所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸铝或硬脂酸钠中的一种或两种以上组合；优选硬脂酸镁。
5.根据权利要求1所述利伐沙班口服固体制剂的制备方法，其特征在于，所述甘露醇/淀粉复合物为
Flash。
6.根据权利要求1所述利伐沙班口服固体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、步骤(1)中，利伐沙班和水或乙醇的质量比1:5-1:10，优选1:5；
ii、步骤(3)中，压片得到硬度35-80N的圆形片，片重差异<±3.5％。
7.根据权利要求1所述利伐沙班口服固体制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
i、喷雾干燥温度为100-120℃；
ii、喷雾干燥采用离心式雾化器进行喷雾干燥，圆周速度为80-130m/s；
iii、混合物Ⅰ的粒径D90＜15μm。
8.根据权利要求1所述利伐沙班口服固体制剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)压片后还包括包衣的步骤，以制备一种包衣片，优选薄膜包衣片；优选的，所述薄膜包衣片其包衣增重为片芯的2wt％～4wt％。
9.根据权利要求8所述利伐沙班口服固体制剂的制备方法，其特征在于，薄膜包衣片的制备方法包括步骤：将增塑剂、成膜剂、着色剂溶于水中得到包衣液；然后对压片得到的利伐沙班片剂进行包衣得到薄膜包衣片。
10.根据权利要求9所述利伐沙班口服固体制剂的制备方法，其特征在于，所述增塑剂为聚乙二醇4000、聚乙二醇3350或柠檬酸三乙酯中的一种或两种；优选聚乙二醇3350；所述成膜剂为羟丙甲纤维素E15、聚维酮或聚乙烯醇中的一种或两种；优选羟丙甲纤维素E15；所述着色剂为氧化铁红、氧化铁黄或日落黄中的一种或两种；增塑剂、成膜剂、着色剂的质量比为1:1-4:0.1-0.8；包衣液质量浓度为5％-15％，优选质量浓度为8-12％；包衣过程中，进风温度50℃-70℃，包衣锅转速5-15r/min。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101987086A (zh) * | 2009-08-03 | 2011-03-23 | 北京化工大学 | 一种超细比卡鲁胺口服片剂及其制备方法 |
| WO2015124995A1 (en) * | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aurobindo Pharma Ltd | Solid dosage forms of rivaroxaban |
| CN105848644A (zh) * | 2013-12-23 | 2016-08-10 | 埃斯特韦实验室有限公司 | 经口药物组合物 |
| EP3505160A1 (en) * | 2017-12-31 | 2019-07-03 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof |
| JP2020029455A (ja) * | 2018-08-20 | 2020-02-27 | 大原薬品工業株式会社 | 微粉砕されたリバーロキサバンを含有してなる固形製剤 |
| JP2021195335A (ja) * | 2020-06-15 | 2021-12-27 | 沢井製薬株式会社 | リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の製造方法 |
| CN114042050A (zh) * | 2021-12-23 | 2022-02-15 | 南京格亚医药科技有限公司 | 一种维奈妥拉片的制备方法 |
-
2022
- 2022-03-22 CN CN202210287370.2A patent/CN114767647B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101987086A (zh) * | 2009-08-03 | 2011-03-23 | 北京化工大学 | 一种超细比卡鲁胺口服片剂及其制备方法 |
| CN105848644A (zh) * | 2013-12-23 | 2016-08-10 | 埃斯特韦实验室有限公司 | 经口药物组合物 |
| WO2015124995A1 (en) * | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aurobindo Pharma Ltd | Solid dosage forms of rivaroxaban |
| EP3505160A1 (en) * | 2017-12-31 | 2019-07-03 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof |
| JP2020029455A (ja) * | 2018-08-20 | 2020-02-27 | 大原薬品工業株式会社 | 微粉砕されたリバーロキサバンを含有してなる固形製剤 |
| JP2021195335A (ja) * | 2020-06-15 | 2021-12-27 | 沢井製薬株式会社 | リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠の製造方法 |
| CN114042050A (zh) * | 2021-12-23 | 2022-02-15 | 南京格亚医药科技有限公司 | 一种维奈妥拉片的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 潘如斌;: "用表面活性剂改变疏水性药物的表面特性:亲水化对保泰松胶囊溶出特性的影响", no. 03, pages 59 - 60 * |
| 都胜男 等: "口腔崩解片直接压片预混辅料Pearlitol ®Flash的粉体学性能评价", vol. 30, no. 3, pages 192 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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