CN102170885A - 口服用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供口服用药物组合物以及其制造方法，所述口服用药物组合物含有3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐、以及在2％水溶液中20℃下的粘度为约6mPa·S以上且小于约150mPa·S、或者在5％水溶液中25℃下的粘度为75mPa·S以上且400mPa·S以下的羟丙基纤维素。

Description

口服用药物组合物
技术领域
本发明涉及含有二氮杂环庚烷衍生物的口服用药物组合物。详细而言，本发明涉及口服用药物组合物以及该药物组合物的制造方法，其中，所述口服用药物组合物含有3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐，通过配合特定的羟丙基纤维素作为粘合剂，保持崩解性，并且降低压缩成型时冲附着性等压片障碍。
另外，本发明涉及一种特定的羟丙基纤维素的应用，所述羟丙基纤维素作为粘合剂配合到3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐中以制造保持崩解性并且降低冲附着性的口服用药物组合物。
技术背景
作为二氮杂环庚烷衍生物的3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐是由安斯泰来制药株式会社创制的化合物，其特异性阻碍活化凝血第Xa因子，具有强效抗凝作用，正在研究开发凝血抑制剂、或者由血栓或栓塞引发的疾病的预防/治疗药(专利文献1)。
药品制剂通过作为单元操作的“粉碎、混合、造粒、干燥、压片、表面改质”等工艺制造，提供给医疗现场。在该药品为普通制剂的情况下，也要求具有良好的崩解性和溶出度的特性。但是，对药品制剂赋予该特性时，会在上述制造工艺、特别是压片工艺中引起压片障碍(粘冲、粘片)，从而导致制剂部分缺损的成型障碍。在以生产规模进行制造时，这种压片障碍会成为机器停止的原因，预计生产本身也变得困难。另外，在片剂表面刻印标识码时，由压片障碍引起的刻印缺失也成为较大问题。进而，在实际生产中发生这种冲附着时，需要暂时停止生产、将冲表面的附着物除去的作业，若这种故障经常在生产中发生，则会发展为生产效率降低、因劣质片的增加而质量降低(收率降低)等各种问题。
通常，这种压片障碍通过增加滑石粉或硬脂酸镁等润滑剂的量等来解决，但是，增加润滑剂的量会引起制剂本身成型性降低，并引起伴随其的硬度降低和磨损度降低，因此，优选尽可能避免用这种方法解决问题。另外，通过对压片工艺时使用的冲模及冲(臼杵)表面实施抛光，能够防止压片障碍，但是抛光的效果不长久，经过磨损仍然发生压片障碍，不能得到根本的解决。
为了改善冲附着，公开了在冲附着性药物原粉末中配合用含有增塑剂的包衣用组合物包衣后的颗粒、再压片而成的药物制剂(专利文献2)。
另外，为了提供能够尽可能防止熔点为70～150℃的生理活性成分粘冲而进行压片的片剂用组合物及压片方法，公开了一种片剂用组合物，其特征在于，配合平均粒径1～100μm的结晶性粉末(专利文献3)。
但是，任一项文献所述的技术均是改善药品制剂制造时的附着性的技术，而不是用于保持作为药品制剂的良好的崩解性并且改善压缩成型时的冲附着性的技术。所以期望对保持3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的崩解性并且改善冲(金属)附着性的技术、药物组合物、以及该组合物的制造方法进行更进一步的技术开发。
专利文献1：国际公开第WO2001/074791号小册子(日本专利第3788349号说明书)
专利文献2：日本特开2007-169273号公报
专利文献3：日本特开平10-59842号公报
发明内容
在制剂化研究中明确了3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐具有冲(金属)附着性。
本发明的课题在于提供保持具有冲附着性的化合物3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的崩解性、并且降低冲附着性等压片障碍的口服用药物组合物、以及该组合物的制造方法。
另外，本发明的课题还在于提供一种特定的羟丙基纤维素作为粘合剂的使用，所述羟丙基纤维素配合到3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐中，用于制造保持崩解性并且降低冲附着性等压片障碍的口服用药物组合物。
