CN101590021A - 头孢呋辛酯掩味微丸及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种头孢呋辛酯掩味微丸及其制备方法，本发明头孢呋辛酯掩味微丸是由含头孢呋辛酯的素丸、包裹在素丸外的掩味衣层组成。本发明头孢呋辛酯掩味微丸解决了原有的头孢呋辛酯片剂味苦的缺点，提供了一种掩盖了苦味、药物释放迅速、质量稳定的新型头孢呋辛酯制剂。

Description

头孢呋辛酯掩味微丸及制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种头孢呋辛酯掩味微丸及制备方法。

背景技术

在制药工业中制备的小丸都在500-1500um之间，小丸可装入胶囊中或压成片剂使用，采用不同的处方可将药物制成速释、缓释或控释的小丸剂。微丸技术是从20世纪50年代Spansolf问世后迅速发展起来的。微丸是指直径约为1mm，一般不超过2.5mm的小球状口服剂型，由于微丸属剂量分散型制剂，一次剂量由多个单元组成，与单剂量剂型相比，具有以下优点：(1)它可以控释微丸包衣制成缓控释制剂；(2)能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，生物利用度高，刺激性小；(3)小丸剂在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响，直径小于2mm的小丸，即使当幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门，因此小丸在胃肠道内的吸收一般不受胃排空的影响。若小丸用非生物降解材料包衣，则可获得重现性好、不依赖PH的零级释药速率；(4)通过几种不同释药速率的微丸组合，可获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度，并能维持较长的作用时间，避免对胃黏膜的不良刺激等不良反应；(5)制成微丸可改变某些药物的性质，如成丸后流动性好，大小均匀，易于处理(如包衣，分剂量)等，并可作为制备片剂，胶囊剂的基础；(6)改善药物稳定性，掩盖不良味道；(7)可由不同药物分别制成微丸组成复方制剂，可增加药物的稳定性，而且也便于质量控制。

头孢呋辛酯具有抗菌谱广、抗菌活性强，对革兰氏阳性微生物和革兰氏阴性微生物均有良好的抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定以及副作用较小等优点。但是头孢呋辛酯原料对湿、热均不稳定，水溶性差，遇水聚团，而且口感极苦，因此目前市场上没有适合儿童的头孢呋辛酯剂型，不利于儿童给药。

申请人的专利号为ZL200610095168.0，名称为“头孢呋辛酯掩味微丸及制备方法”的发明专利，虽然有“制备的头孢呋辛酯掩味微丸质量稳定，释药迅速，掩盖了头孢呋辛酯制剂的苦味微丸”的优点，但由于在掩味衣层中采用的致空剂，使得头孢呋辛酯制剂释放不完全，不均匀，影响头孢呋辛酯制剂的药效。

发明内容

本发明的目的是提供一种头孢呋辛酯掩味微丸及制备方法。采用本发明方法制备的头孢呋辛酯掩味微丸，质量稳定，释药迅速、溶解性好，有释放完全、均匀、药效好的优点。本发明所述头孢呋辛酯掩味微丸完全可以掩盖头孢呋辛酯制剂的苦味，特别适宜儿童及吞咽困难人群使用。

本发明的技术方案是：

孢呋辛酯掩味微丸由含头孢呋辛酯的素丸和包裹在素丸外的掩味衣层组成，微丸的粒径为30-60目，素丸的重量份配方组成为：

空白丸芯        400-600；

头孢呋辛酯      155；

稀释剂          20-400；

助溶剂          1-8；

崩解剂          40-800；

粘合剂          1-20；

抗粘剂          2-100；

纯化水          100-2000；

所述掩味衣层的重量份配方组成为：

掩味剂：EndrqgitE100   20-300；

润滑剂                 5-100；

色素：柠檬黄           0.1-5；

乙醇                   200-50000。

所述的粘合剂为PVPk30或HPMC；稀释剂为无水葡萄糖或甘露醇或乳糖或糖粉：崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠或羧甲基淀粉钠和交联聚维酮；助溶剂为吐温-80或聚乙二醇；抗粘剂为滑石粉或微粉硅胶。

