JP4582263B2

JP4582263B2 - 経口投与用医薬組成物

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Publication number: JP4582263B2
Application number: JP2010509600A
Authority: JP
Inventors: 慎介大場; 毅彦保地; 正志箱守; 和博迫
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-28
Publication date: 2010-11-17
Anticipated expiration: 2029-09-28
Also published as: CA2738912A1; JPWO2010038689A1; KR20110071104A; AU2009300751A1; EP2343076A1; RU2011117273A; MX2011003444A; EP2343076A4; ZA201102405B; US20100144711A1; BRPI0919475A2; JP2010235630A; TW201021832A; IL212034A0; CN102170885A; WO2010038689A1

Description

本発明は、ジアゼパン誘導体を含有する経口投与用医薬組成物に関する。詳細には、本発明は、３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩を含有し、結合剤として特定のヒドロキシプロピルセルロースを配合することにより、崩壊性を維持しつつ、かつ圧縮成形時の杵付着性などの打錠障害を低減した経口投与用医薬組成物並びに当該医薬組成物の製造方法に関するものである。
また、本発明は、３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩に、結合剤として配合し、崩壊性を維持しつつ、かつ杵付着性を低減した経口投与用医薬組成物を製造するための特定のヒドロキシプロピルセルロースの使用に関するものである。

ジアゼパン誘導体である３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩は、アステラス製薬により創製された化合物であり、活性化血液凝固第Ｘａ因子を特異的に阻害し、強力な抗凝固作用を有し、血液凝固抑制剤、又は血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防・治療剤としての開発を検討中である（特許文献１）。

医薬品製剤は、単位操作である「粉砕・混合・造粒・乾燥・打錠・表面改質」等の工程により製造され、医療の現場に提供される。該医薬品が通常製剤の場合、良好な崩壊性・溶出性なる特性も要求される。しかし、該特性が医薬品製剤に付与されるとき、上記製造工程、特に打錠工程時に打錠障害（スティッキング・バインディング）を起こし、製剤の一部が欠けるといった成形障害につながることがある。生産スケールにて製造する場合には、このような打錠障害は機械の停止の原因となり、生産自体が困難になることも想定される。また、錠剤表面に識別コードを刻印する場合にも、打錠障害により刻印抜けが起こり、大きな問題となる。更に、実生産においてこのような杵付着が発生した場合には、一旦生産を中断し、杵表面の付着物を取り除く作業が必要となり、このようなトラブルが生産中に多く発生してくると、生産効率の低下、不良錠の増加による品質低下（収率の低下）という種々の問題と発展していく。

通常、このような打錠障害はタルクやステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤の増量等によって解決されるが、滑沢剤の増量は、製剤自体の成形性を低下させ、それに伴う硬度低下や摩損度低下を引き起こすことがあるため、このような方法は極力避けて問題を解決することが望ましい。また、打錠工程時に使用する臼杵表面に磨きを施すことで打錠障害を防ぐことができるが、磨きの効果は永久的なものではないため、磨耗により打錠障害が発生し、根本的な解決とはならない。

杵付着を改善することを目的として、杵付着性薬物原末に可塑剤を含んだコーティング用組成物でコーティングした顆粒を配合し、打錠してなる医薬製剤が開示されている（特許文献２）。
また、融点が７０〜１５０℃の生理活性成分のスティッキングを可及的に防止して打錠することが出来る錠剤用組成物及び打錠方法を提供することを目的に、平均粒子径１〜１００μｍの結晶性粉末を配合することを特徴とする錠剤用組成物が開示されている（特許文献３）。

しかしながら、いずれの文献に記載された技術も医薬品製剤の製造時の付着性を改善するものであって、医薬品製剤としての良好な崩壊性を維持し、かつ圧縮成形時の杵付着性を改善させるための技術ではない。３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩の崩壊性を維持しつつ、かつ杵（金属）付着性を改善する技術及び医薬組成物、並びに該組成物の製造方法について、さらに技術開発が望まれている。

国際公開第ＷＯ２００１／０７４７９１号パンフレット（日本特許第３７８８３４９号明細書）特開２００７−１６９２７３号公報特開平１０−５９８４２号公報

製剤化検討の中で、３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩に杵（金属）付着性があることが明らかとなった。
本発明は、杵付着性を有する化合物の３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩の崩壊性を維持しつつ、杵付着性などの打錠障害を低減してなる経口投与用医薬組成物、及び該組成物の製造方法を提供することを課題とするものである。
また、本発明は、３−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩に配合し、崩壊性を維持し、かつ杵付着性などの打錠障害を低減してなる経口投与用医薬組成物を製造するための、特定のヒドロキシプロピルセルロースの結合剤としての使用、を提供することを課題とするものである。