在这种情况下，本发明人对含有3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的药物组合物进行了专心研究，结果发现，在现有技术中，压缩成型时会发生附着在冲或冲模上的压片障碍(粘冲、粘片)。另外，可知通过添加的成分虽然可以改善冲附着等压片障碍，但会引起片剂的崩解性变差，并伴有药物溶出延迟。本发明人为了解决上述课题进行了专心研究，结果发现，通过选择使用特定的水溶性聚合物，能够降低压缩成型时的冲附着等压片障碍，并能够保持片剂的良好崩解性，从而完成了本发明。
即，本发明提供：
[1].一种口服用药物组合物，其含有：
3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐、以及
在2％水溶液中20℃下的粘度为约6mPa·S以上且小于约150mPa·S、或者在5％水溶液中25℃下的粘度为75mPa·S以上且400mPa·S以下的羟丙基纤维素；
[2].如[1]所述的口服用药物组合物，其中，所述羟丙基纤维素在2％水溶液中20℃下的粘度为约6mPa·S以上且约10mPa·S以下；
[3].如[1]或[2]所述的口服用药物组合物，其中，羟丙基纤维素的量相对于3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约2～约720重量/重量％；
[4].如[1]～[3]中任一项所述的口服用药物组合物，其中，羟丙基纤维素的量相对于3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约4～约360重量/重量％；
[5].如[1]～[4]中任一项所述的口服用药物组合物，其中，羟丙基纤维素的量相对于3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约7～约25重量/重量％；
[6].如[1]～[5]中任一项所述的口服用药物组合物，其特征在于，组合物在5分钟以内崩解；
[7].一种口服用药物组合物的制造方法，其包括：
在3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐中配合在2％水溶液中20℃下的粘度为约6mPa·S以上且小于约150mPa·S、或者在5％水溶液中25℃下的粘度为75mPa·S以上且400mPa·S以下的羟丙基纤维素；
[8].如[7]所述的口服用药物组合物的制造方法，其中，所述羟丙基纤维素在2％水溶液中20℃下的粘度为约6mPa·S以上且约10mPa·S以下；
[9].如[7]或[8]所述的口服用药物组合物的制造方法，其中，羟丙基纤维素的量相对于3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约2～约720重量/重量％；
[10].如[7]～[9]中任一项所述的口服用药物组合物的制造方法，其中，羟丙基纤维素的量相对于3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约4～约360重量/重量％；
[11].如[7]～[10]中任一项所述的口服用药物组合物的制造方法，其中，羟丙基纤维素的量相对于3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约7～约25重量/重量％；
[12].如[7]～[11]中任一项所述的口服用药物组合物的制造方法，其特征在于，组合物在5分钟以内崩解；
[13].一种羟丙基纤维素的应用，所述羟丙基纤维素在2％水溶液中20℃下的粘度为约6mPa·S以上且小于约150mPa·S，或者在5％水溶液中25℃下的粘度为75mPa·S以上且400mPa·S以下，所述羟丙基纤维素作为粘合剂配合到3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐中以制造保持崩解性并且降低压缩成型时的冲附着性的口服用药物组合物。
根据本发明，可以提供一种药品制剂，其(1)能够保持药物良好的崩解性、(2)能够降低压缩成型时的冲附着性等压片障碍。
具体实施方式
下面，对本发明的口服用药物组合物进行说明。
在本说明书中，“冲附着”是指如下现象：在压片中药物或压片粉末附着于冲的压片表面，进而继续压片时，由冲模和冲上的附着物导致片剂的刻印缺损，或由压片粉末增多导致未包衣片(素錠)表面失去光泽，或未包衣片表面上形成凹凸。
在本说明书中，冲附着性的评价如下进行，用压片机实施压片后，目测观察冲表面、作为其他方式用显微镜观察冲表面，根据冲表面是否有污点来评价冲附着性。
