ES2869323T3 - Partículas de alto contenido de fármaco recubiertas con una película de polímero funcional, comprimido que las incluye y métodos para fabricarlas - Google Patents

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Abstract

Partículas funcionales que contienen fármaco que comprenden partículas sustancialmente esféricas, que contienen fármaco que incluyen esencialmente partículas de fármaco y un aglutinante; y una película de un polímero funcional seleccionado del grupo que consiste en un polímero entérico, un polímero de control de la liberación y un polímero de enmascaramiento del sabor amargo para recubrir dichas partículas que contienen fármaco, teniendo las partículas funcionales que contienen fármaco un diámetro promedio de partícula de 400 μm o menos, una distribución del tamaño de partícula amplia, una relación del diámetro de partícula D90/D10 de las partículas funcionales que contienen fármaco con respecto a la distribución del tamaño de partícula calculada sobre una base volumétrica que es de 1,65 o más o un coeficiente de variación en los diámetros de partícula que es del 24 % o más; siendo fabricadas las partículas que contienen fármaco, en la etapa de fabricación de las partículas sustancialmente esféricas que contienen fármaco directamente, a partir de una solución del aglutinante que incluye fármaco disuelto o suspendido usando un aparato de granulación de lecho fluidizado de secado por pulverización.

Description

DESCRIPCIÓN
Partículas de alto contenido de fármaco recubiertas con una película de polímero funcional, comprimido que las incluye y métodos para fabricarlas
Campo técnico
La presente invención se refiere a partículas de alto contenido de fármaco recubiertas con una película de polímero funcional y a un comprimido que incluye las partículas de alto contenido de fármaco y, en particular, a un comprimido que se disgrega por vía oral. Además, la presente invención se refiere a un método para fabricar tales partículas de alto contenido de fármaco y a un método para fabricar el comprimido que incluye las partículas de alto contenido de fármaco.
Antecedentes de la técnica
En los últimos años, se ha defendido la importancia de mejorar el cumplimiento del paciente y, con el fin de permitir que un paciente cuya capacidad para tragar sea débil, tal como ancianos y lactantes, tome medicamentos fácilmente sin agua y aliviar la carga de la atención de administración de medicamentos impuesta a los profesionales de la salud, por ejemplo, al permitir un método simplificado de administración de fármacos en suspensión, se ha realizado de forma activa desarrollo e investigación de, por ejemplo, un comprimido que se disgrega por vía oral que se disgrega rápidamente en la cavidad bucal y cuando se introduce en el agua, se disgrega rápidamente y se dispersa en ella de forma activa.
Como los métodos para fabricar el comprimido de disgregación oral, hay tres métodos: como método de primera generación, el denominado método de secado líquido en el que el comprimido que se disgrega por vía oral se fabrica vertiendo una solución dispersa de fármaco y agente aditivo en un molde tal como una bolsa de tipo blíster y se lleva a cabo el secado; como método de segunda generación, el llamado método de moldeo en húmedo en el que los componentes constituidos por fármaco y sacáridos se forman en un grumo húmedo, el grumo húmedo se somete a un moldo de comprimidos a baja presión y, después de eso, el producto resultante se seca; y como método de tercera generación, el denominado método de compresión en seco en el que el comprimido que se disgrega por vía oral se fabrica usando un aparato de formación de comprimidos ordinario mediante el desarrollo de la funcionalidad de un comprimido que se disgrega mediante la selección de aditivos y una formulación elaborada. Todavía ahora, muchos productos se suministran empleando estos métodos de formación de comprimidos.
Como los comprimidos de disgregación oral que se han comercializado hasta ahora, hay muchos tipos de comprimidos que se disgregan por vía oral: tal como el comprimido de disgregación oral que tiene la disgregabilidad y solubilidad muy ordinarias; el comprimido de disgregación oral que se fabrica mezclando partículas de fármaco preparadas revistiendo directamente el propio fármaco con una película de enmascaramiento de sabor amargo; y el comprimido de disgregación oral que se fabrica combinando partículas finas esféricas funcionales, que se producen mediante la preparación de partículas finas del núcleo preparadas colocando capas del fármaco sobre las partículas del núcleo y recubriendo las capas externas de las partículas finas del núcleo con una película de control de la liberación, una película entérica o una película de enmascaramiento de sabor amargo.
Entre los comprimidos de disgregación oral mencionados anteriormente, en el caso del comprimido de disgregación oral que se fabrica produciendo partículas finas del núcleo preparadas colocando el fármaco en capas sobre las partículas del núcleo, recubriendo las capas externas de las partículas finas del núcleo con la película que tiene la funcionalidad del control de liberación, la capa entérica o el enmascaramiento del sabor amargo, añadiendo al menos un excipiente y un disgregante a las partículas recubiertas obtenidas como se ha mencionado anteriormente, y sometiendo el producto resultante a moldeo por compresión, si el contenido de fármaco contenido en un comprimido es grande, el comprimido se vuelve grande, lo que dificulta la toma del comprimido. Esto se debe a que la cantidad de los componentes, que no sea el fármaco, tañes como las partículas del núcleo y el material polimérico que forma la película inevitablemente se vuelve grande.
La patente japonesa n.° 3746167 desvela una sustancia granulada usada para un comprimido que se disgrega por vía oral, que se produce colocando en capas un fármaco a base de bencimidazol inestable al ácido, por ejemplo, una mezcla de lansoprazol y sal inorgánica básica a las partículas del núcleo constituidas por celulosa cristalina y lactosa y aplicando, además, un recubrimiento entérico a las mismas.
La Publicación Internacional No. WO 2004/066991 desvela un método para fabricar partículas finas entéricas de liberación sostenida usadas para un comprimido de disgregación oral, que incluye las etapas de: pulverizar una solución de hidroxipropil metilcelulosa, que contiene clorhidrato de tamsulosina, a partículas del núcleo de celulosa cristalina o similares, realizando así la superposición en capas; posteriormente, aplicar un recubrimiento de liberación sostenida sobre el mismo; y, posteriormente, aplicar un recubrimiento entérico sobre el mismo.
La publicación de solicitud de patente japonesa abierta al público n.° 2012-240917 desvela partículas finas usadas para fabricar un comprimido que se disgrega oralmente que se puede obtener colocando en capas un líquido de recubrimiento, preparado mediante la adición de fármaco en forma de sal de adición de ácido y una base orgánica o inorgánica a una solución de polímero soluble en agua, a gránulos esféricos de celulosa cristalina; secando el producto resultante; y, después de eso, aplicando una película insoluble en agua pero permeable al agua sobre el mismo. Aunque la película permeable al agua insoluble en agua que recubre las capas más externas de estas partículas finas suprime la difusión y disolución del fármaco básico en la cavidad oral, la película permeable al agua insoluble en agua se rompe en el estómago o en la parte superior del intestino delgado y el fármaco se libera de las partículas finas. En consecuencia, en un caso en el que estas partículas finas se utilicen para fabricar el comprimido de disgregación oral, ya que el fármaco no se libera en la cavidad bucal, la película aplicada sobre las partículas finas sirve como una película funcional que enmascara el sabor desagradable del fármaco.
Cada una de estas partículas obtenidas colocando el fármaco en capas sobre las partículas del núcleo de la celulosa cristalina o similar y aplicando, además, la película funcional sobre las mismas tiene una estructura de tres capas que incluye al menos una partícula del núcleo en el centro, una capa de fármaco en el exterior y la capa de polímero funcional más en el exterior y, por tanto, el diámetro de partícula de las mismas inevitablemente se vuelve grande.
Adicionalmente, una forma de cada una de las partículas de fármaco funcionales en la tecnología convencional, que tienen las partículas del núcleo, depende de la forma de cada una de las partículas del núcleo en el centro y, por lo tanto, es sustancialmente esférica, y la distribución del tamaño de las partículas es comparativamente estrecha. Por tanto, la moldeabilidad en el comprimido es inferior y para fabricar un comprimido que tenga una dureza que pueda soportar la distribución en el mercado, se requiere aumentar la relación de un excipiente que permita un fácil moldeo.
Lista de citas
Bibliografía de patentes
[Bibliografía de patente 1] Patente japonesa n.° 3746167
[Bibliografía de patente 2] Publicación internacional WO2004/066991
[Bibliografía de patente 3] Publicación de solicitud de patente japonesa abierta a inspección pública n.° 2012­ 240917
Sumario de la invención
Problema técnico
Como se ha analizado anteriormente, para aumentar el contenido total de fármaco, se requiere que un diámetro de partícula de cada una de las partículas de fármaco funcionales fabricadas por la tecnología convencional sea grande. Por lo tanto, uno de los problemas a resolver por la presente invención es proporcionar partículas de fármaco funcionales cuyo contenido de fármaco sea grande, pero cuyo diámetro de partícula sea menor que el de cada una de las partículas fabricadas por la tecnología convencional, y un método para fabricar las partículas de fármaco funcionales.
Adicionalmente, dado que la moldeabilidad en el comprimido de las partículas de fármaco funcionales mediante la tecnología convencional es baja, para fabricar un comprimido que tenga una dureza que pueda soportar la distribución en el mercado, se requiere una cantidad comparativamente grande de un excipiente cuya moldeabilidad sea alta. Por lo tanto, otro problema a resolver por la presente invención es proporcionar partículas de fármaco funcionales que no necesiten una gran cantidad del excipiente que tenga una alta moldeabilidad, a diferencia de la fabricación de las partículas por la tecnología convencional y cuya moldeabilidad es alta y un método para fabricar un comprimido y, en particular, un comprimido que se disgrega por vía oral mediante el uso de estas partículas de fármaco funcionales.
Solución al problema
Para obtener partículas de fármaco funcionales cuyo contenido de fármaco sea alto en su conjunto, se requiere que el contenido de fármaco de las partículas de fármaco antes de la aplicación de una película de polímero funcional a las mismas (estas se denominan "partículas desnudas") sea alto. Por tanto, de acuerdo con la presente invención, las partículas desnudas no contienen partículas del núcleo de celulosa cristalina o similar, usadas en la tecnología convencional. En cambio, las partículas desnudas están esencialmente constituidas por fármaco y un aglutinante, y, por lo tanto, se pueden preparar partículas cuyo contenido de fármaco sea del 70 % en peso o más. Estas partículas desnudas se preparan usando un aparato de granulación de lecho fluidizado de secado por pulverización y se preparan a partir de una solución del aglutinante en la que se disuelve o suspende el fármaco. Cuando la solución de aglutinante que contiene el fármaco se pulveriza en este aparato y se hace chocar con un flujo de aire a alta temperatura que hace fluir neblina hacia el aparato, la neblina se seca instantáneamente, se convierte en partículas finas iniciales constituidas por el fármaco y el aglutinante y forma un lecho fluidizado. Cuando se continúa la pulverización de la solución aglutinante que contiene el fármaco, las partículas finas iniciales se colocan en capas con el fármaco y el aglutinante y crecen hasta convertirse en partículas desnudas cuyo diámetro de cada partícula es comparativamente grande. Por otra parte, se forman secuencialmente nuevas partículas finas iniciales a partir de una parte de la neblina y el crecimiento por capas del fármaco y el aglutinante comienza de manera retardada. Por tanto, la distribución del tamaño de partícula de las partículas desnudas producidas por este proceso se vuelve amplia, en comparación con las partículas desnudas en la tecnología convencional que se forman aplicando las capas alrededor de las partículas del núcleo de forma esférica.
Se aplica una película de polímero para impartir la funcionalidad de una propiedad de liberación sostenida, una propiedad entérica, una propiedad de enmascaramiento del sabor amargo, o similar, a las partículas desnudas constituidas esencialmente por el fármaco y el aglutinante, que se producen como se ha descrito anteriormente, por lo que se proporcionan partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con la presente invención.
Las partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con la presente invención permiten aumentar el contenido de fármaco y reducir el diámetro de partícula, en comparación con las de las partículas funcionales del fármaco en la tecnología convencional. Por ejemplo, el contenido de fármaco puede ser del 40 % en peso o más y el diámetro promedio de las partículas puede ser de 400 pm o menos, permitiendo así la miniaturización.