かかる状況下、本発明者らは、３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物について鋭意検討した結果、従来技術では、圧縮成形時において、杵や臼への付着といった打錠障害（スティッキング・バインディング）が生じることを知った。また、添加する成分によっては、杵付着等の打錠障害は改善するものの、錠剤の崩壊性が悪くなり、それに伴う薬物の溶出遅延が生じてしまうことを知った。本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、特定の水溶性高分子を選択・使用することにより、圧縮成形時の杵付着等の打錠障害を低減し、さらに錠剤の良好な崩壊性を保持できることを知見して、本願発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、
［１］３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩、および２％水溶液で２０℃での粘度が約６ｍＰａ・Ｓ以上約１５０ｍＰａ・Ｓ未満、あるいは、５％水溶液で２５℃での粘度が７５ｍＰａ・Ｓ以上４００ｍＰａ・Ｓ以下の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる、経口投与用医薬組成物、
［２］前記ヒドロキシプロピルセルロースの粘度が２％水溶液で２０℃での粘度が約６ｍＰａ・Ｓ以上約１０ｍＰａ・Ｓ以下である、［１］に記載の経口投与用医薬組成物、
［３］ヒドロキシプロピルセルロースの量が３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩の量に対して約２〜約７２０ｗ／ｗ％である、［１］また［２］に記載の経口投与用医薬組成物、
［４］ヒドロキシプロピルセルロースの量が３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩の量に対して約４〜約３６０ｗ／ｗ％である、［１］〜［３］のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物、
［５］ヒドロキシプロピルセルロースの量が３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩の量に対して約７〜約２５ｗ／ｗ％である、［１］〜［４］のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物、
［６］組成物が、５分以内に崩壊することを特徴とする、［１］〜［５］のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物、
［７］３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩に、２％水溶液で２０℃での粘度が約６ｍＰａ・Ｓ以上約１５０ｍＰａ・Ｓ未満、あるいは、５％水溶液で２５℃での粘度が７５ｍＰａ・Ｓ以上４００ｍＰａ・Ｓ以下の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースを配合する、経口投与用医薬組成物の製造方法、
［８］前記ヒドロキシプロピルセルロースの粘度が２％水溶液で２０℃での粘度が約６ｍＰａ・Ｓ以上約１０ｍＰａ・Ｓ以下である、［７］に記載の経口投与用医薬組成物の製造方法、
［９］ヒドロキシプロピルセルロースの量が３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩の量に対して約２〜約７２０ｗ／ｗ％である、［７］または［８］に記載の経口投与用医薬組成物の製造方法、
［１０］ヒドロキシプロピルセルロースの量が３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩の量に対して約４〜約３６０ｗ／ｗ％である、［７］〜［９］のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物の製造方法、
［１１］ヒドロキシプロピルセルロースの量が３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩の量に対して約７〜約２５ｗ／ｗ％である、［７］〜［１０］のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物の製造方法、
［１２］組成物が、５分以内に崩壊することを特徴とする、［７］〜［１１］のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物の製造方法、
［１３］３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩に配合し、結合剤として、崩壊性を維持し、かつ圧縮成形時の杵付着性を低減してなる経口投与用医薬組成物を製造するための、２％水溶液で２０℃での粘度が約６ｍＰａ・Ｓ以上約１５０ｍＰａ・Ｓ未満、あるいは、５％水溶液で２５℃での粘度が７５ｍＰａ・Ｓ以上４００ｍＰａ・Ｓ以下の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースの使用
を提供するものである。

本発明によれば、（１）薬物の良好な崩壊性を維持することができ、（２）圧縮成形時の杵付着性等の打錠障害を低減させることができる医薬品製剤を提供することができる。

以下、本発明の経口投与用医薬組成物を説明する。
本明細書において、「杵付着」とは、打錠中に杵の打錠面に薬物や打錠末が付着し、更に打錠を継続すると臼杵への付着物によって錠剤の刻印が欠けたり、打錠末が成長することによって素錠表面のつやをなくしたり、素錠表面に凸凹を形成する現象である。
本明細書において、杵付着性の評価は、打錠機にて打錠を実施後、杵表面を目視観察、他の態様としてマイクロスコープによって観察し、杵表面における曇りの有無によって杵付着性を評価する。