在本说明书中，崩解性的评价使用6片硬度为50N以上的片剂，按照日本药典中一般试验法进行。详细而言，以水作为试液，将放入1片片剂的试验器安装在垂直轴(受軸)上，并放入烧杯中，调节使其每分钟反复29～32次、振幅为53～57mm平滑地进行上下运动。试验器在最下方时，使下方筛网距烧杯底部为25mm，加入烧杯中的试液量使得在试验器处于最下方时，试验器上表面与试液上方液面一致。试液的温度保持在37±2℃，测定直至片剂崩解的时间。以6片的平均值作为崩解时间。
在本说明书中，“良好的崩解性”是指，例如在一般试验法中测定的崩解时间为5分钟以内，优选4分钟以内。
本发明中使用的药物即3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺(以下有时简称化合物A)，由以下结构式所示，日本专利第3788349号说明书中公开了含有化合物A的二氮杂环庚烷衍生物。
Figure BPA00001337667100061
化合物A不仅是不具有盐的游离体形态，作为其它形态，存在形成酸加成盐或者形成与碱的盐的情况，作为更多的其它形式，存在形成酸加成盐的情况。作为这种盐，详细而言，可以举出：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机盐，甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱，赖氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸的盐或铵盐等，作为其它形式，为马来酸盐。
本发明中使用的上述药物特异性阻碍活化凝血第X因子、具有强效抗凝作用。因此，作为凝血抑制剂、或者由血栓或栓塞引发的疾病的预防/治疗药是有效的。
化合物A的对人的临床给药量，考虑适用的患者的症状、体重、年龄及性别等适当确定，通常成人每天将例如0.1mg以上且500mg以下、另一方式为0.3mg以上且200mg以下、再一方式为1mg以上且120mg以下的量一次或者分几次口服。给药量因各种条件变化，因此，也有时比上述给药量范围少的量即可。
化合物A的配合量含有给药单位制剂的有效剂量即可，例如，每1个制剂为0.1重量％以上且55重量％以下，另一方式为0.5重量％以上且45重量％以下。
羟丙基纤维素(以下有时记为HPC)是使氧化丙烯与纤维素反应而得到的羟基醚，根据分子聚合度的不同粘度也不同。
关于本发明中使用的HPC，只要是在制药学上允许并且能够降低冲附着等压片障碍、保持片剂良好的崩解性的范围内，就没有特别限定，例如，在2％水溶液中20℃下的粘度为约6mPa·S以上且小于约150mPa·S、或者在5％水溶液中25℃下的粘度为75mPa·S以上且400mPa·S以下；另一方式为在2％水溶液中20℃下的粘度约为6mPa·S以上且10mPa·S以下、或者在5％水溶液中25℃下的粘度为75mPa·S以上且400mPa·S以下。
该聚合物例如以下述商品名进行销售，即：在2％水溶液中20℃下的粘度约为6mPa·S以上且10mPa·S以下的HPC-L(日本曹达)；在5％水溶液中25℃下的粘度为75mPa·S以上且150mPa·S以下的KLUCELLF(Hercules公司)；在5％水溶液中25℃下的粘度为150mPa·S以上且400mPa·S以下的KLUCEL JF(Hercules公司)。
本发明中，可以以溶解或混悬在水等溶剂中、或者与药物一起物理混合来进行添加。
配合量只要是在制药学上允许、并且能够降低冲附着等压片障碍、保持片剂良好的崩解性的范围内，就没有特别限定，例如，相对于药物量为约2重量/重量％以上且约720重量/重量％以下，另一方式为约4重量/重量％以上且约360重量/重量％以下，再一方式为约7重量/重量％以上且约25重量/重量％以下。相对于制剂总量，例如为约2重量/重量％以上且约10重量/重量％以下，另一方式为约3重量/重量％以上且约7.5重量/重量％以下，再一方式为约3重量/重量％以上且约5重量/重量％以下。
在本发明的口服用药物组合物中，可根据需要适当使用各种药品添加剂来进行制剂化。作为这种药品添加剂，只要是制药学上允许的物质就没有特别的限定。例如，可以使用填充剂、粘合剂、崩解剂、酸味剂、发泡剂、人工甜味剂、香料、润滑剂、着色剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂、表面活性剂等。
作为粘合剂，例如可以举出：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、甲基纤维素、阿拉伯胶等。
作为填充剂，例如可以举出：乳糖、淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸、碳酸镁、碳酸钙、纯化白糖、葡萄糖等。