Además, la distribución del tamaño de partícula de las partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con la presente invención es amplia, en comparación con la de las partículas funcionales que contienen fármaco en la tecnología convencional. Esto se debe a que, como se ha descrito anteriormente, se usan partículas desnudas cuya distribución de tamaño de partícula es amplia debido a las diferencias en los grados de crecimiento. Por tanto, con respecto a la distribución del tamaño de partícula de las partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con la presente invención, es decir, las partículas desnudas recubiertas con el polímero funcional, una relación del diámetro de partícula D90/D10 calculada sobre una base volumétrica es 1,65 o más en general o un coeficiente de variación en los diámetros de partículas es del 24 % o más en general. En este caso, la "relación del diámetro de partícula D90/D10" significa una relación entre un diámetro de partícula a una acumulación del 90 % y un diámetro de partícula a una acumulación del 10 %, desde el lado de las partículas finas, de tamaños de partículas acumulados calculados sobre una base volumétrica y el "coeficiente de variación en los diámetros de las partículas" es un valor obtenido midiendo los diámetros de las partículas usando un aparato de medición de la distribución del diámetro de las partículas del tipo de difracción/dispersión por láser, que luego se calculan sobre una base volumétrica y dividiendo una desviación estándar aritmética de los diámetros de las partículas por el diámetro promedio de las partículas, expresándose el valor en %.
Como se ha descrito anteriormente, dado que las partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con la presente invención tienen la distribución de tamaño de partículas más amplia que la de la tecnología convencional y no tienen partículas del núcleo duro en el centro, la moldeabilidad en el comprimido es mayor que la de la tecnología convencional. Por tanto, incluso cuando se reduce la cantidad del excipiente cuya moldeabilidad es alta y la proporción de partículas funcionales que contienen fármaco es del 50 % al 90 % del peso total de un comprimido, se hace posible fabricar un comprimido que tenga un grado de dureza que permita que el comprimido resista la distribución en el mercado y, en particular, un comprimido que se disgrega por vía oral mediante moldeo por compresión. Como métodos de formación de comprimidos en este caso, se puede adoptar cualquiera de los métodos (i) a (iii) descritos a continuación:
(i) un método de formación de comprimidos de uso habitual en el que se añaden al menos un disgregante y un lubricante a las partículas de fármaco funcionales, y la mezcla resultante se somete a moldeo por compresión (método de compresión en seco);
(ii) un método de moldeo en húmedo en el que se añade una solución acuosa que incluye un aglutinante y un sacárido o alcohol de azúcar a las partículas de fármaco funcionales, el producto resultante se amasa, la sustancia amasada en húmedo se moldea a baja presión en un comprimido y, después de eso, se seca el comprimido; o (iii) un método de secado por humidificación en el que las partículas de fármaco funcionales se mezclan o se recubren con un sacárido o alcohol de azúcar que puede ser amorfo, después de eso, el producto resultante se comprime a baja presión empleando un método de compresión en seco en un comprimido, el comprimido se humedece una vez y luego se seca el comprimido humidificado, para aumentar la dureza.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un diagrama esquemático que ilustra un método de pulverización de una materia prima líquida a un aparato de granulación de lecho fluidizado de secado por pulverización.
La Figura 2 es un gráfico que muestra los perfiles de disolución de un comprimido en el ejemplo 6 y un comprimido en el Ejemplo 7.
La Figura 3 es un gráfico que muestra los perfiles de disolución de un comprimido en el ejemplo 13 y un comprimido en el Ejemplo 14.
Descripción de las realizaciones
Proceso 1: Producción de partículas finas de núcleo (partículas desnudas)
El fármaco que puede usarse en la presente invención no está limitado en la medida en que el fármaco se administra por vía oral. Sin embargo, cuando el fármaco se comprime en un comprimido que se disgrega por vía oral, es adecuado un fármaco que requiere la provisión de la funcionalidad de una propiedad de enmascaramiento del sabor amargo, una propiedad entérica y/o una propiedad de liberación sostenida para partículas disgregadas, o al que, preferentemente, se proporciona la funcionalidad de estas.
Una materia prima líquida en la que el fármaco se disuelve o suspende en una solución aglutinante se granula en partículas finas del núcleo (partículas desnudas) usando un aparato de granulación de lecho fluidizado secado por pulverización. El aparato que se va a usar se ha usado en la industria farmacéutica para granular gránulos para formar comprimidos en general y también se puede usar para fabricar partículas de fármaco en la tecnología convencional que se granulan colocando el fármaco en capas sobre las partículas del núcleo de celulosa cristalina o similar. A diferencia de la tecnología convencional, sin embargo, dado que no hay un lecho fluidizado de partículas del núcleo, se requiere que, en lugar de esto, las partículas finas iniciales se formen inicialmente a partir de la materia prima líquida, la mezcla del fármaco y el aglutinante se coloque en capas alrededor y se haga que el producto resultante crezca en partículas grandes. Por tanto, en la medida en que la materia prima líquida se pulveriza como neblina desde una boquilla hacia la parte central del aparato, la posición de la boquilla es arbitraria. Sin embargo, un método de pulverización desde la parte inferior en el que la boquilla se sitúa en la parte central de la parte inferior del aparato y la neblina se pulveriza hacia arriba a lo largo del eje central del aparato es el más preferible.
La Figura 1 es un diagrama esquemático que ilustra un método de pulverización del líquido en el aparato de granulación de lecho fluidizado de secado por pulverización. En la Figura 1, una vista (a) ilustra un método de pulverización desde la parte inferior sin cilindro interior; una vista (b) ilustra un método de pulverización con inclinación; una vista (c) ilustra un método de pulverización desde la parte superior; y una vista (d) ilustra un método de pulverización desde la parte inferior con cilindro interior instalado. El método de pulverización desde la parte inferior y, en particular, el método de pulverización desde la parte inferior (a) sin cilindro interior es el más adecuado para la presente invención.
Sólo se requiere que una cantidad de mezcla del aglutinante en la materia prima líquida sea una cantidad que permita que los componentes del fármaco y similares disueltos o suspendidos en la solución aglutinante se adhieran integralmente entre sí después de la pulverización y el secado. La cantidad de mezcla del 20 % en peso o menos con respecto al peso de los componentes del fármaco y similares disueltos o suspendidos en el mismo es suficiente, y es preferible la cantidad de mezcla del 3 al 10 % en peso.
Es preferible que un disolvente para la materia prima líquida, usado al producir las partículas finas del núcleo, sea agua. Sin embargo, es admisible usar un disolvente orgánico como un alcohol. Solo se requiere que el aglutinante sea cualquier aglutinante usado para la preparación farmacéutica ordinaria y, por ejemplo, el aglutinante puede ser hidroxipropil-celulosa, hidroxipropil metil celulosa, un homopolímero o un copolímero de vinilpirrolidona, alcohol polivinílico, etil celulosa o similares.
En un caso en el que las partículas finas de núcleo se produzcan empleando este método, la producción comienza con la generación de partículas finas elementales nebulosas que se generan al pulverizar inicialmente gotas de la materia prima líquida desde una boquilla de pulverización directamente al interior del aparato y solidificar las gotículas; la producción se somete a una zona horaria en el que la superposición en capas de las gotículas de la materia prima líquida a las partículas finas elementales, la generación de núcleos de partículas finas preparadas mediante la superposición en capas, el crecimiento de las mismas y la generación de nuevas partículas finas elementales están presentes de manera mixta; y, después de eso, finalmente, la superposición en capas se aplican a los núcleos de partículas finas de un lecho fluidizado, obteniendo así partículas finas de núcleo. En este caso, la zona horaria en la que la generación y el crecimiento de los núcleos de partículas finas y la generación de las nuevas partículas finas elementales están presentes de manera mixta es larga. Por tanto, cuando con respecto a las partículas finas de núcleo producidas empleando el método de acuerdo con la presente invención, los diámetros de partículas se miden sobre una base volumétrica, un diámetro promedio de partícula es, de 400 pm o menos, una relación del diámetro de partícula D90/D10 con respecto a la distribución del tamaño de partícula calculada sobre una base volumétrica es 1,65 o más o un coeficiente de variación en los diámetros de partículas es del 24 % o más, y, por tanto, se muestra la primera característica en que la distribución del tamaño de partícula es amplia.
Adicionalmente, las partículas finas de núcleo producidas por este método se obtienen básicamente mediante la pulverización continua de la materia prima líquida en la que el fármaco está suspendido o disuelto en la solución que tiene el aglutinante disuelto en ella directamente en el lecho fluidizado, por ejemplo, empleando el método de pulverización desde la parte inferior; e incluyen principalmente los dos componentes del fármaco y el aglutinante. Por lo tanto, se muestra la segunda característica en que las partículas tienen elasticidad y en que es posible hacer un alto contenido de fármaco, que supera con creces el 70 % en peso.
Básicamente, la materia prima líquida se obtiene suspendiendo o disolviendo el fármaco en la solución que tiene el aglutinante disuelto en ella. En el caso de que él fármaco funcione mediante suspensión, para hacer crecer partículas finas del núcleo, cada una de las cuales con un estado de superficie esférica lisa mientras se aplican las capas a las partículas finas elementales, se requiere que un diámetro promedio de partícula del fármaco sea de 15 pm o menos y, preferentemente, sea de 10 pm o menos. Adicionalmente, además del fármaco y el aglutinante, un material para la preparación de productos farmacéuticos, tal como un sacárido, un alcohol de azúcar, ácido silícico anhidro ligero y dióxido de silicio hidratado, se puede usar libremente según sea necesario disolviéndolo o suspendiéndolo en la materia prima líquida. Adicionalmente, al pulverizar la materia prima líquida al lecho fluidizado, con la condición de que la variación en los tamaños de partícula de las partículas finas de núcleo que se van a producir se encuentre en un intervalo de acuerdo con la presente invención, un material para la preparación de productos farmacéuticos, cuyo diámetro promedio de partícula es de 50 pm o menos, también se puede suspender en el lecho fluidizado.
Proceso 2: Recubrimiento de partículas finas de núcleo con un polímero funcional
Las partículas finas esféricas funcionales (partículas que contienen fármaco funcional) de acuerdo con la presente invención pueden obtenerse recubriendo las partículas finas de núcleo producidas en el Proceso 1 con una película de polímero funcional usando un aparato tal como un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado en tambor. Un diámetro promedio de partícula de las partículas finas esféricas funcionales producidas como se ha mencionado anteriormente es superior a 400 pm o menos.
Al recubrir las partículas finas de núcleo con una película de control de la liberación, una película entérica o una película de enmascaramiento de sabor amargo, cuando se requiere suavidad en las superficies de las partículas finas del núcleo, antes del recubrimiento, los estados de la superficie de las partículas finas del núcleo se pueden suavizar más libremente, de modo que se pulverice una solución en la que se disuelva o suspenda en agua una mezcla de un fármaco y un aglutinante o una mezcla de un aglutinante y un agente edulcorante, y similares, a las partículas finas del núcleo mediante el uso del aparato de recubrimiento de lecho fluidizado en tambor, aplicando de este modo más capas y recubrimiento de sellado a las partículas finas del núcleo.
Con respecto a la película funcional, tal como la película de control de la liberación, la película entérica y la película de enmascaramiento de sabor amargo, aplicando el recubrimiento de cada una de la película de control de la liberación y la película entérica cuya cantidad es equivalente a aproximadamente el 40 % en peso de un peso de las partículas finas del núcleo o aplicando el recubrimiento de la película de enmascaramiento de sabor amargo cuya cantidad es del 5 al 40 % en peso del peso de las partículas finas del núcleo, se pueden lograr funciones farmacéuticas como las partículas finas funcionales. Un disolvente usado al recubrir con la película funcional puede ser agua o un disolvente orgánico.
