JP6680297B2

JP6680297B2 - 経口投与用医薬組成物

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Publication number: JP6680297B2
Application number: JP2017515569A
Authority: JP
Inventors: 有美子壽田; 敏郎坂井; 竜小嶋; 大尾山; 西村　浩司; 浩司西村; 久美内記
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2015-04-28
Filing date: 2016-04-27
Publication date: 2020-04-15
Anticipated expiration: 2036-04-27
Also published as: HK1245646A1; WO2016175230A1; JPWO2016175230A1; TW201713343A; CN107530342A; PH12017501831A1; US20180116965A1; US10583087B2; EP3290037A1; MX2017013896A; EP3290037A4

Description

本発明は、1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる経口投与用医薬組成物に関する。
詳細には、本発明は、1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、及びセルロース誘導体を含有してなる経口投与用医薬組成物に関するものである。

1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸（以下、化合物Ａと称することがある）は、以下の化学構造式で表され、ムスカリンM₃受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性を有し、ムスカリンM₃受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防及び／又は治療剤として有用であることが知られている（特許文献１）。

難溶性薬物の崩壊性を改善するため、ゲル形成性水溶性高分子と薬物との固体分散体、及びアルカリと弱酸または強酸との塩であって、標準溶解エンタルピーまたは溶解熱が吸熱を示す物質を含む組成物が知られている（特許文献２）。

溶出率の改善、生物学的利用能向上を目的に、難溶性薬物がゲル形成性水溶性高分子に固体分散体として担持されてなる組成物において、アルカリと弱酸または強酸との塩物質であり、かつ標準溶解エンタルピーまたは溶解熱が吸熱を示す物質を含有してなる速崩壊性医薬組成物に関する発明が提案されている（特許文献３）。

薬物によっては、単に溶解性が低いだけでなく、溶解性にｐＨ依存を有する、或いは水と接触するとゲル化するといった特性が原因で薬物の溶解性が低下しているものもある。
従って、難溶性薬物の溶出性を改善し、かつ経口吸収性を改善した製剤を提供するには、更に改善の余地がある。

国際公開第２０１４／１３３０５６号国際公開第９８／２９１３７号特表２００８−５２０６５５号公報

本発明者らは、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物について検討したところ、化合物Ａは、溶解性にｐＨ依存性を有すること、水等の溶媒と接触するとゲル化する課題があることを知った。
化合物Ａが、その溶解性にｐＨ依存性を有し、特にｐＨが中性領域で溶解性が低くなることについては、吸収部位へ到達時に溶解状態から再結晶化、或いは再析出によって吸収が低下するおそれがある。
また、化合物Ａが溶媒と接触するとゲル化することについては、服用後に生体内で胃液等と接触することにより薬物がゲル化、或いは固体分散体担体の水溶性高分子由来のゲル化・凝集により、溶出が遅延し吸収低下のおそれがある。
従って、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する際には、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩がゲル化する前に医薬組成物が崩壊し、溶出性に優れた医薬組成物が望まれる。
すなわち、本発明の目的は、溶解性にｐＨ依存性を有する化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の溶解性改善、及び吸収性改善されてなる経口投与用医薬組成物を提供することにある。

化合物Ａの酸性ｐＨ領域〔日本薬局方溶出試験第１液（ＪＰ１（ｐＨ１．２））〕での溶解性は約４４．１μｇ／ｍＬであり、中性ｐＨ領域〔日本薬局方溶出試験第２液（ＪＰ２（ｐＨ６．８））〕での溶解性は約１７．８μｇ／ｍＬである。化合物Ａは酸性ｐＨ領域、中性ｐＨ領域ともに溶解性は低いが、特に中性ｐＨ領域での溶解性が低いため、小腸等の中性ｐＨ領域で溶出率の低下、溶出の遅れに伴う生物学的利用能（ＢＡ）の低下が懸念される。
かかる状況下、本発明者らは、化合物Ａの溶解性改善、及び溶出性改善に着目して、鋭意検討を行った結果、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、
［１］1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、及びセルロース誘導体を含有する経口投与用医薬組成物、
［２］セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースである、［１］の経口投与用医薬組成物、
［３］セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロースである、［１］又は［２］の経口投与用医薬組成物、
［４］1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、及びセルロース誘導体が、固体分散体を形成する、［１］〜［３］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［５］更に発泡性物質を含有する、［１］〜［４］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［６］発泡性物質が、炭酸水素ナトリウムである、［５］の経口投与用医薬組成物、
［７］更に崩壊を助ける成分を含む、［１］〜［６］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［８］崩壊を助ける成分が、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム水和物、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びクロスカルメロースナトリウムからなる群より選択される１種又は２種以上である、［７］の経口投与用医薬組成物、
［９］崩壊を助ける成分が、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びクロスカルメロースナトリウムからなる群より選択される１種又は２種以上である、［７］又は［８］の経口投与用医薬組成物、
［１０］崩壊を助ける成分が、結晶セルロース、及び／又はクロスカルメロースナトリウムである、［７］〜［９］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１１］崩壊を助ける成分が、クロスカルメロースナトリウムである、［７］〜［１０］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１２］セルロース誘導体が、1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して１０重量％以上１０００重量％以下である、［１］〜［１１］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１３］経口投与用医薬組成物が、錠剤である、［１］〜［１２］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１４］経口投与用医薬組成物が、ムスカリンM₃受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防用及び／又は治療用医薬組成物である、［１］〜［１３］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１５］1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、及びセルロース誘導体を含有する経口投与用医薬組成物において、発泡性物質による溶出性改善方法、
［１６］1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、及びセルロース誘導体を含有する経口投与用医薬組成物において、溶出性改善のための発泡性物質の使用
を提供するものである。

