JPWO2004066991A1 - タムスロシンまたはその塩の腸溶性徐放微粒子およびその製造法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、口腔内崩壊錠に含むことが可能なタムスロシンまたはその塩の腸溶性徐放微粒子およびその製造法に関する。さらに詳しくは、本発明は、▲１▼タムスロシンまたはその塩、および少なくとも▲２▼腸溶性物質からなり、さらに必要に応じて▲３▼水不溶性物質を含む、以下の特徴を有する口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子、１）平均粒子径が約５−２５０μｍの粒子であり、かつ２）該粒子を含む口腔内崩壊錠につき日本薬局方記載の溶出試験法で溶出試験を行うとき、ａ）ｐＨ１．２における試験開始後２時間のタムスロシンまたはその塩の溶出率が２５％以下、かつｂ）ｐＨ６．８におけるタムスロシンまたはその塩の５０％溶出する時間が０．５−５時間の範囲であるおよびその製造法に関する。
Description
本発明は、口腔内崩壊錠に含むことが可能なタムスロシンまたはその塩の腸溶性徐放微粒子およびその製造法に関する。さらに詳しくは、本発明は、▲１▼タムスロシンまたはその塩、および少なくとも▲２▼腸溶性物質からなり、さらに必要に応じて▲３▼水不溶性物質を含む、以下の特徴を有する口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子、
１）平均粒子径が約５−２５０μｍの粒子であり、かつ
２）該粒子を含む口腔内崩壊錠につき日本薬局方記載の溶出試験法で溶出試験を行うとき、
ａ）ｐＨ１．２における試験開始後２時間のタムスロシンまたはその塩の溶出率が２５％以下、かつ
ｂ）ｐＨ６．８におけるタムスロシンまたはその塩の５０％溶出する時間が０．５−５時間の範囲である
およびその製造法に関する。
１）平均粒子径が約５−２５０μｍの粒子であり、かつ
２）該粒子を含む口腔内崩壊錠につき日本薬局方記載の溶出試験法で溶出試験を行うとき、
ａ）ｐＨ１．２における試験開始後２時間のタムスロシンまたはその塩の溶出率が２５％以下、かつ
ｂ）ｐＨ６．８におけるタムスロシンまたはその塩の５０％溶出する時間が０．５−５時間の範囲である
およびその製造法に関する。
タムスロシンまたはその塩は、α１受容体遮断作用に優れており、前立腺肥大症に伴なう排尿障害等の治療薬として有用な医薬品である。該薬物は、その放出を制御しない場合、急激な血漿中濃度の立ち上がりに起因する起立性低血圧の副作用が生じることが報告されている。現在市販されている塩酸タムスロシンを含有する製剤は、このような知見を基に投与後初期の薬物放出を充分に制御するとともに、投与後５−６時間に亘って、急激な薬物放出を回避しつつ、徐々に薬物放出をする腸溶性のカプセル製剤として開発された。なお当該カプセル製剤に含まれる腸溶性の顆粒は、平均粒子径が３５０μｍ−１０００μｍ程度であり、本発明者らの日本薬局方（以下日局と記載する）記載の方法でのカプゼル製剤の溶出試験結果は、以下のようであった。日局崩壊試験法第１液（ｐＨ１．２）、パドル法５０回転で２時間値が約５％、日局崩壊試験法第２液（ｐＨ６．８）、パドル法１００回転で１．５時間値が約４４％。
一方、患者のコンプライアンス改善の重要性が提唱され、高齢者、小児など嚥下力の弱い患者が水なしでも容易に薬剤を服用できるようにするために、口腔内で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠が種々開発されており、適用薬物の増大に伴なって、徐放性の付与も要求されている。
口腔内崩壊錠に徐放性の機能を付与させる技術として、以下の報告がされている。米国特許出願６，４１３，５４９号には、薬物粒子を含有させた凍結乾燥法によって製造される口腔内崩壊錠が記載されている。該公報には粒子が小さくなるに従って、薬物放出速度が速くなること、平均粒子径が約５００μｍ程度、例えば７５−４００μｍのサイズの粒子であれば均一な被覆が可能であり、１００μｍ以下の粒子への均一な被覆が困難なことが開示されている。
国際公開パンフレットＷＯ００／２４３７９には、口腔内崩壊錠に適用可能な転動造粒法および徐放性等を付与するための適当な被覆による平均粒子径６０−２００μｍの球形微粒子の製造方法が記載されており、種々文献に開示する一般的な被覆基剤により被覆を施すことが開示されている。また特開平１１−３５４５１号公報、国際公開パンフレットＷＯ９５／２０３８０には、それぞれの口腔内崩壊錠に適当な徐放化処理を施した粒子を含めることができる旨の記載がされている。
しかし何れの文献においても、タムスロシンまたはその塩に適用できる旨の具体的な手段を開示した口腔内崩壊錠に適用可能な腸溶性徐放微粒子の記載はなく、タムスロシンを該微粒子に適用する際の課題すら開示されていない。
したがって、口腔内崩壊錠に適用可能な平均粒子径約５μｍ−約２５０μｍの微粒子であり、タムスロシンまたはその塩に適した溶出挙動を有する腸溶性徐放微粒子は、未だ知られていない。
一方、患者のコンプライアンス改善の重要性が提唱され、高齢者、小児など嚥下力の弱い患者が水なしでも容易に薬剤を服用できるようにするために、口腔内で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠が種々開発されており、適用薬物の増大に伴なって、徐放性の付与も要求されている。
口腔内崩壊錠に徐放性の機能を付与させる技術として、以下の報告がされている。米国特許出願６，４１３，５４９号には、薬物粒子を含有させた凍結乾燥法によって製造される口腔内崩壊錠が記載されている。該公報には粒子が小さくなるに従って、薬物放出速度が速くなること、平均粒子径が約５００μｍ程度、例えば７５−４００μｍのサイズの粒子であれば均一な被覆が可能であり、１００μｍ以下の粒子への均一な被覆が困難なことが開示されている。
国際公開パンフレットＷＯ００／２４３７９には、口腔内崩壊錠に適用可能な転動造粒法および徐放性等を付与するための適当な被覆による平均粒子径６０−２００μｍの球形微粒子の製造方法が記載されており、種々文献に開示する一般的な被覆基剤により被覆を施すことが開示されている。また特開平１１−３５４５１号公報、国際公開パンフレットＷＯ９５／２０３８０には、それぞれの口腔内崩壊錠に適当な徐放化処理を施した粒子を含めることができる旨の記載がされている。
しかし何れの文献においても、タムスロシンまたはその塩に適用できる旨の具体的な手段を開示した口腔内崩壊錠に適用可能な腸溶性徐放微粒子の記載はなく、タムスロシンを該微粒子に適用する際の課題すら開示されていない。
したがって、口腔内崩壊錠に適用可能な平均粒子径約５μｍ−約２５０μｍの微粒子であり、タムスロシンまたはその塩に適した溶出挙動を有する腸溶性徐放微粒子は、未だ知られていない。
このような状況下、本発明者らはタムスロシンまたはその塩を含有した、口腔内崩壊錠に適用可能な腸溶性徐放微粒子の検討に着手した。平均粒子径を約５μｍ−約２５０μｍの微粒子とすることで、口腔内崩壊錠に含有させた際の口腔内でのザラツキ感を軽減することが可能となった。しかしその反面、微粒子は表面積が大きいため、薬物の溶出制御は極めて困難であった。すなわち溶出試験初期の溶出を抑制すると溶出試験後期の最終的な薬物溶出も抑制され、逆に溶出試験後期の溶出を速めるよう意図すると溶出試験初期の十分な溶出抑制が達成されなかった。よって口腔内崩壊錠に適用可能な平均粒子径約５μｍ−約２５０μｍの微粒子に、塩酸タムスロシンまたはその塩を適用する際の課題が初めて明らかとなり、平均粒子径が３５０μｍ−１０００μｍである通常の顆粒剤より小さい微粒子の溶出制御、特にタムスロシンまたはその塩に適した溶出挙動を得ることが課題であった。市販のカプセル製剤の溶出挙動を参考に、副作用である起立性低血圧を抑制するためには、急速な溶出を回避することが必要なことに鑑み、ｐＨ６．８の試験液で５０％溶出時間を２時間と同程度か、またはそれ以上の溶出制御を施すことを目標とした。具体的にはｐＨ１．２における試験開始後２時間の溶出率を２５％以下、かつｐＨ６．８における５０％溶出時間を０．５−５時間とすることを目標とした。
これらの課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、薬物溶出の制御機構を選択することにより、タムスロシンまたはその塩を含有する平均粒子径が約５μｍ−約２５０μｍの微粒子において、溶出試験初期の溶出を抑制するとともに、溶出試験後期の過度な溶出抑制を回避することが可能となった。
更にこれら腸溶性徐放微粒子を口腔内崩壊錠に含有させ、良好な口腔内崩壊性、錠剤硬度、および溶出等が達成されることを確認し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１．▲１▼タムスロシンまたはその塩、および少なくとも▲２▼腸溶性物質からなり、さらに必要に応じて▲３▼水不溶性物質を含む、以下の特徴を有する口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子、
１）平均粒子径が約５−２５０μｍの粒子であり、かつ
２）該粒子を含む口腔内崩壊錠につき日本薬局方記載の溶出試験法で溶出試験を行うとき、
ａ）ｐＨ１．２における試験開始後２時間のタムスロシンまたはその塩の溶出率が２５％以下、かつ
ｂ）ｐＨ６．８におけるタムスロシンまたはその塩の５０％溶出する時間が０．５−５時間の範囲である
２．腸溶性物質が、腸溶性高分子および／または高級脂肪酸である上記１に記載の口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子、
３．水不溶性物質が、水不溶性高分子および／またはワックス類である上記２に記載の口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子、
４．タムスロシンまたはその塩の溶出を制御膜および／またはマトリックスで制御することを特徴とする上記３に記載の口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子、
５．腸溶性基剤を含む層またはマトリックスを、溶出液と接する層または最外層に配置し、水不溶性物質を含む層を、少なくとも腸溶性基剤の層よりも内層に配置する上記４に記載の口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子、
６．▲１▼タムスロシンまたはその塩、および少なくとも▲２▼腸溶性物質からなり、さらに必要に応じて▲３▼水不溶性物質を含む、以下の特徴を有する口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子の製造方法、
１）平均粒子径が約５−２５０μｍの粒子であり、かつ
２）該粒子を含む口腔内崩壊錠につき日本薬局方記載の溶出試験法で溶出試験を行うとき、
ａ）ｐＨ１．２における試験開始後２時間のタムスロシンまたはその塩の溶出率が２５％以下、かつ
ｂ）ｐＨ６．８におけるタムスロシンまたはその塩の５０％溶出する時間が０．５−５時間の範囲である
に関する。
