JPWO2014181390A1 - 機能性高分子皮膜で被覆された高含量薬物粒子およびそれを含む錠剤ならびにそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

乾式成形法、湿式成形法、または加湿乾燥法のいずれによっても錠剤、特に口腔内崩壊錠に成形することができる機能性薬物含有粒子を提供する。本質的に薬物と結合剤よりなる実質上球形の薬物含有粒子と、該粒子を被覆する腸溶性皮膜、放出制御皮膜および苦味マスキング皮膜よりなる群から選ばれた機能性高分子皮膜を含んでいる機能性薬物含有粒子であって、４００μｍ以下の平均粒子径を有し、体積基準で算出した粒度分布において粒子径比Ｄ９０／Ｄ１０が１．６５以上であるか、または粒子径の変動係数が２４％以上であることを特徴とする機能性薬物含有粒子。

Description

本発明は、機能性高分子皮膜で被覆された高含量薬物粒子とそれを含む錠剤、特に口腔内崩壊錠に関する。さらに本発明は、そのような高含量薬物粒子およびそれを含む錠剤の製造法にも関する。

近年、患者のコンプライアンス改善の重要性が提唱され、高齢者、小児など嚥下力の弱い患者が水なしでも容易に服用できるようにすること、および簡易懸濁服薬投与法を可能にするなど医療従事者の服薬介護の負担を軽減することを目的として、例えば口腔内で速やかに崩壊し、また水中に投入するとき速やかに崩壊分散する口腔内崩壊錠の開発研究が活発に行われている。

口腔内崩壊錠に関しては、第一世代として、薬物と添加剤の分散溶液をＰＴＰポケットなどの鋳型に流し込み乾燥して製する、いわゆる液乾燥法、第二世代として、薬物と糖類からなる成分を湿塊としこれを低圧で打錠成形した後に乾燥する、いわゆる湿式成形法、および第三世代として、添加剤の選択、処方の工夫により崩壊錠の機能を発現させるように通常の打錠機で製造する、いわゆる乾式圧縮法の３つの製法が特筆され、今も、これらの製剤化法により多くの商品が供給されている。

これまでに上市されたものとしては、ごく普通の崩壊性・溶解性を有したもの、薬物そのものに苦味マスキング皮膜を直接被覆した薬物粒子を配合して製剤化されたもの、薬物を核粒子にレイヤリングして製したコア微粒子の外層に、放出制御皮膜、腸溶性皮膜、あるいは苦味マスキング皮膜を被覆した機能性球形微粒子を配合して製剤化されたものなど、多くの種類の口腔内崩壊錠がある。

このうち核粒子に薬物をレイヤリングしてコア微粒子を製し、その外側に放出制御、腸溶性または苦味のマスキングなどの機能を持つ皮膜を形成して得た被覆粒子に、少なくとも賦形成分と崩壊成分を加えて圧縮成形して得た口腔内崩壊錠では、１錠中の薬物含量が多い場合、錠剤が大型化し、服用困難となる。核粒子および皮膜を形成する高分子材料などの薬物以外の成分の分量が必然的に多くなるからである。

特許第３７４６１６７号公報には、酸に不安定なベンズイミダゾール系薬物、例えばランソプラゾールと塩基性無機塩との混合物を結晶セルロースおよび乳糖よりなる核粒子にレイヤリングし、さらに腸溶性コーティングを施した口腔内崩壊錠に用いる造粒物が記載されている。

国際公開ＷＯ２００４／０６６９９１号公報には、結晶セルロースなどの核粒子に、塩酸タムスロシンを含むヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液を噴霧してレイヤリングし、その上に徐放性コーティングおよび腸溶性コーティングを順次施すことを含む口腔内崩壊錠用の腸溶性徐放微粒子の製造法が記載されている。

特開２０１２−２４０９１７号公報には、結晶セルロースの球状顆粒に、水溶性高分子溶液に、酸付加塩の形の薬物および無機または有機塩基を添加したコーティング液をレイヤリングし、乾燥した後、水不溶性であるが水透過性の皮膜をその上に施して得られる口腔内崩壊錠製造用の微粒子が記載されている。この微粒子の最外層に被覆された水不溶性の水透過性皮膜は、口腔内での塩基性薬物の拡散溶出を抑制するが、胃または小腸上部で破れ、微粒子からの薬物が放出される。従ってこの微粒子を口腔内崩壊錠に製剤化した場合、薬物が口腔内で放出されないため、微粒子に施された皮膜は薬物の不快な味をマスクする機能性皮膜として役立つ。

結晶セルロースなどの核粒子に薬物をレイヤリングし、さらに機能性皮膜を施こしたこれらの粒子は、少なくとも中心の核粒子、その外側の薬物層、さらにその外側の機能性高分子層の三層構造となり、必然的に粒子径が大きくなる。

また核粒子を有する先行技術の機能性薬物粒子の形状は、中心となる核粒子の形状によって支配されるのでほぼ球形であり、かつ粒度分布が比較的狭い。そのため錠剤への成形性に劣り、市場での流通に耐えられる硬度を有する錠剤を製造するためには、成形容易な賦形剤の割合を多くしなければならない。

特許第３７４６１６７号公報 国際公報ＷＯ２００４／０６６９９１公報 特開２０１２−２４０９１７号公報

上で論じたとおり、先行技術による機能性薬物粒子は、全体の薬物含量を高めようとするとその粒子径を大きくしなければならない。このため本発明が解決しようとする課題の一つは、薬物含量が高いにもかかわらず粒子径が先行技術の粒子よりも小さくすることができる機能性薬物粒子およびその製造方法を提供することである。

また、先行技術の機能性薬物粒子は錠剤への成形性が低いため、圧縮成形して市場の流通に耐えられる硬度を有する錠剤を製造するためには成形性の高い賦形剤を比較的多量に必要とする。このため本発明の他の一つの課題は、市場の流通に耐えられる錠剤に成形するため先行技術の粒子ほど多量の成形性の高い賦形剤を必要としない、成形性の高い機能性薬物粒子と、この粒子から錠剤、特に口腔内崩壊錠を製造する方法を提供することである。

全体として薬物含量の高い機能性薬物粒子を得るためには、機能性高分子皮膜を適用する前の薬物粒子（これを「裸粒子」という）の薬物含量が高くなければならない。このため本発明によれば、裸粒子は先行技術で使用する結晶セルロースなどの核粒子を含まない。その代りに裸粒子は本質的に薬物と結合剤とからなるため、薬物含量が７０重量％以上の粒子に製することができる。このような裸粒子は、噴霧乾燥式流動層造粒装置を使用し、薬物を溶解または懸濁した結合剤の溶液から作られる。この装置に薬物を含んでいる結合剤溶液を噴霧し、ミストを装置へ流入する高温の空気流と衝突させると、ミストは瞬時に乾燥して薬物と結合剤からなる初期微小粒子となり、流動層を形成する。薬物を含んでいる結合剤溶液の噴霧をさらに継続すると、初期微小粒子が薬物と結合剤でレイヤリングされ、比較的粒子径の大きい裸粒子に成長する一方、一部のミストから新しい初期微小粒子も順次形成され、薬物と結合剤のレイヤリングによる成長が遅れて始まる。このためこのプロセスによって製造される裸粒子の粒度分布は、球形の核粒子のまわりにレイヤリングして形成された先行技術の裸粒子に比較して広いものとなる。

このようにして製造された本質的に薬物と結合剤からなる裸粒子に対し、徐放性、腸溶性、苦味マスクなどの機能を付与するための高分子皮膜が適用され、本発明の機能性薬物含量粒子が提供される。

本発明の機能性薬物含有粒子は先行技術の機能性薬物粒子と比べて、薬物含量を高くし、粒子径を小さくすることができる。例えば、薬物含量４０重量％以上に、そして平均粒子径を４００μｍ以下に小型化することができる。

