CN105769813A - 一种适用于婴幼儿、老年患者的口服包衣细颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及适用于婴幼儿、老年患者的口服包衣细颗粒及其制备方法,本发明的口服固体细颗粒,由含药微丸和包衣层组成,包衣层所用材料为药用高分子材料,制得的细颗粒粒径为0.10‑0.40mm,经过优选粒径在0.12‑0.30mm范围内。该细颗粒具有掩味、调节释放、增强活性成分稳定性等功能,特别适用于婴幼儿、老年患者。该细颗粒可以进一步制备成干混悬剂、混悬液、胶囊剂、片剂、缓释制剂等。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,具体地说,涉及一种适用于婴幼儿、老年患者的口服包衣细颗粒及其制备方法。该细颗粒可以与矫味剂、助悬剂、润滑剂、防腐剂等制得制备干混悬剂、混悬液、胶囊剂、片剂、缓释制剂等。
背景技术
微丸通常指直径小于2.5mm的小球状口服剂型。将主药与阻滞剂等混合制丸或空白丸芯上药后包隔离层、缓控释层、肠溶层等而制备微丸,由于属剂量分散型制剂,一次剂量有多个单元组成,与单剂量剂型相比具有许多优点:能提高药物与胃肠道的接触面积,使药物吸收完全,从而提高生物利用度;药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响,在体内的吸收具有良好得重现性;安全系数高;易于通过控制包衣层的厚度或包衣增重情况控制微丸的释放曲线。据估计50%的人存在吞咽困难,特别是对于老人、婴幼儿及特殊病患(癫痫、精神分裂症等),由于吞咽困难群体对于药物吞咽的不适感,极有可能达不到治疗的目的,细微粒的制备可以克服吞咽不适带来的问题,其可以与奶酪、布丁、果酱等食物同时服用。
现上市的一些剂型,如干混悬剂、颗粒剂,由于未将药物进行充分处理,拥有药物特有的气味,添加大量矫味剂并不能解决该问题,如添加大量的甜味剂即使人体感觉开始甜但随后会感觉苦,主要原因在于人体感觉苦味的敏感部位在于舌根,而且舌根对苦味的敏感性很强,同时大量服用矫味剂存在安全风险。
因此,有很多研究者采用包裹技术如物理化学法制备含药微囊,物理法如流化床包衣法制备微丸或颗粒,喷雾干燥法制备含药微囊和微球,制备得到苦味药物的颗粒来掩味,这些方法中物理化学的方法在实验研究中应用较多,但其不能完全包封药物,依旧可产生一定的不良口味,并且生产可行性差;物理方法大生产较为可行,但一般情况下流化床制得的颗粒粒径较大,口感不好,具有砂砾感;喷雾干燥的方法制得的粒径较小,但载药量和包封率较低。
在保证发挥药效和安全的前提下,制备了包衣完全的细颗粒,该方法制备的固体颗粒粒径较小,无嗅无味,无沙砾感,该细颗粒可以制备适合儿童尤其是婴幼儿、老人、一些特殊病人(精神病、老年痴呆症、癫痫病人等)服用的剂型如干混悬剂、混悬液、缓释颗粒剂,也可以制备成易于成人服用的胶囊剂、片剂、缓释制剂,同时,本发明的制备方法简单、药物稳定好、重现性高、易于大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适用于婴幼儿、老年患者的口服包衣细颗粒。
本发明所述口服包衣细颗粒,由含药微丸和包衣层组成,其中的含药微丸由空白丸芯、药物活性成分、粘合剂、抗粘剂制备而成,各组分的重量百分比如下:10~40%的药物活性成分、30~50%的空白丸芯、4~10%的粘合剂、1%~5%抗粘剂、包衣层材料10~40%。
优选的,本发明所述口服包衣细颗粒,由含药微丸和包衣层组成,其中的含药微丸由空白丸芯、药物活性成分、粘合剂、抗粘剂制备而成,各组分的重量百分比如下:25~40%的药物活性成分、30~50%的空白丸芯、4~10%的粘合剂、1%~5%抗粘剂、包衣层材料10~20%。
其中,所述的药物活性成分为克拉霉素、头孢拉定、氯雷他定、阿奇霉素、布洛芬、对乙酰氨基酚、多潘立酮、罗红霉素、头孢丙烯、头孢呋辛酯、阿莫西林、头孢克洛、阿司匹林中任一种,并不限于上述活性成分;优选的,药物活性成分选自阿奇霉素、头孢克洛或阿司匹林。
其中,所述空白丸芯为蔗糖微丸、微晶纤维微丸、淀粉微丸、二氧化硅微丸、乳糖-微晶纤维素微丸、蔗糖-淀粉微丸中一种或一种以上,并不限于上述空白丸芯;优选的,空白丸芯选自:蔗糖微丸或微晶纤维微丸。
其中,所述细颗粒中的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上,并不限于上述粘合剂;优选的,粘合剂选自:羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮。