本発明の経口投与用医薬組成物によれば、溶媒と接触するとゲル化する化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を速やかに崩壊、分散することができる。また、薬物、及び／又は固体分散体担体の水溶性高分子由来のゲル化・凝集に伴う溶出性低下を回避することができ、その結果、小腸領域ｐＨにおける薬物の溶解性低下に基づく薬物結晶析出に伴う吸収性低下を回避することが期待できる。

実施例１の経口投与用医薬組成物の過飽和試験の結果を示すグラフである。実施例２の経口投与用医薬組成物の過飽和試験の結果を示すグラフである。比較例１の経口投与用医薬組成物の過飽和試験の結果を示すグラフである。実施例３〜１１の経口投与用医薬組成物の溶出率測定の結果を示すグラフである。

以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本明細書において、「過飽和状態を維持」とは、例えば、日本薬局方溶出試験パドル法（５０ｒｐｍ、試験液はＪＰ２・２５０ｍＬ）で評価するとき、前記医薬組成物における化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の溶解性又は化合物Ａの溶出率が結晶状態の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の溶解性又は化合物Ａの溶出率の６倍以上、ある態様として７倍以上で、かつ、溶解性又は化合物Ａの溶出率を改善した状態で１２０分以上維持する状態であることと規定する。

本明細書において、「溶出性を改善する」とは、水、または緩衝液などへの化合物Ａの溶出率が増大することを意味する。具体的には、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物（例えば、固体分散体、または固体分散体を含有する錠剤）を日本薬局方溶出試験パドル法（２５ｒｐｍ、試験液は０．０３規定塩酸９００ｍＬ）に従って溶出試験を実施したときの３０分後の化合物Ａの溶出率が２５％以上、好ましくは７０％以上、更に好ましくは８５％以上であることと規定する。また、更に好ましくは、日本薬局方溶出試験パドル法（５０ｒｐｍ、試験液は０．０３規定塩酸９００ｍＬ）に従って溶出試験を実施したときの１５分後の化合物Ａの溶出率が７０％以上、更に好ましくは８５％以上であることと規定する。

本明細書において、「化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の安定性を改善する」とは、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する経口投与用医薬組成物を保存した場合に、「保存中の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の類縁物質の生成を抑制する」または、「経口投与用医薬組成物からの化合物Ａの溶出率の変化を抑制する」ことを意味する。

本明細書において、「保存中の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の類縁物質の生成を抑制する」とは、例えば、経口投与用医薬組成物を次の条件下に保存後、経口投与用医薬組成物中に含まれる化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩に含まれる類縁物質中、百分率（ピーク面積）の最も大きいもの（最大類縁物質）、あるいは化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の類縁物質総量が特定の百分率以下の態様として規定される。

化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の最大類縁物質の百分率については、例えば、経口投与用医薬組成物を４０℃・相対湿度７５％（以下、％ＲＨと略記することもある）、密封条件下で１か月保存した後、高速液体クロマトグラフ法（以下、ＨＰＬＣ法と略記することもある）により測定される。もしくは、７０℃、密封条件下で７日間または９日間保存した後、高速液体クロマトグラフ法により測定される。
経口投与用医薬組成物中の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の最大類縁物質の百分率は、ある態様として２．０％以下、ある態様として０．９％以下であることと規定する。化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の最大類縁物質は、具体的には、経口投与用医薬組成物に含まれる各類縁物質のピーク面積をＨＰＬＣ法により測定し、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩及びその類縁物質の総ピーク面積に対する割合が最も大きい物質として規定する。