En las partículas finas del núcleo, una pequeña cantidad de núcleos de partículas finas están inevitablemente presentes de manera mixta. Al aplicar el recubrimiento de la película funcional, los núcleos de partículas finas se suspenden fuera de la zona de una capa de tambor de las partículas finas del núcleo para ser realmente pulverizadas con gotículas en un tanque de recubrimiento del aparato de recubrimiento de lecho fluidizado en tambor y no se puede aplicar ni siquiera el recubrimiento de la película funcional. Por tanto, se desea eliminar la pequeña cantidad de los núcleos de partículas finas. En realidad, la cantidad de estos núcleos de partículas finas es pequeña, por lo que es poco probable que ejerzan alguna influencia sobre el diámetro promedio de las partículas y la distribución del tamaño de las partículas finas del núcleo.
Como agente de película de control de la liberación, se usa etil celulosa; un polvo de copolímero de polietilacrilatometilmetacrilato-cloruro de trimetilamonio; y una dispersión acuosa que contiene, en forma de látex, etil celulosa, un copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo-cloruro de trimetilamoniometilo y un copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo; o similares.
Como agente de película entérica, hay un ftalato de hidroxipropil metil celulosa; acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa; un copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo; un copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de etilo; un copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo; o similares. Por supuesto, cada uno de estos se disuelve usando un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, isopropanol y diclorometano para su uso, y una dispersión acuosa que contiene en forma de látex cada uno de estos polímeros insolubles en agua también se puede usar libremente.
Como agente de película de enmascaramiento de sabor amargo, se pueden usar cada uno de los agentes de película de control de la liberación y agentes de película entérica, por supuesto, acetato de polivinilacetal dietilamino; se puede usar un copolímero de metacrilato de metilo-metacrilato de butilo-metacrilato de dimetilaminoetilo, o similares.
Las partículas finas esféricas funcionales producidas como se ha descrito anteriormente son partículas finas funcionales de alto contenido. Por tanto, se puede reducir la cantidad de partículas finas funcionales contenidas en un comprimido y, por lo tanto, es fácil fabricar un comprimido que tenga un tamaño que resista el uso práctico, proporcionando así mérito.
Además, el diámetro promedio de partícula de estas partículas finas esféricas funcionales es de 400 pm o menos, y la relación del diámetro de partícula (D90/D10) calculada sobre una base volumétrica con respecto a la distribución del tamaño de partícula es de 1,65 o más, o el coeficiente de variación en los diámetros de partículas es del 24 % o más. Por lo tanto, esta amplia distribución de tamaño de partícula y la elasticidad de la misma se convierten en méritos distinguidos para la fabricación de comprimidos que contienen estas partículas finas esféricas funcionales.
Cuando los comprimidos se fabrican mediante un método de secado usando las partículas finas esféricas funcionales producidas por el método convencional, se requiere la adición de un excipiente, un disgregante, un lubricante y otro aditivo de uso común, y se lleva a cabo compresión por presurización, fabricando así comprimidos o comprimidos que se disgregan por vía oral. Las partículas finas esféricas funcionales de acuerdo con la presente invención, sin embargo, se caracterizan por que la distribución del tamaño de partícula no es nítida y los tamaños de las partículas son desiguales, y las partículas tienen elasticidad, las partículas finas esféricas funcionales son excelentes en la moldeabilidad y, por lo tanto, no es necesario añadir el excipiente que mejore la moldeabilidad para la fabricación de los comprimidos, y mediante la adición de solo el disgregante y el lubricante, se pueden fabricar los comprimidos o los comprimidos de disgregación oral.
Proceso 3: Fabricación de un comprimido de disgregación oral
Cuando se fabrican comprimidos como los comprimidos de disgregación oral, en el método de secado ordinario, además de partículas finas esféricas funcionales, se añaden sacáridos y alcoholes de azúcar que son ventajosos en términos de moldeabilidad y una propiedad de disgregación y, además, se añaden y mezclan un disgregante y un lubricante, realizando así la formación de comprimidos. De acuerdo con la presente invención, dado que las partículas finas esféricas funcionales tienen la distribución del tamaño de partícula y la elasticidad que es ventajosa en la moldeabilidad, se establece un contenido de partículas finas esféricas funcionales en un comprimido en del 50 % al 90 % en peso, preferentemente, se establece en del 60 % al 90 % en peso, y, lo más preferentemente, se establece en del 65 % al 85 % en peso, y, como otros componentes, se añaden y se mezclan un disgregante y una pequeña cantidad de lubricante para evitar la adhesión para comprimirlo, permitiendo así comprimidos de disgregación oral de pequeño tamaño que tienen una dureza y una propiedad de disgregación necesarias. Por supuesto, es indiscutible que, según sea necesario, para que el sabor sea agradable según corresponda, teniendo en cuenta los comprimidos de pequeño tamaño, se pueden mezclar aditivos farmacéuticos tales como sacáridos y alcoholes de azúcar, agentes de enmascaramiento del sabor, agentes aromatizantes y similares en un intervalo en el que la cantidad total de aditivos para la formación de comprimidos no exceda el peso de las partículas finas esféricas funcionales.
Adicionalmente, una solución en la que un aglutinante soluble en agua, se disuelve un sacárido o un alcohol de azúcar en agua a las partículas finas esféricas funcionales de acuerdo con la presente invención; el producto resultante se amasa mediante un método en húmedo, preparando así gránulos húmedos; los gránulos húmedos se solidifican mediante moldes para que tengan tamaños fijos; y, después de eso, se realiza el secado, permitiendo así que se produzcan comprimidos con una dureza suficiente. En este caso, debido a que dichas partículas finas esféricas están unidas a través de la fuerza de unión del aglutinante soluble en agua, el sacárido o el alcohol de azúcar, no es necesario añadir otros aditivos para la formación de comprimidos. Por tanto, se pueden obtener comprimidos de tamaño realmente pequeño cuya cantidad de partículas finas esféricas funcionales contenidas en un comprimido supere el 80 % en peso. En el método de compresión por secado convencional, dado que se requiere una presión de compresión de 7,5 kN/cm2 o más para la solidificación, es necesario prestar atención a la deformación de las partículas finas tras la compresión. A diferencia de esto, en este método de secado por moldeo en húmedo, dado que la presión aplicada de 2 kN/cm2 o menos es suficiente, la carga ejercida sobre las partículas finas es pequeña, lo que hace que la deformación de las partículas apenas se produzca y las funciones de las partículas finas esféricas funcionales, tal como la propiedad de liberación sostenida, la propiedad de entéricas y el enmascaramiento del sabor amargo no se modifican por la presión aplicada sobre el moldeo por compresión. Por lo tanto, los comprimidos de pequeño tamaño que tienen las funciones específicas se pueden obtener fácilmente, de ahí que este método sea extremadamente útil.
Los comprimidos fabricados empleando el método de secado por moldeo en húmedo se solidifican con el aglutinante soluble en agua, el sacárido o el alcohol de azúcar que actúa como aglutinante. Cuando estos componentes se devuelven al agua, los componentes se disgregan fácilmente, logrando así una propiedad de disgregación rápida, y, también en este punto, es ventajoso.
Además, se ha descubierto que dado que las partículas finas funcionales de acuerdo con la presente invención son excelentes en la moldeabilidad y tienen las propiedades que permiten una fácil solidificación, cuando dichas partículas finas esféricas funcionales se recubren con el sacárido que puede ser amorfo; el producto resultante se solidifica en formas de comprimidos bajo la presión de compresión de 7,5 kN/cm2 o menos mediante el método de secado; y, después de eso, se realizan la humidificación y el secado, lo que permite la fabricación de comprimidos con la dureza suficiente que resista la distribución en el mercado. En este caso, con respecto al peso de las partículas finas funcionales, aproximadamente el 10 % en peso del sacárido se mezcla con ellas, y dichas partículas finas esféricas se unen mediante la fuerza de unión del sacárido. Por tanto, no es necesario añadir otros aditivos para la formación de comprimidos y se pueden obtener comprimidos de tamaño realmente pequeño cuya cantidad de partículas finas esféricas funcionales contenidas en un comprimido supere el 80 % en peso. En el caso de partículas finas esféricas funcionales, cuyos núcleos son celulosa cristalina o similares, fabricadas empleando el método en la tecnología convencional, dado que la moldeabilidad de las mismas es inferior, incluso cuando las partículas finas esféricas funcionales están recubiertas con el sacárido amorfo, después de que las partículas finas esféricas funcionales se sometan al moldeo por compresión tal como están, las partículas finas esféricas funcionales no tienen una dureza que permita extraer las partículas finas esféricas funcionales de una máquina de formación de comprimidos. A diferencia de esto, también se ha descubierto que solo añadiendo una pequeña cantidad del lubricante a las partículas finas recubiertas con el sacárido amorfo de acuerdo con la presente invención, los comprimidos que tienen la fuerza que permite que los comprimidos sean extraídos de la máquina de formación de comprimidos después de la aplicación de la baja presión de 7,5 kN/cm2 o menos se pueden fabricar y, por lo tanto, llevando a cabo la absorción de humedad y posteriormente el secado de los comprimidos, se desarrolla la mejora de la fuerza de unión que se atribuye a la recristalización del sacárido, lo que permite que se fabriquen comprimidos que tengan la resistencia suficiente. En este caso, se obtienen grandes méritos en cuanto a que solo dos componentes de las partículas finas esféricas funcionales y el sacárido amorfo se usan y se comprimen en el comprimido y el producto resultante se somete a humidificación y secado, lo que permite la fabricación de los comprimidos de disgregación oral y con la resistencia suficiente; y dado que la presión aplicada sobre el moldeo en los comprimidos es la presión baja de 7,5 kN/cm2 o menos, y preferentemente, 5 kN/cm2 o menos, no es necesario preocuparse por la destrucción de la propiedad de liberación sostenida, la propiedad de entéricos y la función de enmascaramiento del sabor amargo de las partículas finas esféricas funcionales por la presión de compresión. Como método de recubrimiento del sacárido amorfo, es preferible un método en el que el sacárido que está en un estado cristalino que permite que el sacárido sea amorfo se disuelva en un disolvente, las partículas finas funcionales se recubren con esto y se lleva a cabo el secado. La cantidad añadida del sacárido amorfo del 30 % en peso o menos y, preferentemente, del 20 % o menos con respecto al peso de las partículas finas esféricas funcionales es suficiente y la cantidad de las partículas finas esféricas funcionales en un comprimido excede el 75 % en peso, consiguiendo así la miniaturización de los comprimidos.
En los comprimidos fabricados empleando el método de secado por humidificación por moldeo a baja presión, el sacárido es el aglutinante para la formación de comprimidos. El sacárido se disuelve rápidamente en agua y desarrolla la acción como disgregante, logrando así la propiedad de disgregación rápida y permitiendo obtener fácilmente los comprimidos de disgregación oral.
Al fabricar los comprimidos mediante el empleo de este método de secado por humidificación por moldeo a baja presión, se ha descubierto el método para fabricar las partículas finas esféricas funcionales que son excelentes en cuanto a la moldeabilidad y este método es el método de formación de comprimidos particularmente característico que se basa en las características de dichas partículas finas esféricas funcionales de la manera más alta y conduce al método de fabricación de los comprimidos de pequeño tamaño.
La presente invención desvelada anteriormente es particularmente eficaz como el método en el que el fármaco cuyo contenido de fármaco es alto se usa para preparar las partículas finas esféricas funcionales; y los comprimidos o comprimidos de disgregación oral que tienen dichas partículas finas esféricas funcionales mezcladas en ellos y son de tamaño pequeño se fabrican mediante el método de secado, el método de secado por moldeo en húmedo o el método de secado por humidificación por moldeo a baja presión. Evidentemente, también se usa fármaco cuyo contenido es bajo para preparar partículas finas esféricas funcionales empleando el método equivalente a la presente invención; y usando dichas partículas finas, se pueden fabricar comprimidos o comprimidos de disgregación oral empleando el método de formación de comprimidos de acuerdo con la presente invención.