其中,所述细颗粒中的抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中任一种,并不限于上述抗粘剂;优选的,抗粘剂为滑石粉。
其中,所述细颗粒中的包衣层材料为甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂IV、尤特奇E100、尤特奇EPO、滑石粉、柠檬酸三乙酯中的一种或一种以上,并不限于上述包衣材料。优选的,包衣材料选自:聚丙烯酸树脂IV,羟丙甲纤维素,羟丙基甲基纤维素,尤特奇RS100或尤特奇L100-55。
优选的,本发明所述口服包衣细颗粒,由含药微丸和包衣层组成,
其中,含药微丸组方:蔗糖空白丸芯200g,阿奇霉素100g,羟丙甲纤维素30g,滑石粉5g,
包衣层由隔离层和掩味层组成,
其中,隔离层:羟丙甲纤维素20g,滑石粉5g,
其中,掩味层:50g聚丙烯酸树脂IV,滑石粉5g,
优选的,本发明所述口服包衣细颗粒,由含药微丸和包衣层组成,
含药微丸组方:微晶纤维素空白丸芯200g,头孢克洛125g,聚维酮20g,滑石粉5g,
包衣层由隔离层和缓释层组成,
其中,隔离层:羟丙甲纤维素20g,
其中,缓释层:50g尤特奇RS100,柠檬酸三乙酯5g,滑石粉5g,
优选的,本发明所述口服包衣细颗粒,由含药微丸和包衣层组成,
含药微丸组方:微晶纤维素空白丸芯300g,阿司匹林250g,羟丙纤维素50g,滑石粉10g,
包衣层由隔离层和肠溶层组成,
隔离层:羟丙甲纤维素25g,滑石粉5g,
肠溶层:80g尤特奇L100-55,柠檬酸三乙酯8g,滑石粉13g。
本发明的另一个目的在于提供细颗粒的制备方法。
本发明所述的制备方法,包括以下步骤:
①空白丸芯:将空白丸芯过筛,
②药液制备:将粘合剂和适量溶剂介质搅拌均匀,加入活性成分、抗粘剂,搅拌均匀,得药液;
③含药微丸制备:按重量比将空白丸芯,置于包衣设备,将药液包衣于空白丸芯上,上药完毕,烘干;
④细颗粒制备:将近圆形含药微丸进行包衣,烘干,过筛。
具体的,本发明所述的细颗粒的制备方法,包括以下步骤:
将药物活性成分粉碎过200-300目筛,所需辅料粉碎过200-300目筛网,将药物活性成分、加入粘合剂溶液中,形成药液,将优选的药液采用流化床上药或包衣锅上药,含药层材料在一个适合的压力下雾化后喷射至包衣机中,在一定温度下,含药层材料形成药层附着于空白微丸上,空白微丸在一定的流化速度下,可获得含量均匀、粒径均一的含药微丸,含药微丸粒径可控制在0.10至0.25mm的范围中,
采用流化床包衣或包衣锅包衣,包衣材料在一个适合的压力下雾化后喷射至包衣机中,在一定温度下,包衣材料形成衣膜附着于微丸上,即得细微粒。
细颗粒粒径为0.10-0.40mm,优选的细颗粒粒径在0.12-0.30mm范围内。
其中,所述粘合剂溶液是由粘合剂加溶剂介质混合制备而成,介质加入量为粘合剂重量的5-100倍;所述包衣液是包衣材料加溶剂介质溶液混合制备而成,溶剂介质加入量为包衣材料重量的5-100倍。
其中,所述的药物活性成分为克拉霉素、头孢拉定、氯雷他定、阿奇霉素、布洛芬、对乙酰氨基酚、多潘立酮、罗红霉素、头孢丙烯、头孢呋辛酯、阿莫西林中任一种,并不限于上述活性成分;
其中,所述空白丸芯为蔗糖微丸、微晶纤维微丸、淀粉微丸、二氧化硅微丸、乳糖-微晶纤维素微丸、蔗糖-淀粉微丸中一种或一种以上,并不限于上述空白丸芯;
其中,所述细颗粒中的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上,并不限于上述粘合剂;
其中,所述细颗粒中的抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中任一种,并不限于上述抗粘剂;
其中,所述细颗粒中的包衣材料为甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂IV、尤特奇E100或尤特奇EPO中的一种或一种以上,并不限于上述包衣材料。
本发明的另一个目的在于,提供一种由本发明的细颗粒与矫味剂、助悬剂、润滑剂、防腐剂等制得干混悬剂、混悬液、胶囊剂、片剂或缓释制剂。
其中,本发明的细颗粒与矫味剂、润滑剂、助悬剂、防腐剂等混合均匀可得干混悬剂。
矫味剂为阿斯巴甜、AK糖、糖精钠、葡聚糖、甜菊甙、甘露醇、柠檬酸、香精香料的一种或一种以上。润滑剂为滑石粉、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂醇的一种或一种以上。助悬剂为阿拉伯胶、西黄蓍胶、黄原胶、海藻酸钠、果胶、羟丙甲基纤维素中的一种。防腐剂为苯甲酸钠、尼泊金丙脂、山梨酸钾的一种或一种以上。