さらに本発明の機能性薬物含有粒子は、先行技術の機能性薬物含有粒子に比べて粒度分布が広い。これは前述したように、成長の程度が異なるため粒度分布が広い裸粒子を用いるからである。このため本発明の機能性薬物含有粒子、すなわち機能性高分子で被覆した裸粒子の粒度分布は、体積基準で算出した粒子径比Ｄ_９０／Ｄ_１０が一般に１．６５以上、または粒子径の変動係数が一般に２４％以上である。ここで「粒子径比Ｄ_９０／Ｄ_１０」とは、体積基準で算出した累積粒度の微粒側から累積９０％と累積１０％における粒子径の比を意味し、「粒子径の変動係数」とは、レーザー回析／散乱式粒子径分布測定装置によって測定した、体積基準で算出した粒子径の算術標準偏差を平均粒子径で除して得た数値を％で表した値である。

このように本発明の機能性薬物含有粒子は、先行技術のものよりも粒度分布が広く、かつ中心に硬い核粒子を有しないため、錠剤への成形性が先行技術のものより高い。このため成形性の高い賦形剤の量を減らし、機能性薬物含有粒子の割合を錠剤全重量の５０％〜９０％としても、市場での流通に耐えられる硬度を有する錠剤、特に口腔内崩壊錠に圧縮成形することができる。この場合の打錠方法として、（ｉ）機能性薬物粒子に少なくとも崩壊剤と滑沢剤を加えた混合物を圧縮成形する慣用の打錠法（乾式成形法）、（ｉｉ）機能性薬物粒子に、結合剤と糖類または糖アルコールを含む水溶液を加えて練合し、湿った練合物を低い圧力で錠剤に成形した後乾燥する湿式成形法、または（ｉｉｉ）機能性薬物粒子に非晶質となりうる糖類または糖アルコールを混合または被覆した後、低い圧力において乾式成形法により錠剤に成形し、その後硬度を高めるため、一旦錠剤を加湿してから乾燥する加湿乾燥法のいずれかを採用することができる。

噴霧乾燥式流動層造粒装置への液体原料スプレー方式を示す概略図である。 実施例６および７の錠剤の溶出プロファイルのグラフである。 実施例１３および１４の錠剤の溶出プロファイルのグラフである。

工程１：コア微粒子（裸粒子）の製造
本発明において使用し得る薬物は、経口投与される薬物である限り制御はない。しかしながら口腔内崩壊錠とした場合、崩壊した粒子に苦味のマスキング、腸溶性および／または徐放性の機能の付与を必要とする、またはこれら機能の付与が望ましい薬物が適している。

薬物を結合剤溶液中に溶解または懸濁した液体原料を、噴霧乾燥式流動層造粒装置を使用してコア微粒子（裸粒子）に造粒される。使用する装置は、打錠用の顆粒を造粒するために医薬品産業において一般的に使用されており、結晶セルロースなどの核粒子に薬物をレイヤリングして造粒する先行技術の薬物粒子の製造にも使用することができる。ただし先行技術と違って、コア粒子の流動層が存在しないので、最初にこれに代る初期微小粒子が液体原料から形成され、そのまわりに薬物と結合剤の混合物がレイヤリングされ、大きな粒子に成長しなければならない。そのため液体原料がミストとしてノズルから装置の中心部へ向かって噴霧される限り、ノズルの位置は任意である。しかしながらノズルを装置の底の中心に設置し、ミストを装置の中心軸に沿って上方へ噴射するボトムスプレー方式が最も好ましい。

図１は、噴霧乾燥式流動層造粒装置への液体スプレー方式を示す概略図である。図１中、（ａ）は内筒なしのボトムスプレー方式、（ｂ）傾斜スプレー方式、（ｃ）はトップスプレー方式、（ｄ）は内筒を設置したボトムスプレー方式である。ボトムスプレー方式、特に内筒なしのボトムスプレー方式、（ａ）が本発明にとって最適である。

液体原料中の結合剤の配合量は、結合剤溶液中に溶解乃至懸濁される薬物などの成分同士が、噴霧乾燥された後、一体に接着固化される量であればよく、溶解乃至懸濁される薬物などの成分重量に対し２０重量％以下で充分であり、好ましくは３〜１０重量％である。

コア微粒子を製造する際の液体原料用の溶媒は水であることが望ましいが、アルコール類などの有機溶媒を用いても差し支えない。結合剤としては、通常の製剤化に用いられるものであればよく、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ビニルピロリドンの単独重合体または共重合体、ポリビニルアルコール、エチルセルロースなどである。

この方法でコア微粒子を造る場合、当初の装置内に直接にスプレーノズルから液体原料液滴を吹き出させ固化させることによって生じる霧状の素微粒子の発生から始まり、素微粒子への液体原料液滴による積層とレイヤリングによって造られる微粒子核の発生と成長および新たな素微粒子の発生が混在する時間帯を経た後、最終的には、流動層の微粒子核への積層のためのレイヤリングがなされることによって、コア微粒子が得られる。この場合、微粒子核の発生と成長および新たな素微粒子の発生が混在する時間帯が長いため、本発明による方法で造られたコア微粒子については、体積基準で粒子径を測定するとき、平均粒子径が４００μｍ以下で、体積基準で算出するときの粒度分布に関する粒子径比（Ｄ９０／Ｄ１０）が１．６５以上または粒子径の変動係数が２４％以上となり、粒度分布がブロードとなることが第一の特徴となる。

また、この方法で造るコア微粒子は、基本的には、結合剤を溶解した溶液に、薬物を懸濁または溶解させた液体原料を、流動層中に直接、例えばボトムスプレー方式により連続噴霧することによって製した、薬物と結合剤の２成分を主体とするコア微粒子であるから、粒子に弾力性があること、および薬物含量が７０重量％を遙かに超える高含量にできることが第二の特徴である。

液体原料の基本は、結合剤を溶解した溶液に、薬物を懸濁または溶解させたものであるが、薬物を懸濁して操作する場合、素微粒子へのレイヤリングを行いつつ球状の表面状態が滑らかなコア微粒子に成長させるためには、薬物の平均粒子径を１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下にする必要がある。また、液体原料中に、薬物及び結合剤以外に、必要に応じて糖類、糖アルコール類、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などの製剤化用原料を溶解乃至懸濁して使用することは自由である。また、液体原料を流動層中へスプレーする際、出来上がりのコア微粒子の粒度バラツキが本発明の範疇に入る条件で、平均粒子径が５０μｍ以下の製剤原料を流動層中に浮遊させておくこともできる。

工程２：コア微粒子の機能性高分子によるコーティング
本発明の機能性球形微粒子（機能性薬物含有粒子）は、工程１で製造したコア微粒子に対し、転動流動層コーティング装置などの装置を用い、機能性高分子膜を被覆して得られる。このようにして製造された機能性球状微粒子の平均粒子径は４００μｍ以下である。

コア微粒子を用い放出制御皮膜、腸溶性皮膜または苦味マスキング皮膜を、被覆する際、コア微粒子の表面の滑らかさが求められる際には、それらの皮膜を被覆する前に、転動流動層コーティング装置を用い、原薬と結合剤の混合物あるいは結合剤と甘味剤などの混合物を水に溶解乃至懸濁させた溶液を用いて噴霧し、更なるレイヤリングやシールコーティングを施して、コア微粒子の表面状態を更に滑らかにすることは自由に行うことができる。

被覆する放出制御皮膜、腸溶性皮膜、苦味マスキング皮膜などの機能性皮膜に関しては、放出制御皮膜および腸溶性皮膜においてはコア微粒子重量の約４０重量％以上相当量を、また苦味マスキング皮膜においてはコア微粒子重量の５〜４０重量％を被覆することによって機能性微粒子としての薬学的機能を達成することが可能となる。機能性皮膜を被覆する際の溶媒は、水あるいは有機溶剤のいずれであってもよい。

なお、コア微粒子中には、どうしても少量の微粒子核が混在する。機能性皮膜を被覆する際、その微粒子核は、転動流動層コーティング装置のコーティング槽内の実際に液滴が噴霧されるコア微粒子の転動層の圏外に浮遊して、均一な機能性皮膜の被覆がなされないため、その少量の微粒子核は除去しておくことが望まれる。なお、この微粒子核の量は、コア微粒子の平均粒子径および粒度分布に影響を及ぼさないほどに少ないこともまた事実である。

