PARTICULAS FINAS ENTERICAS DE LIBERACION SOSTENIDA DE TAMSULOSÍN O SU SAL Y MÉTODO DE FABRICACIÓN DE LAS MISMAS
Campo del Invento La presente invención se refiere a partículas finas entéricas de liberación sostenida de tamsulosín o su sal, las cuales pueden estar contenidas en tabletas que se desintegran en la cavidad bucal, y a un método de fabricación de las mismas. Con mayor detalle, la presente invención se refiere a partículas finas entéricas de liberación sostenida para tabletas que se desintegran en la cavidad bucal, las cuales comprenden (1) tamsulosín o su sal y al menos (2) una sustancia enterosoluble, y cuando es necesario (3) contienen una sustancia no soluble en agua, y tiene las siguientes características: 1) Un diámetro de partícula de aproximadamente 5 a 250 m 2) Cuando se llevan a cabo pruebas de disolución en las tabletas que se desintegran en la cavidad bucal que contienen estas partículas a través de los métodos de prueba de disolución mencionados en la Farmacopea Japonesa, (a) el rango de disolución de tamsulosín o su sal con un pH de 1.2 dos horas después del inicio de las pruebas, es del 25% ó menos (b) el tiempo en el que se disuelve el 50% del tamsulosín o su sal con un pH de 6.8 es de 0.5 a 5 horas y a un método de fabricación de las mismas. Antecedentes del Invento El tamsulosín y sus sales tienen una excelente actividad de bloqueo del receptor CH y son fármacos útiles como remedio para la disuria y similares que acompañan la prostatomegalia. Se reporta que cuando no se controla su liberación, estos fármacos producen efectos adversos en la forma de hipotensión ortostática atribuida a una elevación repentina en la concentración de plasma. Las preparaciones farmacéuticas que contienen clorhidrato de tamsulosín que están siendo comercializadas actualmente, fueron desarrolladas en la forma de preparaciones farmacéuticas de cápsulas entéricas que comprenden partículas entéricas de liberación sostenida de clorhidrato de tamsulosín, con las cuales, con base en este conocimiento, se controla en forma adecuada la liberación del fármaco en etapas tempranas después de la administración y se evita la liberación repentina del fármaco, siendo gradualmente liberado el fármaco en de 5 a 6 horas después de la administración. Además, los gránulos entéricos contenidos en esta preparación de cápsula, tienen un diámetro de partícula promedio de 350 a 1,000 pm, y los resultados de las pruebas de disolución de la preparación de cápsula llevadas a cabo por los inventores de acuerdo con los métodos mencionados en la Farmacopea Japonesa, son como se muestran más adelante. El valor de dos horas es de aproximadamente el 5% cuando gira 50 vueltas a través del método de paleta utilzando el primer fluido (pH 1.2) del Método de Prueba de Disolución de Farmacopea Japonesa y el valor de 1.5 horas es de aproximadamente 44%, cuando se dan 100 vueltas a través del método de paleta utilizando el segundo fluido (pH de 6.8) de la Farmacopea Japonesa. Por otra parte, está siendo apoyada la importancia del cumplimiento por parte del paciente. Se han desarrollado tabletas que se desintegran rápidamente en la cavidad bucal de modo que los fármacos puedan ser tomados fácilmente por los pacientes sin agua con una pequeña fuerza para tragar, incluyendo pacientes de edad avanzada, niños y similares, y también se necesita una capacidad de liberación sostenida como resultado de un incremento en el número de fármacos adecuados. A continuación se encuentran reportes de tecnologías que proporcionan tabletas que se desintegran en la cavidad bucal con capacidad de liberación sostenida: las tabletas que se desintegran en la cavidad bucal que se describen en la solicitud de Patente Norteamericana No. 6,413,549. Estas tabletas contienen partículas de fármacos y son fabricadas mediante métodos de secado por congelación. Este texto describe que la velocidad de liberación del fármaco se vuelve más rápida conforme se hacen más pequeñas las partículas, y que es posible el recubrimiento uniforme cuando el diámetro de partícula promedio es de aproximadamente 500 µ??, por ejemplo, cuando el tamaño de partícula es de 75 a 400 µ?t?, aunque se hace más difícil el recubrimiento uniforme de partículas de 100 pm o menores. En el Folleto de Publicación Internacional WO00/24379, se describen n método de granulación por volteo que puede ser utilizado para tabletas que se desintegran en la cavidad bucal y un método para fabricar partículas esféricas finas con un diámetro de partícula promedio de 60 a 200 pm a través de recubrimiento adecuado con el objeto de proporcionar una capacidad de liberación sostenida y similares, y se describe el recubrimiento con bases de recubrimiento convencionales que se presentan en varias referencias. Además, el objetivo principal es que las partículas que hayan sido tratadas en forma adecuada para liberación sostenida, puedan estar contenidas en tabletas que se desintegran en la cavidad bucal, y se encuentra tanto en la Patente Kokai Japonesa No. 11-35451 como en el Folleto de Publicación Internacional WO95/20380. Sin embargo, no se mencionan partículas finas entéricas de liberación sostenida que puedan ser utilizadas