本发明的细颗粒与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀,可压片,制得片剂。
本发明细颗粒可继续包衣,如缓释材料、肠溶材料,调整包衣增重,制备符合人体吸收规律的缓释微丸、肠溶微丸,灌装成缓释胶囊或肠溶胶囊。
本发明与现有产品相比较,具有以下特点:
1、掩味能力强,通过对含特殊味道的活性成分的完全包衣实现掩味;
2、可以通过包胃溶衣,彻底解决残留药物对口腔味觉系统的不良干扰;
3、细微粒在口腔无砂砾感,适宜吞服;
4、细微粒可以与奶酪、布丁、果酱等软食一同吞服,顺应性好。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明,但不作为本发明的限制。
实施例1阿奇霉素干混悬剂及其制备方法
先制备阿奇霉素含药微丸,包衣隔离层,再包衣掩味层制得细颗粒,再根据干混悬剂的特性添加辅料,混合均匀,即得阿奇霉素干混悬剂。
(1)阿奇霉素含药微丸制备过程
阿奇霉素含药微丸组方:蔗糖空白丸芯(粒径:0.10-0.15mm)200g,阿奇霉素100g,羟丙甲纤维素30g,滑石粉5g,70%乙醇2000mL。
药液制备过程:在搅拌下向70%乙醇2000mL中加入羟丙甲纤维素30.0g,溶解至澄清,加入阿奇霉素(过100目筛)100g,继续搅拌1h,加入滑石粉5g,搅拌15min,得含药液。
含药微丸制备:取空白糖丸丸芯200g投入离心造粒包衣机中,设置转盘转速为350r/min、鼓风频率为20Hz、进风温度为40℃、蠕动泵泵入药液速度为8r/min、喷枪喷嘴直径为0.8mm、雾化压力设置为0.02MPa、打开蠕动泵进行泵液,待空白丸芯表面润湿后,打开自动加料装置,加料器频率设为10r/min、加料完成后,停止蠕动泵泵液,含药丸芯继续转动10min-30min后取出,置于鼓风干燥箱中50℃放置3h,取出,过筛,即得含药微丸。
(2)阿奇霉素细颗粒的制备
A.含药微丸包隔离层
隔离层溶液制备:搅拌状态下向纯化水400mL中加入羟丙甲纤维素20g溶解至澄清后、再加滑石粉5g,搅拌均匀备用。
隔离层制备:含药微丸投入高效包衣机中,设置喷枪喷嘴直径为1.0mm、喷枪雾化压力为1.5bar、针阀压力为4.0bar、调节进风温度50℃、出风温度35℃、主机转速15r/min、进风风量800m3/h、出风风量1500m3/h、锅内负压约为-0.1KPa、待物料温度至35℃、调节蠕动泵泵液速度包隔离层溶液,泵液速度为10r/min至包隔离衣溶液结束,取出,50℃干燥3h,即得。
B.隔离微丸包掩味层
掩味层溶液制备:取50g聚丙烯酸树脂IV,加入400mL的95%乙醇溶液,溶解至澄清,加入5g滑石粉,搅拌均匀,制成掩味层包衣液。
掩味层制备:取的含药微丸(含隔离层)投入高效包衣机中,设置喷枪喷嘴直径为1.0mm、喷枪雾化压力为1.8bar、针阀压力为4.0bar、调节进风温度50℃、出风温度35℃、主机转速18r/min、进风风量1000m3/h、出风风量1800m3/h、锅内负压约为-0.1KPa、待物料温度至35℃、调节蠕动泵泵液速度包掩味层溶液,泵液速度为15r/min至包隔离衣溶液结束,取出,50℃干燥3h,即得阿奇霉素细颗粒。该颗粒过80目和120目筛,粒径的分布情况为D90为168.9nm,堆密度为0.74g/cm3,振实密度为0.81g/cm3。
(3)阿奇霉素干混悬剂的制备
将阿奇霉素细颗粒,与滑石粉5g,甘露醇10g,尼泊金丙脂10g,水果香精5g,羟丙甲基纤维素20g,混合均匀,检查合格后,即得阿奇霉素干混悬剂。
实施例2头孢克洛缓释胶囊制备方法
先制备头孢克洛含药微丸,包衣隔离层,再包衣缓释层制得细颗粒,根据干混悬剂的特性添加辅料,混合均匀,即可。
(1)头孢克洛含药微丸制备过程
头孢克洛含药微丸组方:微晶纤维素空白丸芯(粒径:0.10-0.15mm)200g,头孢克洛125g,聚维酮20g,滑石粉5g,90%乙醇1000mL。
药液制备过程:在搅拌下向60%乙醇2000mL中加入聚维酮20.0g,溶解至澄清,加入头孢克洛(过100目筛)125g,继续搅拌1h,加入滑石粉5g,搅拌15min,得含药液。
含药微丸制备:取微晶纤维素空白丸芯200g,投入流化床包衣机,采用底喷雾化包衣对空白丸芯进行上药,设置鼓风频率为20Hz、进风温度为45℃、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.15MPa、蠕动泵泵液速度为5r/min、待物料温度至30℃、打开蠕动泵进行泵液,上药溶液包衣完成后,停止蠕动泵泵液,继续流化20min后取出,置于鼓风干燥箱中50℃放置2h,取出,过筛,即得含药丸芯。