En la presente invención, el comprimido de disgregación oral significa un comprimido que se disgrega en la cavidad bucal, específicamente en un plazo de un minuto y, preferentemente, 45 segundos. Para la disgregación de la manera mencionada anteriormente, se requiere añadir al menos el disgregante y el lubricante al mismo y realizar el moldeo por compresión. En el caso de que se utilicen las partículas finas esféricas funcionales de acuerdo con la presente invención y los comprimidos de disgregación oral se fabriquen mediante la compresión de presurización mediante el método de secado, solo añadiendo el disgregante cuya cantidad es de aproximadamente 0,65 partes en peso o menos con respecto a la cantidad añadida de las partículas finas esféricas funcionales de 1 parte en peso y una pequeña cantidad de lubricante para evitar que el mortero se pegue, los comprimidos de disgregación oral que tienen la dureza suficiente y la propiedad de disgregación deseada se pueden fabricar fácilmente.
Como disgregante, de forma arbitraria se usa un almidón, carmelosa, carmelosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución o similares de forma individual o en combinación de cualquiera de los mismos. Adicionalmente, también se puede usar un disgregante que tenga un concepto de comprimido efervescente. En el caso de los comprimidos de disgregación oral, dado que la palatabilidad, una propiedad de disgregación y el gusto son importantes, evidentemente, a ellos se les puede añadir un agente edulcorante, un agente enmascarador del sabor o similar.
En el caso de que las partículas finas esféricas funcionales se sometan al moldeo por compresión mediante el método de secado, los comprimidos que tienen la suficiente resistencia del comprimido y la propiedad de disgregación favorable se pueden fabricar empleando el método en el que solo se añade el disgregante y se lleva a cabo el moldeo, tal como se ha descrito anteriormente. Aparte del disgregante, sin embargo, es arbitrario añadir el vehículo, tal como el sacárido y el alcohol de azúcar, según sea necesario, y realizar la formación de comprimidos.
En el caso del método de secado, se puede añadir al menos un tipo de disgregante y lubricante a las partículas finas esféricas funcionales, se pueden añadir arbitrariamente azúcar o alcohol de azúcar y un agente edulcorante o similar, y se puede realizar la formación de comprimidos. Sin embargo, es conveniente someter estos aditivos que excluyen el lubricante e incluyen las partículas finas funcionales o solo estos aditivos a granulación usando un líquido aglutinante, tal como una solución de almidón pregelatinizada adecuadamente y realizar el secado, preparando así partículas; para añadir las partículas preparadas; y realizar la formación de comprimidos.
Adicionalmente, usando las partículas finas esféricas funcionales de acuerdo con la presente invención, los comprimidos se pueden fabricar empleando el llamado método de secado por moldeo en húmedo en el que el aglutinante soluble en agua, de forma tal que el homopolímero o copolímero de vinilpirrolidona, el compuesto de hidroxipropil-celulosa, el almidón y el alcohol polivinílico y la solución en la que el sacárido, tal como sucralosa, maltosa, fructosa, maltitol, xilitol, sorbitol y lactitol o el alcohol de azúcar, se disuelve en agua se añaden a dichas partículas finas; el producto resultante se amasa mediante el método en húmedo, preparando así los gránulos húmedos; los gránulos húmedos preparados son solidificados por los moldes para que tengan tamaños fijos; y, después de eso, se realiza el secado. Como método de secado, en general, se adopta el secado al aire a una temperatura de 30 °C a 60 °C.
Además, usando las partículas finas esféricas funcionales de acuerdo con la presente invención, los comprimidos se pueden fabricar empleando el llamado método de secado por humidificación por moldeo a baja presión en el que el sacárido, tal como maltosa, sorbitol, trehalosa, lactitol, fructosa y glucosa, que está en estado cristalino permitiendo que el sacárido sea amorfo se disuelve en el disolvente; esto se pulveriza sobre las partículas finas funcionales, aplicando así el recubrimiento; se realiza el secado; se añade una pequeña cantidad de lubricante, tal como estearato de magnesio, a las partículas preparadas; el producto resultante se somete a una presión de compresión de 5 kN/cm2 o menos para comprimirlo en comprimidos; y los comprimidos se someten a la humidificación; y, después de eso, los comprimidos se someten al secado. Este es un método en el que el sacárido en estado amorfo se convierte en el sacárido en un estado cristalino, lo que hace que el sistema sea estable y, como resultado, se mejora la resistencia de los comprimidos, obteniendo así los comprimidos que tienen la resistencia suficiente que resista la distribución en el mercado. Las condiciones de humidificación son del 40 al 100 % de HR bajo la condición de una temperatura de 20 °C a 50 °C y, preferentemente, es del 50 al 90 % de HR bajo la condición de una temperatura de 20 °C a 40 °C. Como condición de secado, se adopta, preferentemente, el secado al aire entre 30 °C y 60 °C.
En el caso de los comprimidos fabricados empleando el método de secado por moldeo en húmedo y el método de secado por humidificación por moldeo a baja presión, dichas partículas finas esféricas están unidas por la fuerza de unión del aglutinante soluble en agua, el sacárido y el alcohol de azúcar, y cuando se devuelve al agua, estos ejercen su acción como disgregantes. Por lo tanto, no es necesario añadir otros aditivos para la formación de comprimidos y se pueden obtener comprimidos de tamaño realmente pequeño cuya cantidad de partículas finas esféricas funcionales contenidas en un comprimido supere el 80 % en peso. Por supuesto, para hacer agradable la palatabilidad en la cavidad oral, evidentemente, el agente edulcorante, el agente de enmascaramiento del sabor y similares se pueden mezclar y también es arbitrario mezclar otros aditivos para formar comprimidos según sea necesario.
En el caso de los comprimidos fabricados empleando el método de secado por moldeo en húmedo y el método de secado por humidificación por moldeo a baja presión, teniendo en cuenta la mejora de la resistencia y la propiedad de disgregación rápida de los comprimidos, por ejemplo, es arbitrario mezclar y usar el sacárido y el aglutinante soluble en agua o el sacárido y el alcohol de azúcar. Como la cantidad mezclada del sacárido, el alcohol de azúcar y el aglutinante soluble en agua, es suficiente el 25 % en peso o menos o, preferentemente, el 20 % en peso o menos con respecto al peso de las partículas finas esféricas funcionales, logrando así la miniaturización.
[Ejemplos]
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se ilustrará mediante el uso de ejemplos que no pretenden ser limitación alguna. En los ejemplos, "parte/partes" y "%" se expresan en peso, a menos que se especifique lo contrario.
[Ejemplo 1] Se preparó una materia prima líquida suspendiendo 165 g de clorhidrato de ambroxol (diámetro promedio de partícula: aproximadamente 3 pm) en una solución en la que 19,8 g de hidroxipropilcelulosa (nombre comercial: HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) se disolvieron en 640,2 g de agua purificada; la materia prima líquida preparada se pulverizó continuamente en una máquina granuladora de lecho fluidizado de secado por pulverización (modelo MP-01-SPC sin cilindro interno, Powrex Corporation) en las condiciones de una temperatura del aire de entrada a 90 °C y un caudal de aire de entrada de 40 a 60 m3/h desde una boquilla con un diámetro del orificio de 1,2 mm, realizando así la superposición en capas; se llevó a cabo el secado; y, después de eso, se eliminaron las partículas que tenían cada una un diámetro de partícula de 105 pm o menos, obteniendo así partículas finas del núcleo. La operación descrita anteriormente se realizó dos veces, las partículas obtenidas se mezclaron y, después de eso, las partículas obtenidas se usaron en los experimentos que se describen a continuación. Se preparó una solución de superposición en capas suspendiendo 40 g de clorhidrato de ambroxol (diámetro promedio de partícula: aproximadamente 3 pm) en una solución en la que 9,8 g de hidroxipropil-celulosa (nombre comercial: HPC-L) se disolvieron en 338,4 g del agua purificada. Se preparó una solución de recubrimiento de sellado disolviendo 5,25 g de hidroxipropil metil celulosa (nombre comercial: TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y 2,25 g de sucralosa (nombre comercial: Sucralose P, San-Ei Gen F.F.I., Inc.) en 142,5 g de agua purificada. Se preparó una solución de película de control de la liberación disolviendo 85,71 g de etil celulosa (nombre comercial: ETHOCEL 10, Dow) y 26,79 g de hidroxipropil metil celulosa (nombre comercial: TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en 1.293,75 g de una solución de etanol al 80 % en peso (mezcla líquida de etanol 8: agua purificada 2). Las partículas finas del núcleo, cuya cantidad era de 250 g, se introdujeron en la máquina granuladora de recubrimiento de lecho fluidizado en tambor (Powrex Corporation: modelo MP-01), y mientras se hace fluir, la solución de aplicación de capas se pulverizó sobre las mismas, preparando así las partículas finas en capas. Posteriormente, las partículas finas en capas cuya cantidad era 250 g se introdujeron en la máquina granuladora de lecho fluidizado en tambor (Powrex Corporation: modelo MP-01), se pulverizó la solución de recubrimiento de sellado para recubrimiento, preparando así el recubrimiento de sellado de partículas finas. Después de eso, posteriormente, la solución de película de control de la liberación se pulverizó sobre las mismas para recubrimiento, obteniendo así partículas finas esféricas que tienen una propiedad de liberación sostenida (estas partículas finas se denominan "partículas del Ejemplo 1"). Un diámetro promedio de partícula de estas partículas finas esféricas que tienen la propiedad de liberación sostenida calculada sobre una base volumétrica fue 247,7 pm y una relación del diámetro de partícula (D90/D10) de las mismas con respecto a la distribución del tamaño de partícula fue 1,83. Adicionalmente, una desviación estándar aritmética de los diámetros de las partículas fue de 69,6 pm y el coeficiente de variación de los diámetros de las partículas fue del 28,1 %. En el Ejemplo 1, el contenido de clorhidrato de ambroxol en las partículas finas del núcleo y las partículas finas esféricas que tienen la propiedad de liberación sostenida fueron del 87,8 % en peso y el 59,3 % en peso, respectivamente.
[Ejemplo 2]
Se preparó una materia prima líquida suspendiendo 397 g de clorhidrato de ambroxol (diámetro promedio de partícula: aproximadamente 3 pm) en una solución en la que 47,68 g de hidroxipropil-celulosa (nombre comercial: HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) se disolvieron en 1.543 g de agua purificada; la materia prima líquida preparada se pulverizó continuamente en una máquina granuladora de lecho fluidizado de secado por pulverización (modelo MP-01-SPC sin cilindro interno) en las condiciones de una temperatura del aire de entrada a 90 °C y un caudal de aire de entrada de 40 a 60 m3/h desde una boquilla con un diámetro del orificio de 1,2 mm, realizando así la superposición en capas; se llevó a cabo el secado; y, después de eso, se eliminaron las partículas que tenían cada una un diámetro de partícula de 105 pm o menos, obteniendo así partículas finas del núcleo. Se preparó una solución de superposición en capas suspendiendo 20 g de clorhidrato de ambroxol (diámetro promedio de partícula: aproximadamente 3 pm) en una solución en la que 4,9 g de hidroxipropilcelulosa (nombre comercial: HPC-L) se disolvieron en 169,2 g del agua purificada. Se preparó una solución de recubrimiento de sellado disolviendo 5,25 g de hidroxipropil metil celulosa (nombre comercial: TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y 2,25 g de sucralosa en 142,5 g de agua purificada. Se preparó una solución de película de control de la liberación disolviendo 85,71 g de etil celulosa (nombre comercial: ETHOCEL 10) y 26,79 g de TC-5R en 1.293,75 g de una solución de etanol al 80 % en peso. Las partículas finas del núcleo, cuya cantidad era de 250 g, se introdujeron en la máquina granuladora de lecho fluidizado en tambor (modelo MP-01) y, mientras se hacía fluir, la solución de aplicación de capas se pulverizó sobre las mismas, preparando así las partículas finas en capas. Posteriormente, las partículas finas en capas cuya cantidad era 250 g se introdujeron en la máquina mencionada anteriormente, la solución de recubrimiento de sellado se pulverizó sobre las mismas para recubrimiento, preparando así el recubrimiento de sellado de partículas finas. Después de eso, posteriormente, la solución de película de control de la liberación se pulverizó sobre las mismas para recubrimiento, obteniendo así partículas finas esféricas que tienen una propiedad de liberación sostenida (estas partículas finas se denominan "partículas del Ejemplo 2"). Un diámetro promedio de partícula de estas partículas finas esféricas que tienen la propiedad de liberación sostenida calculada sobre una base volumétrica fue 386,5 pm y una relación del diámetro de partícula (D90/D10) de las mismas con respecto a la distribución del tamaño de partícula fue 1,84. Adicionalmente, una desviación estándar aritmética de los diámetros de las partículas fue de 108,7 pm y el coeficiente de variación de los diámetros de las partículas fue del 28,1 %. En el Ejemplo 2, el contenido de clorhidrato de ambroxol en las partículas finas del núcleo y las partículas finas esféricas que tienen la propiedad de liberación sostenida fueron del 88,5 % en peso y el 59,8 % en peso, respectivamente.