本発明における「腸溶性物質」とは、例えばｐＨ５．０−９．０、好ましくはｐＨ５．５−７．５で少なくとも部分的に溶解する腸溶性高分子または他の腸溶性基剤を意味する。腸溶性高分子として、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースなどの腸溶性セルロース誘導体、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体（例えば、商品名：オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ、いずれもレーム社製）、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（例えば、商品名：オイドラギットＬ１００−５５、オイドラギットＬ３０−Ｄ５５、レーム社製）などの腸溶性アクリル酸系共重合体、他の腸溶性基剤としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の高級脂肪酸が挙げられる。なかでも、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、ステアリン酸が好ましい。これらの腸溶性物質は、２種以上を適宜組み合わせて用いることが可能である。さらに、下記に示すようなｐＨ非依存性の水不溶性物質を適宜配合することで、徐放性機能を達成するだけでなく、より容易に腸溶性の機能を達成することもできる。
本発明の「水不溶性物質」は、微粒子を被覆するのに適した水不溶性高分子、あるいはワックス類であれば特に制限されない。具体的には水不溶性高分子としては、エチルセルロース、アクアコート（商品名、旭化成社製）などの水不溶性セルロースエーテル、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（例えば、商品名：オイドラギットＲＳ、レーム社製）、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体（例えば、商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ、レーム社製）などの水不溶性アクリル酸系共重合体等が挙げられる。とりわけエチルセルロース、アクアコートなどの水不溶性セルロースエーテルが好ましい。
本発明のワックス類は、例えば硬化ひまし油、硬化ヤシ油、牛脂等の固形油脂、セチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール等が挙げられる。
これら高分子、ワックス類は、目標とする溶出制御を行うために、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることもできる。
また、これら物質で被覆した微粒子からの薬物溶出の制御を容易にするために、上記水不溶性高分子あるいはワックス類等に水溶性高分子、糖類、塩類等を配合することができる。かかる物質としては、水溶性高分子として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられ、糖類として、マルトース、マルチトール等、塩類として塩化ナトリウム等が挙げられる。ここで用いられる高分子および糖類等の配合量は、薬物の溶出速度を制御するために適宜調整することができる。またこれら高分子および糖類等は、１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。
また成膜性を向上させる為に、可塑剤を添加することができる。かかる可塑剤としては、例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名、レーム社製）等が挙げられ、好ましくはトリアセチン、オイドラギットＮＥ３０Ｄである。
本発明における「腸溶性徐放微粒子」とは、少なくともタムスロシンまたはその塩と腸溶性物質を含む腸溶性の徐放微粒子を意味し、必要に応じて更に水不溶性物質を含むことが可能である。また以下に示す本発明腸溶性徐放微粒子の薬物溶出の制御機構によりタムスロシンまたはその塩を含む平均粒子径が約５μｍ−約２５０μｍの微粒子においても、溶出試験初期の溶出を抑制するとともに、溶出試験後期の過度な溶出抑制の回避が達成された。
本発明腸溶性徐放微粒子の薬物溶出の制御機構には、以下の３つ態様が考えられる。
ａ．膜制御型
ｂ．マトリックス型
ｃ．膜制御型とマトリックス型の複合型
「膜制御型」とは、「制御膜で制御」する製剤のタイプを意味し、薬物を高分子などの溶出制御膜で覆ったものである。例えば薬物を含む層の上に高分子等を被覆し、薬物の溶出を高分子等の膜により制御する薬物溶出の制御機構である。
「マトリックス型」とは、「マトリックスで制御」する製剤のタイプを意味し、薬物を高分子やワックス類などの基剤中に分散させたものである。例えば薬物を高分子等の網目構造の中に保持することにより薬物溶出を制御する薬物溶出制御機構である。
「複合型」とは、「制御膜およびマトリックスで制御」する製剤のタイプを意味し、膜制御型とマトリックス型の両者を利用したものであり、例えばマトリックス型の溶出制御を施した後に、さらに膜制御型による溶出制御を施した態様により薬物の溶出を制御する薬物溶出制御機構である。
膜制御型の腸溶性徐放微粒子は、膜制御型の徐放性の微粒子を調製し、その微粒子を腸溶性とすることで得ることができる。例えば市販の微結晶セルロース粒（アビセル粒、旭化成製、商品名：セルフィア１０２等）をコアとして、流動層コーティング、転動流動コーティング等の既知のコーティング装置により薬物を被覆した後、さらに水不溶性高分子またはワックス類を被覆し、溶出制御膜を形成させることにより徐放性の微粒子を得る。また攪拌造粒法、転動流動造粒法または噴霧乾燥法により薬物を含むコアを調製した後、水不溶性高分子またはワックス類を被覆し溶出制御膜を形成させることにより得ることも可能である。更に上記のコーティング装置を用いて、得られた徐放性の微粒子に腸溶性物質を被覆することにより、膜制御型の腸溶性徐放微粒子を得ることができる。これらの方法に限定はされないが、膜制御型の場合には、水不溶性物質を含む層を内側に、腸溶性物質を含む層を外側に配すると、好都合である。
マトリックス型の腸溶性徐放微粒子は，例えば、特公平７−７２１２９号公報に開示されているように、薬物と微結晶セルロースに腸溶性物質を加え攪拌造粒または転動流動造粒により得ることができる。また，薬物と腸溶性物質との溶液または懸濁液または溶融物をスプレードライヤー等の適切な機器を用いて噴霧乾燥、噴霧冷却等により得ることができる。あるいは薬物と腸溶性物質との溶液または懸濁液または溶融物をコアの周りに流動層コーティング、転動流動コーティング等の既知のコーティング装置により被覆することにより得ることが可能である。必要に応じて水不溶性物質を添加することも可能である。
複合型の腸溶性徐放微粒子は、例えば攪拌造粒法、転動流動造粒法、噴霧乾燥法または噴霧冷却により薬物と水不溶性物質等を含む徐放性の微粒子を調製した後、腸溶性物質を被覆し溶出制御膜を形成させることにより得ることができる。またコアに薬物と水不溶性物質の溶液または懸濁液を被覆して徐放性の微粒子とした後、腸溶性物質を被覆し、得ることも可能である。
上述の方法で用いられるコアとしては、市販の微結晶セルロース粒の他に，例えば、徐放性の微粒子の大きさ（平均粒子径が約２５０μｍ以下）を考慮し、約５μｍ−約１５０μｍの一般の結晶性賦形剤、具体的には結晶乳糖、グラニュー糖、食塩、コーンスターチなどを用いることもできる。この時、コアとなる賦形剤のエッジ部分に丸みを施すために予め水溶性高分子、水不溶性高分子などを被覆したコアを用いることもできる。これら徐放性の微粒子を調製する際に用いられる溶媒は、例えば水、有機溶媒等である。有機溶媒としては、例えばアルコール類、具体的にはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど、ハロゲン化アルカン類、具体的にはジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素など、ケトン類、具体的にはアセトン、メチルエチルケトンなど、ニトリル類、具体的にはアセトニトリルなど、炭化水素類、具体的にはｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどを挙げることができる。これらの有機溶媒は、１種または２種類以上適宜の割合で混合して用いてもよく、水との適当な比率の混合液として用いてもよい。
本発明でいう「口腔内崩壊錠」とは、口腔内における製剤の崩壊が一定時間内、具体的には２分以内、好ましくは１分以内に起こる錠剤起こる錠剤その他錠剤に類する製剤を意味し、具体的には例えば国際公開パンフレットＷＯ９８／０２１８５、国際公開パンフレットＷＯ９５／２０３８０、特開平１０−１８２４３６号公報、特公平５−５００９５６号公報、特公昭６２−５０４４５号公報、特許第２８７３４６号公報等で開示されているものが挙げられる。
以下、本発明のタムスロシンまたはその塩の腸溶性徐放微粒子およびその製造について詳細に説明する。
本発明に用いられる薬物は、タムスロシンまたはその塩であり、フリー体または製薬的に許容され得る塩のいずれをも用いることができる。タムスロシンの製薬学的に許容される塩としては、具体的には塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との塩が挙げられ、特に塩酸塩が好ましい。
薬物の配合量は、治療上有効な量で、０．１ｍｇ−０．８ｍｇが好ましい。
また本発明の効果を妨げない範囲において、他の薬物を含有することも可能である。
薬物は、薬物の放出を制御した微粒子となるよう、適切な徐放化処理が施され、腸溶性徐放微粒子に含有される。この腸溶性徐放微粒子の粒子径は、口腔内でのザラツキ感が軽減される範囲であれば特に制限されない。例えば通常平均粒子径として平均粒子径が約２５０μｍ以下が好ましく、さらに好ましくは平均粒子径が約５μｍ−約２５０μｍ、平均粒子径が約５０μｍ−約２５０μｍが最も好ましい。５μｍより小さいと、徐放性の付与が困難となり、２５０μｍより大きいと口腔内のザラツキ感等の違和感を感じるようになる。
また本発明腸溶性徐放微粒子は、粒子を含む口腔内崩壊錠につき日本薬局方記載の溶出試験法で溶出試験を行うとき、ｐＨ１．２における溶出試験において、２時間後の溶出率が０％−約２５％、好ましくは０％−約１５％である溶出性を示す。胃内滞留の時間が２時間程度と言われていることから、胃内を想定したｐＨにおいて、約２５％以下の溶出に制御することで、副作用を低減しうるからである。
本発明に用いられる水不溶性高分子、ワックス類、水溶性高分子などの配合割合は、ｐＨ６．８における溶出試験において、５０％溶出する時間が３０分−５時間、好ましくは３０分−４時間を示すように適宜調整される。５０％溶出をこれら時間に合わせることによって、上記ｐＨ１．２における溶出の制御と同様、タムスロシンの副作用を低減できうるからである。
また本発明に用いられる腸溶性高分子、可塑剤などの配合割合は、ｐＨ１．２における溶出試験において、２時間後の溶出率が２５％以下を示すように適宜調整される。
タムスロシンまたはその塩の、薬物としての効果を十分に引き出すには、上述の
ａ．膜制御型
ｂ．マトリックス型
ｃ．膜制御型とマトリックス型の複合型
の態様が望ましいが、更に以下により溶出率の最適化が可能となる。
・腸溶性基剤を含む層またはマトリックスを、溶出液と接する層または最外層に配置する。
・水不溶性物質を含む場合は、水不溶性物質を含む層を、少なくとも腸溶性基剤の層よりも内層にする。
「少なくとも」とは、多くの層が存在しても良く、水不溶性物質を含む層が腸溶性基剤を含む層よりも内側である限りにおいては、他の層が間に含まれても良いことを意味する。