(2)头孢克洛细颗粒的制备
A.隔离微丸包隔离层
隔离层溶液制备:搅拌状态下向纯化水400mL中加入羟丙甲纤维素20g,溶解至澄清。
隔离层制备:采用流化床包衣机底喷雾化包衣对含药丸芯进行隔离包衣,取处方量的隔离微丸投入流化床包衣机中,设置鼓风频率为20Hz,进风温度为45℃,喷枪喷嘴直径为1.0mm,雾化压力设置为0.16MPa,蠕动泵泵液速度为6r/min,待物料温度至40℃,打开蠕动泵进行泵液,上药溶液包衣完成后,停止蠕动泵泵液,继续流化15min后取出,置于鼓风干燥箱中50℃放置2h,取出,过筛,检验合格即得隔离丸芯。
B.隔离微丸包缓释层
缓释层溶液制备:取50g尤特奇RS100,柠檬酸三乙酯5g,加入400mL的90%乙醇溶液,溶解至澄清,加入滑石粉5g,制成缓释层包衣液。
缓释层制备:将含药微丸(含隔离层)投入流化床包衣机中,设置鼓风频率为15Hz,进风温度为45℃,喷枪喷嘴直径为1.0mm,雾化压力设置为0.15MPa,蠕动泵泵液速度为5r/min,待物料温度至40℃,打开蠕动泵进行泵液,上药溶液包衣完成后,停止蠕动泵泵液,继续流化20min后取出,置于鼓风干燥箱中50℃放置2h,取出,过80和110目筛,即得缓释细颗粒。
(3)头孢克洛缓释胶囊的制备
将头孢克洛缓释细颗粒,加入滑石粉8g,与甘露醇10g,水果香精15g,混合均匀,检测头孢克洛缓释干混悬剂中的头孢克洛含量,根据含量检测结果计算装样量,填装即可。使用前,可将胶囊打开,其内含物可与奶酪、布丁、果酱等食物同时服用。
实例3:阿司匹林肠溶干混悬剂的制备
先制备阿司匹林含药微丸,包衣隔离层,再包衣肠溶层制得细颗粒,再与特性辅料混合均匀,即可。
(1)阿司匹林含药微丸制备过程
阿司匹林含药微丸组方:微晶纤维素空白丸芯(粒径:0.10-0.15mm)300g,阿司匹林250g,羟丙纤维素50g,滑石粉10g,60%乙醇2200mL。
药液制备过程:在搅拌下向60%乙醇2000mL中加入羟丙纤维素50.0g,溶解至澄清,加入阿司匹林(过100目筛)250g,继续搅拌1h,加入滑石粉10g,搅拌15min,得含药液。
含药微丸制备:取微晶纤维素空白丸芯300g,投入流化床包衣机,采用流化床包衣机侧喷雾化包衣对空白丸芯进行上药,设置转盘转速150r/min、狭缝宽度为2mm、鼓风频率为20Hz、进风温度为50℃、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.16MPa、蠕动泵泵液速度为12r/min、打开蠕动泵进行泵液,待空白丸芯和辅料粘合完毕后,停止蠕动泵泵液,继续转动10min后取出,置于鼓风干燥箱中50℃放置3h,取出,过筛,即得含药丸芯。
(2)阿司匹林细颗粒的制备
A.含药微丸包隔离层
隔离层溶液制备:搅拌状态下向纯化水500mL中加入羟丙甲纤维素25g,滑石粉5g,溶解至澄清。
隔离层制备:采用流化床包衣机底喷雾化包衣对含药丸芯进行隔离包衣,取处方量的含药丸芯投入流化床包衣机中,设置鼓风频率为20Hz,进风温度为40℃,喷枪喷嘴直径为1.0mm,雾化压力设置为0.18MPa,蠕动泵泵液速度为5r/min,待物料温度至40℃,打开蠕动泵进行泵液,上药溶液包衣完成后,停止蠕动泵泵液,继续流化10min后取出,置于鼓风干燥箱中50℃放置3h,取出,过筛,即得隔离丸芯。
B.含药微丸包肠溶层
缓释层溶液制备:取80g尤特奇L100-55,柠檬酸三乙酯8g,加入1000mL的95%乙醇溶液,溶解至澄清,加入滑石粉13g,制成肠溶层包衣液。
肠溶层制备:将含药微丸(含隔离层)投入流化床包衣机中,设置鼓风频率为20Hz,进风温度为45℃,喷枪喷嘴直径为1.0mm,雾化压力设置为0.15MPa,蠕动泵泵液速度为7r/min,待物料温度至40℃,打开蠕动泵进行泵液,上药溶液包衣完成后,停止蠕动泵泵液,继续流化10min后取出,置于鼓风干燥箱中50℃放置2.5h,取出,过75目和110目筛,即得肠溶细颗粒。
(3)阿司匹林肠溶干混悬剂的制备
将阿司匹林肠溶细颗粒,加入滑石粉10g,与阿斯巴甜15g,山梨酸钾10g,海藻酸钠20g,混合均匀,检测阿司匹林含量,根据含量检测结果计算装样量,填装即可。
实施例4、本发明的配方组成的筛选过程
细颗粒处方筛选的过程如下:
空白丸芯的筛选:通过原辅料相容性试验的结果,活性成分和蔗糖空白丸芯和微晶纤维素空白丸芯均不发生反应,在空白丸芯的形状、硬度上以及性价比,蔗糖空白丸芯、微晶纤维素空白丸较优,故筛选蔗糖空白丸芯、微晶纤维素空白丸心作为上药的母核。