放出制御皮膜剤としては、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体の粉末、並びにエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、およびアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体をラテックスの形で含有する水分散液などが用いられる。

腸溶性皮膜剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル酸・メタアクリル酸エチル共重合体、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体などがある。これらをメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロルメタンなどの有機溶剤を用いて溶解して使用できることは勿論、これら水不溶性高分子をラテックスの形で含有する水分散液を用いることも自由である。

苦味マスキング皮膜としては、上記の放出制御皮膜剤、腸溶性皮膜剤は勿論、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体などを用いることができる。

このようにして製した機能性球形微粒子は、含量が高い機能性微粒子であるため、１剤形中に配合する機能性微粒子の量が少なくて済み、錠剤などの剤形が実用に耐える大きさに造りやすいことがメリットである。

さらに、この機能性球形微粒子は、平均粒子径が４００μｍ以下で、体積基準で算出するときの粒度分布に関する粒子径比（Ｄ_９０／Ｄ_１０）が１．６５以上または粒子径の変動係数が２４％以上であり、この粒度分布の広さと弾力性が、本機能性球形微粒子を含有する錠剤を製する場合の顕著なメリットとなる。

従来からの製法で製した機能性球形微粒子については、乾式で錠剤化する場合、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤および必要に応じて他の慣用の添加剤を加え加圧圧縮することによって、錠剤または口腔内崩壊錠に製する必要があるが、本発明による機能性球形微粒子の場合、粒度分布がシャープでなく粒子の大きさが不均一となること、および粒子に弾力性があることから、成形性に優れるため、成形性を向上させるための賦形剤を添加して錠剤化する必要がなく、崩壊剤及び滑沢剤のみを配合することで錠剤あるいは口腔内崩壊錠に製しうることが特徴的である。

工程３：口腔内崩壊錠の製造
口腔内崩壊錠などに錠剤化する際、通常の乾式法においては、機能性球形微粒子の他に、成形性と崩壊性に有利な糖類、糖アルコール類を配合し、加えて崩壊剤および滑沢剤を添加配合して錠剤化される。本発明によれば、機能性球形微粒子が成形性に有利な粒度分布になっていること、並びに弾力性を有していることから、錠剤中の機能性球形微粒子の含有量を５０〜９０重量％、好ましくは６０〜９０重量％、最も好ましくは６５〜８５重量％とし、その他の成分として崩壊剤と付着防止用の少量の滑沢剤の２成分を添加配合して成形することによって、必要な硬度と崩壊性を有した小型の口腔内崩壊錠を製することができる。勿論、必要に応じて、口当たりをよくするために、必要に応じて、小型の錠剤に留意した上で、錠剤用添加剤の総量が機能性球形微粒子の重量を超えない範囲で、糖類や糖アルコール類などの賦形剤、矯味剤、香料などを配合できることは論を待たない。

また、本発明による機能性球形微粒子に、水溶性結合剤、糖類または糖アルコール類を水に溶解した溶液を加え、湿式で練合して製した湿粒物を一定の大きさに鋳型で固めた後乾燥することによって、充分な硬度を有した錠剤に製することができる。この場合、水溶性結合剤、糖類、糖アルコール類の結合力で該球形微粒子を結合させるため、その他の錠剤化用添加剤を必ずしも添加する必要がなく、錠剤中の機能性球形微粒子の配合量が８０重量％を超える真に小型の錠剤を得ることができる。従来からの乾式圧縮成形法では、固形化するために７．５ｋＮ／ｃｍ^２以上の圧縮圧を必要とするため、成形時の微粒子の変形に注意を払う必要があるのに対し、この湿式成形乾燥法においては、付加する圧力が２ｋＮ／ｃｍ^２以下で充分であるため、微粒子への負荷が小さく、粒子の変形が発生しにくく、機能性球形微粒子の徐放性、腸溶性、苦味マスクなどの機能性が、圧縮成形する際の圧力によって変化しないことにより、目的とする機能性を有した小型の錠剤が容易に得られ、非常に有用である。

湿式成形乾燥法による錠剤は、水溶性の結合剤、糖類または糖アルコール類が結合剤となり固形化されているが、これらの成分は水に戻した際には容易にほぐれて速崩壊性が達成され、この点でも有利である。

更に、本発明の機能性微粒子は、成形性に優れ、固形化されやすい特性を有しているため、該機能性球形微粒子に非晶質となりうる糖類を被覆したものを、乾式法により７．５ｋＮ／ｃｍ^２以下の圧縮圧で錠剤の形状に固形化した後、加湿乾燥を行うことによって、市場での流通に耐える充分な強度を有した錠剤に製造しうることを見出した。この場合、機能性微粒子の重量に対し、１０重量％程度配合する糖類の結合力で該球形微粒子を結合させるため、その他の錠剤化用添加剤を添加する必要がなく、錠剤中の機能性球形微粒子の配合量が８０重量％を超える真に小型の錠剤を得ることができる。結晶セルロースなどを核とする先行技術の方法で造られた機能性球形微粒子の場合、成形性に劣るため、非晶質の糖類を被覆したものであっても、そのままで圧縮成形して打錠機から取り出せる強度を有していないのに対し、本発明による非晶質の糖類を被覆した微粒子は、必要に応じてわずかな滑沢剤を加えるだけで、７．５ｋＮ／ｃｍ^２以下の低圧で打錠機から取り出せる強度を有した錠剤に製しうるため、その錠剤を吸湿させ次いで乾燥させることによって、糖類の再結晶化を要因とする結合力の増強を生ぜしめ、充分な強度を有した錠剤に製造しうることを見出した。この場合、機能性球形微粒子と非晶質の糖類の２成分のみで錠剤に成形し、それを加湿乾燥を施すことによって、充分な強度を有した口腔内崩壊錠に製造できること、および錠剤に成形する際の圧力が７．５ｋＮ／ｃｍ^２以下、好ましくは５ｋＮ／ｃｍ^２以下という低圧であるため、圧縮圧による機能性球形微粒子の徐放性、腸溶性、苦味マスク機能の破壊に心を煩わす必要がないことが大きなメリットである。なお、非晶質の糖類の被覆方法としては、非晶質となりうる結晶状態の糖類を溶媒に溶解し、これを機能性微粒子に被覆し乾燥させる方法が好ましい。非晶質の糖類の配合量は、機能性球形微粒子の重量に対し３０重量％以下、好ましくは２０重量％以下で充分であり、錠剤中の機能性球形微粒子の配合量が７５重量％を超え、錠剤の小型化が達成される。

低圧成形加湿乾燥法によって製した錠剤は、糖類が錠剤化用の結合剤であるが、糖類は、水中では速やかに溶解して崩壊剤としての作用を発現させるため、速崩壊性が達成され、容易に口腔内崩壊錠を得ることができる。

この低圧成形加湿乾燥法による錠剤は、成形性に優れる機能性球形微粒子を製造する方法を見いだし、該機能性球形微粒子の特性を最高に生かし、小形化錠の製剤化法へ結びつけた、特に特徴ある製剤化法でもある。

以上開示した本発明は、薬物含量が高い薬剤を機能性球形微粒子に製し、該機能性球形微粒子を配合した小形化した錠剤あるいは口腔内崩壊錠を、乾式法、湿式成形乾燥法あるいは低圧成形加湿乾燥法によって製する方法として特に有効であるが、低含量の薬剤においても、その薬剤を本発明に準ずる方法で機能性球形微粒子に製し、該微粒子を用いて、本発明による錠剤化法で、錠剤あるいは口腔内崩壊錠に製することができることは言うまでもない。

本発明で言う口腔内崩壊錠とは、口腔内において、具体的には１分以内、好ましくは４５秒以内に崩壊する錠剤を意味し、そのために少なくとも崩壊剤及び滑沢剤を添加して圧縮成形することが必要である。本発明による機能性球形微粒子を配合し、乾式法で加圧圧縮して口腔内崩壊錠に製する場合、機能性球形微粒子の配合量１重量部に対し約０．６５重量部以下の量の崩壊剤と杵付着防止用の滑沢剤を少量配合するだけで、充分な硬度並びに目的とする崩壊性を有した口腔内崩壊錠を、容易に製造することができる。