また、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の類縁物質総量については、例えば、経口投与用医薬組成物を４０℃・７５％ＲＨ密封条件下で１箇月保存した後、ＨＰＬＣ法により測定される。経口投与用医薬組成物中の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の類縁物質総量が、例えば、３．０％以下、ある態様として１．０％以下であることと規定する。

安定性試験条件については、上記４０℃・７５％ＲＨ開放条件下で１箇月の他に、同条件下で２箇月、３箇月、あるいは６箇月の条件を採用することもできる。また、２５℃・６０％ＲＨ開放条件下で１箇月から２４箇月、あるいは３６箇月までの条件から適宜選択して設定することができる。更に、短期間の評価が可能なように、例えば、７０℃７日間または９日間（開放条件下、あるいはボトル密閉条件下）で評価することもできる。この場合、当該条件が熱力学的に、４０℃・６箇月・保存条件の結果に相当するように、本明細書における「安定であること」の評価については、例えば、科学的に妥当と判断される手法、例えば外挿法等を用いて行ってもよい。

本明細書において、「経口投与用医薬組成物からの化合物Ａの溶出率の変化を抑制する」とは、経口投与用医薬組成物からの化合物Ａの溶出率の変化を低減すること、より具体的には、保存後の当該溶出率と保存前の当該溶出率との差を低減することを意味する。例えば、経口投与用医薬組成物を２５℃・７５％ＲＨ開放条件下で６日間保存した後、日本薬局方溶出試験パドル法（５０ｒｐｍ、試験液は０．０３規定塩酸９００ｍＬ）に従って溶出試験を実施したときの３０分後の溶出率の変化（保存後の溶出率と保存前の溶出率との差）が保存前後で１０％以下、ある態様として１５分後の溶出率の変化が保存前後で１０％以下であることを意味する。また、経口投与用医薬組成物を２５℃・７５％ＲＨ開放条件下で２１日間保存した後、日本薬局方溶出試験パドル法（５０ｒｐｍ、試験液は０．０３規定塩酸９００ｍＬ）に従って溶出試験を実施したときの３０分後の溶出率の変化（保存後の溶出率と保存前の溶出率との差）が保存前後で１０％以下であることを意味する。

以下に、本発明の経口投与用医薬組成物を詳記する。
本発明に用いられる化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、例えば特許文献１に記載の方法、或いはそれに準じて製造することにより容易に入手可能である。

化合物Ａはフリー体の態様以外に、酸又は塩基と製薬学的に許容しうる塩を形成しうる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アミノ酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン、リシン、オルニチン等の各種アミノ酸又はアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等を挙げることができる。
これらの塩は常法により製造できる。

通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２回〜４回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の配合割合は、例えば、医薬組成物あたり、ある態様としては１重量％以上７０重量％以下、ある態様としては５重量％以上７０重量％以下、ある態様としては５重量％以上５０重量％以下、ある態様としては５重量％以上２０重量％以下、ある態様としては１０重量％以上１５重量％以下である。

本発明に用いられるセルロース誘導体は、化合物Ａの溶解性が結晶状態の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の溶解性の６倍以上となるものであれば特に制限されない。例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと略記することがある）等が挙げられる。ヒプロメロースとしては、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５Ｒ（信越化学工業製）等が挙げられる。ＨＰＣとしてはＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−ＳＬ（日本曹達製）等が挙げられる。
これらは１種または２種以上適宜配合して使用することもできる。

セルロース誘導体の配合割合は、化合物Ａの溶解性が結晶状態の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の溶解性の６倍以上となる量であれば特に制限されない。例えば、医薬組成物の重量に対して、ある態様としては０．１重量％以上７５重量％以下、ある態様としては０．５重量％以上３５重量％以下、ある態様としては１重量％以上１０重量％以下である。または、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して、ある態様としては１０重量％以上１０００重量％以下、ある態様としては２０重量％以上５００重量％以下、ある態様としては３０重量％以上４０重量％以下、ある態様としては３５重量％である。

本発明に用いられる発泡性物質としては、水、緩衝液、或いは胃液中で発泡し得るものであれば、特に制限されない。
本発明に用いられる発泡性物質としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。

発泡性物質の配合割合は、胃液、水、緩衝液等の液中で発泡する量であれば、特に制限されない。例えば、医薬組成物の重量に対して、ある態様としては０．１重量％以上９０重量％以下、ある態様としては１重量％以上６０重量％以下、ある態様としては１重量％以上４０重量％以下、ある態様としては２重量％以上３０重量％以下である。または、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して、ある態様としては１０重量％以上３００重量％以下、ある態様としては２０重量％以上２５０重量％以下、ある態様としては３０重量％以上２５０重量％以下、ある態様としては３０重量％以上２００重量％以下である。

