CN115702896A

CN115702896A - 一种异喹啉药物制剂

Info

Publication number: CN115702896A
Application number: CN202110925701.6A
Authority: CN
Inventors: 章晓骅; 张新龙; 温雅静; 徐丹; 朱春霞; 田舟山
Original assignee: Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-08-12
Filing date: 2021-08-12
Publication date: 2023-02-17

Abstract

本发明涉及一种异喹啉药物制剂，具体地，涉及提供一种具有一定的粒径的式I化合物的药物组合物及其制备方法，该药物组合物能够具有显著提高的溶出度并且较好的混合均匀度。

Description

一种异喹啉药物制剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体而言，涉及一种具有一定粒径分布的异喹啉药物制剂。

背景技术

本发明具体涉及化学名为[[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(式I化合物)的药物制剂，式I化合物结构如下：

该药物是珐博进(中国)医药技术开发有限公司开发的口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂。该药最早于2018年12月在中国获批上市，用于治疗慢性肾脏病透析以及非透析患者的贫血治疗。

中国专利CN105377242A公开了一种含有光稳定剂的式I化合物的药物制剂，式I化合物几乎不溶于水，在不同的pH值范围内溶解性有较大差异。经研究，式I化合物在酸性至中性介质溶解性较差导致无法测定制剂在该类介质中的溶出度，证明该化合物的溶解性影响其制剂的溶出度。

发明内容

针对上述现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种具有一定粒径的式I化合物的药物组合物及其制备方法，上述药物组合物能够具有显著提高的溶出度并且具有较好的混合均匀度。

一方面，本发明提供了一种式I化合物的药物组合物，该药物组合物包含填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，其中所述式I化合物的粒径分布满足d(0.1)：小于10μm、d(0.9):10～90μm且满足d(0.5):5～50μm，式I化合物结构如下：

本发明还提供了一种式I化合物的药物组合物，该药物组合物由填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂组成，其中所述式I化合物的粒径分布满足d(0.1)：小于10μm、d(0.9):10～90μm且满足d(0.5):5～50μm，式I化合物结构如下：

在一些实施方案中，所述式I化合物重量百分比为10～15％。

在一些实施方案中，所述填充剂重量百分比为60～80％；优选地，所述填充剂重量百分比为70％～80％；更优选地，所述填充剂重量百分比为73％～78％。

在一些实施方案中，所述崩解剂重量百分比为1～10％；优选地，所述崩解剂重量百分比为4～5％。

在一些实施方案中，所述粘合剂重量百分比为1～10％；优选地，所述粘合剂重量百分比为4～5％。

在一些实施方案中，所述润滑剂重量百分比为0.5～5％；优选地，所述润滑剂重量百分比为0.5～2％。

具体地，本发明提供了一种含上述式I化合物的药物组合物，其包含的各组分的重量百分比如下：

其中所述式I化合物的粒径分布满足d(0.1)：小于10μm、d(0.9):10～90μm且d(0.5):5～50μm。

具体地，本发明提供了一种含上述式I化合物的药物组合物，其由以下组分组成：

在一些实施方案中，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、纤维素和淀粉中的一种或几种；优选地，填充剂选自一水乳糖、D-甘露醇和微晶纤维素中的一种或几种；更优选地，填充剂选自一水乳糖和微晶纤维素中的一种或两种。

在一些实施方案中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素中的一种或几种；优选地，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素中的一种或两种；更优选地，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

在一些实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮、聚乙烯醇、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和乙基纤维素中的一种或几种；优选地，所述粘合剂选自聚维酮和羟丙纤维素中的一种或两种；更优选地，所述粘合剂为聚维酮。

在一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠和氢化植物油中的一种或几种；优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁和硬脂富马酸钠中的一种或两种，更优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。

具体地，本发明提供了一种式I化合物的药物组合物，由式I化合物、一水乳糖、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成，各组分的重量百分比如下：