得られた腸溶性徐放微粒子は、適切な賦形剤、必要により結合剤とともに口腔内崩壊錠とすることができる。口腔内崩壊錠は、公知の方法により調製すればよく、一般に鋳型タイプ、湿製タイプ、通常打錠タイプに大別され、いずれのタイプを適用してもよい。鋳型タイプの口腔内崩壊錠は、特公昭６２−５０４４５号公報、特許２８０７３４６号公報に開示されているように、賦形剤等の溶液または懸濁液を鋳型に充填し、乾燥して製するものである。腸溶性徐放微粒子を含有する鋳型タイプの口腔内崩壊錠は、例えば本発明腸溶性徐放微粒子、糖類などの賦形剤およびゼラチン、寒天などの結合剤の溶液または懸濁液をＰＴＰポケットに充填後、凍結乾燥、減圧乾燥、低温乾燥などの方法により水分を除去して製することができる。湿製タイプの口腔内崩壊錠は、特開平０９−３０９８２１号公報、特開平０９−３０９８２２号公報に開示されているように、糖類等の賦形剤を湿潤させ、低圧で打錠した後、乾燥して製するものである。腸溶性徐放微粒子を含有する湿製タイプの口腔内崩壊錠を調製するには、例えば腸溶性徐放微粒子、糖類などの賦形剤を少量の水あるいは水とアルコールの混液で湿潤させ、この湿潤混合物を低い圧力で成形後、乾燥させ製することができる。通常打錠タイプの場合は、国際公開パンフレットＷＯ９５／２０３８０、米国特許出願１０／１４２，０８１号に開示されているように、通常の打錠工程を経て調製するものである。腸溶性徐放微粒子を含有する通常打錠タイプの口腔内崩壊錠を調整するには、例えば糖類と本発明腸溶性徐放微粒子と成形性の低い糖類などの賦形剤および／または溶融性糖類を成形性の高い糖類または水溶性高分子の水溶液で造粒後、打錠し、その後、加湿乾燥処理あるいは加熱処理を行う。この処理により錠剤強度向上をはかり口腔内崩壊錠として製することができる。または、特開平１０−１８２４３６号公報、特公平５−５００９５６号公報に開示されているように、腸溶性徐放微粒子と糖類などの賦形剤と崩壊剤または発泡性成分を混合後、打錠し口腔内崩壊錠として製することができる。
腸溶性徐放微粒子の錠剤中の配合割合は、錠剤重量に対して１−５０ｗ／ｗ％が好ましく、さらに好ましくは５−２０ｗ／ｗ％である。腸溶性徐放微粒子の配合量が１％より少ない場合、含量均一性を確保できないことが懸念される。また５０％より多い場合には、口腔内崩壊錠としての特性が達成できないことが懸念される。
本発明に用いられる「賦形剤」としては、医薬的に許容される糖、糖アルコールであれば特に制限されない。例えば国際公開パンフレットＷＯ９５／２０３８０に開示の成形性の低い糖類、具体的にはキシリトール、エリスリトール、グルコース、マンニトール、白糖、または乳糖が好ましく、マンニトール、乳糖、エリスリトールがさらに好ましいものとして挙げられる。また、かかる糖類は１種または２種以上組合せて用いることができる。
本発明に用いられる「結合剤」としては、国際公開パンフレットＷＯ９５／２０３８０に開示の成形性の高い糖類若しくは水溶性高分子物質が選ばれ、例えば成形性の高い糖類としては、マルトース（好ましくはアメ粉（マルトース８３％以上含有））、トレハロース、ソルビトール、またはマルチトールが挙げられ、マルトース、トレハロースが好ましい。また、水溶性高分子物質としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。かかる「結合剤」は１種または２種以上組合せて用いることができる。
本発明に用いられる「賦形剤」の配合量は、腸溶性徐放微粒子の配合量および／または錠剤の大きさに応じ適宜調整される。通常錠剤１錠あたり２０−１０００ｍｇが好ましく、さらに好ましくは５０−５００ｍｇであり、さらにまた好ましくは１００−４００ｍｇである。また、錠剤重量に対しては３０−９９．５ｗ／ｗ％が好ましく、さらに好ましくは５０−９５ｗ／ｗ％である。賦形剤の配合量が２０ｍｇより少ない場合、または錠剤重量に対して３０ｗ／ｗ％よりも少ない場合には、口腔内崩壊錠とした際に、崩壊遅延等の諸問題を生じ、良好な特性が得られない可能性がある。口腔内での充分な崩壊性が達成できないことが懸念される。また１０００ｍｇより多い場合には、口腔内の唾液量に対する賦形剤量が多すぎることもあり、口中に含んだとき違和感が生じる。
また、本発明に用いられる「結合剤」の配合量は、通常、腸溶性徐放微粒子および／または本発明に用いられる「賦形剤」の重量に対し、０．５−２５ｗ／ｗ％が好ましく、さらに好ましくは２−２０ｗ／ｗ％であり、さらにまた好ましくは、５−１０ｗ／ｗ％であるか、もしくは、製剤全体の１−２０ｗ／ｗ％である。「賦形剤」の重量に対し０．５ｗ／ｗ％より少ない、若しくは製剤全体の１ｗ／ｗ％より少ないと、結合剤としての機能を充分に発揮しないことが懸念される。また「賦形剤」の重量に対し、２５ｗ／ｗ％より多い、若しくは製剤全体の２０ｗ／ｗ％より多いと、口腔内崩壊錠とした際に、崩壊遅延等の諸問題を生じ、良好な特性が得られない可能性がある。本発明に用いられる「賦形剤」に対する「結合剤」の配合割合は、好ましくは９９．５：０．５−７５：２５であり、より好ましくは９８：２−８０：２０である。
本発明に用いられる「賦形剤」以外に、医薬的に許容され、添加物として使用される各種添加剤を配合することができる。これら添加剤は腸溶性徐放微粒子を造粒する際に、賦形剤と共に配合させることもでき、また錠剤化する際に本発明組成物と混合して用いることもできる。かかる添加剤としては、例えば、稀釈剤（増量剤）、崩壊剤、結合剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤などが挙げられる。かかる添加剤は１種または２種以上組合せて使用することができる。また、その配合量は、通常当業者が製薬的に使用し、本発明の効果を損なわない範囲内であれば特に制限されない。
希釈剤としては、結晶セルロース等を挙げることができる。
崩壊剤では、例えば、コーンスターチなどのデンプン類、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。酸味料では、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。発泡剤では、例えば、重曹等が挙げられる。人口甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。香料では、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。着色剤で、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素；ベンガラ等が挙げられる。安定化剤は、薬物ごとに各種検討の上選択される。これらの添加剤は、１種または２種以上組合せて、適宜適量添加することができる。
本発明の腸溶性徐放微粒子を口腔内崩壊錠に含有させた際の溶出は、日本薬局方溶出試験法に従って溶出試験を行った時、ｐＨ１．２における溶出試験において、２時間後の溶出率が２５％以下、より好ましくは１５％以下で、かつ、ｐＨ６．８における溶出試験において、５０％溶出する時間が３０分−５時間で、好ましくは３０分−４時間である。これら溶出は、タムスロシンまたはその塩の副作用の点、および効果の点から、タムスロシンまたはその塩に適した溶出である。腸溶性徐放微粒子と腸溶性徐放微粒子を含有する口腔内崩壊錠の溶出は、ほぼ同様であり、本発明腸溶性徐放微粒子の効果を確認するには、いずれの溶出を測定してもよい。
以下、本発明の腸溶性徐放微粒子の製造工程、および本発明の腸溶性徐放微粒子を含有する口腔内崩壊錠の製造工程、特に製造条件等について詳細に説明する。
本発明の腸溶性徐放微粒子を含有する口腔内崩壊錠の製造法は、（ａ）：タムスロシンまたはその塩を含有し、その溶出速度が制御された腸溶性徐放微粒子の製造工程、および（ｂ）：「腸溶性徐放微粒子」および「賦形剤」、必要により「結合剤」とともに口腔内崩壊錠とする工程で説明される。
工程（ａ）：腸溶性徐放微粒子製造工程
腸溶性徐放微粒子は公知の装置により製造される。目的とする溶出制御が得られるものであればその方法は特に制限されず、適宜選択することができる。
膜制御型は、例えば市販の結晶セルロース粒や平均粒子径が約５μｍ−約１５０μｍの一般の結晶性賦形剤、具体的には結晶乳糖、グラニュー糖、食塩、コーンスターチなどをコアとして、ヒドロキシプルピルセルロース等の結合剤を用いて薬物を被覆後、水不溶性高分子物質、ワックス状物質等の高分子物質をさらに被覆し、徐放性の微粒子とする。あるいは、攪拌造粒法、転動流動造粒法または噴霧乾燥法により薬物と結晶セルロース等からなるコアを調製した後、水不溶性高分子またはワックス類を被覆し、徐放性の微粒子とする。このとき、水不溶性高分子またはワックス類の量は、目標とする溶出速度を達成できれば制限はなく、例えば薬物を含むコアに対し５−５０％量、好ましくは１０−２５％である。得られた徐放性の微粒子に腸溶性物質を被覆することで膜制御型の腸溶性徐放微粒子を得ることができる。このとき、腸溶性物質の量は、目標とする溶出速度を達成できれば制限はなく、例えば薬物を含むコアに対し５−１００％量、好ましくは２０−８０％、より好ましくは２５−５０％である。
マトリックス型は、例えば市販の結晶セルロース粒や一般の結晶性賦形剤、具体的には結晶乳糖、グラニュー糖、食塩、コーンスターチなどをコアとして、腸溶性物質を用いて薬物とともに被覆し、腸溶性徐放微粒子とする。あるいは、薬物と微結晶セルロースに腸溶性物質を加え攪拌造粒法または転動流動造粒法により腸溶性徐放微粒子とする。あるいは、薬物と腸溶性物質との溶液または懸濁液または溶融物をスプレードライヤー等の適切な機器を用いて噴霧乾燥法、または噴霧冷却法により腸溶性徐放微粒子とすることも可能である。このとき、マトリックスを形成する物質の量は、目標とする溶出速度を達成できれば制限はなく、例えば薬物１部に対し１０−２００部、好ましくは５０−１００部である。
複合型は、例えば市販の結晶セルロース粒や一般の結晶性賦形剤、具体的には結晶乳糖、グラニュー糖、食塩、コーンスターチなどをコアとして、水不溶性高分子物質、ワックス状物質等の高分子物質を用いて薬物とともに被覆し、徐放性の微粒子とする。あるいは、薬物と微結晶セルロースに水不溶性物質を加え攪拌造粒法または転動流動造粒法により徐放性の微粒子とする。あるいは、薬物と水不溶性物質との溶液または懸濁液または溶融物をスプレードライヤー等の適切な機器を用いて噴霧乾燥法により徐放性の微粒子とすることも可能である。これら徐放性の微粒子に腸溶性物質をさらに被覆し、複合型の腸溶性徐放微粒子とする。
被覆には、例えば流動層造粒機等が選択される。水を用いた被覆の場合には品温が約４０℃−約６０℃、有機溶媒を用いた場合には約３０℃−約６０℃付近の温度となるように、設定温度、さらには噴霧液量、噴霧風量等を設定する。被覆する薬物の濃度、高分子物質の比率、量等は、目標とする溶出の速度に応じて適宜調整できる。
腸溶性徐放微粒子は、公知の方法により徐放性の微粒子に腸溶性高分子を被覆し製造される。目的とする溶出制御が得られるものであればその方法は特に制限されず、適宜選択することができる。例えば、流動層造粒機等が選択される。水を用いた被覆の場合には品温が約４０℃−約６０℃、有機溶媒を用いた場合には約３０℃−約６０℃付近の温度となるように、設定温度、さらには噴霧液量、噴霧風量等を設定する。被覆する高分子物質の比率、量等は、目標とする溶出の速度に応じて適宜調整できる。
工程（ｂ）：口腔内崩壊錠とする工程
「腸溶性徐放微粒子」および「賦形剤」、必要により「結合剤」とともに公知の方法により口腔内崩壊錠に製造される。