崩壊剤としては、デンプン類、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを単独あるいは混合して用いることは任意であり、また、発泡錠的な発想の崩壊剤を用いることもでき、口腔内崩壊錠の場合、口当たり、崩壊性、および味が重要であるため、甘味剤、矯味剤などを配合することができることは言うまでもない。

機能性球形微粒子を乾式法で圧縮成形する場合、崩壊剤のみを添加して成形する方法により、充分な錠剤強度と良好な崩壊性を有する錠剤を製しうることは前述したとおりであるが、崩壊剤以外に、必要に応じて糖類や糖アルコール類などの賦形剤を添加して錠剤化することも任意である。

乾式法の場合、機能性球形微粒子へ少なくとも１種類の崩壊剤と滑沢剤を添加し、任意に糖または糖アルコールおよび甘味剤などを添加し、打錠してもよいが、滑沢剤を除く機能性微粒子を含むこれらの添加剤をまたはこれらの添加剤のみを、適度にα化したデンプン溶液などの結合液を用いて造粒・乾燥して製した粒子を添加して打錠するのが便利である。

また、本発明による機能性球形微粒子は、該微粒子に、ビニルピロリドンの単独重合体または共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース類、デンプン類、ポリビニルアルコールなどの水溶性結合剤、スクラロース、マルトース、フルクトース、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、ラクチトールなどの糖類または糖アルコール類を水に溶解した溶液を加え、湿式で練合して製した湿粒物を一定の大きさに鋳型で固めた後乾燥する、いわゆる湿式成形乾燥法によって錠剤に製することができる。乾燥法は、一般的には３０〜６０℃での風乾が採用される。

さらにまた、本発明による機能性球形微粒子は、該微粒子に、マルトース、ソルビトール、トレハロース、ラクチトール、フルクトース、ブドウ糖などの非晶質となりうる結晶状態の糖類を溶媒に溶解し、これを機能性微粒子にスプレーして被覆し乾燥させた粒子に少量のステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を配合し、５ｋＮ／ｃｍ^２以下の圧縮圧で成形した錠剤に対し、加湿した後乾燥する、いわゆる低圧成形加湿乾燥法によって、錠剤に製することができる。これは、非晶質の状態にある糖類を結晶の状態へ変換させ、安定な系にし、結果として錠剤の強度を高め、市場での流通に耐える充分な強度を有した錠剤を得る方法であるが、かかる加湿条件としては、２０〜５０℃の温度条件下での４０〜１００ＲＨ％、好ましくは２０〜４０℃の温度条件下での５０〜９０ＲＨ％であり、乾燥条件としては、好ましくは３０〜６０℃の風乾である。

湿式成形乾燥法および低圧成形加湿乾燥法による錠剤の場合、水溶性の結合剤、糖類、糖アルコール類の結合力で該球形微粒子を結合させることになり、かつ、それらが水に戻した場合の崩壊剤として作用するため、その他の錠剤化用添加剤を必ずしも添加する必要がなく、錠剤中の機能性球形微粒子の配合量が８０重量％を超える真に小型の錠剤を得ることができる。勿論、口腔内での口触りなどをよくするために、甘味剤、矯味剤などを配合することができることは言うまでもなく、必要に応じてその他の製剤化用添加剤を配合することも任意である。

湿式成形乾燥法および低圧成形加湿乾燥法による錠剤の場合、錠剤の強度や速崩壊性の向上を考え、糖類と水溶性結合剤あるいは糖類と糖アルコール類を混合して用いることなどは任意である。糖類、糖アルコール類および水溶性結合剤の配合量は、機能性球形微粒子の重量に対し２５重量％以下、好ましくは２０重量％以下で充分であり小型化が達成される。

以下に限定を意図しない実施例によって、本発明を例証する。実施例中、特記しない限り「部」および「％」は重量基準による。
［実施例１］
ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）１９．８ｇを精製水６４０．２ｇに溶解した溶液に、アンブロキソール塩酸塩（平均粒子径約３μｍ）１６５ｇを懸濁させた溶液を液体原料とし、噴霧乾燥式流動層造粒機（パウレック：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型−内筒なし）中に、給気温度９０℃、給気風量４０〜６０ｍ^３／ｈの条件でノズル口径１．２ｍｍから連続噴霧・レイヤリングを行い乾燥した後、粒子径１０５μｍ以下のものを除去してコア微粒子を得た。この操作を２回繰り返して実施し、得た粒子を混合後以下の実験に用いた。ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ、）９．８ｇを精製水３３８．４ｇに溶解した溶液に、アンブロキソール塩酸塩（平均粒子径約３μｍ）４０ｇを懸濁させてレイヤリング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業）５．２５ｇおよびスクラロース（商品名：スクラロースＰ、三栄源エスエフアイ）２．２５ｇを精製水１４２．５ｇに溶解させて、シールコーティング溶液を調製した。エチルセルロース（商品名：エトセル１０、ダウ）８５．７１ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業）２６．７９ｇを８０重量％エタノール溶液（エタノール８：精製水２の混合液）１２９３．７５ｇに溶解させて、放出制御皮膜溶液を調製した。コア微粒子２５０ｇを転動流動型コーティング造粒機（パウレック：ＭＰ−０１型）に投入し、流動させながら、レイヤリング溶液を噴霧してレイヤリング微粒子とした、次いで転動流動層造粒機（パウレック：ＭＰ−０１型）にレイヤリング微粒子２５０ｇを投入し、シールコーティング溶液を噴霧しコーティングしてシールコーティング微粒子とした後、引き続き、放出制御皮膜溶液を噴霧・コーティングし、徐放性球形微粒子を得た（この微粒子を「実施例１粒子」と呼称する）。この徐放性球形微粒子の体積基準で算出する時の平均粒子径は２４７．７μｍ、粒度分布に関する粒子径比（Ｄ_９０／Ｄ_１０）は１．８３であった。また、粒子径の算術標準偏差は６９．６μｍであり、粒子径の変動係数は２８．１％であった。本実施例のコア微粒子および徐放性球形微粒子中のアンブロキソール塩酸塩含量は、それぞれ８７．８ｗｔ％および５９．３ｗｔ％であった。

［実施例２］
ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）４７．６８ｇを精製水１５４３ｇに溶解した溶液に、アンブロキソール塩酸塩（平均粒子径約３μｍ）３９７ｇを懸濁させた溶液を液体原料とし、噴霧乾燥式流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型−内筒なし）中に、給気温度９０℃、給気風量４０〜６０ｍ^３／ｈの条件でノズル口径１．２ｍｍから連続噴霧・レイヤリングを行い乾燥した後、粒子径１０５μｍ以下のものを除去してコア微粒子を得た。ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ）４．９ｇを精製水１６９．２ｇに溶解した溶液に、アンブロキソール塩酸塩（平均粒子径約３μｍ）２０ｇを懸濁させてレイヤリング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業）５．２５ｇおよびスクラロース２．２５ｇを精製水１４２．５ｇに溶解させて、シールコーティング溶液を調製した。エチルセルロース（商品名：エトセル１０）８５．７１ｇおよびＴＣ−５Ｒ２６．７９ｇを８０重量％エタノール溶液１２９３．７５ｇに溶解させて、放出制御皮膜溶液を調製した。コア微粒子２５０ｇを転動流動層造粒機（ＭＰ−０１型）に投入し、流動させながら、レイヤリング溶液を噴霧してレイヤリング微粒子とした。次いで同機にレイヤリング微粒子２５０ｇを投入し、シールコーティング溶液を噴霧しコーティングしてシールコーティング微粒子とした後、引き続き、放出制御皮膜溶液を噴霧・コーティングし、徐放性球形微粒子を得た（この微粒子を「実施例２粒子」と呼称する）。この徐放性球形微粒子の体積基準で算出する時の平均粒子径は３８６．５μｍ、粒度分布に関する粒子径比（Ｄ_９０／Ｄ_１０）は１．８４であった。また、粒子径の算術標準偏差は１０８．７μｍであり、粒子径の変動係数は２８．１％であった。本実施例のコア微粒子および徐放性球形微粒子中のアンブロキソール塩酸塩含量は、それぞれ８８．５ｗｔ％および５９．８ｗｔ％であった。