作为崩解剂，例如可以举出：交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、部分预胶化淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠等。优选可以举出：交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮。
作为酸味剂，例如可以举出：柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。
作为发泡剂，例如可以举出小苏打等。
作为人工甜味剂，例如可以举出：糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜菊、索马甜等。
作为香料，例如可以举出：柠檬、青柠檬、橙、薄荷脑等。
作为润滑剂，例如可以举出：硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。
作为着色剂，例如可以举出：氧化铁黄、氧化铁红、食用黄4号、5号、食用红3号、102号、食用蓝3号等。
作为缓冲剂，例如可以举出：柠檬酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸或者其盐类、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸或者其盐类、氧化镁、氧化锌、氢氧化镁、磷酸、硼酸或者其盐类等。
作为抗氧化剂，例如可以举出：抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯等。
作为表面活性剂，例如可以举出：Polysorbate 80、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯固化蓖麻油等。
作为这些药品添加剂，可以适当地添加适量的一种或两种以上。它们的配合量相对于制剂总量为1重量％以上且小于100重量％，另一方式为20重量％以上且小于100重量％，再一方式为40重量％以上且小于100重量％。但是，关于粘合剂，不排除添加能够达到本发明特定的HPC的所期望效果的程度的范围内的量。
本发明的药物组合物可以制成各种药品制剂。作为药品制剂，例如可以举出：散剂、颗粒剂、干糖浆剂、胶囊剂、片剂、口崩片等。
用于散剂、颗粒剂、干糖浆剂、胶囊剂等的粉体，在流动性良好方面、或可调节用量方面有用。
以下说明本发明的药物组合物的制造方法，但本发明并不限定于此。
本发明的药物组合物，例如可以通过粉碎、混合、造粒、压片、包衣等本来已知的方法制造。
作为粉碎的方法，只要是制药学上常用的能够粉碎的方法，则对装置、方法没有特别限定。作为粉碎装置，例如可以举出：锤式粉碎机、球磨机、喷磨机等。粉碎条件适当选择即可，没有特别限定。
作为混合方法，只要是制药学上常用的能够将各成分均匀混合的方法，则对装置、方法就没有特别限定。作为混合装置，例如可以举出：V型混合机、螺带型混合机、集装混合装置(Container Mixer)、高速搅拌混合机等。混合条件适当选择，没有特别限定。
作为药物的造粒方法，可以采用常用的造粒法。例如，流化床造粒法、搅拌造粒法、高速搅拌造粒法、旋转型流化床造粒法、挤出造粒法、破碎造粒法、干式造粒法等。优选流化床造粒法、搅拌造粒法、高速搅拌造粒法、旋转式流化床造粒法，也可以使用能够进行造粒的任意方法。
例如，流化床造粒法中，使药物与填充剂等添加剂一同流动，同时用喷枪喷雾需要量的含羟丙基纤维素的液体。含羟丙基纤维素的液体是将羟丙基纤维素溶解或分散在水、乙醇、甲醇等溶剂中制备而成的。另外，也可以适当混合这些溶剂来使用。
HPC溶液的浓度以固体组分浓度计为1％以上且20％以下，另一方式为5％以上且15％以下。
优选的粘合液的喷雾速度，通常只要是不会形成粉状的凝聚块和未处理状态的粉末构成的不均匀状态的速度，就没有特别限制。另外，根据制造方法或制造规模而不同，例如，通过流化床造粒法以1kg规模制造时，为1g/分钟以上且20g/分钟以下，另一方式为5g/分钟以上且20g/分钟以下，另一方式为8g/分钟以上且12g/分钟以下。
造粒时的优选产品温度为20℃以上且40℃以下，另一方式为25℃以上且35℃以下。
造粒物也可以实施干燥、热处理等，作为优选温度，例如产品温度为30℃以上且50℃以下，另一方式为40℃以上且45℃以下。