[Ejemplo comparativo 1]
Se preparó un líquido en capas dispersando, mediante agitación, 254,8 g de clorhidrato de ambroxol (diámetro promedio de partícula: aproximadamente 3 pm) en una solución en la que se disolvieron 62,4 g de HPC-L en 2.156 g de agua purificada. Se preparó un líquido de recubrimiento de sellado añadiendo 5,25 g de hipromelosa (nombre comercial: TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y 2,25 g de sucralosa (nombre comercial: Sucralose P, San-Ei Gen F.F.I., Inc.) a 142,5 g de agua purificada, que se agitaron y dispersaron en el mismo. Se preparó una solución de control de la liberación añadiendo 1.293,75 g de una solución de etanol al 80 % en peso a 85,71 g de etil celulosa (nombre comercial: ETHOCEL 10, Dow) y 26,79 g de hipromelosa (nombre comercial: TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) que se agitaron y disolvieron en el mismo. Se introdujeron en una máquina granuladora de recubrimiento de lecho fluidizado en tambor (modelo MP-01) 250 g de celulosa cristalina (gránulos) (nombre comercial: CELPHERE CP102, Asahi Kasei Chemicals Corporation), y mientras se hicieron girar y fluir, el líquido en capas se pulverizó sobre los mismos, realizando así la aplicación de capas. Después de la pulverización, se llevó a cabo el secado y, después de eso, se eliminaron las partículas que tenían cada una un diámetro de partícula de 105 pm o menos, obteniendo de ese modo partículas finas de en capas de fármaco. Posteriormente, se prepararon partículas finas de recubrimiento de sellado introduciendo 250 g de las partículas finas en capas en la máquina mencionada anteriormente y pulverizando la solución de recubrimiento de sellado sobre las mismas y, después de eso, posteriormente, pulverizando la solución de control de la liberación para el recubrimiento, obteniendo así partículas finas esféricas que tienen una propiedad de liberación sostenida (estas partículas finas se denominan "partículas del Ejemplo comparativo 1"). Un diámetro promedio de partícula de estas partículas finas esféricas que tienen la propiedad de liberación sostenida calculada sobre una base volumétrica fue 283,6 pm y una relación del diámetro de partícula (D90/D10) de las mismas con respecto a la distribución del tamaño de partícula fue 1,63. Adicionalmente, una desviación estándar aritmética de los diámetros de las partículas fue de 60,2 |jm y el coeficiente de variación de los diámetros de las partículas fue del 21,2 %. En el Ejemplo comparativo 1, el contenido del clorhidrato de ambroxol en las partículas finas del núcleo y las partículas finas esféricas que tienen la propiedad de liberación sostenida fueron del 44,9 % en peso y el 30,4 % en peso, respectivamente.
[Ejemplo de referencia 1] Fabricación de gránulos disgregantes
Se preparó una solución de almidón de maíz suspendiendo 150 g de almidón de maíz y 7,5 g de acesulfamo potásico (nombre comercial: Sunett, Kyowa Kirin Foods Co., Ltd.) en 850 g de agua purificada, calentando el producto resultante a una temperatura de 58 °C en agitación y, después de eso, llevando a cabo el enfriamiento. En una máquina granuladora de recubrimiento de lecho fluidizado en tambor (modelo MP-01) se introdujeron 513 g de D-manitol (nombre comercial: PEARLITOL 50C, Roquette Japón), 150 g de celulosa cristalina (nombre comercial: CEOLUS KG-802, Asahi Kasei Chemicals Corporation), 45 g de carmelosa (nombre comercial: NS-300, GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.) y 22,5 g de crospovidona (nombre comercial: Kollidon CL-SF, BASF), mientras se hace fluir, la solución de almidón de maíz se pulverizó y se llevaron a cabo granulación y secado. Las partículas obtenidas como anteriormente se denominan "gránulos del Ejemplo de referencia 1").
[Ejemplo de referencia 2] Fabricación de gránulos mezclados con disgregantes
Se pesaron 1.000 g de manitol para compresión directa (nombre comercial: Granutol R, Freund Corporation), 480 g de carmelosa (nombre comercial: NS300, GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.), 280 g de carbonato de calcio precipitado (Bihoku Funka Kogyo Co., Ltd.), 80 g de ácido silícico anhidro ligero (nombre comercial: Adsolider 101, Freund Corporation) y 160 g de celulosa cristalina (nombre comercial: KG-802, Asahi Kasei Chemicals Corporation), y los materiales pesados se introdujeron en un mezclador de polvo giratorio de tipo V (modelo YT-2 V, Takizawa Medical Industry Co., Ltd.) y se mezclaron. Esto se denomina "gránulo del Ejemplo de referencia 2".
[Ejemplo 3]
Como material de partículas finas esféricas que tienen una propiedad de liberación sostenida, se usaron partículas del Ejemplo 1 o partículas del Ejemplo 2; como aditivos, se usaron gránulo del Ejemplo de referencia 1, gránulo del Ejemplo de referencia 2, un material granulado de almidón de maíz (nombre comercial: Graflow M, NIPPON STARCH CHEMICAL CO., LTD.), NS-300, o Kollidon CL-SF y estearilfumarato de sodio (nombre comercial: PRUV, JRS Pharma); los componentes se pesaron como se muestra en la Tabla 1 y se mezclaron; y los componentes pesados y mezclados se comprimieron usando un mortero que tenía un diámetro de 10 mm a una presión de formación de comprimidos de 10 kN en comprimidos que tenían un peso de 340 mg. Con respecto a los comprimidos obtenidos, se midieron la dureza y el tiempo de disgregación intraoral. Como resultado, se descubrió que incluso cuando con respecto a 100 partes de las partículas finas esféricas, la cantidad de mezcla del disgregante estaba muy por debajo de 100 partes, la dureza fue de 40 N o más resistiendo la distribución en el mercado y que se posibilitó la fabricación de comprimidos cuyo tiempo de disgregación intraoral fue de 30 segundos.
T l 1
Figure imgf000011_0001
La cantidad de mezcla de cada componente se basa en la parte en peso; una dureza de comprimido en N; y un tiempo de disgregación intraoral en segundos.
[Ejemplo comparativo 2]
Como material de partículas finas esféricas que tienen una propiedad de liberación sostenida, se usaron partículas del Ejemplo comparativo 1; los componentes se pesaron como se muestra en la Tabla 2 y se mezclaron; y los componentes mezclados pesadosse comprimieron usando un mortero que tenía un diámetro de 10 mm a una presión de formación de comprimidos de 10 kN en comprimidos que tenían un peso de 340 mg. Con respecto a los comprimidos obtenidos, se midieron la dureza y el tiempo de disgregación intraoral. Como resultado, cuando con respecto a 100 partes de las partículas finas esféricas, la cantidad de mezcla del disgregante estaba por debajo de 100 partes, era imposible fabricar comprimidos que tuvieran una dureza que pudiera resistir suficientemente la distribución en el mercado, la dureza que resiste la distribución en los mismos es de 40 N o más. Adicionalmente, para obtener la suficiente dureza, se requirió que la cantidad de mezcla de partículas del Ejemplo comparativo 1 en el comprimido fuera del 50 % en peso o menos.
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La cantidad de mezcla de cada componente se basa en la parte en peso.
[Ejemplo 4]
Se preparó una materia prima líquida disolviendo o suspendiendo 300 g de clorhidrato de valaciclovir en una solución en la que 16,67 g de hidroxipropil-celulosa (nombre comercial: HPC-M, Nippon Soda Co., Ltd.) se disolvieron en 1.350 g de agua; la materia prima líquida preparada se pulverizó continuamente en una máquina granuladora de lecho fluidizado de secado por pulverización (modelo MP-01-SPC sin cilindro interno) en las condiciones de una temperatura del aire de entrada a 90 °C y un caudal de aire de entrada de 40 a 60 m3/h desde una boquilla con un diámetro del orificio de 1,2 mm, realizando así la superposición en capas; se llevó a cabo el secado; y, después de eso, se eliminaron las partículas que tenían cada una un diámetro de partícula de 105 pm o menos, obteniendo así partículas finas del núcleo. Se preparó una solución de enmascaramiento del sabor amargo disolviendo 54 g de etil celulosa (nombre comercial: Et Ho CEL 7, Dow) y 13,5 g de hipromelosa (nombre comercial: TC-5R) en 776,25 g de una solución de etanol al 80 % en peso. Las partículas finas del núcleo, cuya cantidad era de 250 g, se introdujeron en una máquina granuladora de recubrimiento de lecho fluidizado en tambor (modelo MP-01), y mientras se hacía girar y fluir, la solución de enmascaramiento del sabor amargo se pulverizó sobre las mismas, realizando así la aplicación de capas. Un diámetro promedio de partícula de estas partículas finas esféricas de enmascaramiento de sabor amargo calculado sobre una base volumétrica fue 233,4 pm y una relación del diámetro de partícula (D90/D10) de las mismas con respecto a la distribución del tamaño de partícula fue 1,98. Adicionalmente, una desviación estándar aritmética de los diámetros de las partículas fue de 75,4 pm y el coeficiente de variación de los diámetros de las partículas fue del 32,3 %. En el Ejemplo 4, el contenido del clorhidrato de valaciclovir en las partículas finas del núcleo y las partículas finas esféricas de enmascaramiento del sabor amargo fueron del 94,7 % en peso y el 74,6 % en peso, respectivamente.
A continuación, se usaron las partículas finas esféricas de enmascaramiento del sabor amargo preparadas; los componentes se pesaron como se muestra en la Tabla 3 y se mezclaron; y los componentes pesados y mezclados se comprimieron usando un mortero que tenía un diámetro de 10 mm a una presión de formación de comprimidos de 10 kN en comprimidos que tenían un peso de 340 mg. Con respecto a los comprimidos obtenidos, se midieron la dureza y el tiempo de disgregación intraoral. Como resultado, se descubrió que incluso cuando con respecto a 100 partes de las partículas finas esféricas, la cantidad de mezcla del disgregante estaba muy por debajo de 100 partes, la dureza fue una dureza de 40 N o más que resiste la distribución en el mercado y que se posibilitó la fabricación de comprimidos cuyo tiempo de disgregación intraoral fue de 30 segundos.
T l 1
Figure imgf000012_0001
continuación
Figure imgf000013_0001
La cantidad de mezcla de cada componente se basa en la parte en peso.