鋳型タイプの場合は、特公昭６２−５０４４５号公報、特許第２８０７３４６号に開示されているように、腸溶性徐放微粒子、糖類などの賦形剤およびゼラチン、寒天などの結合剤の溶液または懸濁液をＰＴＰポケットに充填後、凍結乾燥、減圧乾燥、低温通風乾燥などの方法により水分を除去して口腔内崩壊錠として製することができる。湿製タイプの場合は、特開平０９−３０９８２１号公報、特開平０９−３０９８２２号公報に開示されているように、腸溶性徐放微粒子、糖類などの賦形剤を少量の水あるいは水とアルコールの混液で湿潤させ、この湿潤混合物を低い圧力で成形後、乾燥させ口腔内崩壊錠として製することができる。一般錠剤タイプの場合は、国際公開パンフレットＷＯ９５／２０３８０、国際公開パンフレットＷＯ０２／０９２０５７に開示されているように、腸溶性徐放微粒子と成形性の低い糖類などの賦形剤および／または溶融性糖類を成形性の高い糖類または水溶性高分子の水溶液で造粒後、打錠し、その後、加湿乾燥処理あるいは加熱処理により錠剤強度向上をはかり口腔内崩壊錠として製することができる。または、特開平１０−１８２４３６号公報、特公表平５−５００９５６号公報に開示されているように、腸溶性徐放微粒子と糖類などの賦形剤と崩壊剤または発泡性成分を混合後、打錠し口腔内崩壊錠として製することができる。
したがって、本発明の腸溶性徐放微粒子を用いる限りにおいては、種々のタイプの口腔内崩壊錠とすることが可能となる。
「乾燥」は、水分を除去できればよく、凍結乾燥、減圧乾燥、低温通風乾燥などの当該分野において任意慣用の方法を選択できる。
「造粒」は、例えば、流動層造粒、撹拌造粒法、転動造粒法などを選択することができる。中でも生産性の面から流動層造粒法が好ましい。このとき、配合する糖類の平均粒子径が腸溶性徐放微粒子の平均粒子径より大きい場合、ハンマーミル、サンプルミル、ピンミルなどの適当な粉砕機を用いて糖類を粉砕して用いることが好ましい。
「打錠」は、自体公知の方法で行われる。かかる「打錠」は、先の「造粒物」にステアリン酸カルシウム等の滑沢剤をはじめ、必要な添加剤を配合後、例えば単発打錠機またはロータリー打錠機等通常の打錠機を用いて行うことができる。また、前記「造粒物」を外部滑沢打錠機を用いて錠剤とすることもできる。打錠圧は、通常約２５−約８００ｋｇ／杵が好ましく、約５０−約５００ｋｇ／杵がより好ましく、約５０−約３００ｋｇ／杵が最も好ましい。
これらの課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、薬物溶出の制御機構を選択することにより、タムスロシンまたはその塩を含有する平均粒子径が約５μｍ−約２５０μｍの微粒子において、溶出試験初期の溶出を抑制するとともに、溶出試験後期の過度な溶出抑制を回避することが可能となった。
更にこれら腸溶性徐放微粒子を口腔内崩壊錠に含有させ、良好な口腔内崩壊性、錠剤硬度、および溶出等が達成されることを確認し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１．▲１▼タムスロシンまたはその塩、および少なくとも▲２▼腸溶性物質からなり、さらに必要に応じて▲３▼水不溶性物質を含む、以下の特徴を有する口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子、
１）平均粒子径が約５−２５０μｍの粒子であり、かつ
２）該粒子を含む口腔内崩壊錠につき日本薬局方記載の溶出試験法で溶出試験を行うとき、
ａ）ｐＨ１．２における試験開始後２時間のタムスロシンまたはその塩の溶出率が２５％以下、かつ
ｂ）ｐＨ６．８におけるタムスロシンまたはその塩の５０％溶出する時間が０．５−５時間の範囲である
２．腸溶性物質が、腸溶性高分子および／または高級脂肪酸である上記１に記載の口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子、
３．水不溶性物質が、水不溶性高分子および／またはワックス類である上記２に記載の口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子、
４．タムスロシンまたはその塩の溶出を制御膜および／またはマトリックスで制御することを特徴とする上記３に記載の口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子、
５．腸溶性基剤を含む層またはマトリックスを、溶出液と接する層または最外層に配置し、水不溶性物質を含む層を、少なくとも腸溶性基剤の層よりも内層に配置する上記４に記載の口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子、
６．▲１▼タムスロシンまたはその塩、および少なくとも▲２▼腸溶性物質からなり、さらに必要に応じて▲３▼水不溶性物質を含む、以下の特徴を有する口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子の製造方法、
１）平均粒子径が約５−２５０μｍの粒子であり、かつ
２）該粒子を含む口腔内崩壊錠につき日本薬局方記載の溶出試験法で溶出試験を行うとき、
ａ）ｐＨ１．２における試験開始後２時間のタムスロシンまたはその塩の溶出率が２５％以下、かつ
ｂ）ｐＨ６．８におけるタムスロシンまたはその塩の５０％溶出する時間が０．５−５時間の範囲である
に関する。
本発明における「腸溶性物質」とは、例えばｐＨ５．０−９．０、好ましくはｐＨ５．５−７．５で少なくとも部分的に溶解する腸溶性高分子または他の腸溶性基剤を意味する。腸溶性高分子として、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースなどの腸溶性セルロース誘導体、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体（例えば、商品名：オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ、いずれもレーム社製）、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（例えば、商品名：オイドラギットＬ１００−５５、オイドラギットＬ３０−Ｄ５５、レーム社製）などの腸溶性アクリル酸系共重合体、他の腸溶性基剤としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の高級脂肪酸が挙げられる。なかでも、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、ステアリン酸が好ましい。これらの腸溶性物質は、２種以上を適宜組み合わせて用いることが可能である。さらに、下記に示すようなｐＨ非依存性の水不溶性物質を適宜配合することで、徐放性機能を達成するだけでなく、より容易に腸溶性の機能を達成することもできる。
本発明の「水不溶性物質」は、微粒子を被覆するのに適した水不溶性高分子、あるいはワックス類であれば特に制限されない。具体的には水不溶性高分子としては、エチルセルロース、アクアコート（商品名、旭化成社製）などの水不溶性セルロースエーテル、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（例えば、商品名：オイドラギットＲＳ、レーム社製）、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体（例えば、商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ、レーム社製）などの水不溶性アクリル酸系共重合体等が挙げられる。とりわけエチルセルロース、アクアコートなどの水不溶性セルロースエーテルが好ましい。
本発明のワックス類は、例えば硬化ひまし油、硬化ヤシ油、牛脂等の固形油脂、セチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール等が挙げられる。
これら高分子、ワックス類は、目標とする溶出制御を行うために、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることもできる。
また、これら物質で被覆した微粒子からの薬物溶出の制御を容易にするために、上記水不溶性高分子あるいはワックス類等に水溶性高分子、糖類、塩類等を配合することができる。かかる物質としては、水溶性高分子として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられ、糖類として、マルトース、マルチトール等、塩類として塩化ナトリウム等が挙げられる。ここで用いられる高分子および糖類等の配合量は、薬物の溶出速度を制御するために適宜調整することができる。またこれら高分子および糖類等は、１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。
また成膜性を向上させる為に、可塑剤を添加することができる。かかる可塑剤としては、例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名、レーム社製）等が挙げられ、好ましくはトリアセチン、オイドラギットＮＥ３０Ｄである。
本発明における「腸溶性徐放微粒子」とは、少なくともタムスロシンまたはその塩と腸溶性物質を含む腸溶性の徐放微粒子を意味し、必要に応じて更に水不溶性物質を含むことが可能である。また以下に示す本発明腸溶性徐放微粒子の薬物溶出の制御機構によりタムスロシンまたはその塩を含む平均粒子径が約５μｍ−約２５０μｍの微粒子においても、溶出試験初期の溶出を抑制するとともに、溶出試験後期の過度な溶出抑制の回避が達成された。
本発明腸溶性徐放微粒子の薬物溶出の制御機構には、以下の３つ態様が考えられる。
ａ．膜制御型
ｂ．マトリックス型
ｃ．膜制御型とマトリックス型の複合型
「膜制御型」とは、「制御膜で制御」する製剤のタイプを意味し、薬物を高分子などの溶出制御膜で覆ったものである。例えば薬物を含む層の上に高分子等を被覆し、薬物の溶出を高分子等の膜により制御する薬物溶出の制御機構である。
「マトリックス型」とは、「マトリックスで制御」する製剤のタイプを意味し、薬物を高分子やワックス類などの基剤中に分散させたものである。例えば薬物を高分子等の網目構造の中に保持することにより薬物溶出を制御する薬物溶出制御機構である。
「複合型」とは、「制御膜およびマトリックスで制御」する製剤のタイプを意味し、膜制御型とマトリックス型の両者を利用したものであり、例えばマトリックス型の溶出制御を施した後に、さらに膜制御型による溶出制御を施した態様により薬物の溶出を制御する薬物溶出制御機構である。
膜制御型の腸溶性徐放微粒子は、膜制御型の徐放性の微粒子を調製し、その微粒子を腸溶性とすることで得ることができる。例えば市販の微結晶セルロース粒（アビセル粒、旭化成製、商品名：セルフィア１０２等）をコアとして、流動層コーティング、転動流動コーティング等の既知のコーティング装置により薬物を被覆した後、さらに水不溶性高分子またはワックス類を被覆し、溶出制御膜を形成させることにより徐放性の微粒子を得る。また攪拌造粒法、転動流動造粒法または噴霧乾燥法により薬物を含むコアを調製した後、水不溶性高分子またはワックス類を被覆し溶出制御膜を形成させることにより得ることも可能である。更に上記のコーティング装置を用いて、得られた徐放性の微粒子に腸溶性物質を被覆することにより、膜制御型の腸溶性徐放微粒子を得ることができる。これらの方法に限定はされないが、膜制御型の場合には、水不溶性物質を含む層を内側に、腸溶性物質を含む層を外側に配すると、好都合である。