本発明に用いられる崩壊を助ける成分としては、水不溶性物質或いは水膨潤性物質であり、本発明の経口投与用医薬組成物の崩壊性を改善するもの、及び／又は化合物Ａの溶出性を改善できるものであれば、特に制限されない。
例えば、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム水和物、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。好ましくは、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、更に好ましくは、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、更に好ましくは、クロスカルメロースナトリウムである。
崩壊を助ける成分は、１種又は２種以上適宜組み合わせて使用可能である。

崩壊を助ける成分の配合割合は、本発明の経口投与用医薬組成物の崩壊性を改善するもの、及び／又は化合物Ａの溶出性を改善できる量であれば、特に制限されない。例えば、医薬組成物の重量に対して、ある態様としては１重量％以上９９重量％以下、ある態様としては５重量％以上８０重量％以下である。または、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して、ある態様としては１０重量％以上１０００重量％以下、ある態様としては３５重量％以上６００重量％以下、ある態様としては５０重量％以上６００重量％以下である。

発泡性物質と崩壊を助ける成分とを合算した配合割合は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の安定性を改善できる量、及び／又は化合物Ａの溶出安定性を改善できる量であれば、特に制限されない。例えば、医薬組成物の重量に対して、ある態様としては１０重量％以上６０重量％以下、ある態様としては１５重量％以上５０重量％以下、ある態様としては２５重量％以上４０重量％以下である。

本発明の経口投与用医薬組成物には、本発明の所望の効果が達成される範囲で更に各種医薬品添加物が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬品添加物としては、製薬学的に許容され、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、賦形剤、結合剤、酸味料、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤等が使用される。

賦形剤としては、例えば、デンプン、α化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。

結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。

酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。

甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。

香料としては、例えば、レモン、ライム、オレンジ、メントール等が挙げられる。

着色剤としては、例えば、食用黄色４号、５号、食用赤色３号、１０２号、食用青色３号等が挙げられる。

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。

抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどを挙げることができる。

界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。

これらの医薬品添加物は、１種又は２種以上組合せて適宜適量添加することができる。
配合割合については、いずれの医薬品添加物についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用される。

以下に、本発明の経口投与用医薬組成物の製造方法を詳記する。
本発明の経口投与用医薬組成物は、自体公知の方法を適宜組合せて、製造することができる。

（１）固体分散体調製工程
本発明の経口投与用医薬組成物の一態様である、本発明の固体分散体は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩と、セルロース誘導体とを、製薬学的に許容される溶媒に溶解及び／又は懸濁した後、当該溶媒を留去し製造することができる。

本発明に用いられる製薬学的に許容される溶媒としては、セルロース誘導体、及び化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を、溶解及び／又は懸濁できれば特に制限されないが、具体的には、アセトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジクロロメタン、またはこれらの混合溶媒および水との混合溶媒が挙げられる。製薬学的に許容される溶媒は１種または２種以上適宜混合して使用することもできる。

本発明に用いられる製薬学的に許容される溶媒を留去する方法としては、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩とセルロース誘導体とが溶解及び／又は懸濁している液から溶媒を留去する方法であれば特に限定されないが、例えば噴霧乾燥法、減圧乾燥法、通風乾燥法等が挙げられ、ある態様として噴霧乾燥法が挙げられる。

（２）造粒工程
該工程としては、薬物等を造粒できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
製造方法、装置として、例えば、流動層造粒法、溶融造粒法、高速攪拌造粒法、解砕（粉砕）造粒法、押出造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法、乾式造粒法あるいはそれらの方法により用いられる装置等が挙げられる。ある態様として乾式造粒法・装置である。

造粒法に用いる結合剤としては、１種又は２種以上適宜組合せて使用することができる。
造粒後に乾燥することも出来る。乾燥方法は、通常製薬学的に乾燥する方法であれば特に制限されない。
上記のように調製された造粒物を、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤及びドライシロップ等の各種製剤とすることができる。ある態様では、本発明の経口投与用医薬組成物は錠剤である。

（３）成形工程
該工程としては、本発明の経口投与用医薬組成物を成形する方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。例えば、造粒・乾燥工程を行わず、本発明における薬物、あるいは、本発明の固体分散体を、適当な医薬品添加物と混合後に直接圧縮成形し錠剤を製する方法、造粒し更に滑沢剤を混合した後に圧縮成形し錠剤を製する方法等が挙げられる。

打錠装置としては、例えばロータリー式打錠機、オイルプレス等が挙げられる。
打錠圧等の打錠条件としては、錠剤を製造できる打錠圧であれば特に制限されない。
打錠品の硬度は、製造工程中乃至流通過程等で破損しない程度の硬度であれば特に制限されない。例えば、４０〜５００Ｎが挙げられる。