本明細書において、崩壊性の評価は、硬度が50Ｎ以上の錠剤を６錠用いて、日本薬局方の一般試験法に準拠する。具体的には、試験液を水とし、錠剤１錠が入った試験器を受軸に取り付け、ビーカー中に入れ、１分間２９〜３２往復、振幅５３〜５７ｍｍで滑らかに上下運動を行うように調節する。試験器が最も下がった時、下の網面がビーカーの底から２５ｍｍになるようにし、ビーカーに入れる試験液量は、試験器が最も下がった時、試験器の上面が試験液の上面が液の表面に一致するようにする。試験液の温度は、３７±２℃に保ち、錠剤が崩壊するまでの時間を測定する。６錠の平均値を崩壊時間とする。
本明細書において、「良好な崩壊性」とは、例えば、一般試験法において測定した崩壊時間が５分以内であり、他の態様として、４分以内である。

本発明に用いられる薬物である３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミン（以下、化合物Ａと略称することがある）は、以下の構造式により表され、化合物Ａを含むジアゼパン誘導体が特許第3788349号明細書に開示されている。

化合物Ａは、塩を有さないフリー体の態様だけでなく、他の態様として、酸付加塩を形成または塩基との塩を形成する場合があり、更なる態様として、酸付加塩を形成する場合がある。かかる塩として、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられ、他の態様として、マレイン酸塩である。

本発明に用いられる前記薬物は、活性化血液凝固第Ｘ因子を特異的に阻害し、強力な抗凝固作用を有する。従って、血液凝固抑制剤、又は血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防・治療剤として有用である。

化合物Ａのヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり例えば、０．１ｍｇ以上５００ｍｇ以下、他の態様として、０．３ｍｇ以上２００ｍｇ以下、更なる態様として、１ｍｇ以上１２０ｍｇ以下を１回あるいは数回に分けて経口投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
化合物Ａの配合量は、投与単位製剤あたりの有効量を含有していればよいが、例えば、１製剤あたり例えば、０．１重量％以上５５重量％以下、他の態様として、０．５重量％以上４５重量％以下である。

ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）は、セルロースに酸化プロピレンを反応させて得られるヒドロキシエーテルであり、分子重合度の違いにより粘度が異なる。
本発明で用いるＨＰＣについては、製薬学的に許容され、かつ杵付着等の打錠障害を低減し、錠剤の良好な崩壊性を保持できる範囲であれば特に制限されないが、例えば、２％水溶液で２０℃での粘度が、約６ｍＰａ・Ｓ以上約１５０ｍＰａ・Ｓ未満、あるいは、５％水溶液で２５℃での粘度が７５ｍＰａ・Ｓ以上４００ｍＰａ・Ｓ以下の粘度、他の態様として、２％水溶液で２０℃での粘度が、約６ｍＰａ・Ｓ以上約１０ｍＰａ・Ｓ以下、あるいは、５％水溶液で２５℃での粘度が７５ｍＰａ・Ｓ以上４００ｍＰａ・Ｓ以下の粘度である。
当該ポリマーは、例えば２％水溶液で２０℃での粘度が、約６ｍＰａ・Ｓ以上約１０ｍＰａ・Ｓ以下であるＨＰＣ−Ｌ（日本曹達）、５％水溶液で２５℃での粘度が、７５ｍＰａ・Ｓ以上１５０ｍＰａ・Ｓ以下であるＫＬＵＣＥＬＬＦ（ハーキュリーズ社）、５％水溶液で２５℃での粘度が、１５０ｍＰａ・Ｓ以上４００ｍＰａ・Ｓ以下であるＫＬＵＣＥＬＪＦ（ハーキュリーズ社）の商品名として販売されている。

本発明では、水などの溶媒に溶解させても懸濁させても、また薬物とともに物理混合して添加しても良い。
配合量は、製薬学的に許容され、かつ杵付着等の打錠障害を低減し、錠剤の良好な崩壊性を保持できる範囲であれば特に制限されないが、例えば、薬物の量に対して約２ｗ／ｗ％以上約７２０ｗ／ｗ％以下であり、他の態様として約４ｗ／ｗ％以上約３６０ｗ／ｗ％以下であり、更に他の態様として約７ｗ／ｗ％以上約２５ｗ／ｗ％以下である。製剤全体の量に対して、例えば、約２ｗ／ｗ％以上約１０ｗ／ｗ％以下であり、他の態様として約３ｗ／ｗ％以上約７．５ｗ／ｗ％以下であり、更に他の態様として約３ｗ／ｗ％以上約５ｗ／ｗ％以下である。