マトリックス型の腸溶性徐放微粒子は，例えば、特公平７−７２１２９号公報に開示されているように、薬物と微結晶セルロースに腸溶性物質を加え攪拌造粒または転動流動造粒により得ることができる。また，薬物と腸溶性物質との溶液または懸濁液または溶融物をスプレードライヤー等の適切な機器を用いて噴霧乾燥、噴霧冷却等により得ることができる。あるいは薬物と腸溶性物質との溶液または懸濁液または溶融物をコアの周りに流動層コーティング、転動流動コーティング等の既知のコーティング装置により被覆することにより得ることが可能である。必要に応じて水不溶性物質を添加することも可能である。
複合型の腸溶性徐放微粒子は、例えば攪拌造粒法、転動流動造粒法、噴霧乾燥法または噴霧冷却により薬物と水不溶性物質等を含む徐放性の微粒子を調製した後、腸溶性物質を被覆し溶出制御膜を形成させることにより得ることができる。またコアに薬物と水不溶性物質の溶液または懸濁液を被覆して徐放性の微粒子とした後、腸溶性物質を被覆し、得ることも可能である。
上述の方法で用いられるコアとしては、市販の微結晶セルロース粒の他に，例えば、徐放性の微粒子の大きさ（平均粒子径が約２５０μｍ以下）を考慮し、約５μｍ−約１５０μｍの一般の結晶性賦形剤、具体的には結晶乳糖、グラニュー糖、食塩、コーンスターチなどを用いることもできる。この時、コアとなる賦形剤のエッジ部分に丸みを施すために予め水溶性高分子、水不溶性高分子などを被覆したコアを用いることもできる。これら徐放性の微粒子を調製する際に用いられる溶媒は、例えば水、有機溶媒等である。有機溶媒としては、例えばアルコール類、具体的にはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど、ハロゲン化アルカン類、具体的にはジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素など、ケトン類、具体的にはアセトン、メチルエチルケトンなど、ニトリル類、具体的にはアセトニトリルなど、炭化水素類、具体的にはｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどを挙げることができる。これらの有機溶媒は、１種または２種類以上適宜の割合で混合して用いてもよく、水との適当な比率の混合液として用いてもよい。
本発明でいう「口腔内崩壊錠」とは、口腔内における製剤の崩壊が一定時間内、具体的には２分以内、好ましくは１分以内に起こる錠剤起こる錠剤その他錠剤に類する製剤を意味し、具体的には例えば国際公開パンフレットＷＯ９８／０２１８５、国際公開パンフレットＷＯ９５／２０３８０、特開平１０−１８２４３６号公報、特公平５−５００９５６号公報、特公昭６２−５０４４５号公報、特許第２８７３４６号公報等で開示されているものが挙げられる。
以下、本発明のタムスロシンまたはその塩の腸溶性徐放微粒子およびその製造について詳細に説明する。
本発明に用いられる薬物は、タムスロシンまたはその塩であり、フリー体または製薬的に許容され得る塩のいずれをも用いることができる。タムスロシンの製薬学的に許容される塩としては、具体的には塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との塩が挙げられ、特に塩酸塩が好ましい。
薬物の配合量は、治療上有効な量で、０．１ｍｇ−０．８ｍｇが好ましい。
また本発明の効果を妨げない範囲において、他の薬物を含有することも可能である。
薬物は、薬物の放出を制御した微粒子となるよう、適切な徐放化処理が施され、腸溶性徐放微粒子に含有される。この腸溶性徐放微粒子の粒子径は、口腔内でのザラツキ感が軽減される範囲であれば特に制限されない。例えば通常平均粒子径として平均粒子径が約２５０μｍ以下が好ましく、さらに好ましくは平均粒子径が約５μｍ−約２５０μｍ、平均粒子径が約５０μｍ−約２５０μｍが最も好ましい。５μｍより小さいと、徐放性の付与が困難となり、２５０μｍより大きいと口腔内のザラツキ感等の違和感を感じるようになる。
また本発明腸溶性徐放微粒子は、粒子を含む口腔内崩壊錠につき日本薬局方記載の溶出試験法で溶出試験を行うとき、ｐＨ１．２における溶出試験において、２時間後の溶出率が０％−約２５％、好ましくは０％−約１５％である溶出性を示す。胃内滞留の時間が２時間程度と言われていることから、胃内を想定したｐＨにおいて、約２５％以下の溶出に制御することで、副作用を低減しうるからである。
本発明に用いられる水不溶性高分子、ワックス類、水溶性高分子などの配合割合は、ｐＨ６．８における溶出試験において、５０％溶出する時間が３０分−５時間、好ましくは３０分−４時間を示すように適宜調整される。５０％溶出をこれら時間に合わせることによって、上記ｐＨ１．２における溶出の制御と同様、タムスロシンの副作用を低減できうるからである。
また本発明に用いられる腸溶性高分子、可塑剤などの配合割合は、ｐＨ１．２における溶出試験において、２時間後の溶出率が２５％以下を示すように適宜調整される。
タムスロシンまたはその塩の、薬物としての効果を十分に引き出すには、上述の
ａ．膜制御型
ｂ．マトリックス型
ｃ．膜制御型とマトリックス型の複合型
の態様が望ましいが、更に以下により溶出率の最適化が可能となる。
・腸溶性基剤を含む層またはマトリックスを、溶出液と接する層または最外層に配置する。
・水不溶性物質を含む場合は、水不溶性物質を含む層を、少なくとも腸溶性基剤の層よりも内層にする。
「少なくとも」とは、多くの層が存在しても良く、水不溶性物質を含む層が腸溶性基剤を含む層よりも内側である限りにおいては、他の層が間に含まれても良いことを意味する。
得られた腸溶性徐放微粒子は、適切な賦形剤、必要により結合剤とともに口腔内崩壊錠とすることができる。口腔内崩壊錠は、公知の方法により調製すればよく、一般に鋳型タイプ、湿製タイプ、通常打錠タイプに大別され、いずれのタイプを適用してもよい。鋳型タイプの口腔内崩壊錠は、特公昭６２−５０４４５号公報、特許２８０７３４６号公報に開示されているように、賦形剤等の溶液または懸濁液を鋳型に充填し、乾燥して製するものである。腸溶性徐放微粒子を含有する鋳型タイプの口腔内崩壊錠は、例えば本発明腸溶性徐放微粒子、糖類などの賦形剤およびゼラチン、寒天などの結合剤の溶液または懸濁液をＰＴＰポケットに充填後、凍結乾燥、減圧乾燥、低温乾燥などの方法により水分を除去して製することができる。湿製タイプの口腔内崩壊錠は、特開平０９−３０９８２１号公報、特開平０９−３０９８２２号公報に開示されているように、糖類等の賦形剤を湿潤させ、低圧で打錠した後、乾燥して製するものである。腸溶性徐放微粒子を含有する湿製タイプの口腔内崩壊錠を調製するには、例えば腸溶性徐放微粒子、糖類などの賦形剤を少量の水あるいは水とアルコールの混液で湿潤させ、この湿潤混合物を低い圧力で成形後、乾燥させ製することができる。通常打錠タイプの場合は、国際公開パンフレットＷＯ９５／２０３８０、米国特許出願１０／１４２，０８１号に開示されているように、通常の打錠工程を経て調製するものである。腸溶性徐放微粒子を含有する通常打錠タイプの口腔内崩壊錠を調整するには、例えば糖類と本発明腸溶性徐放微粒子と成形性の低い糖類などの賦形剤および／または溶融性糖類を成形性の高い糖類または水溶性高分子の水溶液で造粒後、打錠し、その後、加湿乾燥処理あるいは加熱処理を行う。この処理により錠剤強度向上をはかり口腔内崩壊錠として製することができる。または、特開平１０−１８２４３６号公報、特公平５−５００９５６号公報に開示されているように、腸溶性徐放微粒子と糖類などの賦形剤と崩壊剤または発泡性成分を混合後、打錠し口腔内崩壊錠として製することができる。
腸溶性徐放微粒子の錠剤中の配合割合は、錠剤重量に対して１−５０ｗ／ｗ％が好ましく、さらに好ましくは５−２０ｗ／ｗ％である。腸溶性徐放微粒子の配合量が１％より少ない場合、含量均一性を確保できないことが懸念される。また５０％より多い場合には、口腔内崩壊錠としての特性が達成できないことが懸念される。
本発明に用いられる「賦形剤」としては、医薬的に許容される糖、糖アルコールであれば特に制限されない。例えば国際公開パンフレットＷＯ９５／２０３８０に開示の成形性の低い糖類、具体的にはキシリトール、エリスリトール、グルコース、マンニトール、白糖、または乳糖が好ましく、マンニトール、乳糖、エリスリトールがさらに好ましいものとして挙げられる。また、かかる糖類は１種または２種以上組合せて用いることができる。
本発明に用いられる「結合剤」としては、国際公開パンフレットＷＯ９５／２０３８０に開示の成形性の高い糖類若しくは水溶性高分子物質が選ばれ、例えば成形性の高い糖類としては、マルトース（好ましくはアメ粉（マルトース８３％以上含有））、トレハロース、ソルビトール、またはマルチトールが挙げられ、マルトース、トレハロースが好ましい。また、水溶性高分子物質としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。かかる「結合剤」は１種または２種以上組合せて用いることができる。
本発明に用いられる「賦形剤」の配合量は、腸溶性徐放微粒子の配合量および／または錠剤の大きさに応じ適宜調整される。通常錠剤１錠あたり２０−１０００ｍｇが好ましく、さらに好ましくは５０−５００ｍｇであり、さらにまた好ましくは１００−４００ｍｇである。また、錠剤重量に対しては３０−９９．５ｗ／ｗ％が好ましく、さらに好ましくは５０−９５ｗ／ｗ％である。賦形剤の配合量が２０ｍｇより少ない場合、または錠剤重量に対して３０ｗ／ｗ％よりも少ない場合には、口腔内崩壊錠とした際に、崩壊遅延等の諸問題を生じ、良好な特性が得られない可能性がある。口腔内での充分な崩壊性が達成できないことが懸念される。また１０００ｍｇより多い場合には、口腔内の唾液量に対する賦形剤量が多すぎることもあり、口中に含んだとき違和感が生じる。
また、本発明に用いられる「結合剤」の配合量は、通常、腸溶性徐放微粒子および／または本発明に用いられる「賦形剤」の重量に対し、０．５−２５ｗ／ｗ％が好ましく、さらに好ましくは２−２０ｗ／ｗ％であり、さらにまた好ましくは、５−１０ｗ／ｗ％であるか、もしくは、製剤全体の１−２０ｗ／ｗ％である。「賦形剤」の重量に対し０．５ｗ／ｗ％より少ない、若しくは製剤全体の１ｗ／ｗ％より少ないと、結合剤としての機能を充分に発揮しないことが懸念される。また「賦形剤」の重量に対し、２５ｗ／ｗ％より多い、若しくは製剤全体の２０ｗ／ｗ％より多いと、口腔内崩壊錠とした際に、崩壊遅延等の諸問題を生じ、良好な特性が得られない可能性がある。本発明に用いられる「賦形剤」に対する「結合剤」の配合割合は、好ましくは９９．５：０．５−７５：２５であり、より好ましくは９８：２−８０：２０である。
本発明に用いられる「賦形剤」以外に、医薬的に許容され、添加物として使用される各種添加剤を配合することができる。これら添加剤は腸溶性徐放微粒子を造粒する際に、賦形剤と共に配合させることもでき、また錠剤化する際に本発明組成物と混合して用いることもできる。かかる添加剤としては、例えば、稀釈剤（増量剤）、崩壊剤、結合剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤などが挙げられる。かかる添加剤は１種または２種以上組合せて使用することができる。また、その配合量は、通常当業者が製薬的に使用し、本発明の効果を損なわない範囲内であれば特に制限されない。
希釈剤としては、結晶セルロース等を挙げることができる。
崩壊剤では、例えば、コーンスターチなどのデンプン類、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。酸味料では、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。発泡剤では、例えば、重曹等が挙げられる。人口甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。香料では、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。着色剤で、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素；ベンガラ等が挙げられる。安定化剤は、薬物ごとに各種検討の上選択される。これらの添加剤は、１種または２種以上組合せて、適宜適量添加することができる。