润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶。

所述的粘合剂为浓度1％～10％的PVPK30水溶液或浓度0.5％～10％的HPMC水溶液。

孢呋辛酯掩味微丸的制备方法有以下步骤：

(1)按照权利要求1所述剂量取头孢呋辛酯用含助溶剂的水溶液溶解制得头孢呋辛酯软材，随后在25-55℃下减压干燥，干燥时间2-8h；

(2)按照权利要求1所述剂量取无水葡萄糖，交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠与上述步骤(1)所得药粉混合，粉碎，过80-200目筛；

(3)将PVPk30加入到水中，配置成浓度为1％～10％的PVPk30水溶液或取HPMC加入水中，配制成浓度为0.5％～10％的HPMC水溶液作为粘合剂；

(4)取40-100目的空白丸置于微丸制粒包衣锅中，边供粉边喷粘合剂，制得含药素丸；

(5)按照所包含药素丸12％的重量称取EndrqgitE100、硬脂酸镁和微粉硅胶及色素，加入乙醇，搅拌溶解制得掩味衣液；

(6)取35-60目的含药素丸置于微丸制粒包衣锅中，喷掩味衣液进行包衣；即得本发明所述的头孢呋辛酯掩味微丸。

本发明的技术效果如下：

1.本发明的空白丸芯是药用微晶纤维素制成的球状颗粒丸芯，其表面圆整粒径均匀，所述空白丸芯直接采用制备微丸制剂的药用空白微丸，比配置空白微丸更加直接方便；由于采用无水葡萄糖、甘露醇、乳糖、糖粉均是水溶性的填充剂，可以协助加速药物的溶解，使药物能更彻底溶解，因此，与申请号为ZL200610095168.0专利相比较，不需要用不溶性辅料作填充剂，避免了采用不溶性辅料作为填充剂导致微丸致密，用致空剂促使药物释放的现象，因此更适宜儿童及吞咽困难的人群食用和吸收；吐温-80、聚乙二醇均为表面活性剂起到助溶作用；交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮均作为崩解作用，加快微丸崩解，提高释放速度；PVPK30、HPMC作为粘合剂；滑石粉、微粉硅胶起到抗粘作用；EndrqgitE100是掩味包衣剂。

2.本发明的头孢呋辛酯微丸具有很好的稳定性，在口腔中有很好的掩味效果，胃中能迅速释放药物，有释放完全、均匀，吸收更好的治疗效果。本发明所述头孢呋辛酯微丸特别适应儿童及吞咽困难的人群。

3.本发明直接用空白丸与头孢呋辛酯软材、填充剂、粘合剂共同制备成药素丸，制备工艺和设备简单，特别适合工业化生产。

具体实施方式

本实施例所述试剂为：

空白丸(又称CP-305)：日本旭化成株式会社提供；

无水葡萄糖：邹平瑞雪无水葡萄糖有限公司提供；

甘露醇：山东日照结晶集团股份有限公司提供；

乳糖：上海华茂乳制品有限公司提供；

糖粉：云南承德糖业集团有限责任公司提供；

吐温-80：江苏晨牌药业有限公司提供；

聚乙二醇：上海高南化工厂提供。

交联羧甲基纤维素钠：日本旭化成株式会社提供；

羧甲基淀粉钠：浙江湖州展望化学药业有限公司提供；

交联聚维酮：上海国际特品公司提供。

PVPk30：浙江湖州展望化学药业有限公司提供；

HPMC：浙江湖州展望化学药业有限公司提供；

滑石粉：桂林航天滑石粉有限公司提供；

微粉硅胶：浙江湖州展望化学药业有限公司提供；

EndrqgitE100：上海罗姆公司提供；

硬脂酸镁：贵州桐梓光彩化工有限公司提供；

柠檬黄：上海染料研究有限公司提供。

实例.1

本发明所述的头孢呋辛酯微丸按照下表配置：

单位：克

序号	空白丸芯	头孢呋辛酯	无水葡萄糖	吐温-80	交联羧甲基纤维素钠	羧甲基淀粉钠	PVPk30	滑石粉	纯化水	EndrqgitE100	硬脂酸镁	微粉硅胶	柠檬黄	乙醇
															1	400	155	350	6	70	70	18	50	600	135	50	2	0.5	2157
2	500	155	300	4	100	100	12	20	400	143	42	10	1	2254
															3	600	155	100	2	120	120	9	10	300	134	10	30	2	2047