［比較例１］
ＨＰＣ−Ｌ６２．４ｇを精製水２１５６ｇに溶解した溶液に、アンブロキソール塩酸塩（平均粒子径約３μｍ）２５４．８ｇを撹拌分散させ、レイヤリング液を調整する。ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業）５．２５ｇ及びスクラロース（商品名：スクラロースＰ、三栄源エスエフアイ)２．２５ｇを精製水１４２．５ｇに加え撹拌分散させシールコーティング液を調整する。エチルセルロース（商品名：エトセル１０、ダウ）８５．７１ｇ及びヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業）２６．７９ｇに８０重量％エタノール溶液１２９３．７５ｇを加え撹拌溶解させて放出制御溶液とする。結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィアＣＰ１０２、旭化成ケミカルズ）２５０ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に投入し、転動流動させながらレイヤリング液を噴霧し、レイヤリングを行った。噴霧後乾燥した後、１０５μｍ以下のものを除去して、薬物レイヤリング微粒子を得た。次いでレイヤリング微粒子２５０ｇを同機に投入し、シールコーティング溶液を噴霧してシールコート微粒子とした後、引き続き、放出制御溶液を噴霧・コーティングし、徐放性球形微粒子を得た（この微粒子を「比較例１粒子」と呼称する）。この徐放性球形微粒子の体積基準で算出する時の平均粒子径は２８３．６μｍ、粒度分布に関する粒子径比（Ｄ_９０／Ｄ_１０）は１．６３であった。また、粒子径の算術標準偏差は６０．２μｍであり、粒子径の変動係数は２１．２％であった。本比較例の薬物レイヤリング微粒子および徐放性球形微粒子中のアンブロキソール塩酸塩含量は、それぞれ４４．９ｗｔ％および３０．４ｗｔ％であった。

［参考例１］崩壊剤粒子の製造
トウモロコシデンプン１５０ｇおよびアセスルファムカリウム（商品名：サネット、協和キリンフーズ）７．５ｇを精製水８５０ｇに懸濁したものを、撹拌しながら５８℃に加温した後、冷却してトウモロコシデンプン溶液を調製する。Ｄ-マンニトール（商品名：ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン）５１３ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ）１５０ｇ、カルメロース（商品名:ＮＳ−３００、五徳薬品）４５ｇおよびクロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ）２２．５ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に投入し、流動させながらトウモロコシデンプン溶液を噴霧して造粒乾燥を行った。これを「参考例１粒子」と呼称する。

［参考例２］崩壊剤混合紛体の製造
直打用マンニトール（商品名：グラニュトールＲ：フロイント産業）１０００ｇ、カルメロース（商品名：ＮＳ３００、五徳薬品）４８０ｇ、沈降性炭酸カルシウム（備北粉化工業）２８０ｇ、軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー１０１、フロイント産業）８０ｇおよび結晶セルロース（商品名：ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ）１６０ｇを秤取し、Ｖ型回転式散剤混合機（瀧澤医科工業：ＹＴ−２Ｖ型）に投入して混合した。これを「参考例２粉末」と呼称する。

［実施例３］
実施例１粒子または実施例２粒子を徐放性球形微粒子原料とし、添加剤として参考例１粒子、参考例２粉末、トウモロコシデンプン造粒物（商品名：グラフローＭ、日澱化学）、ＮＳ−３００、またはコリドンＣＬ−ＳＦとフマル酸ステアリルナトリウム（商品名：ＰＲＵＶ、ＪＲＳファーマ）を用い、表１に示すとおりに成分を秤取して混合し、径１０ｍｍの杵を用い、１０ｋＮの打錠圧にて重量３４０ｍｇの錠剤に成形し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を測定した。その結果、球形微粒子１００部に対して崩壊剤が１００部を遙かに下回る量の配合であっても、錠剤硬度は、その錠剤が市場での流通に充分に耐える４０Ｎ以上の硬度を有し、口腔内の崩壊時間も３０秒以内に製しうることがわかった。

［比較例２］
比較例１粒子を徐放性球形微粒子原料とし、表２に示すとおりに成分を秤取して混合し、径１０ｍｍの杵を用い、１０ｋＮの打錠圧にて重量３４０ｍｇの錠剤に成形し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を測定した。その結果、球形微粒子１００部に対して崩壊剤が１００部を下回る量の配合では、錠剤硬度を、その錠剤が市場での流通に充分に耐える４０Ｎ以上の硬度に成形することができなかった。また、充分な錠剤硬度を得るには、比較例１粒子の錠剤中の配合量を、５０重量％以下にする必要があった。

［実施例４］
ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｍ、日本曹達）１６．６７ｇを水１３５０ｇに溶解した溶液に、バラシクロビル塩酸塩３００ｇを溶解乃至懸濁したものを液体原料とし、噴霧乾燥式流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型−内筒なし）中に、給気温度９０℃、給気風量４０〜６０ｍ^３／ｈの条件でノズル口径１．２ｍｍから連続噴霧・レイヤリングを行い乾燥した後、粒子径１０５μｍ以下のものを除去してコア微粒子を得た。エチルセルロース（商品名：エトセル７、ダウ）５４ｇ及びヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ）１３．５ｇを８０重量％エタノール溶液７７６．２５ｇに溶解して苦味マスキング溶液を調製した。コア微粒子２５０ｇを転動流動型コーティング造粒機(ＭＰ−０１型)に投入し、転動流動させながら苦味マスキング溶液を噴霧し、レイヤリングを行った。この苦味マスク球形微粒子の体積基準で算出する時の平均粒子径は２３３．４μｍ、粒度分布に関する粒子径比（Ｄ_９０／Ｄ_１０）は１．９８であった。また、粒子径の算術標準偏差は７５．４μｍであり、粒子径の変動係数は３２．３％であった。本実施例のコア微粒子および苦味マスキング球形微粒子中のバラシクロビル塩酸塩含量は、それぞれ９４．７ｗｔ％および７４．６ｗｔ％であった。

次に、製した苦味マスク球形微粒子を用い、表３に示すとおりに成分を秤取して混合し、径１０ｍｍの杵を用い、１０ｋＮの打錠圧にて重量３４０ｍｇの錠剤に成形し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を測定した。その結果、球形微粒子１００部に対して崩壊剤が１００部を遙かに下回る量の配合であっても、錠剤硬度は、その錠剤が市場での流通に充分に耐える４０Ｎ以上の硬度を有し、口腔内の崩壊時間も３０秒以内に製しうることがわかった。

［実施例５］
ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ）３３．３３ｇを水７７７．７７ｇに溶解した溶液に、ジルチアゼム塩酸塩３００ｇを溶解乃至懸濁したものを液体原料とし、噴霧乾燥式流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型−内筒なし）中に、給気温度９０℃、給気風量４０〜６０ｍ^３／ｈの条件でノズル口径１．２ｍｍから連続噴霧・レイヤリングを行い乾燥した後、粒子径１０５μｍ以下のものを除去してコア微粒子を得た。アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（オイドラギットＲＬ１００、エボニック）６．１１ｇ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（オイドラギットＲＳ１００、エボニック）５４．９９ｇおよびクエン酸トリエチル（シトロフレックス２、森村商事）６．１１ｇを８０重量％エタノール溶液１１２４．２４ｇに溶解した溶液に、タルク（松村産業）を懸濁させ、放出制御溶液を調製する。コア微粒子２５０ｇを転動流動型コーティング造粒機(ＭＰ−０１型)に投入し、転動流動させながら放出制御溶液を噴霧し、レイヤリングを行った。この放出制御球形微粒子の体積基準で算出する時の平均粒子径は２５０．１μｍ、粒度分布に関する粒子径比（Ｄ_９０／Ｄ_１０）は２．０７であった。また、粒子径の算術標準偏差は８０．９μｍであり、粒子径の変動係数は３２．３％であった。本実施例のコア微粒子および放出制御球形微粒子中のジルチアゼム塩酸塩含量は、それぞれ９０．０ｗｔ％および７０．９ｗｔ％であった。