本発明の経口投与用医薬組成物には、所望によりさらに各種医薬添加剤が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬添加剤としては、製薬的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤などが使用される。

結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアゴムなどが挙げられる。
賦形剤としては、例えば乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、精製白糖、ブドウ糖などが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばクロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、メチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウムなどが挙げられる。他の態様として、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシスターチナトリウム及びクロスポビドンが挙げられる。
酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。
人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、食用黄色４号、５号、食用赤色３号、１０２号、食用青色３号などが挙げられる。
緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸またはその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニンまたはその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸またはその塩類などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
界面活性剤としては、例えばポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。

これらの医薬添加剤としては、１種または２種以上組合せて適宜適量添加することができる。これらの配合量は、製剤全体の量に対して１重量％以上１００重量％未満であり、他の態様として、２０重量％以上１００重量％未満、更なる態様として４０重量％以上１００重量％未満である。但し、結合剤については、本発明の特定のＨＰＣの所望の効果を達成できる程度の範囲内の量を添加する態様を排除するものではない。

本発明の医薬組成物は、各種医薬品製剤とすることができる。医薬品製剤としては、例えば、散剤、細粒剤、ドライシロップ剤、カプセル剤、錠剤、口腔内崩壊錠等が挙げられる。
散剤、細粒剤、ドライシロップ剤、カプセル剤等に用いられる紛体は、流動性が優れている点や、用量調節が可能である点で有用である。

以下に本発明の医薬組成物の製造法を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
本発明の医薬組成物は、例えば、粉砕、混合、造粒、打錠、フィルムコート等、自体公知の方法により製造可能である。
粉砕する方法としては、通常製薬学的に粉砕できる方法であれば、装置・手段とも特に制限されない。粉砕装置としては、例としてハンマーミル、ボールミル、ジェットミルなどが挙げられる。粉砕条件は適宜選択されれば特に制限されない。

混合する方法としては、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、装置・手段とも特に制限されない。混合装置としては、例としてＶ型混合機、リボン型混合機、コンテナミキサー、高速攪拌混合機などが挙げられる。混合条件は適宜選択されれば特に制限されない。

薬物を造粒する方法としては、通常の造粒法を採用することができる。例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、転動型流動層造粒法、押し出し造粒法、破砕造粒法、乾式造粒法などである。他の態様として、流動層造粒法、攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、転動型流動層造粒法であり、造粒することが可能ないずれの方法を用いてもよい。

例えば、流動層造粒法で、薬物と賦形剤などの添加剤と共に流動させながら、スプレーガンにてヒドロキシプロピルセルロースを含有する液を必要量噴霧すればよい。ヒドロキシプロピルセルロースを含有する液は、ヒドロキシプロピルセルロースを水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解または分散して調製される。またこれらの溶媒を適宜混合し用いることも可能である。

ＨＰＣ溶液の濃度は、固形分濃度として１％以上２０％以下であり、他の態様として５％以上１５％以下である。

好ましい結合液の噴霧速度は、通常粉状の凝集塊と未処理状態の粉末からなる不均一なものにならない速度であれば特に制限されない。また、製造方法または製造するスケールにより異なるが、例えば流動層造粒法により１ｋｇスケールで製造するとき、１ｇ／ｍｉｎ以上２０ｇ／ｍｉｎ以下であり、他の態様として５ｇ／ｍｉｎ以上２０ｇ／ｍｉｎ以下であり、更に他の態様として、８ｇ／ｍｉｎ以上１２ｇ／ｍｉｎ以下である。

造粒する際の好ましい品温は２０℃以上４０℃以下であり、他の態様として２５℃以上３５℃以下である。
造粒物は、乾燥、熱処理などを施しても良く、好ましい温度として、例えば品温が３０℃以上５０℃以下であり、他の態様として４０℃以上４５℃以下である。

打錠方法としては、通常製薬学的に圧縮成形物が製造される方法であれば特に限定されないが、例えば、薬物、ヒドロキシプロピルセルロースと適当な添加剤を混合後に圧縮成形し錠剤を得る直接打錠法、造粒後に滑沢剤などを混合して打錠する方法などが挙げられる。