（４）フィルムコーティング工程
打錠後に錠剤表面にフィルムコーティングを施してもよい。
方法としては、通常製薬学的にコーティングする方法であれば特に制限されない。例えば、パンコーティング、ディップコーティング等が挙げられる。
コーティング率は、フィルムを形成する率であれば特に制限されない。例えば、製剤全体の重量に対して、１重量％〜１０重量％等である。

フィルムコーティング後に乾燥してもよい。方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。乾燥条件としては、例えば製剤の安定性を考慮して適宜設定されれば特に制限されない。

本発明の経口投与用医薬組成物は、例えば、ムスカリンM₃受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防用及び／又は治療用医薬組成物として使用される。
本発明の経口投与用医薬組成物の製造方法としては、上記記載の方法の他に、自体公知の方法を適宜組合せて、製造する方法をも包含する。

本発明には、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩、及びセルロース誘導体を含有する経口投与用医薬組成物において、発泡性物質による溶出性改善方法が含まれる。
本発明の溶出性改善方法で用いる「化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩」、及び「セルロース誘導体」については、本発明の経口投与用医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
本発明の溶出性改善方法では、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩、及びセルロース誘導体を含有する経口投与用医薬組成物を提供するにあたり、前記発泡性物質を配合することにより、化合物Ａの溶出性を改善することができる。
本発明の溶出性改善方法における各成分の配合量、配合割合等については、本発明の経口投与用医薬組成物及びその製造方法における当該説明をそのまま適用することができる。

本発明には、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩、及びセルロース誘導体を含有する経口投与用医薬組成物において、溶出性改善のための発泡性物質の使用が含まれる。
本発明で使用される「化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩、及びセルロース誘導体を含有する経口投与用医薬組成物」、「発泡性物質」については、本発明の経口投与用医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
本発明の発泡性物質の使用では、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩、及びセルロース誘導体を含有する経口投与用医薬組成物を提供するにあたり、溶出性を改善することができる。
本発明の使用における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の経口投与用医薬組成物及びその製造方法における当該説明をそのまま適用することができる。

以下、実施例等で用いた化合物Ａは国際公開第２０１４／１３３０５６号の製法に準じて製造されたものを用いた。
以下、実施例、及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。

実施例１
表１の処方に従って、化合物Ａ 0.5 g、ヒプロメロース（TC5E、信越化学工業製、以下記載ない場合同じ）1.5 gを、ジクロロメタンとメタノールとの混液に溶解し噴霧液を調製した。噴霧液を噴霧乾燥し乾燥後、本発明の経口投与用医薬組成物（固体分散体）を得た。

実施例２
表１の処方に従って、化合物Ａ 0.5 g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SL、日本曹達製、以下記載無い場合同じ）1.5 gを、ジクロロメタンとメタノールとの混液に溶解し噴霧液を調製した。噴霧液を噴霧乾燥し乾燥後、本発明の経口投与用医薬組成物（固体分散体）を得た。

比較例１
表１の処方に従って、化合物Ａ 0.5 g、ポリビニルピロリドン（Kollidon３０、BASF製）1.5 gを、ジクロロメタンとメタノールとの混液に溶解し噴霧液を調製した。噴霧液を噴霧乾燥し乾燥後、比較用の経口投与用医薬組成物（固体分散体）を得た。

実施例３
（１）固体分散体の調製
化合物Ａ 250.0 g、ヒドロキシプロピルセルロース 87.5 gを、ジクロロメタンとメタノールとの混液に溶解し噴霧液を調製した。噴霧液を噴霧乾燥し乾燥後、本発明の経口投与用医薬組成物（固体分散体）を得た。

（２）成形
（１）で製造した固体分散体 1350 mg、炭酸水素ナトリウム（炭酸水素ナトリウム、Merck製、以下記載無い場合同じ）1500 mg、結晶セルロース（セオラスPH-101、旭化成ケミカルズ製、以下記載無い場合同じ）3075 mg、デンプングリコール酸ナトリウム（Primojel、DMV-Fonterra製、以下記載無い場合同じ）1500 mg、ステアリン酸マグネシウム（Parteck（登録商標） LUB MST、MERCK製、以下記載無い場合同じ）75 mgを混合した。前記混合物 750 mgを圧縮成形して本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表１に示す。

実施例４
（１）固体分散体の調製
化合物Ａ 1200 g、ヒドロキシプロピルセルロース 420 gを、ジクロロメタンとメタノールとの混液に溶解し噴霧液を調製した。噴霧液を噴霧乾燥し乾燥後、本発明の経口投与用医薬組成物（固体分散体）を得た。