空白丸芯的粒径筛选:筛选了0.05至0.6mm粒径的空白丸心,0.10-0.15mm的空白丸心制得细颗粒品口感良好,没有砂砾感。该空白丸芯在空白丸芯在上药过程中上药均匀无粘连,收率高,适合工业化生产。
粘合剂的筛选:通过原辅料相容性试验结果,与主药不发生反应且不影响到主药检测的粘合剂均可,由于本品工艺牵涉到微丸包衣上药工艺,粘合剂粘度过高会引起微丸间的粘连,故只需采用不影响主药的且粘度低的粘合剂均可,我们选择十分常用的羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮作为上药的粘合剂。
抗粘剂的筛选:处方筛选滑石粉作为上药过程的抗粘剂,滑石粉具有价格低廉、质量稳定等优点,且其还能在包衣过程中消除包衣过程产生的静电。
包衣材料的筛选:隔离层材料,选用常用的羟丙甲纤维素,提高药物的稳定性。掩味层材料:聚丙烯酸树脂IV、尤特奇E100和尤特奇EPO等,由试验可知聚丙烯酸树脂IV包衣材料在小于pH5.0环境下溶解,尤特奇E100和尤特奇EPO包衣材料在pH5-7环境下溶解,考虑到该制剂可能会应用到儿童用药方面,且儿童胃酸环境较常人较高,为了使该药迅速发挥其应有的药效,应选择较低pH溶解的包衣材料进行掩味包衣,故选用聚丙烯酸树脂IV作为掩味包衣材料,使该药的应用人群范围扩大。隔离层的用量根据样品的掩味效果情况确定。
缓释层材料:应用常见的药用丙烯酸树脂,为甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物,商品名为尤特奇,为胃溶包衣、肠溶包衣、缓控释包衣和隔离包衣。包衣性质稳定,不被人体吸收,无刺激性和毒性。尤特奇RS100,为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物共聚物,均不溶于水和消化液中,在水中能膨胀并具有通透性,为低渗型丙烯酸树脂,是应用于缓释和控释制剂最多的丙烯酸树脂包衣材料。缓释层的用量根据样品的体外溶出情况确定。头孢克洛细颗粒在pH=1的酸性溶液2小时、4小时和8小时时的释放度应分别为标示量的25%~55%、45%~75%和70%以上。
肠溶层材料:尤特奇L100-55,为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物,pH大于5.5溶解,为常用的肠溶包衣材料。肠溶层的用量根据样品的体外溶出情况确定。阿司匹林细颗粒在pH=1的酸性溶液中2小时的溶出度小于10%,在pH=6.8的缓冲液中45min的溶出量大于80%。
实施例5、本发明制备工艺的筛选过程
离心造粒机工艺参数的筛选:
离心造粒包衣机,设置转盘转速为200-400r/min、鼓风频率为20-30Hz、进风温度为40-50℃、蠕动泵泵入药液速度为5-10r/min、喷枪喷嘴直径为0.8mm、雾化压力设置为0.01-0.05MPa、打开蠕动泵进行泵液,待空白丸芯表面润湿后,打开自动加料装置,加料器频率设为10r/min、加料完成后,停止蠕动泵泵液,含药丸芯继续转动10min-30min后取出,置于鼓风干燥箱中50℃放置3h,取出,过筛,即得含药微丸。
离心造粒机工艺筛选的主要工艺参数是转盘转速、鼓风频率和喷枪雾化压力。
转盘转速如果过低会造成转盘表面的空白丸芯流动性差,使包衣不均匀,转速过高会造成药粉与丸芯粘合时间过短,上药收率较低。
鼓风频率如果过低会造成丸芯在转盘狭缝处掉落,造成损失,鼓风频率过高会造成药粉直接被吹走,上药收率较低。
喷枪雾化压力较低会造成雾化液滴粒径较大,使丸芯间粘连增加,雾化压力较高会造成丸芯吹离转盘的表面,使粘合剂雾化液滴直接粘到转盘表面,会造成微丸粘连。
其他参数根据实际工艺中原辅料性质确定。
高效包衣机工艺参数的筛选:
高效包衣机,设置喷枪喷嘴直径为1.0mm、喷枪雾化压力为1.8-2.0bar、针阀压力为4.0bar、调节进风温度50℃、出风温度35℃、主机转速18-25r/min、进风风量1000m3/h、出风风量1800m3/h、锅内负压约为-0.1KPa、待物料温度至35℃、调节蠕动泵泵液速度包掩味层溶液,泵液速度为15r/min至包隔离衣溶液结束,取出,50℃干燥3h,即得阿奇霉素细颗粒。
高效包衣机中主要筛选的工艺参数是锅内的负压和雾化压力。
锅内负压的维持主要是进出风风量的风量差造成的,所以要维持一个较低的进风风量和较高的出风风量,同时为了维持物料温度的稳定,进风风量不能过低,风量过低,会造成物料温度难以维持,造成微丸间的粘连。
喷枪雾化压力较低会造成雾化液滴粒径较大,使丸芯间粘连增加,雾化压力较高会造成丸芯吹离转盘的表面,使粘合剂雾化液滴直接粘到转盘表面,会造成微丸粘连。