打錠装置としては、通常製薬学的に圧縮成形物（好適には錠剤）が製造される方法であれば、装置とも特に限定されないが、例えばロータリー打錠機、単発打錠機などが挙げられる。

打錠後に錠剤表面にフィルムコーティングをしてもよい。
フィルムコーティング方法として通常製薬学的にコーティングされる方法であれば特に限定されないが、例えば、パンコーティング、ディップコーティングなどが挙げられる。

フィルムコーティング剤としては、通常製薬学的にコーティングされる添加剤であれば特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ、メチルセルロース、エチルセルロース、ステアリン酸、ステアリルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、トリアセチン、グリセリン、酸化チタン、タルク、カルナウバロウなどが挙げられる。フィルムコーティング剤としては、１種または２種以上組合せて適宜適量添加することができる。
コーティング率は通常のコーティング率を用いれば特に限定されないが、例えば、素錠に対して１重量％以上５重量％以下であり、他の態様として２重量％以上４重量％以下である。

本発明のヒドロキシプロピルセルロースの使用としては、化合物Ａまたはその製薬学的に許容される塩に、結合剤として、崩壊性を維持し、かつ圧縮成形時の杵付着性を低減してなる経口投与用医薬組成物を製造するための、約６ｍ・Ｐａ・Ｓ以上約１５０ｍ・Ｐａ・Ｓ未満、あるいは、５％水溶液で２５℃での粘度が７５ｍＰａ・Ｓ以上４００ｍＰａ・Ｓ以下の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースの使用であり、その実施の形態については本発明の医薬組成物の説明を引用する。

以下に本発明の実施例、比較例に基づいて本発明を更に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。また、化合物Ａマレイン酸塩は国際公開第ＷＯ２００１／０７４７９１号パンフレット（日本特許第３７８８３４９号明細書）の記載に従って製造されたものを用いた。

実施例１
2%水溶液で20℃での粘度が約6mPa・S以上約10mPa・S以下であるヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製、製品名：HPC-L、以下記載無い場合同じ）2.7部を精製水31.05部に溶解して結合液を調製した。次に、化合物Ａマレイン酸塩粉砕品12.45部とＤ−マンニトール（ロケット社製、製品名：Pearlitol 50C、以下同じ）62.25部を流動層造粒機（パウレック製、GPCG-5/15、以下同じ）に仕込み、噴霧速度100g/minにて結合液を噴霧し、造粒した。結合液噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬組成物（造粒物）を得た。本発明の医薬組成物（造粒物）77.4部、微結晶セルロース（旭化成製、製品名：Ceolus PH-102、以下同じ）9部、クロスカロメロースナトリウム（FMC製、製品名：Ac-Di-Sol、以下同じ）2.7部及びステアリン酸マグネシウム（メルク社製、以下同じ）0.9部を容器回転式混合機（寿工業製、コンテナミキサーLM-20、以下同じ）に仕込み、混合後、ロータリー式打錠機（畑鉄工所製、HT-X-SS-20、以下同じ）を用いて、本発明の医薬組成物（錠剤）を得た（杵6mmφ、打錠圧6kN/杵、錠剤重量90mg）。

実施例２
ヒドロキシプロピルセルロース 2.7部を精製水31.05部に溶解して結合液を調製した。次に、化合物Ａマレイン酸塩粉砕品37.35部とＤ−マンニトール37.35部を流動層造粒機に仕込み、噴霧速度100g/minにて結合液を噴霧し、品温が28℃になるように造粒した。結合液噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬組成物（造粒物）を得た。本発明の医薬組成物（造粒物）77.4部、微結晶セルロース9部、クロスカロメロースナトリウム2.7部及びステアリン酸マグネシウム0.9部を容器回転式混合機に仕込み、混合後、ロータリー式打錠機を用いて、本発明の医薬組成物（錠剤）を得た（杵6mmφ、打錠圧6kN/杵、錠剤重量90mg）。

実施例３
ヒドロキシプロピルセルロース 5.4部を精製水62.1部に溶解して結合液を調製した。次に、化合物Ａマレイン酸塩粉砕品74.7部とＤ−マンニトール74.7部を流動層造粒機に仕込み、噴霧速度100g/minにて結合液を噴霧し、造粒した。結合液噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬組成物（造粒物）を得た。本発明の医薬組成物（造粒物）154.8部、微結晶セルロース18部、クロスカロメロースナトリウム5.4部及びステアリン酸マグネシウム1.8部を容器回転式混合機に仕込み、混合後、ロータリー式打錠機を用いて、本発明の医薬組成物（錠剤）を得た（杵8mmφ、打錠圧8kN/杵、錠剤重量180mg）。