具体地，本发明提供了一种式I化合物的药物组合物，其包含的各组分及其重量百分比如下：

具体地，本发明提供了一种式I化合物的药物组合物，其包含的各组分的重量百分比如下：

其中所述式I化合物的粒径分布满足d(0.1)：0～10μm、d(0.9):10～90μm且d(0.5):5～50μm。

本发明的另一目的是提供一种上述式I化合物的药物组合物的制备方法，包括步骤：

1)将式I化合物进行粉碎，收集物料I；

2)将填充剂、粘合剂、崩解剂分别进行过筛；

3)将步骤2)得到的填充剂、粘合剂、崩解剂和步骤1的物料I混合得到物料II；

4)将步骤3)的物料II进行湿法制粒、干燥得物料III；

5)干整粒步骤：将步骤4)得到物料III进行干整粒；

6)总混步骤：将步骤5)得到的颗粒加入润滑剂，混合，收料；

其中，所述步骤1)的物料I粒径分布满足d(0.1):小于10μm、d(0.9):10～90μm且d(0.5):5～50μm。

在一些实施方案中，所述步骤2)填充剂、粘合剂、崩解剂过筛后的每种物料d(0.9)均小于425μm。

在一些实施方案中，所述步骤3)物料II混合的RSD值小于2.0％。

在一些实施方案中，所述步骤6)混合的RSD值小于2.0％。

本发明还提供了一种含上述式I化合物的药物组合物的胶囊剂，其中胶囊壳含明胶。

本发明的有益效果在于：通过特殊的粒径分布控制，可以改善式I化合物制剂的溶出度，从而提高人体生物利用度；同时也可以解决混合均匀度较差的问题。

定义和说明

除非另有说明，本发明所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。

“d(0.1):小于10μm”是指10％的颗粒粒径在小于10μm的范围内；

“d(0.5):5～50μm”是指50％的颗粒粒径在5～50μm的范围内；

“d(0.9):10～90μm”是指90％的颗粒粒径在10～90μm的范围内。

术语“填充剂”又称稀释剂，用来填充片剂或胶囊剂的体积或重量，从而稀释主药，便于压片和充填，常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类，包括但不限于乳糖、甘露醇、纤维素、淀粉中的一种或几种混合；更具体地，包括但不限于一水乳糖、D-甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种混合。

术语“粘合剂”是指在式I化合物药物组合物中，使物料在润湿剂作用下发生聚集、团聚，形成颗粒的物质，从而使物料均匀度提高、流动性增强以满足制剂生产需要，包括但不限于聚维酮、聚乙烯醇、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素或乙基纤维素。

术语“崩解剂”是指在式I化合物药物组合物中，使片剂迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用，包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠或微晶纤维素。

术语“润滑剂”的作用是增加颗(或粉)粒的流动性，减少颗(或粉)粒与模具之间的摩擦力的物质，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠或氢化植物油。

RSD：相对标准偏差。

A+2.2S值：均匀度测定的评价参数。

附图说明

图1为实施例7的6种制剂在pH6.0介质中的溶出曲线图

具体实施方式

下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。

除非另有说明，本发明所使用的所有溶剂是市售的。

本发明中使用测定粒径分布的实验仪器是马尔文激光粒度仪(MS2000)。

表1处方1-6

注：本发明要求的粒径是指粒径分布满足d(0.1):小于10μm，d(0.5):5～50μm且d(0.9):10～90μm；其他粒径1为d(0.1):12.626μm，d(0.5):51.897μm，d(0.9):121.084μm；其他粒径2为d(0.1):48.391μm，d(0.5):108.103μm，d(0.9):188.903μm。粒径均由马尔文激光粒度仪测得。

实施例1处方1的制备工艺

1)按表1所示的处方1取样，将式I化合物进行粉碎处理使得收集得到的物料I粒径分布满足d(0.1):小于10μm，d(0.5):5～50μm且d(0.9):10～90μm；

2)将一水乳糖、微晶纤维素、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠分别进行过筛，控制每种物料d(0.9)小于425μm；

3)将一水乳糖、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠以及物料I置于二维混合机中混合10～20分钟，在混合器不同方位取10份样品，进行测定物料混合均匀性，要求RSD值小于2.0。

4)将符合要求的物料投入到湿法制粒机中，设置搅拌速度150～300r/min，剪切速度1200～1500r/min，供浆压力(0.1～1.0)MPa，润湿剂流量控制范围为(300～1800)g/min，加浆结束后继续制粒3～5min完成制粒；