取表中所述的物质按照下列方法制备头孢呋辛酯微丸：(下列中所述的水为纯化水)

(1)取头孢呋辛酯用含吐温-80的水溶液溶解制得头孢呋辛酯软材，随后在25-55℃下减压干燥，干燥时间2-8h。其中，吐温-80用水稀释后作为粘合剂，可以对头孢呋辛酯进行软化。由于吐温-80较少无法润湿头孢呋辛酯，用水稀释使其分散均匀，使头孢呋辛酯与吐温-80充分接触，有更好的助溶效果。所得的头孢呋辛酯软材35℃-55℃条件下干燥，可以提高难溶药物的释放度，干燥时间2-8h。

(2)取无水葡萄糖，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠与上述步骤(1)所得药粉混合，粉碎，过80-200目筛，备用；

(3)将PVPk30加入到水中，配置成浓度为3％的PVPk30水溶液，作为粘合剂；

(4)取50-60目的空白丸为母核置于多功能微丸造粒包衣机的料室内，将头孢呋辛酯与所述配方量的稀释剂过120目筛混合均匀，置于包衣造粒机的饲料室。以3％的PVPk30水溶液为粘合剂，使粉体粘在丸芯上形成含药小丸。按下列参数开动离心包衣造粒机，主机转速150~200rpm，鼓风流量20×20L/min，喷气流量15~20L/min，喷气压力0.1～0.5Mpa，喷浆泵转速15~25rpm，供粉速度15~45rpm。其中喷浆流量和喷浆泵转速随造粒时间而变化，最初为大流量喷浆，随起模的长大喷浆流量和喷浆泵转速缓慢降低，控制各参数的变化，制备30~50目大小含药微丸，抛光时间5～10min，出锅后，置25-55℃烘箱中减压干燥，时间2-8小时，选择30目-50目之间的小丸作为素丸供掩味包衣。操作过程中还需要加滑石粉抗粘。

(5)按照所包含药素丸12％的量称取EndrqgitE100、硬脂酸镁和微粉硅胶及色素柠檬黄，加入乙醇溶解，充分搅拌得混合均匀溶解掩味衣液；

(6)取35-60目的含药素丸置于微丸制粒包衣锅中，喷掩味衣液进行包衣。按下列参数包衣：主机转速100~200rpm，喷气压力0.1～0.5MPa，喷浆泵转速10～25rpm。调整搅拌刀的位置和喷枪位置，使搅拌刀的位置和喷枪与物料在料室内呈最大雾化扇面，待包衣液喷完时即停止。出锅后于25～55℃烘箱烘干，即得本发明所述的头孢呋辛酯掩味微丸。

实例.2

本发明所述的头孢呋辛酯微丸按照下表配置：

单位：克

序号	空白丸芯	头孢呋辛酯	甘露醇	聚乙二醇	交联聚维酮	羧甲基淀粉钠	HPMC	滑石粉	纯化水	EndrqgitE100	硬脂酸镁	微粉硅胶	柠檬黄	乙醇
															1	400	155	280	10	70	50	5	30	500	135	50	20	0.5	2261
2	450	155	240	15	60	70	4	20	400	145	45	10	1	2211
															3	500	155	180	10	50	80	4	20	400	140	40	30	0.5	2316

取表中所述的物质按照下列方法制备头孢呋辛酯微丸：(下列中所述的水为纯化水)

(1)取头孢呋辛酯用聚乙二醇的水溶液溶解制得头孢呋辛酯软材，随后在25-55℃下减压干燥，干燥时间2-8h。其中，聚乙二醇用水稀释后作为粘合剂，可以对头孢呋辛酯进行软化。由于聚乙二醇为固体无法润湿头孢呋辛酯，用水稀释使其分散均匀，使头孢呋辛酯与聚乙二醇充分接触，有更好的助溶效果。所得的头孢呋辛酯软材35℃-55℃条件下干燥，可以提高难溶药物的释放度，干燥时间2-8h。

(2)取甘露醇，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠与上述步骤(1)所得药粉混合，粉碎，过80-200目筛，备用；