[Ejemplo 5]
Se preparó una materia prima líquida disolviendo o suspendiendo 300 g de un clorhidrato de diltiazem en una solución en la que 33,33 g de hidroxipropil-celulosa (nombre comercial: HPC-L) se disolvieron en 777,77 g de agua; la materia prima líquida preparada se pulverizó continuamente en una máquina granuladora de lecho fluidizado de secado por pulverización (modelo MP-01-SPC sin cilindro interno) en las condiciones de una temperatura del aire de entrada a 90 °C y un caudal de aire de entrada de 40 a 60 m3/h desde una boquilla con un diámetro del orificio de 1,2 mm, realizando así la superposición en capas; se llevó a cabo el secado; y, después de eso, se eliminaron las partículas que tenían cada una un diámetro de partícula de 105 pm o menos, obteniendo así partículas finas del núcleo. Se preparó una solución de control de la liberación suspendiendo talco (Matsumurasangyo) en una solución en la que 6,11 g de copolímero de acrilato-metacrilato ácido metacrílico cloruro de trimetilamonioetilo (EUDRAGIT RL100, Evonik Industries), 54,99 g de copolímero de polietilacrilato-metilmetacrilato-cloruro de etilmetacrilato de trimetilamonio (EUDRAGIT RS100, Evonik Industries) y 6,11 g de citrato de trietilo (Citroflex 2, MORIMURA BROS., INC.) se disolvieron en 1.124,24 g de una solución de etanol al 80 % en peso. Las partículas finas del núcleo, cuya cantidad era de 250 g, se introdujeron en una máquina granuladora de recubrimiento de lecho fluidizado en tambor (modelo MP-01), y mientras se hacía girar y fluir, la solución de control de la liberación se pulverizó sobre las mismas, realizando así la aplicación de capas. Un diámetro promedio de partícula de estas partículas finas esféricas de control de la liberación calculado sobre una base volumétrica fue 250,1 pm y una relación de diámetro de partícula (D90/D10) de las mismas con respecto a la distribución del tamaño de partícula fue 2,07. Adicionalmente, una desviación estándar aritmética de los diámetros de las partículas fue de 80,9 pm y el coeficiente de variación de los diámetros de las partículas fue del 32,3 %. En el Ejemplo 5, el contenido de clorhidrato de diltiazem en las partículas finas del núcleo y las partículas finas esféricas de control de la liberación fueron del 90,0 % en peso y el 70,9 % en peso, respectivamente.
A continuación, se usaron partículas finas esféricas de control de la liberación preparadas; los componentes se pesaron como se muestra en la Tabla 4 y se mezclaron; y los componentes pesados y mezclados se comprimieron usando un mortero que tenía un diámetro de 10 mm a una presión de formación de comprimidos de 10 kN en comprimidos que tenían un peso de 340 mg. Con respecto a los comprimidos obtenidos, se midieron la dureza y el tiempo de disgregación intraoral. Como resultado, se descubrió que incluso cuando con respecto a 100 partes de las partículas finas esféricas, la cantidad de mezcla del disgregante estaba muy por debajo de 100 partes, la dureza fue de 40 N o más resistiendo la distribución en el mercado y que se posibilitó la fabricación de comprimidos cuyo tiempo de disgregación intraoral fue de 30 segundos.
T l 4
Figure imgf000013_0002
La cantidad de mezcla de cada componente se basa en la parte en peso.
[Ejemplo comparativo 3]
Se preparó una solución de subrecubrimiento suspendiendo 6 g de talco en una solución en la que 12 g de TC-5R y 2 g de Polisorbato 80 (nombre comercial: Tween 80, Nikko Chemicals Co., Ltd.) se pesaron y se disolvieron en 336 g de agua purificada. Se preparó una solución de aplicación de capas pesando y disolviendo o dispersando 330,6 g de clorhidrato de pioglitazona, 200 g de TC-5R, 160 g de glicina (Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd.) y 10 g de Tween 80 en 4.775 g de una solución de etanol al 80 % en peso.
Se preparó una solución de enmascaramiento del sabor amargo pesando y disolviendo o dispersando 151 g de copolímero de metacrilato de aminoalquilo E (EUDRAGIT E100, Evonik Industries), 5g de etil celulosa (nombre comercial: ETHOCEL 7, Dow), 19 g de carbonato de magnesio ligero (Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.), 2,5 g de estearato de sodio (nombre comercial: PRUV, Rettenmaier Japón Co., Ltd.), 5 g de sucralosa (San-Ei Gen F.F.I., Inc.), 40,5 g de dióxido de silicio hidratado (nombre comercial: Carplex, DSL. Japón) y 17 g de talco (Matsumurasangyo) en un líquido mixto de 1.263,5 g de etanol y 140,5 g de agua purificada.
Se introdujeron en una máquina de recubrimiento granuladora de lecho fluidizado en tambor (SFC-MINI, Freund Corporation) 479,4 g de CELPHERE CP102; mientras se hacían girar y fluir, se pulverizó sobre la misma la solución de subrecubrimiento mencionada anteriormente; y, después de eso, se pulverizó el líquido de aplicación de capas, realizando así la aplicación de capas. Después de la pulverización y, a continuación, el secado, se eliminaron las partículas que tenían cada una un diámetro de partícula de 105 pm o menos, obteniendo de ese modo partículas finas de en capas de fármaco. Posteriormente, se introdujeron 600 g de las partículas finas del núcleo en la máquina mencionada anteriormente y se pulverizó sobre las mismas la solución de enmascaramiento del sabor amargo, obteniendo así partículas finas esféricas de enmascaramiento del sabor amargo. Un diámetro promedio de partícula de estas partículas finas esféricas calculado sobre una base volumétrica fue de 265 pm y una relación del diámetro de partícula (D90/D10) de las mismas con respecto a la distribución del tamaño de partícula fue de 1,63. Adicionalmente, una desviación estándar aritmética de los diámetros de las partículas fue de 59,1 pm y el coeficiente de variación de los diámetros de las partículas fue del 22,3 %. En el Ejemplo comparativo 3, el contenido de clorhidrato de pioglitazona en las partículas finas de aplicación de capas del fármaco y las partículas finas esféricas de enmascaramiento del sabor amargo fueron del 27,6 % en peso y el 19,4 % en peso, respectivamente.
A continuación, se usaron partículas finas esféricas de enmascaramiento del sabor amargo preparadas, ; los componentes se pesaron como se muestra en la Tabla 5 y se mezclaron; y los componentes pesados y mezclados se comprimieron usando un mortero que tenía un diámetro de 10 mm a una presión de formación de comprimidos de 10 kN en comprimidos que tenían un peso de 340 mg. Con respecto a los comprimidos obtenidos, se midieron la dureza y el tiempo de disgregación intraoral. Como resultado, cuando con respecto a 100 partes de las partículas finas esféricas, la cantidad de mezcla del disgregante estaba por debajo de 100 partes, era imposible fabricar comprimidos que tuvieran una dureza que pudiera resistir suficientemente la distribución en el mercado, la dureza que resiste la distribución en los mismos es de 40 N o más. Adicionalmente, para obtener la suficiente dureza, se requirió que la cantidad de mezcla de partículas del Ejemplo comparativo 1 en el comprimido fuera del 50 % en peso o menos.
T l 1
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La cantidad de mezcla de cada componente se basa en la parte en peso. Un material LH-11 es hidroxipropilcelulosa de baja sustitución fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
[Ejemplo 6]
Se prepararon gránulos en terrones húmedos usando las partículas del Ejemplo 1; dejando caer 1,83 partes en peso (1,4 partes en peso como contenido sólido) de jarabe de almidón de maltosa (nombre comercial: MALSTAR, Hayashibara Co., Ltd.) a 7,5 partes en peso de partículas del Ejemplo 1; amasando el producto resultante; y mezclando el jarabe de almidón de maltosa completa y uniformemente en las partículas finas que contienen fármaco. Los gránulos en terrones húmedos obtenidos se moldearon usando un molde circular que tenía un diámetro de 15 mm a una presión de 1 kN mediante llenado por compresión; después de extraer el producto resultante, se le sometió a secado al vacío a una temperatura de 40 °C durante 12 horas, produciendo así comprimidos de disgregación oral (600 mg en masa).
La dureza de este comprimido fue de 60 N y el tiempo de disgregación intraoral fue de 15 segundos. Adicionalmente, los perfiles de disolución de este comprimido y las partículas del Ejemplo 1 eran iguales entre sí, como se muestra en la Figura 2, y se consideró que no se produjo la rotura de la película con la que se recubrieron las partículas al formar el comprimido.
[Ejemplo 7]
Se prepararon gránulos en terrones húmedos usando las partículas del Ejemplo 1; dejando caer 1 parte en peso (0,3 partes en peso como contenido sólido) de solución acuosa al 30 % de polivinilpirrolidona (nombre comercial: Plasdone K-30, ISP Japan) a 5,5 partes en peso de las partículas del Ejemplo 1; amasando el producto resultante; y mezclando un aglutinante completa y uniformemente en las partículas finas que contienen fármaco. Los gránulos en terrones húmedos obtenidos se moldearon usando un molde circular que tenía un diámetro de 15 mm a una presión de 1 kN mediante llenado por compresión; después de extraer el producto resultante, se le sometió a secado al vacío a una temperatura de 40 °C durante 12 horas, produciendo así comprimidos de disgregación oral (600 mg en masa). La dureza de este comprimido fue de 70 N y el tiempo de disgregación intraoral fue de 15 segundos. Adicionalmente, los perfiles de disolución de este comprimido y las partículas del Ejemplo 1 eran iguales entre sí, como se muestra en la Figura 2, y se consideró que no se produjo la rotura de la película con la que se recubrieron las partículas al formar el comprimido.
[Ejemplo 8]
Se prepararon gránulos en terrones húmedos usando las partículas finas esféricas de enmascaramiento del sabor amargo preparadas en el Ejemplo 4; dejando caer 1,83 partes en peso (1,4 partes en peso como contenido sólido) de MALSTAr a 7,5 partes en peso de las partículas finas esféricas de enmascaramiento del sabor amargo; amasando el producto resultante; y mezclando el jarabe de almidón glutinoso completa y uniformemente en las partículas finas que contienen fármaco. Los gránulos en terrones húmedos obtenidos se moldearon usando un molde circular que tenía un diámetro de 15 mm a una presión de 1 kN mediante llenado por compresión; después de extraer el producto resultante, se le sometió a secado al vacío a una temperatura de 40 °C durante 12 horas, produciendo así comprimidos de disgregación oral (600 mg en masa). La dureza de este comprimido fue de 65 N y el tiempo de disgregación intraoral fue de 15 segundos.
[Ejemplo 9]
Se prepararon gránulos en terrones húmedos usando las partículas finas esféricas de enmascaramiento del sabor amargo preparadas en el Ejemplo 4; dejando caer 1 parte en peso (0,3 partes en peso como contenido sólido) de una solución acuosa al 30 % de Plasdone K-30 a 5,5 partes en peso de las partículas finas esféricas de enmascaramiento del sabor amargo; amasando el producto resultante; y mezclando un aglutinante completa y uniformemente en las partículas finas que contienen fármaco. Los gránulos en terrones húmedos obtenidos se moldearon usando un molde circular que tenía un diámetro de 15 mm a una presión de 1 kN mediante llenado por compresión; después de extraer el producto resultante, se le sometió a secado al vacío a una temperatura de 40 °C durante 12 horas, produciendo así comprimidos de disgregación oral (600 mg en masa). La dureza de este comprimido fue de 69 N y el tiempo de disgregación intraoral fue de 15 segundos.
