CN112999176B - 一种阿昔替尼片剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿昔替尼片剂。本发明提供的阿昔替尼片剂制备工艺为：将阿昔替尼加入到挥发性的盐酸醇溶液中，搅拌均匀后加入到填充剂、崩解剂中，搅拌，制粒，干燥，然后加入润滑剂，混合，压片，即得。制得的阿昔替尼片剂溶出速度快，稳定性高，且制备工艺简单，适合于规模化生产。

Description

一种阿昔替尼片剂

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿昔替尼片剂。

背景技术

阿昔替尼(Axitinib)是Pfizer公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、血小板衍生生长因子受体和c-KIT，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌，2012年1月27日FDA批准上市。

阿昔替尼为白色粉末，熔点218.4℃，略溶于聚乙二醇400，微溶于甲醇或乙醇，极微溶于乙腈，几乎不溶于水，在20℃、pH1.2盐酸溶液中的溶解度为0.8mg/ml，pH6.8磷酸盐缓冲溶液中的溶解度为0.2μg/ml，为典型的pH依赖型药物。同时，阿昔替尼本身对光不稳定，在加热或水存在的情况下容易发生降解，导致制剂有关物质增加。而湿法制粒压片法制备工艺复杂，耗时较长，同时存在加热、加水等步骤，这些因素使阿昔替尼在湿法制粒过程中容易发生降解，导致有关物质增加，影响临床使用的安全性。目前上市的阿昔替尼片剂是采用干法制粒压片法制备的。

由于阿昔替尼需要微粉处理，采用全粉末压片法，颗粒流动性差，制备阿昔替尼片剂难度较大。同时，阿昔替尼片剂规格含量较低，有1mg/片和5mg/片两种规格含量，因此，阿昔替尼与赋形剂混合时容易产生混合不均匀的问题，威胁临床用药安全。其次，阿昔替尼溶解度极低，属于难溶性药物，全粉末压片容易存在溶出度不合格的问题。

专利申请CN107890462A通过配方调整及主药粒度控制，提高了溶出度，但含有D90为100-120μm的阿昔替尼，原料粒径控制偏大，影响到药物的溶出与体内吸收。专利申请CN107961224A中阿昔替尼原粉的D90在15-25μm范围内，且通过加入增溶剂，提高溶出度，但增溶剂的加入，不可避免的会带来一定的副作用。专利申请CN106913547A将阿昔替尼溶解于冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，在氢氧化钠的碱性溶液中，制得阿昔替尼与二氧化硅的复合物，然后再与填充剂、崩解剂等混合，制粒，压片等，虽然药物溶出迅速，但是该技术工艺复杂，设备腐蚀严重，延长了GMP车间的生产线，增加了生产成本，不适用工业化生产。专利CN105769785B公开了一种粉末直接压片的阿昔替尼片剂及其制备方法，阿昔替尼原料粒径控制在D90≤30μm，优选D90≤12μm，且对稀释剂的粒径也有较为严格的要求，其溶出测定以0.01M盐酸溶液为介质，30min溶出度最高达到93.4％，但是由于阿昔替尼在pH1.7的盐酸中溶解度为320μg/ml，属于高溶解性，因此溶出介质选择区分力不高。阿昔替尼pKa为4.2，在该值附近溶解度较低，因此以pH4.5的溶出介质进行溶出测试时更具有参考价值。

鉴于此，亟需一种制备工艺简单、溶出迅速且质量稳定的阿昔替尼片剂。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明提供了一种阿昔替尼片剂。本发明阿昔替尼片剂制备工艺简单，溶出迅速，稳定性好。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

一种阿昔替尼片剂，由如下方法制备：将阿昔替尼加入到盐酸醇溶液中，搅拌均匀，得混合溶液；将药学上可接受的辅料混合均匀，加入含有阿昔替尼的盐酸醇溶液中，搅拌，制粒，干燥，然后加入润滑剂，混合，压片，即得。

优选的，所述醇为甲醇、乙醇中的一种或其组合。

进一步优选的，所述醇为乙醇。

优选的，所述盐酸醇溶液中盐酸的浓度为0.5-1.5mol/L。

优选的，所述阿昔替尼与盐酸醇溶液的用量体积比为1:3-10，g/ml。

进一步优选的，所述阿昔替尼与盐酸醇溶液的用量体积比为1:5-8，g/ml，其中特别优选1:7，g/ml。

优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

所述的药学上可接受的辅料为崩解剂、填充剂。

优选的，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉中的一种或多种。

优选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

优选的，所述阿昔替尼与填充剂、崩解剂、润滑剂的用量比为1:(12-16)：(0.8-1.2)：(0.1-0.3)。

在一实施方案中，发明人试验过将阿昔替尼溶解在枸橼酸或者其他有机酸的醇溶液中，然后加入常规辅料，制粒，干燥，提高药物分散度和亲水性，从而改善溶出度，实验结果证明可行，但稳定性考察发现，杂质增加明显，可能是在长期放置中有机酸与药物发生了反应。为此，发明人改用挥发性酸性溶液，通过大量创造性试验，优选了盐酸有机醇溶液，最终得到溶出迅速且质量稳定的阿昔替尼片剂。