次に、製した放出制御球形微粒子を用い、表４に示すとおりに成分を秤取して混合し、径１０ｍｍの杵を用い、１０ｋＮの打錠圧にて重量３４０ｍｇの錠剤に成形し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を測定した。その結果、球形微粒子１００部に対して崩壊剤が１００部を遙かに下回る量の配合であっても、錠剤硬度は、その錠剤が市場での流通に充分に耐える４０Ｎ以上の硬度を有し、口腔内の崩壊時間も３０秒以内に製しうることがわかった。

［比較例３］
ＴＣ−５Ｒを１２ｇ、ポリソルベート８０（商品名：Ｔｗｅｅｎ８０、日光ケミカルズ）を２ｇとり精製水３３６ｇに溶かした溶液に、タルク６ｇを懸濁させて下掛けコーティング溶液を調製する。塩酸ピオグリタゾンを３３０．６ｇ、ＴＣ−５Ｒを２００ｇ、グリシン（有機合成薬品工業）を１６０ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０を１０ｇ秤量し、８０重量％エタノール溶液４７７５ｇに溶解乃至分散させてレイヤリング溶液を調製する。

アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ１００：エボニック）１５１ｇ、エチルセルロース（商品名：エトセル７、ダウ）５ｇ、軽質炭酸マグネシウム（協和化学工業）１９ｇ、ステアリン酸ナトリウム（商品名：ＰＲＵＶ、レッテンマイヤージャパン）２．５ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ）５ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：カープレックス：ＤＳＬ．ジャパン）４０．５ｇ、タルク（松村産業）１７ｇを秤量し、エタノール１２６３．５ｇと精製水１４０．５ｇの混液に溶解乃至分散させて苦味マスキング溶液を得た。

セルフィアＣＰ１０２を４７９．４ｇとり転動流動層造粒・コーティング機（ＳＦＣ‐ＭＩＮＩ：フロイント産業）に投入し、転動流動させながら上記下掛けコーティング溶液を噴霧した後、レイヤリング液を噴霧し、レイヤリングを行った。噴霧後乾燥した後、１０５μｍ以下のものを除去して、薬物レイヤリング微粒子を得た。次いで、コア微粒子６００ｇを同機に仕込み、苦味マスキング溶液を噴霧し、苦味マスク球形微粒子を得た。この球形微粒子の体積基準で算出する時の平均粒子径は２６５μｍ、粒度分布に関する粒子径比（Ｄ_９０／Ｄ_１０）は１．６３であった。また、粒子径の算術標準偏差は５９．１μｍであり、粒子径の変動係数は２２．３％であった。本比較例の薬物レイヤリング微粒子および苦味マスキング球形微粒子中の塩酸ピオグリタゾン含量は、それぞれ２７．６ｗｔ％および１９．４ｗｔ％であった。

次に、製した苦味マスク球形微粒子を用い、表５に示すとおりに成分を秤取して混合し、径１０ｍｍの杵を用い、１０ｋＮの打錠圧にて重量３４０ｍｇの錠剤に成形し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を測定した。その結果、球形微粒子１００部に対して崩壊剤が１００部を下回る量の配合では、錠剤硬度を、その錠剤が市場での使用に充分に耐える４０Ｎ以上の強度に成形することができなかった。また、充分な錠剤硬度を得るには、比較例１粒子の錠剤中の配合量を、５０重量％以下にする必要があった。

［実施例６］
実施例１粒子を用い、その７．５重量部に、麦芽糖水アメ（商品名：マルスター、林原商事）を１．８３重量部（固形分として１．４重量部）滴下練合し、水アメを薬物含有微粒子に均一に馴染ませ湿塊粒とした。得られた湿塊粒を１５ｍｍ径の円形の鋳型を用い、１ｋＮの圧力で圧縮充填して成形し取り出した後、４０℃で１２時間真空乾燥することで口腔内崩壊錠剤（質量６００ｍｇ）を製した。この錠剤の硬度は６０Ｎであり、口腔内の崩壊時間は１５秒以内であった。また、この錠剤および実施例１粒子の溶出プロファイルは図２に示すとおり同じであり、錠剤化する際の粒子に被覆された皮膜の変性は生じていないと考えられた。

［実施例７］
実施例１粒子を用い、その５．５重量部に、ポビドン（商品名：プラスドンＫ−３０、ＩＳＰジャパン）の３０％水溶液を１重量部（固形分として０．３重量部）滴下練合し、結合剤を薬物含有微粒子に均一に馴染ませ湿塊粒とした。得られた湿塊粒を１５ｍｍ径の円形の鋳型を用い、１ｋＮの圧力で圧縮充填して成形し取り出した後、４０℃で１２時間真空乾燥することで口腔内崩壊錠剤（質量６００ｍｇ）を製した。この錠剤の硬度は７０Ｎであり、口腔内の崩壊時間は１５秒以内であった。また、この錠剤および実施例１粒子の溶出プロファイルは図２に示すとおり同じであり、錠剤化する際の粒子に被覆された皮膜の変性は生じていないと考えられた。

［実施例８］
実施例４で製した苦味マスク球形微粒子を用い、その７．５重量部に、マルスターを１．８３重量部（固形分として１．４重量部）滴下練合し、水アメを薬物含有微粒子に均一に馴染ませ湿塊粒とした。得られた湿塊粒を１５ｍｍ径の円形の鋳型を用い、１ｋＮの圧力で圧縮充填して成形し取り出した後、４０℃で１２時間真空乾燥することで口腔内崩壊錠剤（質量６００ｍｇ）を製した。この製剤の硬度は６５Ｎであり、口腔内の崩壊時間は１５秒以内であった。

［実施例９］
実施例４で製した苦味マスク球形微粒子を用い、その５．５重量部に、プラスドンＫ−３０の３０％水溶液を１部（固形分として０．３重量部）を滴下練合し、結合剤を薬物含有微粒子に均一に馴染ませ湿塊粒とした。得られた湿粒塊を１５ｍｍ径の円形の鋳型を用い、１ｋＮの圧力で圧縮充填して成形し取り出した後、４０℃で１２時間真空乾燥することで口腔内崩壊錠剤（質量６００ｍｇ）を製した。この製剤の硬度は６９Ｎであり、口腔内の崩壊時間は１５秒以内であった。

［実施例１０］
ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）１９．８ｇを精製水６４０．２ｇに溶解した溶液に、アンブロキソール塩酸塩（平均粒子径約３μｍ）１６５ｇを懸濁させた溶液を液体原料とし、噴霧乾燥式流動層造粒機（パウレック：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型−内筒なし）中に、給気温度９０℃、給気風量４０〜６０ｍ^３／ｈの条件でノズル口径１．２ｍｍから連続噴霧・レイヤリングを行い乾燥した後、粒子径１０５μｍ以下のものを除去してコア微粒子を得た。この操作を２回繰り返して実施し、得た粒子を混合後以下の実験に用いた。ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ、）９．８ｇを精製水３３８．４ｇに溶解した溶液に、アンブロキソール塩酸塩（平均粒子径約３μｍ）４０ｇを懸濁させてレイヤリング溶液を調製した。オイドラギットＮＥ３０Ｄ（固形分３０％の水懸濁液：エボニック）を１１２．７５ｇ、タルク（松村産業）を３８．８２５ｇ、ＨＰＣ−Ｌを７．３５ｇをとり、これを精製水１５８．７３ｇに溶解乃至懸濁させて放出制御溶液を調製した。コア微粒子２５０ｇを転動流動層造粒機（ＭＰ−０１型）に投入し、流動させながら、レイヤリング溶液を噴霧してレイヤリング微粒子とした、次いで同機にレイヤリング微粒子２５０ｇを投入し、放出制御皮膜溶液を噴霧・コーティングし、放出制御球形微粒子を得た。この放出制御球形微粒子の体積基準で算出する時の平均粒子径は２３８．０μｍ、粒度分布に関する粒子径比（Ｄ９０／Ｄ１０）は１．９０であった。また、粒子径の算術標準偏差は７４．６μｍであり、粒子径の変動係数は３１．３％であった。本実施例のコア微粒子および放出制御球形微粒子のアンブロキソール塩酸塩含量は、それぞれ８７．８ｗｔ％および５３．７ｗｔ％であった。