実施例４
ヒドロキシプロピルセルロース 10.8部を精製水124.2部に溶解して結合液を調製した。次に、化合物Ａマレイン酸塩粉砕品149.4部とＤ−マンニトール149.4部を流動層造粒機に仕込み、噴霧速度100g/minにて結合液を噴霧し、造粒した。結合液噴霧後、造粒品を乾燥し本発明の医薬組成物（造粒物）を得た。本発明の医薬組成物（造粒物）309.6部、微結晶セルロース36部、クロスカロメロースナトリウム10.8部及びステアリン酸マグネシウム3.6部を容器回転式混合機に仕込み、混合後、ロータリー式打錠機を用いて、本発明の医薬組成物（錠剤）を得た（杵10mmφ、打錠圧10kN/杵、錠剤重量360mg）。

実施例５
ヒドロキシプロピルセルロース 4.5部を精製水51.75部に溶解して結合液を調製した。次に、化合物Ａマレイン酸塩粉砕品37.35部とＤ−マンニトール35.55部を流動層造粒機（フロイント産業／大河原製作所製・FLO-1）に仕込み、噴霧速度10g/minにて結合液を噴霧し、造粒した。結合液噴霧後、造粒品を乾燥し本発明の医薬組成物（造粒物）を得た。本発明の医薬組成物（造粒物）77.4部、微結晶セルロース9部、クロスカロメロースナトリウム2.7部及びステアリン酸マグネシウム0.9部を乳棒／乳鉢にて混合後、圧縮試験機（島津製・オートグラフ、以下同じ）を用いて、本発明の医薬組成物（錠剤）を得た（杵6mmφ、打錠圧6kN/杵、錠剤重量90mg）。

実施例６
実施例５で得られた本発明の医薬組成物（造粒物）77.4部に、ヒドロキシプロピルセルロース 2.4部、微結晶セルロース9部、クロスカロメロースナトリウム2.7部及びステアリン酸マグネシウム0.9部を添加し、乳棒／乳鉢にて混合後、圧縮試験機を用いて、本発明の医薬組成物（錠剤）を得た（杵6mmφ、打錠圧6kN/杵、錠剤重量92mg）。

実施例７
実施例５で得られた本発明の医薬組成物（造粒物）77.4部に、ヒドロキシプロピルセルロース 5.0部、微結晶セルロース9部、クロスカロメロースナトリウム2.7部及びステアリン酸マグネシウム0.9部を添加し、乳棒／乳鉢にて混合後、圧縮試験機を用いて、本発明の医薬組成物（錠剤）を得た（杵6mmφ、打錠圧6kN/杵、錠剤重量95mg）。

実施例８
5%水溶液で25℃での粘度が75mPa・S以上150mPa・S以下であるヒドロキシプロピルセルロース（HERCULES社製、製品名：KLUCEL LF）2.7部を精製水31.05部に溶解して結合液を調製した。次に、化合物Ａマレイン酸塩粉砕品37.35部とＤ−マンニトール37.35部を流動層造粒機（フロイント産業／大河原製作所製・FLO-1）に仕込み、噴霧速度10g/minにて結合液を噴霧し、造粒した。結合液噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬組成物（造粒物）を得た。本発明の医薬組成物（造粒物）77.4部、微結晶セルロース9部、クロスカロメロースナトリウム2.7部及びステアリン酸マグネシウム0.9部を容器回転式混合機に仕込み、混合後、ロータリー式打錠機を用いて、本発明の医薬組成物（錠剤）を得た（杵6mmφ、打錠圧6kN/杵、錠剤重量90mg）。

実施例９
5%水溶液で25℃での粘度が150mPa・S以上400mPa・S以下であるヒドロキシプロピルセルロース（HERCULES社製、製品名：KLUCEL JF）2.7部を精製水31.05部に溶解して結合液を調製した。次に、化合物Ａマレイン酸塩粉砕品37.35部とＤ−マンニトール37.35部を流動層造粒機（フロイント産業／大河原製作所製・FLO-1）に仕込み、噴霧速度5g/minにて結合液を噴霧し、造粒した。結合液噴霧後、造粒品を乾燥し、本発明の医薬組成物（造粒物）を得た。本発明の医薬組成物（造粒物）77.4部、微結晶セルロース9部、クロスカロメロースナトリウム2.7部及びステアリン酸マグネシウム0.9部を容器回転式混合機に仕込み、混合後、ロータリー式打錠機を用いて、本発明の医薬組成物（錠剤）を得た（杵6mmφ、打錠圧6kN/杵、錠剤重量90mg）。