其他参数根据实际工艺中原辅料性质确定。
流化床包衣机工艺参数的筛选:
流化床包衣机底喷雾化包衣,设置鼓风频率为15-25Hz、进风温度为45℃、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.15-0.18MPa、蠕动泵泵液速度为5-10r/min、待物料温度至30℃、打开蠕动泵进行泵液,上药溶液包衣完成后,停止蠕动泵泵液,继续流化20min后取出,置于鼓风干燥箱中50℃放置2h,取出,过筛,即得含药丸芯。
流化床包衣机中主要筛选的工艺参数是鼓风频率和雾化压力。
鼓风频率如果过低会造成丸芯直接在导流筒内掉落,使循环流化不畅,造成包衣不均匀,鼓风频率过高会造成丸芯破碎率高或直接被吹走,上药收率较低。
喷枪雾化压力较低会造成雾化液滴粒径较大,使丸芯间粘连增加,雾化压力较高会造成丸芯破碎率高或直接被吹走,上药收率较低。
其他参数根据实际工艺中原辅料性质确定。
流化床包衣机侧喷雾化包衣工艺,设置转盘转速150-400r/min、狭缝宽度为2mm、鼓风频率为20-30Hz、进风温度为50℃、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.16-0.18MPa、蠕动泵泵液速度为8-12r/min、打开蠕动泵进行泵液,待空白丸芯和辅料粘合完毕后,停止蠕动泵泵液,继续转动10min后取出,置于鼓风干燥箱中50℃放置3h,取出,过筛,即得含药丸芯。
流化床包衣机侧喷雾化包衣工艺筛选的主要工艺参数是转盘转速、鼓风频率和喷枪雾化压力。
转盘转速如果过低会造成转盘表面的空白丸芯流动性差,使包衣不均匀,转速过高会造成药粉与丸芯粘合时间过短,上药收率较低。
鼓风频率如果过低会造成丸芯在转盘狭缝处掉落,造成损失,鼓风频率过高会造成药粉直接被吹走,上药收率较低。
喷枪雾化压力较低会造成雾化液滴粒径较大,使丸芯间粘连增加,雾化压力较高会造成丸芯吹离转盘的表面,使粘合剂雾化液滴直接粘到转盘表面,会造成微丸粘连。
Claims (10)
1.一种适用于婴幼儿、老年患者的口服包衣细颗粒,其特征在于,所述细颗粒由含药微丸和包衣层组成,其中的含药微丸由空白丸芯、活性成分、粘合剂、抗粘剂制备而成,各组分的重量百分比如下:10~40%的活性成分、30~50%的空白丸芯、4~10%的粘合剂、1%~5%抗粘剂、包衣层材料10~40%。
2.根据权利要求1所述的细颗粒,其特征在于,所述口服包衣细颗粒,由含药微丸和包衣层组成,其中的含药微丸由空白丸芯、药物活性成分、粘合剂、抗粘剂制备而成,各组分的重量百分比如下:25~40%的药物活性成分、30~50%的空白丸芯、4~10%的粘合剂、1%~5%抗粘剂、包衣层材料10~20%,
其中,所述的药物活性成分为克拉霉素、头孢拉定、氯雷他定、阿奇霉素、布洛芬、对乙酰氨基酚、多潘立酮、罗红霉素、头孢丙烯、头孢呋辛酯、阿莫西林、头孢克洛、阿司匹林中任一种,并不限于上述活性成分;优选的,药物活性成分选自阿奇霉素、头孢克洛或阿司匹林,
其中,所述空白丸芯为蔗糖微丸、微晶纤维微丸、淀粉微丸、二氧化硅微丸、乳糖-微晶纤维素微丸、蔗糖-淀粉微丸中一种或一种以上,并不限于上述空白丸芯;优选的,空白丸芯选自:蔗糖微丸或微晶纤维微丸,
其中,所述细颗粒中的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上,并不限于上述粘合剂;优选的,粘合剂选自:羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮,
其中,所述细颗粒中的抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中任一种,并不限于上述抗粘剂;优选的,抗粘剂为滑石粉,
其中,所述细颗粒中的包衣层材料为甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂IV、尤特奇E100、尤特奇EPO、滑石粉、柠檬酸三乙酯中的一种或一种以上,并不限于上述包衣材料,优选的,包衣材料选自:聚丙烯酸树脂IV,羟丙甲纤维素,羟丙基甲基纤维素,尤特奇RS100或尤特奇L100-55。
3.根据权利要求1所述的细颗粒,其特征在于,
其中,所述的药物活性成分选自阿奇霉素、头孢克洛或阿司匹林,
其中,所述空白丸芯选自:蔗糖微丸或微晶纤维微丸,
其中,所述粘合剂选自:羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮,