放出制御球形微粒子２５０ｇを転動流動層造粒機（ＭＰ−０１型）に投入し、マルトース（商品名サンマルト−ミドリ：林原商事）２８．１２５ｇおよびポビドン（商品名：プラスドンＫ−３０、ＩＳＰジャパン）３．１２５ｇを精製水１２５ｇに溶解した溶液を噴霧し、微粒子表面へのマルトースとポビドンの被覆的造粒を行い、乾燥した。このようにして製した粒子１００部に対しＰＲＵＶ（フマル酸ステアリルナトリウム）を０．３部混合したものを、卓上錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−２００、市橋精機）にて、長径１８．６ｍｍ短径７．３ｍｍのカプセル形杵を用い、打錠圧２．５ｋＮで、1錠当たりの質量９００ｍｇ、初期硬度３４Ｎの錠剤に製した。この錠剤を恒温恒湿機（ナガノサイエンス：ＬＨ２１−１１Ｍ）を用い２５℃７５％ＲＨの加温加湿下に３時間保存した後、乾燥機（タバイエスペック：ＰＶ−２２１）を用い、５０℃で１時間乾燥した結果、硬度が９０Ｎ、口腔内崩壊時間が３０秒以内の錠剤が得られた。

［実施例１１］
ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｍ、日本曹達）１６．６７ｇ、スクラロース（商品名：スクラロースＰ、三栄源エフエフアイ）１．３５ｇ、タウマチン（商品名サンスイートＴ：三栄源エフエフアイ）０．１６ｇ及び塩化ナトリウム（鳴門塩業）５．４０ｇを精製水１３５０ｇに溶解した溶液に、バラシクロビル塩酸塩３００ｇを溶解乃至懸濁したものを液体原料とし、噴霧乾燥式流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型−内筒なし、パウレック）中に、給気温度８０℃、給気風量４０〜６０ｍ^３／ｈの条件でノズル口径１．２ｍｍから連続噴霧・レイヤリングを行い乾燥した後、粒子径４２５μｍ以上及び１０５μｍ以下のものを除去してコア微粒子を得た。エチルセルロース（商品名：エトセル４５、ダウ）９．６５ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラギットＥＰＯ、エボニック）１．７１ｇ及びヒマシ油１．１２ｇ（小堺製薬）を９０重量％エタノール溶液（エタノール９：精製水１の混合液）２３７．２７ｇに溶解してアンダーコーティング溶液を調製した。コア微粒子２５０ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型、パウレック）に投入し、給気温度５５℃、給気風量３６ｍ^３／ｈの条件で転動流動させながらアンダーコーティング溶液を噴霧した後乾燥して、アンダーコーティング球形微粒子を得た。次にメタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名：オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、エボニック）２６．０７ｇ、タルク（松村産業）３．９１ｇ及びクエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、森村商事）０．７８ｇを精製水９４．１６ｇに分散してオーバーコーティング溶液を調整した。アンダーコーティング球形微粒子２５０ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型、パウレック）に投入し、給気温度５５℃、給気風量３６ｍ^３／ｈの条件で転動流動させながらオーバーコーティング溶液を噴霧し、乾燥した後、粒子径５００μｍ以上のものを除去して放出制御微粒子を得た（この微粒子を「実施例１１粒子」と呼称する）。この放出制御微粒子の体積基準で算出する時の平均粒子径は２８８．５μｍ、粒度分布に関する粒子径比（Ｄ９０／Ｄ１０）は２．２２であった。また、粒子径の算術標準偏差は９９．５μｍであり、粒子径の変動係数は３４．５％であった。本実施例のコア微粒子および放出制御粒子中のバラシクロビル塩酸塩含量は、それぞれ９２．７ｗｔ％および８４．１ｗｔ％であった。

［実施例１２］
ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｍ、日本曹達）１２３．６ｇ、スクラロース１０．０ｇ（商品名：スクラロースＰ、三栄源エフエフアイ）、タウマチン１．２ｇ（商品名サンスイートＴ：三栄源エフエフアイ）及び塩化ナトリウム４０．０ｇ（鳴門塩業）を精製水１００００ｇに溶解した溶液に、バラシクロビル塩酸塩２２２４ｇを溶解乃至懸濁したものを液体原料とし、噴霧乾燥式流動層造粒機（ＧＰＣＧ−１５−内筒なし、パウレック）中に、給気温度８５℃、給気風量６．５ｍ^３／ｍｉｎの条件でノズル口径１．８ｍｍから連続噴霧・レイヤリングを行い乾燥した後、粒子径４２５μｍ以上及び１０５μｍ以下のものを除去してコア微粒子を得た。エチルセルロース（商品名：エトセル４５、ダウ）１９．３１ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラギットＥＰＯ、エボニック）３．４１ｇ及びヒマシ油２．２５ｇ（小堺製薬）を９０重量％エタノール溶液（エタノール９：精製水１の混合液）４７４．６ｇに溶解してアンダーコーティング溶液を調製した。コア微粒子５００ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型、パウレック）に投入し、給気温度５５℃、給気風量６０ｍ^３／ｈの条件で転動流動させながらアンダーコーティング溶液を噴霧し、乾燥した後、アンダーコーティング球形微粒子を得た。次にメタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名：オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、エボニック）５４．２２ｇ、タルク（松村産業）８．１４ｇ及びクエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、森村商事）１．６３ｇを精製水１９５．９ｇに分散してオーバーコーティング溶液を調整した。アンダーコーティング球形微粒子５２５ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型、パウレック）に投入し、給気温度５５℃、給気風量６０ｍ^３／ｈの条件で転動流動させながらオーバーコーティング溶液を噴霧し、乾燥した後、粒子径５００μｍ以上のものを除去して放出制御微粒子を得た（この微粒子を「実施例１２粒子」と呼称する）。この放出制御微粒子の体積基準で算出する時の平均粒子径は３２９．１μｍ、粒度分布に関する粒子径比（Ｄ９０／Ｄ１０）は２．９１であった。また、粒子径の算術標準偏差は１３４．２μｍであり、粒子径の変動係数は４０．７％であった。本実施例のコア微粒子および放出制御微粒子中のバラシクロビル塩酸塩含量は、それぞれ９２．７ｗｔ％および８４．１ｗｔ％であった。

［実施例１３］
実施例１１粒子８．９０部を流動層造粒機（ＦＬＯ−ＭＩＮＩ：フロイント産業）に入れ、マルトース（商品名サンマルト−ミドリ：林原商事）０．９３部及びタウマチン０．０２部（商品名サンスイートＴ：三栄源エフエフアイ）の水溶液をスプレーして造粒・乾燥した。これを１８号（目開き８５０μｍ）で整粒し、得られた整粒物に軽質無水ケイ酸（商品名アドソリダー１０１：フロイント産業）０．１０部及びステアリン酸マグネシウム（植物性：太平化学）０．０５部を加えて混合した。得られた混合末を卓上錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−２００：市橋精機）にて、長径１８．６ｍｍ短径７．３ｍｍのカプセル形杵を用い、打錠圧３．５ＫＮで、１錠当たりの質量８８０ｍｇ、初期硬度２０Ｎの錠剤を製した。つぎにこの打錠物を恒温恒湿機（ナガノサイエンス：ＬＨ２１−１１Ｍ）を用いて２５℃７５％ＲＨの加温加湿下に３時間保存した後、乾燥機（タバイエスペック：ＰＶ−２２１）を用いて５０℃で１時間乾燥し、口腔内崩壊錠剤を得た。この錠剤の硬度は２５３Ｎであり、口腔内の崩壊時間は４５秒であった。また、この錠剤および実施例１１粒子の溶出プロファイルは図３に示すとおり同じであり、錠剤化する際の粒子に被覆された皮膜の破壊は生じていないと考えられた。