5)干整粒步骤：湿颗粒采用4.00×4.00mm孔径筛网进行湿整粒后投入至沸腾干燥机中进行物料干燥，至颗粒水分小于3.0％后，取出干燥后物料。将干燥后物料用安装有1.0mm孔径筛网的干整粒机进行整粒，并进行颗粒分级，应全部过24目筛，过60～80目筛的颗粒占全部颗粒的45～70％，过100目筛的颗粒占全部颗粒的15～30％。

6)总混步骤：将符合要求的颗粒置于二维混合机中，加入硬脂酸镁，混合5～15分钟，收料。

7)将总混合后的物料填充胶囊，胶囊壳主成分为明胶。

实施例2～4处方2～4的制备工艺

按照表1所示的处方2～4取样，方法同实施例l。

实施例5～6处方5～6的制备工艺

按照表1所示的处方5～6取样，方法同实施例1，其中处方5的式I化合物通过步骤1)的粉碎处理使得粒径分布满足d(0.1):12.626μm，d(0.5):51.897μm，d(0.9):121.084μm；处方6的式I化合物通过步骤1)的粉碎处理使得粒径分布满足d(0.1):48.391μm，d(0.5):108.103μm，d(0.9):188.903μm。其余步骤参考实施例l。

实施例7处方1～处方6在pH6.0介质中的累积溶出测试

溶出度测定方法：桨法，50转/分钟，PH 6.0的磷酸盐缓冲溶液(磷酸二氢钾和氢氧化钠配制而成900ml，高效液相色谱法测定，波长为260nm，对照品浓度约20μg/ml。

对照品为实施例1-6的所得的含式I化合物胶囊，结果如图1所示。

从图1可以看出，实施例1～4的式I化合物组合物的溶出度相比于实施例5～6得到明显改善，在90～120分钟的体外累积溶出不低于80％。

实施例8总混混合均匀度对比

实施例1的总混混合均匀度测定：在实施例1的步骤6)的总混步骤中，将符合要求的颗粒置于二维混合机中，加入处方用量的硬脂酸镁，混合5～15分钟，在二维混合器不同位置取10份样品，检测10份样品的含量，然后计算平均含量、SD值和A+2.2S，考察总混物料的混合均匀度，要求A+2.2S值不得过15(其中A代表标示量与含量均值之差的绝对值，S代表各取样点含量的标准差)。

实施例2～实施例6的总混混合均匀度测定：方法同处方1。

其中，RSD＝(SD值/均值)×100％

表2总混混合均匀度测定结果

表2中可以看出，实施例1～实施例4与实施例5和6相比，所得的组合物的混合均匀度的RSD值均小于2.0％。

Claims

1.一种式I化合物的药物组合物，该药物组合物包含填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，其中所述式I化合物的粒径分布满足d(0.1)：小于10μm、d(0.9):10～90μm且满足d(0.5):5～50μm，式I化合物结构如下：

2.如权利要求1所述的药物组合物，所述式I化合物重量百分比为10～15％。

3.如权利要求1所述的药物组合物，所述填充剂重量百分比为60～80％；优选地，所述填充剂重量百分比为70％～80％；更优选地，所述填充剂重量百分比为73％～78％。

4.如权利要求1所述的药物组合物，所述崩解剂重量百分比为1～10％；优选地，所述崩解剂重量百分比为4～5％。

5.如权利要求1所述的药物组合物，所述粘合剂重量百分比为1～10％；优选地，所述粘合剂重量百分比为4～5％。

6.如权利要求1所述的药物组合物，所述润滑剂重量百分比为0.5～5％；优选地，所述润滑剂重量百分比为0.5～2％。

7.如权利要求1所述的药物组合物，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、纤维素和淀粉中的一种或几种；优选地，填充剂选自一水乳糖、D-甘露醇和微晶纤维素中的一种或几种；更优选地，填充剂选自一水乳糖和微晶纤维素中的一种或两种。

8.如权利要求1所述的药物组合物，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素中的一种或几种；优选地，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素中的一种或两种；更优选地，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

9.如权利要求1所述的药物组合物，所述粘合剂选自聚维酮、聚乙烯醇、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和乙基纤维素中的一种或几种；优选地，所述粘合剂选自聚维酮和羟丙纤维素中的一种或两种；更优选地，所述粘合剂为聚维酮。

10.如权利要求1所述的药物组合物，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠和氢化植物油中的一种或几种；优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁或硬脂富马酸钠，更优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。