本発明の腸溶性徐放微粒子を口腔内崩壊錠に含有させた際の溶出は、日本薬局方溶出試験法に従って溶出試験を行った時、ｐＨ１．２における溶出試験において、２時間後の溶出率が２５％以下、より好ましくは１５％以下で、かつ、ｐＨ６．８における溶出試験において、５０％溶出する時間が３０分−５時間で、好ましくは３０分−４時間である。これら溶出は、タムスロシンまたはその塩の副作用の点、および効果の点から、タムスロシンまたはその塩に適した溶出である。腸溶性徐放微粒子と腸溶性徐放微粒子を含有する口腔内崩壊錠の溶出は、ほぼ同様であり、本発明腸溶性徐放微粒子の効果を確認するには、いずれの溶出を測定してもよい。
以下、本発明の腸溶性徐放微粒子の製造工程、および本発明の腸溶性徐放微粒子を含有する口腔内崩壊錠の製造工程、特に製造条件等について詳細に説明する。
本発明の腸溶性徐放微粒子を含有する口腔内崩壊錠の製造法は、（ａ）：タムスロシンまたはその塩を含有し、その溶出速度が制御された腸溶性徐放微粒子の製造工程、および（ｂ）：「腸溶性徐放微粒子」および「賦形剤」、必要により「結合剤」とともに口腔内崩壊錠とする工程で説明される。
工程（ａ）：腸溶性徐放微粒子製造工程
腸溶性徐放微粒子は公知の装置により製造される。目的とする溶出制御が得られるものであればその方法は特に制限されず、適宜選択することができる。
膜制御型は、例えば市販の結晶セルロース粒や平均粒子径が約５μｍ−約１５０μｍの一般の結晶性賦形剤、具体的には結晶乳糖、グラニュー糖、食塩、コーンスターチなどをコアとして、ヒドロキシプルピルセルロース等の結合剤を用いて薬物を被覆後、水不溶性高分子物質、ワックス状物質等の高分子物質をさらに被覆し、徐放性の微粒子とする。あるいは、攪拌造粒法、転動流動造粒法または噴霧乾燥法により薬物と結晶セルロース等からなるコアを調製した後、水不溶性高分子またはワックス類を被覆し、徐放性の微粒子とする。このとき、水不溶性高分子またはワックス類の量は、目標とする溶出速度を達成できれば制限はなく、例えば薬物を含むコアに対し５−５０％量、好ましくは１０−２５％である。得られた徐放性の微粒子に腸溶性物質を被覆することで膜制御型の腸溶性徐放微粒子を得ることができる。このとき、腸溶性物質の量は、目標とする溶出速度を達成できれば制限はなく、例えば薬物を含むコアに対し５−１００％量、好ましくは２０−８０％、より好ましくは２５−５０％である。
マトリックス型は、例えば市販の結晶セルロース粒や一般の結晶性賦形剤、具体的には結晶乳糖、グラニュー糖、食塩、コーンスターチなどをコアとして、腸溶性物質を用いて薬物とともに被覆し、腸溶性徐放微粒子とする。あるいは、薬物と微結晶セルロースに腸溶性物質を加え攪拌造粒法または転動流動造粒法により腸溶性徐放微粒子とする。あるいは、薬物と腸溶性物質との溶液または懸濁液または溶融物をスプレードライヤー等の適切な機器を用いて噴霧乾燥法、または噴霧冷却法により腸溶性徐放微粒子とすることも可能である。このとき、マトリックスを形成する物質の量は、目標とする溶出速度を達成できれば制限はなく、例えば薬物１部に対し１０−２００部、好ましくは５０−１００部である。
複合型は、例えば市販の結晶セルロース粒や一般の結晶性賦形剤、具体的には結晶乳糖、グラニュー糖、食塩、コーンスターチなどをコアとして、水不溶性高分子物質、ワックス状物質等の高分子物質を用いて薬物とともに被覆し、徐放性の微粒子とする。あるいは、薬物と微結晶セルロースに水不溶性物質を加え攪拌造粒法または転動流動造粒法により徐放性の微粒子とする。あるいは、薬物と水不溶性物質との溶液または懸濁液または溶融物をスプレードライヤー等の適切な機器を用いて噴霧乾燥法により徐放性の微粒子とすることも可能である。これら徐放性の微粒子に腸溶性物質をさらに被覆し、複合型の腸溶性徐放微粒子とする。
被覆には、例えば流動層造粒機等が選択される。水を用いた被覆の場合には品温が約４０℃−約６０℃、有機溶媒を用いた場合には約３０℃−約６０℃付近の温度となるように、設定温度、さらには噴霧液量、噴霧風量等を設定する。被覆する薬物の濃度、高分子物質の比率、量等は、目標とする溶出の速度に応じて適宜調整できる。
腸溶性徐放微粒子は、公知の方法により徐放性の微粒子に腸溶性高分子を被覆し製造される。目的とする溶出制御が得られるものであればその方法は特に制限されず、適宜選択することができる。例えば、流動層造粒機等が選択される。水を用いた被覆の場合には品温が約４０℃−約６０℃、有機溶媒を用いた場合には約３０℃−約６０℃付近の温度となるように、設定温度、さらには噴霧液量、噴霧風量等を設定する。被覆する高分子物質の比率、量等は、目標とする溶出の速度に応じて適宜調整できる。
工程（ｂ）：口腔内崩壊錠とする工程
「腸溶性徐放微粒子」および「賦形剤」、必要により「結合剤」とともに公知の方法により口腔内崩壊錠に製造される。
鋳型タイプの場合は、特公昭６２−５０４４５号公報、特許第２８０７３４６号に開示されているように、腸溶性徐放微粒子、糖類などの賦形剤およびゼラチン、寒天などの結合剤の溶液または懸濁液をＰＴＰポケットに充填後、凍結乾燥、減圧乾燥、低温通風乾燥などの方法により水分を除去して口腔内崩壊錠として製することができる。湿製タイプの場合は、特開平０９−３０９８２１号公報、特開平０９−３０９８２２号公報に開示されているように、腸溶性徐放微粒子、糖類などの賦形剤を少量の水あるいは水とアルコールの混液で湿潤させ、この湿潤混合物を低い圧力で成形後、乾燥させ口腔内崩壊錠として製することができる。一般錠剤タイプの場合は、国際公開パンフレットＷＯ９５／２０３８０、国際公開パンフレットＷＯ０２／０９２０５７に開示されているように、腸溶性徐放微粒子と成形性の低い糖類などの賦形剤および／または溶融性糖類を成形性の高い糖類または水溶性高分子の水溶液で造粒後、打錠し、その後、加湿乾燥処理あるいは加熱処理により錠剤強度向上をはかり口腔内崩壊錠として製することができる。または、特開平１０−１８２４３６号公報、特公表平５−５００９５６号公報に開示されているように、腸溶性徐放微粒子と糖類などの賦形剤と崩壊剤または発泡性成分を混合後、打錠し口腔内崩壊錠として製することができる。
したがって、本発明の腸溶性徐放微粒子を用いる限りにおいては、種々のタイプの口腔内崩壊錠とすることが可能となる。
「乾燥」は、水分を除去できればよく、凍結乾燥、減圧乾燥、低温通風乾燥などの当該分野において任意慣用の方法を選択できる。
「造粒」は、例えば、流動層造粒、撹拌造粒法、転動造粒法などを選択することができる。中でも生産性の面から流動層造粒法が好ましい。このとき、配合する糖類の平均粒子径が腸溶性徐放微粒子の平均粒子径より大きい場合、ハンマーミル、サンプルミル、ピンミルなどの適当な粉砕機を用いて糖類を粉砕して用いることが好ましい。
「打錠」は、自体公知の方法で行われる。かかる「打錠」は、先の「造粒物」にステアリン酸カルシウム等の滑沢剤をはじめ、必要な添加剤を配合後、例えば単発打錠機またはロータリー打錠機等通常の打錠機を用いて行うことができる。また、前記「造粒物」を外部滑沢打錠機を用いて錠剤とすることもできる。打錠圧は、通常約２５−約８００ｋｇ／杵が好ましく、約５０−約５００ｋｇ／杵がより好ましく、約５０−約３００ｋｇ／杵が最も好ましい。
図１は、実施例１の錠剤および徐放性微粒子の日本薬局方崩壊試験第一液における溶出試験結果である。
図２は、実施例１の錠剤および徐放性微粒子の日本薬局方崩壊試験第二液における溶出試験結果である。
図２は、実施例１の錠剤および徐放性微粒子の日本薬局方崩壊試験第二液における溶出試験結果である。
以下、実施例を挙げてさらに本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
口腔内崩壊錠の評価方法
［硬度試験］Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ錠剤硬度計（シュロイニゲル社製）を用いて測定した。試験は５錠で行い、その平均値を示す。錠剤の硬度は、錠剤を砕くに要する力（単位ｋｐ）で表され、数値が大きいほど錠剤は強い。
［磨損度］磨損度試験器（型番 ＰＴＦＲ−Ａ、ＰＨＡＲＭＡ ＴＥＳＴ社製）を用いて測定した。磨損度は６ｇないし６．５ｇの錠剤を取り、２５ｒｐｍの回転速度にて１００回転後の錠剤の重量損失の百分率で表され、その値が小さいほど錠剤表面は強い。
［口腔内崩壊試験］健康な成人男子の口腔内に水分を口に含まず口腔内に本発明錠剤を含ませ、錠剤が唾液のみで完全に崩壊し溶解するまでの時間を測定した。
［溶出試験］日本薬局法第１２改正に従い、溶出試験法第２法にて実施した。
口腔内崩壊錠の評価方法
［硬度試験］Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ錠剤硬度計（シュロイニゲル社製）を用いて測定した。試験は５錠で行い、その平均値を示す。錠剤の硬度は、錠剤を砕くに要する力（単位ｋｐ）で表され、数値が大きいほど錠剤は強い。
［磨損度］磨損度試験器（型番 ＰＴＦＲ−Ａ、ＰＨＡＲＭＡ ＴＥＳＴ社製）を用いて測定した。磨損度は６ｇないし６．５ｇの錠剤を取り、２５ｒｐｍの回転速度にて１００回転後の錠剤の重量損失の百分率で表され、その値が小さいほど錠剤表面は強い。
［口腔内崩壊試験］健康な成人男子の口腔内に水分を口に含まず口腔内に本発明錠剤を含ませ、錠剤が唾液のみで完全に崩壊し溶解するまでの時間を測定した。
［溶出試験］日本薬局法第１２改正に従い、溶出試験法第２法にて実施した。
塩酸タムスロシン８０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ５Ｅ、信越化学製）８０ｇを精製水３０４ｇ、メタノール２７３６ｇの混液に溶解した。セルフィア１０２Ｙ（商品名、旭化成製）４０００ｇを流動層造粒機（フロイント産業製、ＦＬＯ−５）に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液を被覆し（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧４ｋｇ／ｃｍ２、製品温度４０℃、吸気温度８０℃）、塩酸タムスロシン粒子を得た。別に、エチルセルロース（日進化学）５３３ｇ、ＴＣ５Ｅ（商品名、信越化学製）１８７ｇを精製水６９８ｇ、メタノール２２５８２ｇの混液に溶解した。塩酸タムスロシン粒子４０００ｇを流動層造粒機（フロイント産業製、ＦＬＯ−５）に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液を被覆し（噴霧液量４０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧４ｋｇ／ｃｍ２、製品温度５０℃、吸気温度６０℃）、徐放性微粒子を得た。さらに、この徐放性微粒子４０００ｇを流動層造粒機（フロイント産業製、ＦＬＯ−５）に仕込み、サイドスプレー法にて、アクアコート（商品名、旭化成製）２０００ｇ、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ ３０Ｄ５５（商品名、レーム社製）４０００ｇ、ＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ３０Ｄ（商品名、レーム社製）６６７ｇ、精製水６６６７ｇの混液を被覆し（噴霧液量４０ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧４ｋｇ／ｃｍ２、製品温度４０℃、吸気温度６０℃）、腸溶性徐放微粒子を得た。本発明の腸溶性徐放微粒子の平均粒径は１８０μｍであった。