実施例１〜７の処方を表１に示す。

実施例８〜９の処方を表２に示す。

比較例１
ポリビニルピロリドンK30（BASF社製、製品名Kollidon K30）2.7部を精製水31.05部に溶解して結合液を調製した。次に、化合物Ａマレイン酸塩粉砕品37.35部とＤ−マンニトール37.35部を流動層造粒機（フロイント産業／大河原製作所製・FLO-1）に仕込み、噴霧速度10g/minにて結合液を噴霧し、造粒した。結合液噴霧後、造粒品を乾燥し、比較例の医薬組成物（造粒物）を得た。比較例の医薬組成物（造粒物）77.4部、微結晶セルロース9部、クロスカロメロースナトリウム2.7部及びステアリン酸マグネシウム0.9部を容器回転式混合機に仕込み、混合後、ロータリー式打錠機を用いて、比較例の医薬組成物（錠剤）を得た（杵6mmφ、打錠圧6kN/杵、錠剤重量90mg）。

比較例２
2%水溶液で20℃での粘度が約3.0mPa・S以上約5.9mPa・S以下であるヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、製品名HPC-SL、以下同じ）2.7部を精製水31.05部に溶解して結合液を調製した。次に、化合物Ａマレイン酸塩粉砕品37.35部とＤ−マンニトール37.35部を流動層造粒機（フロイント産業／大河原製作所製・FLO-1）に仕込み、噴霧速度10g/minにて結合液を噴霧し、造粒した。結合液噴霧後、造粒品を乾燥し、比較例の医薬組成物（造粒物）を得た。比較例の医薬組成物（造粒物）77.4部、微結晶セルロース9部、クロスカロメロースナトリウム2.7部及びステアリン酸マグネシウム0.9部を容器回転式混合機に仕込み、混合後、ロータリー式打錠機を用いて、比較例の医薬組成物（錠剤）を得た（杵6mmφ、打錠圧6kN/杵、錠剤重量90mg）。

比較例３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（信越化学製、製品名TC-5R）2.7部を精製水31.05部に溶解して結合液を調製した。次に、化合物Ａマレイン酸塩粉砕品37.35部とＤ−マンニトール37.35部を流動層造粒機（フロイント産業／大河原製作所製・FLO-1）に仕込み、噴霧速度10g/minにて結合液を噴霧し、造粒した。結合液噴霧後、造粒品を乾燥し比較例の医薬組成物（造粒物）を得た。比較例の医薬組成物（造粒物）77.4部、微結晶セルロース9部、クロスカロメロースナトリウム2.7部及びステアリン酸マグネシウム0.9部を容器回転式混合機に仕込み、混合後、ロータリー式打錠機を用いて、比較例の医薬組成物（錠剤）を得た（杵6mmφ、打錠圧6kN/杵、錠剤重量90mg）。

比較例４
ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SL）2.7部を精製水31.05部に溶解して結合液を調製した。次に、化合物Ａマレイン酸塩粉砕品37.35部とＤ−マンニトール37.35部を流動層造粒機に仕込み、噴霧速度100g/minにて結合液を噴霧し、造粒した。結合液噴霧後、造粒品をし、比較例の医薬組成物（造粒物）を得た。比較例の医薬組成物（造粒物）77.4部、微結晶セルロース9部、クロスカロメロースナトリウム2.7部及びステアリン酸マグネシウム0.9部を容器回転式混合機に仕込み、混合後、ロータリー式打錠機を用いて，事前に杵表面に鏡面磨きを施した杵により、比較例の医薬組成物（錠剤）を得た（杵6mmφ、打錠圧6kN/杵、錠剤重量90mg）。

比較例５
化合物Ａマレイン酸塩粉砕品37.35部、Ｄ−マンニトール40.05部、微結晶セルロース9部、クロスカロメロースナトリウム2.7部及びステアリン酸マグネシウム0.9部を容器回転式混合機に仕込み、混合後、ロータリー式打錠機を用いて、比較例の医薬組成物（錠剤）を得た（杵6mmφ、打錠圧6kN/杵、錠剤重量90mg）。