(3)将HPMC加入到水中，配置成浓度为1％HPMC水溶液，作为粘合剂；

(4)取50-60目的空白丸为母核置于多功能微丸造粒包衣机的料室内，将头孢呋辛酯与所述配方量的稀释剂过120目筛混合均匀，置于包衣造粒机的饲料室。以1％的HPMC水溶液为粘合剂，使粉体粘在丸芯上形成含药小丸。按下列参数开动离心包衣造粒机，主机转速150~200rpm，鼓风流量20×20L/min，喷气流量15~20L/min，喷气压力0.1～0.5Mpa，喷浆泵转速15~25rpm，供粉速度15~45rpm。其中喷浆流量和喷浆泵转速随造粒时间而变化，最初为大流量喷浆，随起模的长大喷浆流量和喷浆泵转速缓慢降低，控制各参数的变化，制备30~50目大小含药微丸，抛光时间5～10min，出锅后，置25-55℃烘箱中减压干燥，时间2-8小时，选择30目-50目之间的小丸作为素丸供掩味包衣。操作过程中还需要加滑石粉抗粘。

(5)按照所包含药素丸12％的量称取EndrqgitE100、硬脂酸镁和微粉硅胶及色素柠檬黄，加入乙醇溶解，充分搅拌混合得均匀搅拌溶解掩味衣液；

(6)取35-60目的含药素丸置于微丸制粒包衣锅中，喷掩味衣液进行包衣。按下列参数包衣：主机转速100~200rpm，喷气压力0.1～0.5MPa，喷浆泵转速10～25rpm。调整搅拌刀的位置和喷枪位置，使搅拌刀的位置和喷枪与物料在料室内呈最大雾化扇面，待包衣液喷完时即停止。出锅后于25～55℃烘箱烘干，即得本发明所述的头孢呋辛酯掩味微丸。

Claims (5)

1.一种头孢呋辛酯掩味微丸，其特征在于所述微丸由含头孢呋辛酯的素丸和包裹在素丸外的掩味衣层组成，微丸的粒径为30-60目，素丸的重量份配方组成为：

空白丸芯                400-600；

头孢呋辛酯              155；

稀释剂                  20-400；

助溶剂                  1-8；

崩解剂                  40-800；

粘合剂                  1-20；

抗粘剂                  2-100；

纯化水                  100-2000；

所述掩味衣层的重量份配方组成为：

掩味剂：EndrqgitE100    20-300；

润滑剂                  5-100；

色素：柠檬黄            0.1-5；

乙醇                    200-50000。

2.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯掩味微丸，其特征在于：所述的粘合剂为PVPk30或HPMC；稀释剂为无水葡萄糖或甘露醇或乳糖或糖粉：崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠或羧甲基淀粉钠和交联聚维酮；助溶剂为吐温-80或聚乙二醇；抗粘剂为滑石粉或微粉硅胶。

3.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯掩味微丸，其特征在于：润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶。

4.根据权利要求2所述的头孢呋辛酯掩味微丸，其特征在于：所述的粘合剂为浓度1％～10％的PVPK30水溶液或浓度0.5％～10％的HPMC水溶液。

5.制备如权利要求1所述微丸的方法，其特征在于有以下步骤：

(1)按照权利要求1所述剂量取头孢呋辛酯用含助溶剂的水溶液溶解制得头孢呋辛酯软材，随后在25-55℃下减压干燥，干燥时间2-8h；

(2)按照权利要求1所述剂量取无水葡萄糖，交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠与上述步骤(1)所得药粉混合，粉碎，过80-200目筛；

(3)将PVPk30加入到水中，配置成浓度为1％～10％的PVPk30水溶液或取HPMC加入水中，配制成浓度为0.5％～10％的HPMC水溶液作为粘合剂；

(4)取40-100目的空白丸置于微丸制粒包衣锅中，边供粉边喷粘合剂，制得含药素丸；

(5)按照所包含药素丸12％的重量称取EndrqgitE100、硬脂酸镁和微粉硅胶及色素，加入乙醇，搅拌溶解制得掩味衣液；

(6)取35-60目的含药素丸置于微丸制粒包衣锅中，喷掩味衣液进行包衣；即得本发明所述的头孢呋辛酯掩味微丸。