与现有技术相比，本发明阿昔替尼片剂工艺简单，质量稳定，在pH4.5的介质中，10min溶出度高达99.7％。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1

1)处方

2)制备工艺

将处方量阿昔替尼加入到35ml 1mol/L的盐酸乙醇溶液中，搅拌均匀，得混合溶液；将甘露醇、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入含有阿昔替尼的混合溶液，搅拌，制粒，干燥，然后加入硬脂酸富马酸钠，混合，压片，即得。

实施例2

1)处方

2)制备工艺

将处方量阿昔替尼加入到50ml 1.5mol/L盐酸甲醇溶液中，搅拌均匀，得混合溶液；将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入含有阿昔替尼的混合溶液，搅拌，制粒，干燥，然后加入硬脂酸镁，混合，压片，即得。

实施例3

1)处方

2)制备工艺

将处方量阿昔替尼加入到15ml 0.5mol/L盐酸乙醇溶液中，搅拌均匀，得混合溶液；将乳糖、交联聚维酮混合均匀，加入含有阿昔替尼的混合溶液，搅拌，制粒，干燥，然后加入硬脂酸镁，混合，压片，即得。

实施例4

1)处方

2)制备工艺

将处方量阿昔替尼加入到25ml 1mol/L盐酸乙醇溶液中，搅拌均匀，得混合溶液；将预胶化淀粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入含有阿昔替尼的混合溶液，搅拌，制粒，干燥，然后加入二氧化硅，混合，压片，即得。

实施例5

1)处方

2)制备工艺

将处方量阿昔替尼加入到40ml 1.5mol/L盐酸甲醇溶液中，搅拌均匀，得混合溶液；将微晶纤维素、淀粉、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入含有阿昔替尼的混合溶液，搅拌，制粒，干燥，然后加入滑石粉，混合，压片，即得。

实施例6

1)处方

将处方量阿昔替尼加入到30ml 1mol/L盐酸甲醇溶液中，搅拌均匀，得混合溶液；将微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入含有阿昔替尼的混合溶液，搅拌，制粒，干燥，然后加入硬脂酸镁，混合，压片，即得。

实施例7

1)处方

2)制备工艺

将处方量阿昔替尼加入到35ml 3mol/L的盐酸乙醇溶液中，搅拌均匀，得混合溶液；将甘露醇、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入含有阿昔替尼的混合溶液，搅拌，制粒，干燥，然后加入硬脂酸富马酸钠，混合，压片，即得。

实施例8

1)处方

2)制备工艺

将处方量阿昔替尼加入到35ml 1mol/L的盐酸异丙醇溶液中，搅拌均匀，得混合溶液；将甘露醇、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入含有阿昔替尼的混合溶液，搅拌，制粒，干燥，然后加入硬脂酸富马酸钠，混合，压片，即得。

实施例9

1)处方

2)制备工艺

将处方量阿昔替尼加入到65ml 1mol/L盐酸乙醇溶液中，搅拌均匀，得混合溶液；将甘露醇、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入含有阿昔替尼的混合溶液，搅拌，制粒，干燥，然后加入硬脂酸富马酸钠，混合，压片，即得。

实施例10

1)处方

2)制备工艺

将处方量阿昔替尼加入到35ml 1mol/L盐酸乙醇溶液中，搅拌均匀，得混合溶液；将甘露醇、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入含有阿昔替尼的混合溶液，搅拌，制粒，干燥，然后加入硬脂酸富马酸钠，混合，压片，即得。

实施例11

1)处方

2)制备工艺

将处方量阿昔替尼加入到35ml 1mol/L盐酸乙醇溶液中，搅拌均匀，得混合溶液；将糊精、淀粉乳糖复合物、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入含有阿昔替尼的混合溶液，搅拌，制粒，干燥，然后加入硬脂酸锌，混合，压片，即得。

实施例12

1)处方

2)制备工艺

将处方量阿昔替尼加入到35ml 1mol/L盐酸乙醇溶液中，搅拌均匀，得混合溶液；将微晶纤维素PH102、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入含有阿昔替尼的混合溶液，搅拌，制粒，干燥，然后加入硬脂酸镁，混合，压片，即得。

对比实施例1

1)处方

2)制备工艺

阿昔替尼微粉化处理，D90≤12μm，微晶纤维素、乳糖、分别过60目筛，于三维混合机中，以30转/分钟混合10分钟，得到稀释剂，该稀释剂的粒径90％的粒径小于240μm，50％的粒径在50-140μm之间，且7wt％的粒径小于32μm；交联羧甲基纤维素钠过80目筛，将阿昔替尼与交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合物①；将混合物①与大约10％的稀释剂于三维混合机中，以30转/分钟的速度混合5分钟，然后加入大约30％的稀释剂，继续混合10分钟，最后加入剩余稀释剂，混合15分钟后得到混合物②；将混合物②与硬脂酸镁在三维混合机中，以30转/分钟混合5分钟，得到混合物③；将混合物③压片，即得。