作为压片方法，只要是制药学上常用的制造压缩成型物的方法，就没有特别限定，例如可以举出：将药物、羟丙基纤维素和适当的添加剂混合后进行压缩成型而得到片剂的直接压片法；造粒后混合润滑剂等再进行压片的方法等。
作为压片装置，只要是制药学上常用的制造压缩成型物(优选片剂)的方法，则装置也没有特别限定，例如可以举出：旋转式压片机、单冲压片机等。
压片后也可以对片剂表面薄膜包衣。
作为薄膜包衣方法，只要是制药学上常用的包衣方法，就没有特别限定，例如可以举出：锅包衣法、浸渍包衣法等。
作为薄膜包衣剂，只要是制药学上常用的包衣添加剂，就没有特别限定，例如可以举出：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-LD、甲基丙烯酸共聚物-S、甲基纤维素、乙基纤维素、硬脂酸、硬脂醇、聚乙二醇、丙二醇、三醋酸甘油酯、丙三醇、氧化钛、滑石、巴西棕榈蜡等。作为薄膜包衣剂，可以适当适量地添加一种或者组合两种以上使用。
包衣率使用常用的包衣率即可，没有特别限定，例如，相对于未包衣片为1重量％以上且5重量％以下，另一方式为2重量％以上且4重量％以下。
作为本发明的羟丙基纤维素的应用，是羟丙基纤维素作为粘合剂混合到化合物A或其制药学上允许的盐中以制造保持崩解性并且降低压缩成型时的冲附着性的口服用药物组合物的应用，所述羟丙基纤维素具有约6mPa·S以上且小于约150mPa·S、或者在5％水溶液中25℃下的粘度为75mPa·S以上且400mPa·S以下的粘度，关于其实施方式引用本发明的药物组合物的说明。
实施例
下面，基于本发明的实施例、比较例进一步说明本发明，但本发明并不限定于下述实施例。另外，化合物A马来酸盐使用按照国际公开第WO2001/074791号小册子(日本专利第3788349号说明书)中所述的方法制造而成的物质。
实施例1
将2.7份在2％水溶液中20℃下的粘度为约6mPa·S以上且约10mPa·S以下的羟丙基纤维素(日本曹达公司制造、制商品名：HPC-L、以下没有说明的情况下相同)溶解于31.05份纯化水中，制备粘合液。然后，将12.45份化合物A马来酸盐粉碎物和62.25份D-甘露醇(Roquette公司制造、制品名：Pearlitol 50C、以下相同)加入到流化床造粒机(Powrex公司制造、GPCG-5/15、以下相同)中，以100g/分钟的喷雾速度喷雾粘合液，造粒。喷雾粘合液后，干燥造粒品，得到本发明的药物组合物(造粒物)。将77.4份本发明的药物组合物(造粒物)、9份微晶纤维素(旭化成公司制造、制品名：Ceolus PH-102、以下相同)、2.7份交联羧甲基纤维素钠(FMC制造、制品名：Ac-Di-Sol、以下相同)以及0.9份硬脂酸镁(默克公司制造、以下相同)加入容器旋转式混合机(寿工业制造、集装混合装置(Container mixer)LM-20、以下相同)，混合后，使用旋转式压片机(畑铁工所制造、HT-X-SS-20、以下相同)，得到本发明的药物组合物(片剂)(冲6mmφ、压片压力6kN/冲、片剂重量90mg)。
实施例2
将2.7份羟丙基纤维素溶解于31.05份纯化水中制备粘合液。然后，将37.35份化合物A马来酸盐粉碎物和37.35份D-甘露醇加入到流化床造粒机中，以100g/分钟的喷雾速度喷雾粘合液，以产品温度为28℃的方式造粒。喷雾粘合液后，干燥造粒品，得到本发明的药物组合物(造粒物)。将77.4份本发明的药物组合物(造粒物)、9份微晶纤维素、2.7份交联羧甲基纤维素钠以及0.9份硬脂酸镁加入到容器旋转式混合机中，混合后，使用旋转式压片机，得到本发明的药物组合物(片剂)(冲6mmφ、压片压力6kN/冲、片剂重量90mg)。
实施例3
将5.4份羟丙基纤维素溶解于62.1份纯化水中，制备粘合液。然后，将74.7份化合物A马来酸盐粉碎物和74.7份D-甘露醇加入到流化床造粒机中，以100g/分钟的喷雾速度喷雾粘合液，造粒。喷雾粘合液后，干燥造粒品，得到本发明的药物组合物(造粒物)。将154.8份本发明的药物组合物(造粒物)、18份微晶纤维素、5.4份交联羧甲基纤维素钠以及1.8份硬脂酸镁加入到容器旋转式混合机中，混合后，使用旋转式压片机，得到本发明的药物组合物(片剂)(冲8mmφ、压片压力8kN/冲、片剂重量180mg)。
实施例4
将10.8份羟丙基纤维素溶解于124.2份纯化水中，制备粘合液。然后，将149.4份化合物A马来酸盐粉碎物和149.4份D-甘露醇加入到流化床造粒机中，以100g/分钟的喷雾速度喷雾粘合液，造粒。喷雾粘合液后，干燥造粒品，得到本发明的药物组合物(造粒物)。将309.6份本发明的药物组合物(造粒物)、36份微晶纤维素、10.8份交联羧甲基纤维素钠以及3.6份硬脂酸镁加入到容器旋转式混合机中，混合后，使用旋转式压片机，得到本发明的药物组合物(片剂)(冲10mmφ、压片压力10kN/冲、片剂重量360mg)。