（２）成形
（１）で製造した固体分散体 1350 mg、炭酸水素ナトリウム 1500 mg、結晶セルロース 3131.25 mg、デンプングリコール酸ナトリウム 1500 mg、ステアリン酸マグネシウム 18.75 mgを混合した。前記混合物750 mgを圧縮成形して本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表１に示す。

実施例５
実施例３（１）で製造した固体分散体 675 mg、炭酸水素ナトリウム 375 mg、結晶セルロース 1912.5 mg、デンプングリコール酸ナトリウム 750 mg、ステアリン酸マグネシウム 37.5 mgを混合し、そのうち750 mgを秤量して圧縮成形を行い、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表１に示す。

実施例６
実施例３（１）で製造した固体分散体 675 mg、炭酸水素ナトリウム 187.5 mg、結晶セルロース 2100 mg、デンプングリコール酸ナトリウム 750 mg、ステアリン酸マグネシウム 37.5 mgを混合し、そのうち750 mgを秤量して圧縮成形を行い、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表２に示す。

実施例７
実施例３（１）で製造した固体分散体 675 mg、炭酸水素ナトリウム 750 mg、リン酸水素カルシウム水和物（リカ、協和化学工業製）1537.5 mg、デンプングリコール酸ナトリウム 750 mg、ステアリン酸マグネシウム 37.5 mgを混合し、そのうち750 mgを秤量して圧縮成形を行い、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表２に示す。

実施例８
実施例４（１）で製造した固体分散体 1350 mg、炭酸水素ナトリウム 1500 mg、結晶セルロース 3131.25 mg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH11、信越化学工業製）1500 mg、ステアリン酸マグネシウム 18.75 mgを混合し、そのうち750 mgを秤量して圧縮成形を行い、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表２に示す。

実施例９
実施例４（１）で製造した固体分散体 2700 mg、炭酸水素ナトリウム 3000 mg、結晶セルロース 6262.5 mg、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ−２ＨＳ、ニチリン化学製）3000 mg、ステアリン酸マグネシウム 37.5 mgを混合し、そのうち750 mgを秤量して圧縮成形を行い、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表２に示す。

実施例１０
（１）固体分散体の調製
化合物Ａ 2.0 kg、ヒドロキシプロピルセルロース 0.7 kgを、ジクロロメタンとメタノールとの混液に溶解し噴霧液を調製した。噴霧液を噴霧乾燥し乾燥後、本発明の経口投与用医薬組成物（固体分散体）を得た。

（２）造粒・成形
（１）で製造した固体分散体 2700 g、炭酸水素ナトリウム 3000 g、結晶セルロース 6262.5 g、デンプングリコール酸ナトリウム 3000 gを混合し、乾式造粒を行った。その後ステアリン酸マグネシウム 37.5 gを混合し、圧縮成形を行った。その後、フィルムコート剤（OPADRY、カラコン製、以下記載ない場合同じ）450 gをフィルムコートし、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表２に示す。

実施例１１
実施例１０（１）と同様の条件で製造した固体分散体 378.0 g、炭酸水素ナトリウム 420.0 g、結晶セルロース 876.75 g、デンプングリコール酸ナトリウム 420.0 gを混合し、乾式造粒を行った。その後ステアリン酸マグネシウム 5.25 gを混合し，圧縮成形を行った。その後、フィルムコート剤 63 gをフィルムコートし、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表２に示す。

実施例１２
実施例４（１）で製造した固体分散体 2700 mg、炭酸水素ナトリウム 750 mg、結晶セルロース 8512.5 mg、クロスカルメロースナトリウム 3000 mg、ステアリン酸マグネシウム37.5 mgを混合し、そのうち750 mgを秤量して圧縮成形を行い、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表３に示す。

実施例１３
実施例４（１）で製造した固体分散体 1350 mg、炭酸水素ナトリウム 750 mg、結晶セルロース 4256.25 mg、クロスカルメロースナトリウム 1125 mg、ステアリン酸マグネシウム18.75 mgを混合し、そのうち750 mgを秤量して圧縮成形を行い、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表３に示す。

実施例１４
実施例４（１）で製造した固体分散体 2700 mg、炭酸水素ナトリウム 1500 mg、結晶セルロース 7762.5 mg、クロスカルメロースナトリウム 3000 mg、ステアリン酸マグネシウム37.5 mgを混合し、そのうち750 mgを秤量して圧縮成形を行い、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表３に示す。

実施例１５
実施例４（１）で製造した固体分散体 1350 mg、炭酸水素ナトリウム 937.5 mg、結晶セルロース 4256.25 mg、クロスカルメロースナトリウム 937.5 mg、ステアリン酸マグネシウム18.75 mgを混合し、そのうち750 mgを秤量して圧縮成形を行い、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表３に示す。