[Ejemplo 10]
Se preparó una materia prima líquida suspendiendo 165 g de clorhidrato de ambroxol (diámetro promedio de partícula: aproximadamente 3 pm) en una solución en la que 19,8 g de hidroxipropil-celulosa (nombre comercial: HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) se disolvieron en 640,2 g de agua purificada; la materia prima líquida preparada se pulverizó continuamente en una máquina granuladora de lecho fluidizado de secado por pulverización (modelo MP-01-SPC sin cilindro interno, Powrex Corporation) en las condiciones de una temperatura del aire de entrada a 90 °C y un caudal de aire de entrada de 40 a 60 m3/h desde una boquilla con un diámetro del orificio de 1,2 mm, realizando así la superposición en capas; se llevó a cabo el secado; y, después de eso, se eliminaron las partículas que tenían cada una un diámetro de partícula de 105 pm o menos, obteniendo así partículas finas del núcleo. La operación descrita anteriormente se realizó dos veces, las partículas obtenidas se mezclaron y las partículas obtenidas se usaron en los experimentos que se describen a continuación. Se preparó una solución de superposición en capas suspendiendo 40 g de clorhidrato de ambroxol (diámetro promedio de partícula: aproximadamente 3 pm) en una solución en la que 9,8 g de hidroxipropil-celulosa (nombre comercial: HPC-L) se disolvieron en 338,4 g del agua purificada. Se preparó una solución de control de la liberación pesando 112,75 g de EUDRAGIT NE30D (una suspensión acuosa cuyo contenido de sólidos era del 30 %, Evonik Industries), 38,825 g de talco (Matsumurasangyo) y 7,35 g de HPC-L y disolviendo o suspendiendo los componentes pesados en 158,73 g de agua purificada. Se prepararon capas de partículas finas introduciendo 250 g de las partículas finas del núcleo en una máquina granuladora de lecho fluidizado en tambor (modelo MP-01), y mientras se hacía fluir, pulverizando la solución de aplicación de capas a las mismas. Posteriormente, se introdujeron 250 g de las partículas finas en capas en la máquina mencionada anteriormente y la solución de película de control de la liberación se pulverizó sobre las mismas para recubrimiento, obteniendo de este modo partículas finas esféricas de control de la liberación. Un diámetro promedio de partícula de estas partículas finas esféricas de control de la liberación fue de 238,0 pm y una relación del diámetro de partícula (D90/D10) de las mismas con respecto a la distribución del tamaño de partícula fue de 1,90. Adicionalmente, una desviación estándar aritmética de los diámetros de las partículas fue de 74,6 |jm y el coeficiente de variación de los diámetros de las partículas fue del 31,3 %. En el Ejemplo 10, el contenido de clorhidrato de ambroxol en las partículas finas del núcleo y las partículas finas esféricas fue del 87,8 % en peso y del 53,7 % en peso, respectivamente.
Se introdujeron en la máquina granuladora de lecho fluidizado en tambor (modelo MP-01) 250 g de partículas finas esféricas de control de la liberación; una solución en la que se disolvieron 28,125 g de maltosa (nombre comercial: SUNMALT-GREEN, Hayashibara Co., Ltd.) y 3,125 g de polivinilpirrolidona (nombre comercial: Plasdone K-30, ISP Japan) en 125 g de agua purificada y se pulverizaron sobre las mismas; la granulación se llevó a cabo de modo que las superficies de las partículas finas se recubrieran con maltosa y polivinilpirrolidona; y se llevó a cabo el secado. La formación de comprimidos se realizó mezclando 0,3 partes de PRUV (estearilfumarato de sodio) con 100 partes de las partículas preparadas como se ha descrito anteriormente; usando una máquina formadora de comprimidos de mesa (HANDTAB-200, ICHIHASHI SEIKI); usando un mortero en forma de cápsula que tenga un diámetro largo de 18,6 mm y un diámetro corto de 7,3 mm, y estableciendo una presión de formación de comprimidos en 2,5 kN, obteniendo así comprimidos cuya masa por comprimido fue de 900 mg y una dureza inicial de 34 N. Estos comprimidos se conservaron durante 3 horas en condiciones templadas y humidificadas a 25 °C y el 75 % de HR mediante el uso de una máquina termostática y humidistática (LH21-11M, NAGANO SCIENCE c O. LTD.) y, después de eso, se secaron usando una máquina de secado (PV-221, TABAI ESPEC CORP.) durante 1 hora a 50 °C. Como resultado, se obtuvieron comprimidos cuya dureza fue de 90 N y el tiempo de disgregación intraoral fue de 30 segundos.
[Ejemplo 11]
Se preparó una materia prima líquida disolviendo o suspendiendo 300 g de clorhidrato de valaciclovir en una solución en la que 16,67 g de hidroxipropil-celulosa (nombre comercial: HPC-M, Nippon Soda Co., Ltd.), 1,35 g de sucralosa (nombre comercial: Sucralose P, San-Ei Gen F.F.I. Inc.), 0,16 g de taumatina (nombre comercial: Sunsweet T, San-Ei Gen F.F.I., Inc.) y 5,40 g de cloruro de sodio (Naruto Salt Mfg. Co., Ltd.) se disolvieron en 1.350 g de agua purificada; la materia prima líquida preparada se pulverizó continuamente en una máquina granuladora de lecho fluidizado de secado por pulverización (modelo MP-01-SPC sin cilindro interno, Powrex Corporation) en las condiciones de una temperatura del aire de entrada de 80 °C y un caudal de aire de entrada de 40 a 60 m3/h desde una boquilla con un diámetro del orificio de 1,2 mm, realizando así la superposición en capas; se llevó a cabo el secado; y, después de eso, se eliminaron las partículas que tenían cada una un diámetro de partícula de 425 jm o más y 105 jm o menos, obteniendo así partículas finas del núcleo. Se preparó una solución de capa base disolviendo 9,65 g de etil celulosa (nombre comercial: ETHOCEL 45, Dow), 1,71 g de copolímero E de metacrilato de aminoalquilo (nombre comercial: EUDRAGIT EPO, Evonik Industries) y 1,12 g de aceite de ricino (KOZAKAI PHARMACEUTICAL CO., LTD.) en 237,27 g de una solución al 90 % en peso de etanol (un líquido mixto de etanol 9: agua purificada 1). Se introdujeron en una máquina granuladora de recubrimiento de lecho fluidizado en tambor (modelo MP-01, Powrex Corporation) 250 g de partículas finas del núcleo; la solución de capa base se pulverizó sobre las mismas en las condiciones de una temperatura del aire de entrada de 55 °C y un caudal de aire de entrada de 36 m3/h mientras que se hacía girar y fluir las partículas finas del núcleo; y, después de eso, se llevó a cabo el secado, obteniendo así partículas finas esféricas de capa base. A continuación, se preparó una solución de capa base mediante la dispersión de 26,07 g de copolímero de ácido metacrílico LD (nombre comercial: EUDRAGIT L30D-55, Evonik Industries), 3,91 g de talco (Matsumurasangyo) y 0,78 g de citrato de trietilo (nombre comercial: Citroflex 2, MORIMURA BROS., INC.) en 94,16 g de agua purificada. Se introdujeron en la máquina granuladora de recubrimiento de lecho fluidizado en tambor (modelo MP-01, Powrex Corporation) 250 g de las partículas finas esféricas de capa base; la solución de sobrerrecubrimiento se pulverizó sobre las mismas en las condiciones de una temperatura del aire de entrada de 55 °C y un caudal de aire de entrada de 36 m3/h mientras se hacía girar y fluir las partículas finas del núcleo; después de eso, se llevó a cabo el secado; se eliminaron las partículas que tenían cada una un diámetro de partícula de 500 jm o menos, obteniendo así partículas finas de control de la liberación (estas partículas finas se denominan "partículas del Ejemplo 11"). Un diámetro promedio de partícula de estas partículas finas control calculado sobre una base volumétrica fue de 288,5 jm y una relación del diámetro de partícula (D90/D10) de las mismas con respecto a la distribución del tamaño de partícula fue de 2,22. Adicionalmente, una desviación estándar aritmética de los diámetros de las partículas fue de 99,5 jm y el coeficiente de variación de los diámetros de las partículas fue del 34,5%. En el Ejemplo 11, el contenido de clorhidrato de valaciclovir en las partículas finas del núcleo y las partículas control de liberación fue del 92,7 % en peso y del 84,1 % en peso, respectivamente.
[Ejemplo 12]
Se preparó una materia prima líquida disolviendo o suspendiendo 2.224 g de clorhidrato de valaciclovir en una solución en la que 123,6 g de hidroxipropil-celulosa (nombre comercial: HPC-M, Nippon Soda Co., Ltd.), 10,0 g de sucralosa (nombre comercial: Sucralose P, San-Ei Gen F.F.I. Inc.), 1,2 g de taumatina (nombre comercial: Sunsweet T, San-Ei Gen F.F.I., Inc.) y 40,0 g de cloruro de sodio (Naruto Salt Mfg. Co., Ltd.) se disolvieron en 10.000 g de agua purificada; la materia prima líquida preparada se pulverizó continuamente en una máquina granuladora de lecho fluidizado de secado por pulverización (modelo GPCG-15 sin cilindro interno, Powrex Corporation) en las condiciones de una temperatura del aire de entrada de 85 °C y un caudal de aire de entrada de 6,5 m3/min desde una boquilla con un diámetro del orificio de 1,8 mm, realizando así la superposición en capas; se llevó a cabo el secado; y, después de eso, se eliminaron las partículas que tenían cada una un diámetro de partícula de 425 jm o más y 105 jm o menos, obteniendo así partículas finas del núcleo. Se preparó una solución de capa base disolviendo 19,31 g de etil celulosa (nombre comercial: ETHOCEL 45, Dow), 3,41 g de copolímero E de metacrilato de aminoalquilo (nombre comercial: EUDRAGIT EPO, Evonik Industries) y 2,25 g de aceite de ricino (KOZAKAI PHARMACEUTICAL CO., LTD.) en 474,6 g de una solución al 90 % en peso de etanol (un líquido mixto de etanol 9: agua purificada 1). Se introdujeron en una máquina granuladora de recubrimiento de lecho fluidizado en tambor (modelo MP-01, Powrex Corporation) 500 g de partículas finas del núcleo; la solución de capa base se pulverizó sobre las mismas en las condiciones de una temperatura del aire de entrada de 55 °C y un caudal de aire de entrada de 60 m3/h mientras que se hacía girar y fluir las partículas finas del núcleo; y, después de eso, se llevó a cabo el secado, obteniendo así partículas finas esféricas de capa base. A continuación, se preparó una solución de capa base mediante la dispersión de 54,22 g de copolímero de ácido metacrílico LD (nombre comercial: EUDRAGIT L30D-55, Evonik Industries), 8,14 g de talco (Matsumurasangyo) y 1,63 g de citrato de trietilo (nombre comercial: Citroflex 2, MORIMURA BrOs ., INC.) en 195,9 g de agua purificada. Se introdujeron en la máquina granuladora de recubrimiento de lecho fluidizado en tambor (modelo MP-01, Powrex Corporation) 525 g de las partículas finas esféricas de capa base; la solución de sobrerrecubrimiento se pulverizó sobre las mismas en las condiciones de una temperatura del aire de entrada de 55 °C y un caudal de aire de entrada de 60 m3/h mientras se hacía girar y fluir las partículas finas del núcleo; se llevó a cabo el secado; después de eso, se eliminaron las partículas que tenían cada una un diámetro de partícula de 500 pm o menos, obteniendo así partículas finas de control de la liberación (estas partículas finas se denominan "partículas del Ejemplo 12"). Un diámetro promedio de partícula de estas partículas finas control calculado sobre una base volumétrica fue de 329,1 pm y una relación del diámetro de partícula (D90/D10) de las mismas con respecto a la distribución del tamaño de partícula fue de 2,91. Adicionalmente, una desviación estándar aritmética de los diámetros de las partículas fue de 134,2 pm y el coeficiente de variación de los diámetros de las partículas fue del 40,7%. En el Ejemplo 12, el contenido de clorhidrato de valaciclovir en las partículas finas del núcleo y las partículas control de liberación fue del 92,7 % en peso y del 84,1 % en peso, respectivamente.