この腸溶性徐放微粒子３６８ｇ、マンニトール（東和化成工業製）２５６０ｇ、乳糖（ドモミルク製）６４０ｇを流動層造粒機（フロイント産業製、ＦＬＯ−５）中にて、４００ｇのマルトース（林原商事、商品名：サンマルトＳ）を含む４０％ｗ／ｗ水溶液にて造粒し（噴霧液量２００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧１．５ｋｇ／ｃｍ２、製品温度２９℃、吸気温度８０℃、噴霧サイクル：１０秒噴霧−３０秒乾燥）、造粒物を得た。
さらに得られた造粒物にステアリン酸カルシウム３２ｇを混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧１００ｋｇ／ｐｕｎｃｈ、初期硬度１．０ｋＰにて１錠あたり塩酸タムスロシン０．２ｍｇを含む２００ｍｇの錠剤を製した。つぎに、この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック製、ＰＲ−３５Ｃ）を用いて２５℃／７５％ＲＨの加温、加湿下に１８時間保存した。その後、３０℃４０％ＲＨで３時間乾燥した。得られた錠剤は硬度５．９ｋｐ、磨損度０．８％、口腔内崩壊時間２０秒を示した。
試験例１（溶出試験）
実施例１で得られた腸溶性徐放微粒子および錠剤の溶出試験を行った。試験条件は、パドル法１００ｒｐｍにて行い、試験液として、日本薬局方崩壊試験法第一液（ｐＨ１．２）および同第二液（ｐＨ６．８）、５００ｍｌを用いた。
試験の結果、ｐＨ１．２試験液において溶出試験開始後２時間で腸溶性徐放微粒子および錠剤は、それぞれ溶出率１０％、９％を示した。またｐＨ６．８試験液において腸溶性徐放微粒子および錠剤は、それぞれ、試験開始後１５分で２７％、２５％、１時間で５８％、６４％、４時間で８９％、９３％であった。（図１、２）。
この腸溶性徐放微粒子３６８ｇ、マンニトール（東和化成工業製）２５６０ｇ、乳糖（ドモミルク製）６４０ｇを流動層造粒機（フロイント産業製、ＦＬＯ−５）中にて、４００ｇのマルトース（林原商事、商品名：サンマルトＳ）を含む４０％ｗ／ｗ水溶液にて造粒し（噴霧液量２００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧１．５ｋｇ／ｃｍ２、製品温度２９℃、吸気温度８０℃、噴霧サイクル：１０秒噴霧−３０秒乾燥）、造粒物を得た。
さらに得られた造粒物にステアリン酸カルシウム３２ｇを混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠圧１００ｋｇ／ｐｕｎｃｈ、初期硬度１．０ｋＰにて１錠あたり塩酸タムスロシン０．２ｍｇを含む２００ｍｇの錠剤を製した。つぎに、この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック製、ＰＲ−３５Ｃ）を用いて２５℃／７５％ＲＨの加温、加湿下に１８時間保存した。その後、３０℃４０％ＲＨで３時間乾燥した。得られた錠剤は硬度５．９ｋｐ、磨損度０．８％、口腔内崩壊時間２０秒を示した。
試験例１（溶出試験）
実施例１で得られた腸溶性徐放微粒子および錠剤の溶出試験を行った。試験条件は、パドル法１００ｒｐｍにて行い、試験液として、日本薬局方崩壊試験法第一液（ｐＨ１．２）および同第二液（ｐＨ６．８）、５００ｍｌを用いた。
試験の結果、ｐＨ１．２試験液において溶出試験開始後２時間で腸溶性徐放微粒子および錠剤は、それぞれ溶出率１０％、９％を示した。またｐＨ６．８試験液において腸溶性徐放微粒子および錠剤は、それぞれ、試験開始後１５分で２７％、２５％、１時間で５８％、６４％、４時間で８９％、９３％であった。（図１、２）。
塩酸タムスロシン８０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ５Ｅ、信越化学製）８０ｇを精製水３０４ｇ、メタノール２７３６ｇの混液に溶解した。セルフィア１０２（商品名、旭化成製、平均粒子径約１２７μｍ、粒子径約５０−約１５０μｍ）４０００ｇを流動層造粒機（フロイント産業製、ＦＬＯ−５）に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液を被覆し（噴霧液量１００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧４ｋｇ／ｃｍ２、製品温度４０℃、吸気温度８０℃）、塩酸タムスロシン粒子を得た。
別に、エチルセルロース（日進化学）４３．７ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ５Ｅ、商品名、信越化学製）１２．３ｇを精製水４３．９ｇ、メタノール８３３．４ｇの混液に溶解した。塩酸タムスロシン粒子４００ｇを流動層造粒機（フロイント産業製、ｕｎｉ−ｇｌａｔｔ）に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液を被覆し（噴霧液量６ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧４ｋｇ／ｃｍ２、製品温度４０℃、吸気温度６３℃）、徐放性微粒子を得た。
さらに、この徐放性微粒子３００ｇを流動層造粒機（フロイント産業製、ｕｎｉ−ｇｌａｔｔ）に仕込み、サイドスプレー法にて、アクアコート（商品名、旭化成製）９０ｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５（商品名、レーム社製）１８０ｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（商品名、レーム社製）３０ｇ、精製水３００ｇの混液を被覆し（噴霧液量６ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧３ｋｇ／ｃｍ２、製品温度４０℃、吸気温度７５．５℃）、腸溶性徐放微粒子を得た。
本発明の腸溶性徐放微粒子の平均粒径は１５７μｍであった。また、ｐＨ１．２（局方１液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後２時間において、４．２％であった。さらに、ｐＨ６．８（局方２液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後１時間で３０．０％、２時間で５０．０％、６時間で７９．４％であった。この腸溶性徐放微粒子９２．５ｇ、ピンミル粉砕機（ホソカワミクロン製）にて粉砕したマンニトール（東和化成工業製）５６８．２ｇ及び乳糖（ドモミルク製）１４２．１ｇ、エリスリトール（日研化学製）７２ｇを流動層造粒機（フロイント産業製、ｕｎｉ−ｇｌａｔｔ）中にて、１８ｇのコポリビドン（ＢＡＳＦ社製、商品名Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４）を含む５％Ｗ／Ｗ水溶液にて造粒し（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．５ｋｇ／ｃｍ２、製品温度４０℃、吸気温度７０℃、噴霧サイクル：１５秒噴霧−３０秒乾燥）、造粒品を得た。
さらに得られた造粒品にステアリン酸カルシウム７．２ｇを混合後、ロータリー打錠機を用いて初期硬度０．６ｋｐにて１錠あたり塩酸タムスロシン０．４ｍｇを含む３００ｍｇの錠剤を製した。つぎに、この錠剤をプログラムオーブン（型番ＭＯＶ−１１２Ｐ、サンヨー社製）を用いて、１２０℃で１３分間加熱し、その後、室温にて３０分間放冷し、口腔内崩壊錠を得た。得られた錠剤は硬度６．８ｋｐ（ｎ＝５）、磨損度０．２８％（１００回転）、口腔内崩壊時間２７秒（ｎ＝１）を示した。
また、本錠剤のｐＨ１．２（局方１液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後２時間において、４．９％であった。さらに、ｐＨ６．８（局方２液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後１時間で３１．１％、２時間で５２．８％、６時間で８８．８％であった。
別に、エチルセルロース（日進化学）４３．７ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ５Ｅ、商品名、信越化学製）１２．３ｇを精製水４３．９ｇ、メタノール８３３．４ｇの混液に溶解した。塩酸タムスロシン粒子４００ｇを流動層造粒機（フロイント産業製、ｕｎｉ−ｇｌａｔｔ）に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液を被覆し（噴霧液量６ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧４ｋｇ／ｃｍ２、製品温度４０℃、吸気温度６３℃）、徐放性微粒子を得た。
さらに、この徐放性微粒子３００ｇを流動層造粒機（フロイント産業製、ｕｎｉ−ｇｌａｔｔ）に仕込み、サイドスプレー法にて、アクアコート（商品名、旭化成製）９０ｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５（商品名、レーム社製）１８０ｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（商品名、レーム社製）３０ｇ、精製水３００ｇの混液を被覆し（噴霧液量６ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧３ｋｇ／ｃｍ２、製品温度４０℃、吸気温度７５．５℃）、腸溶性徐放微粒子を得た。
本発明の腸溶性徐放微粒子の平均粒径は１５７μｍであった。また、ｐＨ１．２（局方１液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後２時間において、４．２％であった。さらに、ｐＨ６．８（局方２液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後１時間で３０．０％、２時間で５０．０％、６時間で７９．４％であった。この腸溶性徐放微粒子９２．５ｇ、ピンミル粉砕機（ホソカワミクロン製）にて粉砕したマンニトール（東和化成工業製）５６８．２ｇ及び乳糖（ドモミルク製）１４２．１ｇ、エリスリトール（日研化学製）７２ｇを流動層造粒機（フロイント産業製、ｕｎｉ−ｇｌａｔｔ）中にて、１８ｇのコポリビドン（ＢＡＳＦ社製、商品名Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４）を含む５％Ｗ／Ｗ水溶液にて造粒し（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧０．５ｋｇ／ｃｍ２、製品温度４０℃、吸気温度７０℃、噴霧サイクル：１５秒噴霧−３０秒乾燥）、造粒品を得た。
さらに得られた造粒品にステアリン酸カルシウム７．２ｇを混合後、ロータリー打錠機を用いて初期硬度０．６ｋｐにて１錠あたり塩酸タムスロシン０．４ｍｇを含む３００ｍｇの錠剤を製した。つぎに、この錠剤をプログラムオーブン（型番ＭＯＶ−１１２Ｐ、サンヨー社製）を用いて、１２０℃で１３分間加熱し、その後、室温にて３０分間放冷し、口腔内崩壊錠を得た。得られた錠剤は硬度６．８ｋｐ（ｎ＝５）、磨損度０．２８％（１００回転）、口腔内崩壊時間２７秒（ｎ＝１）を示した。