对比实施例2

1)处方

2)制备工艺

将阿昔替尼粉碎处理，D90为100-120μm；十二烷基硫酸钠、乳糖、L-氨基酸、磷酸氢钙、气相二氧化硅、硬脂酸镁分别过100目筛；称取处方量的经微粉化处理的阿昔替尼，加入处方量的L-氨基酸、十二烷基硫酸钠、气相二氧化硅，混匀，再加入二分之一处方量的乳糖，用无水乙醇润湿制粒，25℃真空干燥，100目筛整粒；然后加入处方量的磷酸氢钙，剩余二分之一处方量的乳糖，混匀，用无水乙醇润湿制粒，25℃真空干燥，100目筛整粒；最后加入处方量的硬脂酸镁，压片，即得。

对比实施例3

1)处方

2)制备工艺

将阿昔替尼进行微粉化，控制其D90在18-25μm范围内；将粉碎后的阿昔替尼原料药与十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠按照等量递加的方法于多维混合筒内进行分别混合20min，然后与硬脂酸镁混合5min，压片，即得。

对比实施例4

1)处方

2)制备工艺

阿昔替尼、乳糖、交联聚维酮在湿法制粒锅中进行混合；将聚维酮和阿司帕坦溶解分散到95％乙醇溶液中，加入到制粒锅中，制粒，干燥；加二氧化硅，混合，压片，即得。

对比实施例5

1)处方

2)制备工艺

将阿昔替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，阿昔替尼与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，60℃干燥，然后与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片，即得。

对比实施例6

1)处方

2)制备工艺

将处方量阿昔替尼加入到25ml 1％枸橼酸的乙醇溶液中，搅拌均匀，得混合溶液；将甘露醇、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入含有阿昔替尼的混合溶液，搅拌，制粒，干燥，然后加入硬脂酸富马酸钠，混合，压片，即得。

对比实施例7

1)处方

2)制备工艺

将处方量阿昔替尼加入到35ml乙醇中，搅拌均匀，得混合溶液；将甘露醇、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入含有阿昔替尼的乙醇溶液，搅拌，制粒，干燥，然后加入硬脂酸富马酸钠，混合，压片，即得。

对比实施例8

1)处方

2)制备工艺

将处方量阿昔替尼加入到25ml 1mol/L盐酸的75％乙醇溶液中，搅拌均匀，得混合溶液；将甘露醇、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入含有阿昔替尼的混合溶液，搅拌，制粒，干燥，然后加入硬脂酸富马酸钠，混合，压片，即得。

验证实施例

1.试验材料：实施例1-12、对比例1-8制备样品及原研制剂(5mg/片)。

2.试验方法：分别取本品及加速6个月后的样品，以900ml pH4.5醋酸盐缓冲液作为溶出介质，转速每分钟75转，依法操作，在10min时，分别取溶液10ml，过滤，弃去8ml，取续滤液2ml，作为供试品溶液；另取阿昔替尼对照品约11mg，精密称定，置100ml量瓶中，加稀释液(0.1mol/L盐酸溶液-乙腈(80:20))溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml(1mg规格)或5ml(5mg规格)，置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出度。

含量检测条件：C18柱子，进样体积25μl，柱温25℃，流速1.5ml/min，波长260nm。进行三次平行试验，结果取平均值。

加速试验参照《中国药典》2015年版第四部附录<9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则>进行，试验条件：40℃±2℃、75％RH±5RH。

3.试验结果：试验结果见表1。

表1 溶出度、长期稳定性及含量均匀度测试结果

经试验，本发明实施例1-12阿昔替尼片剂溶出迅速，含量均匀性好，加速6个月后有关物质增加不明显(见表1)，效果优于原研制剂。对比实施例1原料经过微粉处理，溶出较慢，且产品质量稳定性差；对比实施例2中原料经过普通粉碎，溶出更差；对比实施例6与本发明实施例相比，将盐酸替换为枸橼酸，溶出较本发明差，且产生较多杂质；对比实施例8与本发明实施例相比，用75％乙醇溶液代替无水乙醇，杂质增加明显。

Claims (5)

1.一种阿昔替尼片剂，其特征在于，由如下方法制备：将阿昔替尼加入到盐酸醇溶液中，搅拌均匀，得混合溶液；将药学上可接受的辅料混合均匀，加入含有阿昔替尼的盐酸醇溶液，搅拌，制粒，干燥，然后加入润滑剂，混合，压片，即得；所述的药学上可接受的辅料为崩解剂、填充剂；所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉中的一种或多种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的阿昔替尼片剂，其特征在于，所述醇为甲醇、乙醇中的一种或其组合。

3.根据权利要求1所述的阿昔替尼片剂，其特征在于，所述阿昔替尼与盐酸醇溶液的用量体积比为1:3-10，g/ml。

4.根据权利要求3所述的阿昔替尼片剂，其特征在于，所述阿昔替尼与盐酸醇溶液的用量体积比为1:5-8，g/ml。

5.根据权利要求1所述的阿昔替尼片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。