实施例5
将4.5份羟丙基纤维素溶解于51.75份纯化水中，制备粘合液。然后，将37.35份化合物A马来酸盐粉碎物和35.55份D-甘露醇加入到流化床造粒机(Freund产业/大河原制作所制造，FLO-1)中，以10g/分钟的喷雾速度喷雾粘合液，造粒。喷雾粘合液后，干燥造粒品，得到本发明的药物组合物(造粒物)。将77.4份本发明的药物组合物(造粒物)、9份微晶纤维素、2.7份交联羧甲基纤维素钠以及0.9份硬脂酸镁用研棒/研钵混合后，使用压缩试验机(岛津制，Autograph、以下相同)，得到本发明的药物组合物(片剂)(冲6mmφ、压片压力6kN/冲、片剂重量90mg)。
实施例6
在77.4份实施例5中得到的本发明的药物组合物(造粒物)中添加2.4份羟丙基纤维素、9份微晶纤维素、2.7份交联羧甲基纤维素钠以及0.9份硬脂酸镁，用研棒/研钵混合后，使用压缩试验机，得到本发明的药物组合物(片剂)(冲6mmφ、压片压力6kN/冲、片剂重量92mg)。
实施例7
在77.4份实施例5中得到的本发明的药物组合物(造粒物)中添加5.0份羟丙基纤维素、9份微晶纤维素、2.7份交联羧甲基纤维素钠以及0.9份硬脂酸镁，用研棒/研钵混合后，使用压缩试验机，得到本发明的药物组合物(片剂)(冲6mmφ、压片压力6kN/冲、片剂重量95mg)。
实施例8
将2.7份在5％水溶液中25℃下的粘度为75mPa·S以上且150mPa·S以下的羟丙基纤维素(HERCULES公司制造、制品名：KLUCEL LF)溶解于31.05份纯化水中，制备粘合液。然后，将37.35份化合物A马来酸盐粉碎物和37.35份D-甘露醇加入到流化床造粒机(Freund产业/大河原制作所制造，FLO-1)中，以10g/分钟的喷雾速度喷雾粘合液，造粒。喷雾粘合液后，干燥造粒品，得到本发明的药物组合物(造粒物)。将77.4份本发明的药物组合物(造粒物)、9份微晶纤维素、2.7份交联羧甲基纤维素钠以及0.9份硬脂酸镁加入到容器旋转式混合机中，混合后，使用旋转式压片机，得到本发明的药物组合物(片剂)(冲6mmφ、压片压力6kN/冲、片剂重量90mg)。
实施例9
将2.7份在5％水溶液中25℃下的粘度为150mPa·S以上且400mPa·S以下的羟丙基纤维素(HERCULES公司制造、制品名：KLUCEL JF)溶解于31.05份纯化水中，制备粘合液。然后，将37.35份化合物A马来酸盐粉碎物和37.35份D-甘露醇加入到流化床造粒机(Freund产业/大河原制作所制造，FLO-1)中，以5g/分钟的喷雾速度喷雾粘合液，造粒。喷雾粘合液后，干燥造粒品，得到本发明的药物组合物(造粒物)。将77.4份本发明的药物组合物(造粒物)、9份微晶纤维素、2.7份交联羧甲基纤维素钠以及0.9份硬脂酸镁加入到容器旋转式混合机中，混合后，使用旋转式压片机，得到本发明的药物组合物(片剂)(冲6mmφ、压片压力6kN/冲、片剂重量90mg)。
实施例1～7的配方如表1所示。
表1
  实施例   1   2   3   4   5   6   7
  羟丙基纤维素含有率(％)   3   3   3   3   5   7.5   10
  羟丙基纤维素相对于药物的比例(％)   22   7   7   7   12   18   25
  化合物A   12.45   37.35   74.7   149.4   37.35   37.35   37.35
  D-甘露醇   62.25   37.35   74.7   149.4   35.55   35.55   35.55
  羟丙基纤维素   2.7   2.7   5.4   10.8   4.5   6.9   9.5
  微晶纤维素   9   9.0   18   36   9.0   9.0   9.0
  交联羧甲基纤维素钠   2.7   2.7   5.4   10.8   2.7   2.7   2.7
  硬脂酸镁   0.9   0.9   1.8   3.6   0.9   0.9   0.9
  总计(mg)   90.0   90.0   180.0   360.0   90.0   92.0   95.0
实施例8～9的配方如表2所示。
表2
  实施例   8   9
  羟丙基纤维素含有率(％)   3   3
  羟丙基纤维素相对于药物的比例(％)   7   7
  化合物A   37.35   37.35
  D-甘露醇   37.35   37.35
  羟丙基纤维素   2.7   2.7