［実施例１４］
実施例１１粒子８．２５部を流動層造粒機（ＦＬＯ−ＭＩＮＩ：フロイント産業）に入れ、マルトース（商品名サンマルト−ミドリ：林原商事）１．１２部、Ｄ―マンニトール（商品名マンニットＰ：三菱フードテック）０．４８部及びタウマチン０．０２部（商品名サンスイートＴ：三栄源エフエフアイ）の水溶液をスプレーして造粒・乾燥した。これを１８号（目開き８５０μｍ）で整粒し、得られた整粒物に軽質無水ケイ酸（商品名アドソリダー１０１：フロイント産業）０．０９部及びステアリン酸マグネシウム（植物性：太平化学）０．０４部を加えて混合した。得られた混合末を卓上錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−２００：市橋精機）にて、長径１８．６ｍｍ短径７．３ｍｍのカプセル形杵を用い、打錠圧６ＫＮで、１錠当たりの質量９５０ｍｇ、初期硬度２０Ｎの錠剤を製した。つぎにこの打錠物を恒温恒湿機（ナガノサイエンス：ＬＨ２１−１１Ｍ）を用いて２５℃７５％ＲＨの加温加湿下に３時間保存した後、乾燥機（タバイエスペック：ＰＶ−２２１）を用いて５０℃で１時間乾燥し、口腔内崩壊錠剤を製した。この錠剤の硬度は２０６Ｎであり、口腔内の崩壊時間は３５秒であった。また、この錠剤および実施例１２粒子の溶出プロファイルは図３に示すとおり同じであり、錠剤化する際の粒子に被覆された皮膜の破壊は生じていないと考えられた。

［実施例１５］
実施例１１粒子８．６７部、軽質無水ケイ酸（商品名アドソリダー１０１：フロイント産業）０．０２部及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名Ｌ−ＨＰＣ−ＮＢＤ２２：信越化学）０．１６部を流動層造粒機（ＦＬＯ−ＭＩＮＩ：フロイント産業）に入れ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名Ｌ−ＨＰＣ−ＮＢＤ２２：信越化学）０．８５部、スクラロース（商品名：スクラロースＰ、三栄源エフエフアイ）０．０２部及びタウマチン（商品名サンスイートＴ：三栄源エフエフアイ）０．０２部の水溶液をスプレーして造粒・乾燥した。これを１８号（目開き８５０μｍ）で整粒し、得られた整粒物にクロスポビドン（商品名：ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ）０．０６部、香料（商品名ヨーグルトコートンＤＬ９３０４４、小川香料）０．０１部、軽質無水ケイ酸（商品名アドソリダー１０１：フロイント産業）０．１２部及びステアリン酸マグネシウム（植物性：太平化学）０．０５部を加えて混合した。得られた混合末を卓上錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−２００：市橋精機）にて、長径１８．６ｍｍ短径７．３ｍｍのカプセル杵を用い、打圧１５ＫＮで、１錠当たりの質量８２０ｍｇに打錠し、口腔内崩壊製剤を製した。この錠剤の硬度は３０４Ｎであり、口腔内の崩壊時間は３１秒であった。

［実施例１６］
実施例１２粒子８．６７部、軽質無水ケイ酸（商品名アドソリダー１０１：フロイント産業）０．０２部及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名Ｌ−ＨＰＣ−ＮＢＤ２２：信越化学）０．１６部を転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型流動層仕様、パウレック）に入れ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名Ｌ−ＨＰＣ−ＮＢＤ２２：信越化学）０．８５部、スクラロース（商品名：スクラロースＰ、三栄源エフエフアイ）０．０２部及びタウマチン（商品名サンスイートＴ：三栄源エフエフアイ）０．０２部の水溶液をスプレーして造粒・乾燥した。これを１８号（目開き８５０μｍ）で整粒し、得られた整粒物にクロスポビドン（商品名：ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ）０．０６部、香料（商品名ヨーグルトコートンＤＬ９３０４４、小川香料）０．０１部、軽質無水ケイ酸（商品名アドソリダー１０１：フロイント産業）０．１２部及びステアリン酸マグネシウム（植物性：太平化学）０．０５部を加えてＶ型回転式散剤混合機（ＶＴ−２Ｖ型、瀧澤医科工業）で混合した。得られた混合末をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧ−０５１２：菊水製作所）にて、長径１８．６ｍｍ短径７．３ｍｍのカプセル杵を用い、打圧１５ＫＮで、１錠当たりの質量８２０ｍｇに打錠し、口腔内崩壊製剤を製した。この錠剤の硬度は２７７Ｎであり、口腔内の崩壊時間は３５秒であった。

Claims (14)

1. 本質的に薬物と結合剤よりなる実質上球形の薬物含有粒子と、該粒子を被覆する腸溶性皮膜、放出制御皮膜および苦味マスキング皮膜よりなる群から選ばれた機能性高分子皮膜を被覆した機能性薬物含有粒子であって、４００μｍ以下の平均粒子径を有し、体積基準で算出した粒度分布において粒子径比Ｄ_９０／Ｄ_１０が１．６５以上であるか、または粒子径の変動係数が２４％以上であることを特徴とする機能性薬物含有粒子。
2. 本質的に薬物と結合剤よりなる実質上球形の薬物を７０重量％以上含有する薬物含有粒子に機能性高分子皮膜を被覆してなり、薬物含有量が少なくとも４０重量％である請求項１の機能性薬物含有粒子。
3. 結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ビニルピロリドンの単独または共重合体、ポリビニルアルコール、またはエチルセルロースである請求項１または２の機能性薬物含有粒子。
4. 実質上球形の薬物含有粒子が１０μｍ以下の平均粒子径の薬物を含んでいる請求項１ないし３のいずれかの機能性薬物含有粒子。
5. 薬物がアンブロキソール塩酸塩であり、機能性皮膜が放出制御皮膜である請求項１ないし４のいずれかの機能性薬物含有粒子。
6. 薬物がバラシクロビル塩酸塩であり、機能性皮膜が苦味マスキング皮膜である請求項１ないし４のいずれかの機能性薬物含有粒子。
7. ａ）噴霧乾燥式流動層造粒装置を使用して、溶解または懸濁した薬物を含む結合剤の溶液から直接実質上球形の薬物含有粒子を製造する工程と、そして
   ｂ）得られた薬物含有粒子を腸溶性高分子、放出制御用高分子および苦味マスキング用高分子よりなる選ばれた機能性高分子でコーティングし、皮膜を形成する工程
   とを含む請求項１ないし６のいずれかの機能性薬物含有粒子の製造方法。
8. ａ）工程において、薬物を含む結合剤の溶液を装置の底部から中心部へ向かって上向きにスプレーすることを含む請求項７の方法。
9. 請求項１ないし６のいずれかの機能性薬物含有粒子と、錠剤のための補助成分を含んでいる硬度が少なくとも４０Ｎである錠剤。
10. 口腔内崩壊錠である請求項９の錠剤。
11. 請求項１ないし６のいずれかの機能性薬物含有粒子に、少なくとも崩壊剤と滑沢剤を添加し、圧縮成形することによりなる錠剤の製造方法。
12. 請求項１ないし６のいずれかの機能性薬物含有粒子を、結合剤および糖または糖アルコールを含む水溶液で練合し、湿った練合物を錠剤の形に成形した後、湿った成形物を乾燥することによりなる錠剤の製造方法。
13. 請求項１ないし６のいずれかの機能性薬物含有粒子を、非晶質になりうる糖類または糖アルコールで被覆した後、被覆物を５ｋＮ／ｃｍ^２以下の圧力で錠剤に圧縮成形し、成形した錠剤を加湿・乾燥することによって、非晶質の状態にある糖類を結晶状態へ変換させることよりなる錠剤の製造方法。
14. 錠剤が口腔内崩壊錠である請求項１１または１２または１３の製造方法。
    

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