其中,所述抗粘剂为滑石粉,
其中,所述包衣材料选自:聚丙烯酸树脂IV,羟丙甲纤维素,羟丙基甲基纤维素,尤特奇RS100或尤特奇L100-55。
4.根据权利要求1所述的细颗粒,其特征在于,该细颗粒由含药微丸和包衣层组成,其中,含药微丸组方:蔗糖空白丸芯200g,阿奇霉素100g,羟丙甲纤维素30g,滑石粉5g,包衣层由隔离层和掩味层组成,其中,隔离层:羟丙甲纤维素20g,滑石粉5g,其中,掩味层:50g聚丙烯酸树脂IV,5g滑石粉,或者,
该细颗粒由含药微丸和包衣层组成,其中含药微丸组方:微晶纤维素空白丸芯200g,头孢克洛125g,聚维酮20g,滑石粉5g,包衣层由隔离层和缓释层组成,其中,隔离层:羟丙甲纤维素20g,其中,缓释层:50g尤特奇RS100,柠檬酸三乙酯5g,滑石粉5g,
或者,
该细颗粒由含药微丸和包衣层组成,含药微丸组方:微晶纤维素空白丸芯300g,阿司匹林250g,羟丙纤维素50g,滑石粉10g,包衣层由隔离层和肠溶层组成,其中,隔离层:羟丙甲纤维素25g,滑石粉5g,其中,肠溶层:80g尤特奇L100-55,柠檬酸三乙酯8g,滑石粉13g。
5.权利要求1所述的细颗粒的制备,其特征在于,包括以下步骤:
①空白丸芯:将空白丸芯过筛,
②药液制备:将粘合剂和适量溶剂介质搅拌均匀,加入活性成分、抗粘剂,搅拌均匀,得药液;
③含药微丸制备:按重量比将空白丸芯,置于包衣设备,将药液包衣于空白丸芯上,上药完毕,烘干;
④细颗粒制备:将近圆形含药微丸进行包衣,烘干,过筛。
6.权利要求1所述的细颗粒的制备,其特征在于,包括以下步骤:
将药物活性成分粉碎过200-300目筛,所需辅料粉碎过200-300目筛网,将药物活性成分、加入粘合剂溶液中,形成药液,将药液采用流化床上药或包衣锅上药,含药层材料在一个适合的压力下雾化后喷射至包衣机中,在一定温度下,含药层材料形成药层附着于空白微丸上,空白微丸在一定的流化速度下,可获得含量均匀、粒径均一的含药微丸,含药微丸粒径可控制在0.10至0.25mm的范围中,采用流化床包衣或包衣锅包衣,包衣材料在一个适合的压力下雾化后喷射至包衣机中,在一定温度下,包衣材料形成衣膜附着于微丸上,即得细微粒,细颗粒粒径为0.10-0.40mm,优选的细颗粒粒径在0.12-0.30mm范围内。
7.权利要求5所述的细颗粒的制备方法,其特征在于,所述粘合剂溶液是由粘合剂加溶剂介质混合制备而成,介质加入量为粘合剂重量的5-100倍;所述包衣液是包衣材料加溶剂介质溶液混合制备而成,溶剂介质加入量为包衣材料重量的5-100倍。
8.权利要求5所述的细颗粒的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)阿奇霉素含药微丸制备过程
药液制备过程:在搅拌下向70%乙醇2000mL中加入羟丙甲纤维素30.0g,溶解至澄清,加入阿奇霉素100g,继续搅拌1h,加入滑石粉5g,搅拌15min,得含药液,
含药微丸制备:取空白糖丸丸芯200g投入离心造粒包衣机中,设置转盘转速为2050r/min、鼓风频率为20Hz、进风温度为40℃、蠕动泵泵入药液速度为8r/min、喷枪喷嘴直径为0.8mm、雾化压力设置为0.02MPa、打开蠕动泵进行泵液,待空白丸芯表面润湿后,打开自动加料装置,加料器频率设为10r/min、加料完成后,停止蠕动泵泵液,含药丸芯继续转动10min-30min后取出,置于鼓风干燥箱中50℃放置3h,取出,过筛,即得含药微丸,
(2)阿奇霉素细颗粒的制备
A.含药微丸包隔离层
隔离层溶液制备:搅拌状态下向纯化水400mL中加入羟丙甲纤维素20g溶解至澄清后、再加滑石粉5g,搅拌均匀备用,
隔离层制备:含药微丸投入高效包衣机中,设置喷枪喷嘴直径为1.0mm、喷枪雾化压力为1.5bar、针阀压力为4.0bar、调节进风温度50℃、出风温度35℃、主机转速15r/min、进风风量800m3/h、出风风量1500m3/h、锅内负压约为-0.1KPa、待物料温度至35℃、调节蠕动泵泵液速度包隔离层溶液,泵液速度为10r/min至包隔离衣溶液结束,取出,50℃干燥3h,即得,
B.隔离微丸包掩味层
掩味层溶液制备:取50g聚丙烯酸树脂IV,加入400mL的95%乙醇溶液,溶解至澄清,加入5g滑石粉,搅拌均匀,制成掩味层包衣液,
掩味层制备:取的含药微丸(含隔离层)投入高效包衣机中,设置喷枪喷嘴直径为1.0mm、喷枪雾化压力为1.8bar、针阀压力为4.0bar、调节进风温度50℃、出风温度35℃、主机转速18r/min、进风风量1000m3/h、出风风量1800m3/h、锅内负压约为-0.1KPa、待物料温度至35℃、调节蠕动泵泵液速度包掩味层溶液,泵液速度为15r/min至包隔离衣溶液结束,取出,50℃干燥3h,即得阿奇霉素细颗粒。