  微晶纤维素   9.0   9.0
  交联羧甲基纤维素钠   2.7   2.7
  硬脂酸镁   0.9   0.9
  总计(mg)   90.0   90.0
比较例1
将2.7份聚乙烯基吡咯烷酮K30(BASF公司制造、制品名Kollidon K30)溶解于31.05份纯化水中，制备粘合液。然后，将37.35份化合物A马来酸盐粉碎物和37.35份D-甘露醇加入到流化床造粒机(Freund产业/大河原制作所制造，FLO-1)中，以10g/分钟的喷雾速度喷雾粘合液，造粒。喷雾粘合液后，干燥造粒品，得到比较例的药物组合物(造粒物)。将77.4份比较例的药物组合物(造粒物)、9份微晶纤维素、2.7份交联羧甲基纤维素钠以及0.9份硬脂酸镁加入到容器旋转式混合机中，混合后，使用旋转式压片机，得到比较例的药物组合物(片剂)(冲6mmφ、压片压力6kN/冲、片剂重量90mg)。
比较例2
将2.7份在2％水溶液中20℃下的粘度为约3.0mPa·S以上且约5.9mPa·S以下的羟丙基纤维素(日本曹达制造、制品名：HPC-SL、以下相同)溶解于31.05份纯化水中，制备粘合液。然后，将37.35份化合物A马来酸盐粉碎物和37.35份D-甘露醇加入到流化床造粒机(Freund产业/大河原制作所制造，FLO-1)中，以10g/分钟的喷雾速度喷雾粘合液，造粒。喷雾粘合液后，干燥造粒品，得到比较例的药物组合物(造粒物)。将77.4份比较例的药物组合物(造粒物)、9份微晶纤维素、2.7份交联羧甲基纤维素钠以及0.9份硬脂酸镁加入到容器旋转式混合机中，混合后，使用旋转式压片机，得到比较例的药物组合物(片剂)(冲6mmφ、压片压力6kN/冲、片剂重量90mg)。
比较例3
将2.7份羟丙基甲基纤维素2910(信越化学制造、制品名：TC-5R)，溶解于31.05份纯化水中，制备粘合液。然后，将37.35份化合物A马来酸盐粉碎物和37.35份D-甘露醇加入到流化床造粒机(Freund产业/大河原制作所制造，FLO-1)中，以10g/分钟的喷雾速度喷雾粘合液，造粒。喷雾粘合液后，干燥造粒品，得到比较例的药物组合物(造粒物)。将77.4份比较例的药物组合物(造粒物)、9份微晶纤维素、2.7份交联羧甲基纤维素钠以及0.9份硬脂酸镁加入到容器旋转式混合机中，混合后，使用旋转式压片机，得到比较例的药物组合物(片剂)(冲6mmφ、压片压力6kN/冲、片剂重量90mg)。
比较例4
将2.7份羟丙基纤维素(HPC-SL)溶解于31.05份纯化水中，制备粘合液。然后，将37.35份化合物A马来酸盐粉碎物和37.35份D-甘露醇加入到流化床造粒机中，以100g/分钟的喷雾速度喷雾粘合液，造粒。粘合液喷雾后，干燥造粒品，得到比较例的药物组合物(造粒物)。将77.4份比较例的药物组合物(造粒物)、9份微晶纤维素、2.7份交联羧甲基纤维素钠以及0.9份硬脂酸镁加入到容器旋转式混合机中，混合后，使用旋转式压片机，利用事先对冲表面实施过镜面抛光的冲，得到比较例的药物组合物(片剂)(冲6mmφ、压片压力6kN/冲、片剂重量90mg)。
比较例5
将37.35份化合物A马来酸盐粉碎物、40.05份D-甘露醇、9份微晶纤维素、2.7份交联羧甲基纤维素钠以及0.9份硬脂酸镁加入到容器旋转式混合机中，混合后，使用旋转式压片机，得到比较例的药物组合物(片剂)(冲6mmφ、压片压力6kN/冲、片剂重量90mg)。
比较例1～5的配方如表3所示。
表3
试验例1[冲附着性的评价]
评价本发明的药物组合物(片剂)以及比较的药物组合物(片剂)的冲附着的有无。评价使用旋转式压片机(畑铁工所制造、HT-X-SS-20、以下相同)，在表4或表5的条件下，对实施例1～4、8、9的造粒物及比较例1～5的造粒物压片后，通过目测观察冲表面，再通过显微镜(KEYENCE、数码显微镜)观察。冲表面有污点时评价为有冲附着，没有污点时评价为无冲附着。结果如表4及表5所示。
表4
  实施例  1  2   3   4   8   9
  压片数/冲  20000片  20000片   5000片   5000片   2000片   2000片
  冲附着  无  无   无   无   无   无
表5
  比较例   1   2   3   4   5
  压片数/冲   250片   500片   500片   500片   100片
  冲附着   有   有   无   有   有
试验例2[崩解性的评价]