また、本錠剤のｐＨ１．２（局方１液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後２時間において、４．９％であった。さらに、ｐＨ６．８（局方２液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後１時間で３１．１％、２時間で５２．８％、６時間で８８．８％であった。
塩酸タムスロシン５．２５ｇ、アクアコート（商品名、旭化成製）１１０２．５ｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（商品名、レーム社製）１２２．５ｇ、精製水５２５ｇの混液を調製した。セルフィア１０２（商品名、旭化成製、平均粒子径約１２７μｍ、粒子径約５０−約１５０μｍ）３５０ｇを流動層造粒機（フロイント産業製、ｕｎｉ−ｇｌａｔｔ）に仕込み、サイドスプレー法にてこの溶液を被覆し（噴霧液量７ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧３．０ｋｇ／ｃｍ２、製品温度４５℃、吸気温度８０℃）、塩酸タムスロシン含有徐放性微粒子を得た。
さらに、この徐放性微粒子３５０ｇを流動層造粒機（フロイント産業製、ｕｎｉ−ｇｌａｔｔ）に仕込み、サイドスプレー法にて、アクアコート（商品名、旭化成製）１１７ｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５（商品名、レーム社製）４０８ｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（商品名、レーム社製）５８ｇ、精製水５８３ｇの混液を被覆し（噴霧液量６ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧３．５ｋｇ／ｃｍ２、製品温度４３℃、吸気温度７５℃）、腸溶性徐放微粒子を得た。
本発明の腸溶性徐放微粒子の平均粒径は２０２μｍであった。また、ｐＨ１．２（局方１液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後２時間において、１３％であった。さらに、ｐＨ６．８（局方２液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後１時間で３９％、３時間で５５％、６時間で６４％であった。
この腸溶性徐放微粒子３８ｇ、マンニトール（東和化成工業製）１５９．６ｇ及び乳糖（ドモミルク製）１５９．６ｇを流動層造粒機（フロイント産業製、ｕｎｉ−ｇｌａｔｔ）中にて、１９ｇのマルトース（林原商事、商品名：サンマルトＳ）を含む３０％Ｗ／Ｗ水溶液にて造粒し（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧１．５ｋｇ／ｃｍ２、製品温度３５℃、吸気温度９０℃、噴霧サイクル：６０秒噴霧−６０秒乾燥）、造粒品を得た。
さらに得られた造粒品にステアリン酸カルシウム３．８ｇを混合後、ロータリー打錠機を用いて初期硬度１．３ｋｐにて１錠あたり塩酸タムスロシン０．２ｍｇを含む３８０ｍｇの錠剤を製した。つぎに、この錠剤を恒温恒湿機（タバイ製、ビルドインチャンバーＴＢＬ−２Ｎ１ＡＧＰ）を用いて２５℃／７０％ＲＨの加温、加湿下に１８時間保存した。その後、３０℃４０％ＲＨで４時間乾燥し本発明の錠剤を得た。得られた錠剤は硬度４．３ｋｐ、摩損度０．７％、口腔内崩壊時間２５秒を示した。
また、本錠剤のｐＨ１．２（局方１液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後２時間において、１５％であった。さらに、ｐＨ６．８（局方２液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後１時間で３７％、３時間で５３％、６時間で６３％であった。
さらに、この徐放性微粒子３５０ｇを流動層造粒機（フロイント産業製、ｕｎｉ−ｇｌａｔｔ）に仕込み、サイドスプレー法にて、アクアコート（商品名、旭化成製）１１７ｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５（商品名、レーム社製）４０８ｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（商品名、レーム社製）５８ｇ、精製水５８３ｇの混液を被覆し（噴霧液量６ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧３．５ｋｇ／ｃｍ２、製品温度４３℃、吸気温度７５℃）、腸溶性徐放微粒子を得た。
本発明の腸溶性徐放微粒子の平均粒径は２０２μｍであった。また、ｐＨ１．２（局方１液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後２時間において、１３％であった。さらに、ｐＨ６．８（局方２液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後１時間で３９％、３時間で５５％、６時間で６４％であった。
この腸溶性徐放微粒子３８ｇ、マンニトール（東和化成工業製）１５９．６ｇ及び乳糖（ドモミルク製）１５９．６ｇを流動層造粒機（フロイント産業製、ｕｎｉ−ｇｌａｔｔ）中にて、１９ｇのマルトース（林原商事、商品名：サンマルトＳ）を含む３０％Ｗ／Ｗ水溶液にて造粒し（噴霧液量１５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧１．５ｋｇ／ｃｍ２、製品温度３５℃、吸気温度９０℃、噴霧サイクル：６０秒噴霧−６０秒乾燥）、造粒品を得た。
さらに得られた造粒品にステアリン酸カルシウム３．８ｇを混合後、ロータリー打錠機を用いて初期硬度１．３ｋｐにて１錠あたり塩酸タムスロシン０．２ｍｇを含む３８０ｍｇの錠剤を製した。つぎに、この錠剤を恒温恒湿機（タバイ製、ビルドインチャンバーＴＢＬ−２Ｎ１ＡＧＰ）を用いて２５℃／７０％ＲＨの加温、加湿下に１８時間保存した。その後、３０℃４０％ＲＨで４時間乾燥し本発明の錠剤を得た。得られた錠剤は硬度４．３ｋｐ、摩損度０．７％、口腔内崩壊時間２５秒を示した。
また、本錠剤のｐＨ１．２（局方１液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後２時間において、１５％であった。さらに、ｐＨ６．８（局方２液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後１時間で３７％、３時間で５３％、６時間で６３％であった。
溶融したステアリン酸９９部に塩酸タムスロシン１部を分散した後、スプレードライヤー（大川原化工機製、ＤＬ−８）を用いてスプレーコンジーリング（送液速度４７ｇ／ｍｉｎ、アトマイザーディスク回転速度２５００ｒｐｍ）を行い、腸溶性徐放微粒子を得た．本発明の腸溶性徐放微粒子の平均粒径は１９８μｍであった。また、ｐＨ１．２（局方１液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後２時間において、１０％であった。さらに、ｐＨ６．８（局方２液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後１時間で１４．９％、４時間で４６％、６時間で６１％であった。
この腸溶性徐放微粒子１０部、寒天０．５部、乳糖９０部、マンニトール９５．５部、クエン酸４部、精製水６０部よりなる懸濁液１４７ｍｇを鋳型中で乾燥（２５℃、−７６０ｍｍＨｇ）し固形製剤を得た。得られた錠剤は硬度２．５ｋｐ、口腔内崩壊時間６秒であった。
また、本錠剤のｐＨ１．２（局方１液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後２時間において、１３．１％であった。さらに、ｐＨ６．８（局方２液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後１時間で１８％、４時間で４７％、６時間で６２％であった。
この腸溶性徐放微粒子１０部、寒天０．５部、乳糖９０部、マンニトール９５．５部、クエン酸４部、精製水６０部よりなる懸濁液１４７ｍｇを鋳型中で乾燥（２５℃、−７６０ｍｍＨｇ）し固形製剤を得た。得られた錠剤は硬度２．５ｋｐ、口腔内崩壊時間６秒であった。
また、本錠剤のｐＨ１．２（局方１液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後２時間において、１３．１％であった。さらに、ｐＨ６．８（局方２液）での薬物溶出性を評価したところ、試験開始後１時間で１８％、４時間で４７％、６時間で６２％であった。
本発明は、塩酸タムスロシンまたはその塩を腸溶性の徐放性微粒子とすることにより、急激な血漿中濃度の立ち上がりに起因する起立性低血圧の副作用を抑制可能な塩酸タムスロシンまたはその塩の口腔内崩壊錠を提供するものである。また、口腔内でザラツキ感のない大きさの腸溶性徐放微粒子とするで、口腔内崩壊錠としての特性を損なわず、口腔内で速く崩壊、溶解するにもかかわらず、徐放性を有するという、一見相反する機能を付与した塩酸タムスロシンまたはその塩の口腔内崩壊錠を提供するものである。
Claims (6)
- ▲１▼タムスロシンまたはその塩、および少なくとも▲２▼腸溶性物質からなり、さらに必要に応じて▲３▼水不溶性物質を含む、以下の特徴を有する口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子。
１）平均粒子径が約５−２５０μｍの粒子であり、かつ
２）該粒子を含む口腔内崩壊錠につき日本薬局方記載の溶出試験法で溶出試験を行うとき、
ａ）ｐＨ１．２における試験開始後２時間のタムスロシンまたはその塩の溶出率が２５％以下、かつ
ｂ）ｐＨ６．８におけるタムスロシンまたはその塩の５０％溶出する時間が０．５−５時間の範囲である - 腸溶性物質が、腸溶性高分子および／または高級脂肪酸である請求項１に記載の口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子。
- 水不溶性物質が、水不溶性高分子および／またはワックス類である請求項２に記載の口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子。
- タムスロシンまたはその塩の溶出を制御膜および／またはマトリックスで制御することを特徴とする請求項３に記載の口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子。
- 腸溶性基剤を含む層またはマトリックスを、溶出液と接する層または最外層に配置し、水不溶性物質を含む層を、少なくとも腸溶性基剤の層よりも内層に配置する請求項４に記載の口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子。
- ▲１▼タムスロシンまたはその塩、および少なくとも▲２▼腸溶性物質からなり、さらに必要に応じて▲３▼水不溶性物質を含む、以下の特徴を有する口腔内崩壊錠用腸溶性徐放微粒子の製造方法。
１）平均粒子径が約５−２５０μｍの粒子であり、かつ
２）該粒子を含む口腔内崩壊錠につき日本薬局方記載の溶出試験法で溶出試験を行うとき、
ａ）ｐＨ１．２における試験開始後２時間のタムスロシンまたはその塩の溶出率が２５％以下、かつ
ｂ）ｐＨ６．８におけるタムスロシンまたはその塩の５０％溶出する時間が０．５−５時間の範囲である
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