9.权利要求5所述的细颗粒的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)头孢克洛含药微丸制备过程
药液制备过程:在搅拌下向60%乙醇2000mL中加入聚维酮20.0g,溶解至澄清,加入头孢克洛125g,继续搅拌1h,加入滑石粉5g,搅拌15min,得含药液,
含药微丸制备:取微晶纤维素空白丸芯200g,投入流化床包衣机,采用底喷雾化包衣对空白丸芯进行上药,设置鼓风频率为20Hz、进风温度为45℃、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.15MPa、蠕动泵泵液速度为5r/min、待物料温度至30℃、打开蠕动泵进行泵液,上药溶液包衣完成后,停止蠕动泵泵液,继续流化20min后取出,置于鼓风干燥箱中50℃放置2h,取出,过筛,即得含药丸芯,
(2)头孢克洛细颗粒的制备
A.隔离微丸包隔离层
隔离层溶液制备:搅拌状态下向纯化水400mL中加入羟丙甲纤维素20g,溶解至澄清,
隔离层制备:采用流化床包衣机底喷雾化包衣对含药丸芯进行隔离包衣,取处方量的隔离微丸投入流化床包衣机中,设置鼓风频率为20Hz,进风温度为45℃,喷枪喷嘴直径为1.0mm,雾化压力设置为0.16MPa,蠕动泵泵液速度为6r/min,待物料温度至40℃,打开蠕动泵进行泵液,上药溶液包衣完成后,停止蠕动泵泵液,继续流化15min后取出,置于鼓风干燥箱中50℃放置2h,取出,过筛,检验合格即得隔离丸芯,
B.隔离微丸包缓释层
缓释层溶液制备:取50g尤特奇RS100,柠檬酸三乙酯5g,加入400mL的90%乙醇溶液,溶解至澄清,加入滑石粉5g,制成缓释层包衣液,缓释层制备:将含药微丸(含隔离层)投入流化床包衣机中,设置鼓风频率为15Hz,进风温度为45℃,喷枪喷嘴直径为1.0mm,雾化压力设置为0.15MPa,蠕动泵泵液速度为5r/min,待物料温度至40℃,打开蠕动泵进行泵液,上药溶液包衣完成后,停止蠕动泵泵液,继续流化20min后取出,置于鼓风干燥箱中50℃放置2h,取出,过80和110目筛,即得缓释细颗粒。
10.权利要求5所述的细颗粒的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)阿司匹林含药微丸制备过程
药液制备过程:在搅拌下向60%乙醇2000mL中加入羟丙纤维素50.0g,溶解至澄清,加入阿司匹林250g,继续搅拌1h,加入滑石粉10g,搅拌15min,得含药液,
含药微丸制备:取微晶纤维素空白丸芯300g,投入流化床包衣机,采用流化床包衣机侧喷雾化包衣对空白丸芯进行上药,设置转盘转速150r/min、狭缝宽度为2mm、鼓风频率为20Hz、进风温度为50℃、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.16MPa、蠕动泵泵液速度为12r/min、打开蠕动泵进行泵液,待空白丸芯和辅料粘合完毕后,停止蠕动泵泵液,继续转动10min后取出,置于鼓风干燥箱中50℃放置3h,取出,过筛,即得含药丸芯,
(2)阿司匹林细颗粒的制备
A.含药微丸包隔离层
隔离层溶液制备:搅拌状态下向纯化水500mL中加入羟丙甲纤维素25g,滑石粉5g,溶解至澄清,
隔离层制备:采用流化床包衣机底喷雾化包衣对含药丸芯进行隔离包衣,取处方量的含药丸芯投入流化床包衣机中,设置鼓风频率为20Hz,进风温度为40℃,喷枪喷嘴直径为1.0mm,雾化压力设置为0.18MPa,蠕动泵泵液速度为5r/min,待物料温度至40℃,打开蠕动泵进行泵液,上药溶液包衣完成后,停止蠕动泵泵液,继续流化10min后取出,置于鼓风干燥箱中50℃放置3h,取出,过筛,即得隔离丸芯,
B.含药微丸包肠溶层
缓释层溶液制备:取80g尤特奇L100-55,柠檬酸三乙酯8g,加入1000mL的95%乙醇溶液,溶解至澄清,加入滑石粉13g,制成肠溶层包衣液,肠溶层制备:将含药微丸(含隔离层)投入流化床包衣机中,设置鼓风频率为20Hz,进风温度为45℃,喷枪喷嘴直径为1.0mm,雾化压力设置为0.15MPa,蠕动泵泵液速度为7r/min,待物料温度至40℃,打开蠕动泵进行泵液,上药溶液包衣完成后,停止蠕动泵泵液,继续流化10min后取出,置于鼓风干燥箱中50℃放置2.5h,取出,过75目和110目筛,即得肠溶细颗粒。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160720 |