実施例１６
実施例４（１）で製造した固体分散体 1350 mg、炭酸水素ナトリウム1125 mg、結晶セルロース 4256.25 mg、クロスカルメロースナトリウム 750 mg、ステアリン酸マグネシウム18.75 mgを混合し、そのうち750 mgを秤量して圧縮成形を行い、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表３に示す。

実施例１７
実施例４（１）で製造した固体分散体 1350 mg、炭酸水素ナトリウム 1125 mg、結晶セルロース 3881.25 mg、クロスカルメロースナトリウム 1125 mg、ステアリン酸マグネシウム18.75 mgを混合し、そのうち750 mgを秤量して圧縮成形を行い、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表３に示す。

実施例１８
実施例４（１）で製造した固体分散体 2700 mg、炭酸水素ナトリウム 3000 mg、結晶セルロース 8512.5 mg、クロスカルメロースナトリウム 750 mg、ステアリン酸マグネシウム37.5 mgを混合し、そのうち750 mgを秤量して圧縮成形を行い、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表３に示す。

実施例１９
実施例４（１）で製造した固体分散体 2700 mg、炭酸水素ナトリウム 3000 mg、結晶セルロース 7762.5 mg、クロスカルメロースナトリウム 1500 mg、ステアリン酸マグネシウム37.5 mgを混合し、そのうち750 mgを秤量して圧縮成形を行い、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表３に示す。

実施例２０
実施例４（１）で製造した固体分散体 2700 mg、炭酸水素ナトリウム 4500 mg、結晶セルロース 7012.5 mg、クロスカルメロースナトリウム 750 mg、ステアリン酸マグネシウム37.5 mgを混合し、そのうち750 mgを秤量して圧縮成形を行い、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表３に示す。

実施例２１
実施例４(１)で製造した固体分散体2700 mg、炭酸水素ナトリウム750 mg、結晶セルロース 10012.5 mg、クロスカルメロースナトリウム1500 mg、ステアリン酸マグネシウム37.5 mgを混合し、そのうち750 mgを秤量して圧縮成形を行い、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表３に示す。

実施例２２
実施例４(１)で製造した固体分散体2700 mg、炭酸水素ナトリウム1500 mg、結晶セルロース9262.5 mg、クロスカルメロースナトリウム1500mg、ステアリン酸マグネシウム37.5mgを混合し、そのうち750 mgを秤量して圧縮成形を行い、本発明の経口投与用医薬組成物（錠剤）を得た。処方を表３に示す。

＜試験例１＞過飽和試験
実施例１、２、比較例１の経口投与用医薬組成物（固体分散体）664 mgを量り、水を加えて懸濁させ、1.33 mg/mLの懸濁液とした。このサンプルを調製直後に溶出試験を行い評価した。溶出試験条件としてJP2、250 mLとし、パドル法 50 rpmで、紫外分光法（UV法（測定波長：348 nm））により試験を行った。
結果を図１〜３に示す。ポリビニルピロリドンを用いた固体分散体（図３、比較例１）は60分以降に溶出率の低下が認められたのに対し、ヒプロメロースを用いた固体分散体（図１、実施例１）またはヒドロキシプロピルセルロースを用いた固体分散体（図２、実施例２）においては過飽和状態を維持した。

＜試験例２＞溶出率測定
実施例３〜１１の経口投与用医薬組成物（錠剤）について、日本薬局方溶出試験パドル法（25 rpm）に従って溶出率測定を実施した。試験液は 0.03 規定塩酸 900 mLを用い、紫外分光法（UV法（測定波長：343 nm））により測定した。結果を図４に示す。何れの医薬組成物も結晶原薬を含む医薬組成物より溶出性を改善した。

＜試験例３＞類縁物質測定
実施例４、実施例８、実施例９の経口投与用医薬組成物（錠剤）をアルミ袋に入れ、密封したまま、70℃で7日間保存した。保存前後の類縁物質測定をHPLC法で行った。
なお、類縁物質測定は、以下の条件で行った：
・HPLCカラムとして、Inertsil C8-3、粒子径3 μm、4.6 mm（内径）×15 cm（GL Sciences製）又はその同等品を使用し、40℃付近の一定温度に維持した。
・移動相Ａとして、pH 2.0 過塩素酸溶液を用いた。
・移動相Ｂとして、アセトニトリルを用いた。
・抽出液はアセトニトリル／水混液（7:3）を用いた。
・試料溶液は、化合物Ａの濃度が200 μg/mLとなるように、抽出液で希釈したものを用いた。
・以下の表４に示すグラジエントプログラムにて紫外吸光光度計（波長：210 nm）で類縁物質測定を行い、化合物Ａ及びその類縁物質の総ピーク面積に対する百分率として、それぞれの類縁物質のピーク面積の百分率を計算した。