比較例１〜５の処方を表３に示す。

試験例１［杵付着性の評価］
本発明の医薬組成物（錠剤）および比較の医薬組成物（錠剤）の杵付着の有無を評価した。評価は、ロータリー式打錠機（畑鉄工所製、HT-X-SS-20、以下同じ）にて実施例１〜４、８、９の造粒物および比較例１〜５の造粒物を表４または５の条件にて打錠後、杵表面を目視観察、さらにはマイクロスコープ（KEYENCE、デジタルマイクロスコープ）によって観察した。杵表面に曇りがある場合、杵付着は有り、曇りが無い場合、杵不付着はなしとして評価した。結果を表４及び表５に示す。

試験例２［崩壊性の評価］
本発明の医薬組成物（錠剤）および比較の医薬組成物（錠剤）の崩壊性、及び錠剤硬度を評価した。崩壊性評価は、実施例１〜９、及び比較例１〜５の錠剤をそれぞれ6錠ずつ用いて、日本薬局方の一般試験法に準拠し行った。具体的には、試験液を水とし、錠剤1錠が入った試験器を受軸に取り付け、ビーカー中に入れ、1分間29〜32往復、振幅53〜57mmで滑らかに上下運動を行うように調節した。試験器が最も下がった時、下の網面がビーカーの底から25mmになるようにし、ビーカーに入れる試験液量は、試験器が最も下がった時、試験器の上面が試験液の上面が液の表面に一致するようにした。試験液の温度は、37±2℃に保ち、錠剤が崩壊するまでの時間を測定した。6錠の平均値を崩壊時間とした。また、錠剤硬度は、10錠の平均値を記載した。

表４〜７から明らかなとおり、特定の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として用いることにより、本発明の医薬組成物は崩壊性が4分以内と良好で、かつ、圧縮成形時の杵付着等の打錠障害を低減することができた。

本発明は、３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたは製薬学的に許容される塩およびヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる経口投与用医薬組成物、および該医薬組成物を製造するためのヒドロキシプロピルセルロースの使用に関するものである。
本発明は圧縮成形時の杵付着等の打錠障害を低減し崩壊性も維持することが出来る。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims

３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩、および２％水溶液で２０℃での粘度が６ｍＰａ・Ｓ以上１０ｍＰａ・Ｓ以下の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる、経口投与用医薬組成物。
２％水溶液で２０℃での粘度が６ｍＰａ・Ｓ以上１０ｍＰａ・Ｓ以下である前記ヒドロキシプロピルセルロースが、ＨＰＣ−Ｌ（商標）である、請求項１に記載の経口投与用医薬組成物。
ヒドロキシプロピルセルロースの量が３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩の量に対して２〜７２０ｗ／ｗ％である、請求項１または２に記載の経口投与用医薬組成物。
ヒドロキシプロピルセルロースの量が３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩の量に対して４〜３６０ｗ／ｗ％である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
ヒドロキシプロピルセルロースの量が３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩の量に対して７〜２５ｗ／ｗ％である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
組成物が、５分以内に崩壊することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩に、２％水溶液で２０℃での粘度が６ｍＰａ・Ｓ以上１０ｍＰａ・Ｓ以下の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースを配合する、経口投与用医薬組成物の製造方法。
２％水溶液で２０℃での粘度が６ｍＰａ・Ｓ以上１０ｍＰａ・Ｓ以下である前記ヒドロキシプロピルセルロースが、ＨＰＣ−Ｌ（商標）である、請求項７に記載の経口投与用医薬組成物の製造方法。
ヒドロキシプロピルセルロースの量が３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩の量に対して２〜７２０ｗ／ｗ％である、請求項７または８に記載の経口投与用医薬組成物の製造方法。
ヒドロキシプロピルセルロースの量が３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩の量に対して４〜３６０ｗ／ｗ％である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物の製造方法。
ヒドロキシプロピルセルロースの量が３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩の量に対して７〜２５ｗ／ｗ％である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物の製造方法。
組成物が、５分以内に崩壊することを特徴とする、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物の製造方法。
３−ヒドロキシ−Ｎ^１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ^２−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミンまたはその製薬学的に許容される塩に配合し、結合剤として、崩壊性を維持し、かつ圧縮成形時の杵付着性を低減してなる経口投与用医薬組成物を製造するための、２％水溶液で２０℃での粘度が６ｍＰａ・Ｓ以上１０ｍＰａ・Ｓ以下の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースの使用。