[Ejemplo 13]
Se introdujeron en una máquina granuladora de lecho fluidizado (FLO-MINI, Freund Corporation) 8,90 partes de partículas del Ejemplo 11; una solución acuosa de 0,93 partes de maltosa (nombre comercial: SUNMALT-GREEN, Hayashibara Co., Ltd.) y 0,02 partes de taumatina (nombre comercial: Sunsweet T, San-Ei Gen F.F.I., Inc.) se pulverizó a la misma; y se llevaron a cabo la granulación y el secado. El producto resultante se sometió a regulación del tamaño de partícula mediante el uso de un tamiz n.° 18 (apertura: 850 pm); 0,10 partes de ácido silícico anhidro ligero (nombre comercial: Adsolider 101, Freund Corporation) y 0,05 partes de estearato de magnesio (que era de origen vegetal, Taihei Chemical Industrial Co. Ltd.) se añadieron al material de tamaño de partícula regulado obtenido y se mezclaron en el mismo. La formación de comprimidos del polvo mezclado obtenido se llevó a cabo usando una máquina para hacer comprimidos de mesa (HANDTAB-200: ICHIHASHI SEIKI), usando un mortero en forma de cápsula que tenga un diámetro largo de 18,6 mm y un diámetro corto de 7,3 mm, y estableciendo una presión de formación de comprimidos en 3,5 kN, obteniendo así comprimidos cuya masa por comprimido era de 880 mg y la dureza inicial era de 20 N. A continuación, estos comprimidos se conservaron durante 3 horas en condiciones de calentamiento y humidificación a 25 °C y el 75 % de HR mediante el uso de una máquina termostática y humidistática (NAGANO SCIENCE CO. LTD.: lH21-11M) y, después de eso, se secaron usando una máquina de secado (PV-221, TABAI ESPEC CORP.) durante 1 hora a 50 °C, obteniendo así comprimidos de disgregación oral. La dureza de estos comprimidos fue de 253 N y un tiempo de disgregación intraoral fue de 45 segundos. Adicionalmente, los perfiles de disolución de este comprimido y las partículas del Ejemplo 11 eran iguales entre sí, como se muestra en la Figura 3, y se consideró que no se produjo la rotura de la película con la que se recubrieron las partículas al formar el comprimido.
[Ejemplo 14]
Se introdujeron en una máquina granuladora de lecho fluidizado (FLO-MINI, Freund Corporation) 8,25 partes de partículas del Ejemplo 11; una solución acuosa de 1,12 partes de maltosa (nombre comercial: SUNMALT-GREEN, Hayashibara Co., Ltd.), 0,48 partes de D-manitol (nombre comercial: Mannite P, Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.) y 0,02 partes de taumatina (nombre comercial: Sunsweet T, San-Ei Gen F.F.I., Inc.) se pulverizó a la misma; y se llevaron a cabo la granulación y el secado. El producto resultante se sometió a regulación del tamaño de partícula mediante el uso de un tamiz n.° 18 (apertura: 850 pm); 0,09 partes de ácido silícico anhidro ligero (nombre comercial: Adsolider 101, Freund Corporation) y 0,04 partes de estearato de magnesio (que era de origen vegetal, Taihei Chemical Industrial Co. Ltd.) se añadieron al material de tamaño de partícula regulado obtenido y se mezclaron en el mismo. La formación de comprimidos del polvo mezclado obtenido se llevó a cabo usando una máquina para hacer comprimidos de mesa (HANDTAB-200: ICHIHASHI SEIKI), usando un mortero en forma de cápsula que tenga un diámetro largo de 18,6 mm y un diámetro corto de 7,3 mm, y estableciendo una presión de formación de comprimidos en 6 kN, obteniendo así comprimidos cuya masa por comprimido era de 950 mg y la dureza inicial era de 20 N. A continuación, estos comprimidos se conservaron durante 3 horas en condiciones de calentamiento y humidificación a 25 °C y el 75 % de HR mediante el uso de una máquina termostática y humidistática (NAGANO SCIENCE CO. LTD.: lH21-11M) y, después de eso, se secaron usando una máquina de secado (PV-221, TABAI ESPEC CORP.) durante 1 hora a 50 °C, obteniendo así comprimidos de disgregación oral. La dureza de estos comprimidos fue de 206 N y un tiempo de disgregación intraoral fue de 35 segundos. Adicionalmente, los perfiles de disolución de este comprimido y las partículas del Ejemplo 12 eran iguales entre sí, como se muestra en la Figura 3, y se consideró que no se produjo la rotura de la película con la que se recubrieron las partículas al formar el comprimido.
[Ejemplo 15]
Se introdujeron en una máquina granuladora de lecho fluidizado (FLO-MINI, Freund Corporation) 8,67 partes de partículas del Ejemplo 11, 0,02 partes de ácido silícico anhidro ligero (nombre comercial: Adsolider 101, Freund Corporation) y 0,16 partes de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (nombre comercial: L-HPC-NBD22, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.); una solución acuosa de 0,85 partes de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (nombre comercial: L-HPC-NBD22, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 0,02 partes de sucralosa (nombre comercial: Sucralose P, San-Ei Gen F.F.I. Inc.) y 0,02 partes de taumatina (nombre comercial: Sunsweet T, San-Ei Gen F.F.I., Inc.) se pulverizó a la misma; y se llevaron a cabo la granulación y el secado. El producto resultante se sometió a regulación del tamaño de partícula mediante el uso de un tamiz n.° 18 (apertura: 850 pm); 0,06 partes de crospovidona (nombre comercial: Kollidon CL-SF, BASF), 0,01 parte de un agente aromatizante (nombre comercial: Yoghurt Coaton DL93044, Ogawa & Co., Ltd.), 0,12 partes de ácido silícico anhidro ligero (nombre comercial: Adsolider 101, Freund Corporation) y se añadieron 0,05 partes de estearato de magnesio (que era de origen vegetal, Taihei Chemical Industrial Co. Ltd.) al material de tamaño de partícula regulado obtenido y se mezclaron en el mismo. La formación de comprimidos del polvo mezclado obtenido se llevó a cabo usando una máquina para hacer comprimidos de mesa (HANDTAB-200: ICHIHASHI SEIKI), usando un mortero en forma de cápsula que tenga un diámetro largo de 18,6 mm y un diámetro corto de 7,3 mm, y estableciendo una presión de formación de comprimidos en 15 kN, obteniendo así comprimidos de disgregación oral cuya masa por comprimido fue de 820 mg. La dureza de estos comprimidos fue de 304 N y el tiempo de disgregación intraoral fue de 31 segundos.
[Ejemplo 16]
Se introdujeron en una máquina granuladora de recubrimiento de lecho fluidizado en tambor (modelo MP-01: especificación de lecho fluidizado, Powrex Corporation) 8,67 partes de partículas del Ejemplo 12, 0,02 partes de ácido silícico anhidro ligero (nombre comercial: Adsolider 101, Freund Corporation) y 0,16 partes de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (nombre comercial: L-HPC-NBD22, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.); una solución acuosa de 0,85 partes de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (nombre comercial: L-HPC-NBD22, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 0,02 partes de sucralosa (nombre comercial: Sucralose P, San-Ei Gen F.F.I. Inc.) y 0,02 partes de taumatina (nombre comercial: Sunsweet T, San-Ei Gen F.F.I., Inc.) se pulverizó a la misma; y se llevaron a cabo la granulación y el secado. El producto resultante se sometió a regulación del tamaño de partícula mediante el uso de un tamiz n.° 18 (apertura: 850 pm); 0,06 partes de crospovidona (nombre comercial: Kollidon CL-SF, BASF), 0,01 parte de un agente aromatizante (nombre comercial: Yoghurt Coaton DL93044, Ogawa & Co., Ltd.), 0,12 partes de ácido silícico anhidro ligero (nombre comercial: Adsolider 101, Freund Corporation) y 0,05 partes de estearato de magnesio (que era de origen vegetal, Taihei Chemical Industrial Co. Ltd.) se añadieron al material de tamaño de partícula regulado obtenido y se mezclaron en el mismo usando un mezclador de medicina en polvo rotatorio de tipo V ( Modelo VT-2V, Takizawa Medical Industry Co., Ltd.). La formación de comprimidos del polvo mixto obtenido se realizó usando una máquina de formación de comprimidos de tipo rotatorio (VIRG-0512, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.), usando un mortero en forma de cápsula que tenga un diámetro largo de 18,6 mm y un diámetro corto de 7,3 mm, y estableciendo una presión de formación de comprimidos en 15 kN, obteniendo así comprimidos de disgregación oral cuya masa por comprimido fue de 820 mg. La dureza de estos comprimidos fue de 277 N y el tiempo de disgregación intraoral fue de 35 segundos.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Partículas funcionales que contienen fármaco que comprenden partículas sustancialmente esféricas, que contienen fármaco que incluyen esencialmente partículas de fármaco y un aglutinante; y una película de un polímero funcional seleccionado del grupo que consiste en un polímero entérico, un polímero de control de la liberación y un polímero de enmascaramiento del sabor amargo para recubrir dichas partículas que contienen fármaco, teniendo las partículas funcionales que contienen fármaco un diámetro promedio de partícula de 400 pm o menos, una distribución del tamaño de partícula amplia, una relación del diámetro de partícula D90/D10 de las partículas funcionales que contienen fármaco con respecto a la distribución del tamaño de partícula calculada sobre una base volumétrica que es de 1,65 o más o un coeficiente de variación en los diámetros de partícula que es del 24 % o más;
siendo fabricadas las partículas que contienen fármaco, en la etapa de fabricación de las partículas sustancialmente esféricas que contienen fármaco directamente, a partir de una solución del aglutinante que incluye fármaco disuelto o suspendido usando un aparato de granulación de lecho fluidizado de secado por pulverización.
2. Las partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se mezcla un componente auxiliar común y las partículas funcionales que contienen fármaco tienen una elasticidad suficiente que permite que las partículas funcionales que contienen fármaco se moldeen hasta dar, mediante moldeo por compresión, un comprimido que incluya al menos el 50 % en peso de las partículas funcionales que contienen fármaco.
3. Las partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde las partículas que contienen fármaco, que incluyen al menos el 70 % en peso de las partículas de fármaco, se recubren con la película de polímero funcional y el contenido de fármaco es de al menos el 40 % en peso o más.
4. Las partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 3, en donde el aglutinante es hidroxipropil-celulosa, hidroxipropil metil celulosa, un homopolímero o un copolímero de vinilpirrolidona, alcohol polivinílico o etil celulosa.
5. Las partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 4, en donde el diámetro promedio de partícula de las partículas de fármaco es de 10 pm o menos.
6. Las partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 5, en donde el diámetro de partícula de cada una de las partículas que contienen fármaco es mayor de 105 pm.
7. Las partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 6, en donde el fármaco es clorhidrato de ambroxol y la película funcional es la película de control de la liberación.
8. Las partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 6, en donde el fármaco es un clorhidrato de valaciclovir y la película funcional es la película de enmascaramiento del sabor amargo.
9. Un método para la fabricación de las partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 8, que comprende las etapas de:
a) fabricar partículas sustancialmente esféricas que contienen fármaco directamente a partir de una solución de un aglutinante que incluye fármaco disuelto o suspendido usando un aparato de granulación de lecho fluidizado de secado por pulverización; y
b) formar una película recubriendo las partículas que contienen fármaco obtenidas con un polímero funcional seleccionado del grupo que consiste en un polímero entérico, un polímero de control de la liberación y un polímero de enmascaramiento del sabor amargo.
10. El método para la fabricación de las partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la etapa de a) incluye pulverizar hacia arriba la solución del aglutinante que incluye el fármaco desde una parte inferior del aparato hacia una parte central del aparato.
11. Un comprimido que comprende las partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 8 y un componente auxiliar para el comprimido, siendo el contenido de las partículas funcionales que contienen fármaco de al menos el 50 % en peso, teniendo el comprimido una dureza de al menos 40 N.
12. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el comprimido es un comprimido de disgregación oral.
13. Un método para la fabricación de un comprimido, que comprende:
añadir al menos un agente disgregante y un lubricante a las partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 8; y
someter el producto resultante a moldeo por compresión.
14. Un método para la fabricación de un comprimido, que comprende:
mezclar y amasar las partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 8 en una solución acuosa que incluye un aglutinante y azúcar o alcohol de azúcar;
moldear la sustancia amasada en húmedo hasta dar una forma de comprimido; y
a continuación, secar el producto moldeado en húmedo.
15. Un método para la fabricación de un comprimido, que comprende:
recubrir las partículas funcionales que contienen fármaco de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 8 con un sacárido o un alcohol de azúcar capaz de volverse amorfo;
a continuación, someter la sustancia recubierta a moldeo por compresión a una presión de 5 kN/cm2 o menos para moldear hasta dar el comprimido; y
humidificando y secando el comprimido moldeado, convertir un estado amorfo del sacárido en un estado cristalino del sacárido.
16. El método para la fabricación de un comprimido de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 13 a la reivindicación 15, en donde el comprimido es un comprimido de disgregación oral.
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