评价本发明的药物组合物(片剂)以及比较的药物组合物(片剂)的崩解性以及片剂硬度。崩解性评价，取实施例1～9以及比较例1～5的片剂各6片，按照日本药典中的一般试验法进行。详细而言，以水作为试液，将放入1片片剂的试验器安装在垂直轴上，并放入烧杯中，调节使其以每分钟反复29～32次、振幅为53～57mm的方式顺利地进行上下运动。试验器在最下方时，使下方筛网距烧杯底部为25mm，加入烧杯中的试液量使得在试验器处于最下方时，试验器的上表面与试液上方液面一致。试液的温度保持在37±2℃，测定直至片剂崩解的时间。以6片的平均值作为崩解时间。另外，片剂硬度记载为10片的平均值。
表6
Figure BPA00001337667100201
表7
从表4～7可知，通过使用具有特定粘度的羟丙基纤维素作为粘合剂，本发明的药物组合物的崩解性良好，均在4分钟以内，并且，能够降低压缩成型时的冲附着等压片障碍。
产业上的可利用性
本发明涉及含有3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐及羟丙基纤维素的口服用药物组合物，以及用于制造该药物组合物的羟丙基纤维素的应用。
本发明能够降低压缩成型时的冲附着等压片障碍并维持其崩解性。
以上按照特定的方式说明了本发明，但也包含本领域人员显而易见的变形及改良。

Claims (13)

1.一种口服用药物组合物，其含有：
3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐、以及
在2％水溶液中20℃下的粘度为约6mPa·S以上且小于约150mPa·S、或者在5％水溶液中25℃下的粘度为75mPa·S以上且400mPa·S以下的羟丙基纤维素。
2.如权利要求1所述的口服用药物组合物，其中，所述羟丙基纤维素在2％水溶液中20℃下的粘度为约6mPa·S以上且约10mPa·S以下。
3.如权利要求1或2所述的口服用药物组合物，其中，羟丙基纤维素的量相对于3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约2～约720重量/重量％。
4.如权利要求1～3中任一项所述的口服用药物组合物，其中，羟丙基纤维素的量相对于3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约4～约360重量/重量％。
5.如权利要求1～4中任一项所述的口服用药物组合物，其中，羟丙基纤维素的量相对于3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约7～约25重量/重量％。
6.如权利要求1～5中任一项所述的口服用药物组合物，其特征在于，组合物在5分钟以内崩解。
7.一种口服用药物组合物的制造方法，其包括：
在3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐中配合在2％水溶液中20℃下的粘度为约6mPa·S以上且小于约150mPa·S、或者在5％水溶液中25℃下的粘度为75mPa·S以上且400mPa·S以下的羟丙基纤维素。
8.如权利要求7所述的口服用药物组合物的制造方法，其中，所述羟丙基纤维素在2％水溶液中20℃下的粘度为约6mPa·S以上且约10mPa·S以下。
9.如权利要求7或8所述的口服用药物组合物的制造方法，其中，羟丙基纤维素的量相对于3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约2～约720重量/重量％。
10.如权利要求7～9中任一项所述的口服用药物组合物的制造方法，其中，羟丙基纤维素的量相对于3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约4～约360重量/重量％。
11.如权利要求7～10中任一项所述的口服用药物组合物的制造方法，其中，羟丙基纤维素的量相对于3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐的量为约7～约25重量/重量％。
12.如权利要求7～11中任一项所述的口服用药物组合物的制造方法，其特征在于，组合物在5分钟以内崩解。
13.一种羟丙基纤维素的应用，所述羟丙基纤维素在2％水溶液中20℃下的粘度为约6mPa·S以上且小于约150mPa·S、或者在5％水溶液中25℃下的粘度为75mPa·S以上且400mPa·S以下，所述羟丙基纤维素作为粘合剂配合到3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制药学上允许的盐中以制造保持崩解性并且降低压缩成型时的冲附着性的口服用药物组合物。
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