結果を表５に示す。実施例４、８、９の医薬組成物は、保存中の化合物Ａの類縁物質の生成を抑制した。特に実施例９の医薬組成物が最も化合物Ａの類縁物質の生成を抑制した。

＜試験例４＞溶出安定性
実施例８、９の本発明の経口投与用医薬組成物を25℃ 75%RH開放条件にて6日間保存した。保存前後の溶出性を、日本薬局方溶出試験パドル法（50 rpm）に従って評価した。試験液は 0.03 規定塩酸 900 mLを用い、試験開始後30分後における化合物Ａの溶出率を紫外分光法（UV法（測定波長：343 nm））により測定した。結果を表６に示す。実施例８、９の医薬組成物は、化合物Ａの溶出率の変化を抑制することができた。

＜試験例５＞溶出安定性
実施例１２〜２２の本発明の経口投与用医薬組成物を25℃ 75%RH開放条件にて6日間保存した。保存前後の溶出性を、日本薬局方溶出試験パドル法（50 rpm）に従って評価した。試験液は 0.03 規定塩酸 900 mLを用い、試験開始後15分後における化合物Ａの溶出率を紫外分光法（UV法（測定波長：343 nm））により測定した。結果を表７に示す。実施例１２〜２２の医薬組成物は、化合物Ａの溶出率の変化を抑制することができた。

実施例２３
化合物Ａ 50 g、ヒドロキシプロピルセルロース 15 gを、ジクロロメタンとメタノールとの混液に溶解し噴霧液を調製した。噴霧液を噴霧乾燥し乾燥後、本発明の経口投与用医薬組成物（固体分散体）を得た。

実施例２４
化合物Ａ 500 g、ヒドロキシプロピルセルロース500 gを、ジクロロメタンとメタノールとの混液に溶解し噴霧液を調製した。噴霧液を噴霧乾燥し乾燥後、本発明の経口投与用医薬組成物（固体分散体）を得た。

実施例２５
化合物Ａ 50 g、ヒプロメロース25 gを、ジクロロメタンとメタノールとの混液に溶解し噴霧液を調製した。噴霧液を噴霧乾燥し乾燥後、本発明の経口投与用医薬組成物（固体分散体）を得た。

＜試験例６＞用量比例性
実施例２３〜２５で得られた医薬組成物(固体分散体)を化合物Ａ 100 mg、又は500 mg相当量をそれぞれ雄性ビーグル犬に絶食下経口投与した。投与後、経時的に採血し遠心分離により得られた血漿中化合物Ａ濃度を測定した。なお、イヌは投与予定時刻から16時間以上前から絶食とした。また、投与前30分、投与後30分及び90分にペンタガストリンを臀部に筋肉内投与し、胃内pHを酸性にして試験を実施した。化合物Ａ 100 mgを含む医薬組成物の、経口投与後の時間から24時間までの血漿中濃度時間曲線下面積（AUC^0-24h）を1.00としたときの、化合物Ａ 500 mgを含む医薬組成物のAUC^0-24hを「AUC^0-24h (GMR)」として算出した。結果を表８に示す。
その結果、特に実施例２３、２４の医薬組成物（固体分散体）は、良好な用量比例性を有していることが分かった。

本発明の経口投与用医薬組成物によれば、ｐＨ依存性を有する化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を速やかに崩壊、分散することができる。また、薬物、及び／又は固体分散体担体の水溶性高分子由来のゲル化・凝集に伴う溶出性低下を回避することができ、その結果、小腸領域ｐＨにおける薬物の溶解性低下に基づく薬物結晶析出に伴う吸収性低下を回避することが期待できる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims

1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩、及びセルロース誘導体を含む固体分散体、並びに崩壊を助ける成分を含有する経口投与用医薬組成物であって、
前記セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースであり、
前記崩壊を助ける成分が、結晶セルロースであり、
更に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びクロスカルメロースナトリウムからなる群より選択される１種以上の崩壊を助ける成分を含む、経口投与用医薬組成物。

セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１に記載の経口投与用医薬組成物。

更に発泡性物質を含有する、請求項１又は２に記載の経口投与用医薬組成物。

発泡性物質が、炭酸水素ナトリウムである、請求項３に記載の経口投与用医薬組成物。

崩壊を助ける成分が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。

セルロース誘導体が、1-{5-[(5-{[(2R)-2-エチルピロリジン-1-イル]メチル}-4-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して１０重量％以上１０００重量％以下である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。

経口投与用医薬組成物が、錠剤である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。

経口投与用医薬組成物が、ムスカリンM₃受容体による膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患の予防用及び／又は治療用医薬組成物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。