para tabletas que se desintegran en la cavidad bucal que describan medios específicos proyectados para utilizarse con tamsulosín o sus sales, y no se menciona o describe en ninguna referencia el uso de tamsulosín para estas partículas finas. En consecuencia, no existe conocimiento de partículas finas entéricas de liberación sostenida que tengan un perfil de disolución adecuado para tamsulosín o su sal, ya que son partículas finas con un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 250 µ??, que pueden utilizarse para tabletas que se desintegran en la cavidad bucal. Sumario del Invento Bajo estas condiciones, los inventores se enfocaron en estudios de partículas finas entéricas de liberación sostenida que comprenden tamsulosín o su sal que pueden ser utilizadas para tabletas que se desintegren en la cavidad bucal. Fue posible reducir la sensación arenosa en la cavidad bucal, cuando las tabletas que se desintegran en la misma contienen partículas finas con un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 5 µ?p hasta aproximadamente 250 pm. Sin embargo, fue muy difícil controlar la disolución del fármaco debido a que las partículas finas tuvieron un área de superficie grande. Esto es, cuando se inhibió la disolución durante las etapas tempranas de disolución, también se inhibió la disolución eventual del fármaco durante las etapas finales de la disolución, aunque cuando la intención fue incrementar la disolución durante las etapas finales de las pruebas de disolución, no se logró una inhibición suficiente de la disolución durante las etapas tempranas de las pruebas de disolución. Por lo tanto, quedó claro desde el primer momento el objeto de utilizar tamsulosín o su sal en partículas finas entéricas de liberación sostenida con un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 5 µ?? hasta aproximadamente 250 µp? que pueden ser utilizadas para tabletas que se desintegran en la cavidad bucal, y la meta fue controlar la disolución de partículas finas que eran más pequeñas que las preparaciones granulares ordinarias, las cuales tienen un diámetro de partícula promedio de 350 a 1,000 pm, y en particular, para obtener un perfil de disolución que sea adecuado para tamsulosín y sus sales. En virtud de que, tomando en consideración el perfil de disolución de preparaciones de cápsulas comerciales, es necesario evitar la disolución repentina con el objeto de controlar el efecto adverso de hipotensión ortostática, un objeto de la presente invención, es considerar un tiempo de disolución del 50% en dos horas, o evitar la disolución posterior con un fluido de prueba con un pH de 6.8. Específicamente, un objeto es considerar un rango de disolución con un pH de 1.2 dos horas después del inicio de la prueba del 25% ó menos, y considerar un tiempo de disolución del 50% con un pH de 6.8 de 0.5 a 5 horas. Como resultado de llevar a cabo estudios intensos que pueden lograr estos propósitos, los inventores inhibieron en forma exitosa la disolución durante las etapas tempranas de las pruebas de disolución pero evitaron la inhibición de disolución en exceso durante las etapas finales de las pruebas de disolución de partículas finas que comprenden tamsulosín o su sal con un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 5 µp? hasta aproximadamente 250 µ?t?, seleccionando el mecanismo adecuado para controlar la disolución del fármaco. La presente invención se terminó como un resultado de la confirmación de que cuando estas partículas finas entéricas de liberación sostenida están contenidas en tabletas que se desintegran en la cavidad bucal, se obtiene una buena desintegración en la cavidad bucal, una buena dureza de la tableta, una buena disolución, y similares. Esto es, la presente invención se refiere a 1. partículas finas entéricas de liberación sostenida para tabletas que se desintegran en la cavidad bucal, las cuales comprenden (1) tamsulosín o su sal y al menos (2) una sustancia enterosoluble, y cuando es necesario, (3) contienen una sustancia no soluble en agua, y tienen las siguientes características: 1) Un diámetro de partícula de aproximadamente 5 a
250 µ m 2) Cuando se llevan a cabo pruebas de disolución en tabletas que se desintegran en la cavidad bucal que contienen estas partículas mediante los métodos de prueba de disolución que se mencionan en la Farmacopea Japonesa , (a) el rango de disolución de tamsulosín o su sal con un pH de 1.2 dos horas después del inicio de las pruebas, es del 25% ó menos (b) el tiempo en el que el 50% del tamsulosín o su sal se disuelve con un pH de 6.8 es de 0.5 a 5 horas; 2. Las partículas finas entéricas de liberación sostenida para tabletas que se desintegran en la cavidad bucal de acuerdo con (1) antes mencionado, en donde la sustancia enterosoluble es un polímero enterosoluble y/o un ácido graso superior; 3. Las partículas finas entéricas de liberación sostenida para tabletas que se desintegran en la cavidad bucal de acuerdo con (2) antes mencionado, en donde la sustancia no soluble en agua es un polímero y/o cera no soluble en agua; 4. Las partículas finas entéricas de liberación sostenida para tabletas que se desintegran en la cavidad bucal de acuerdo con (3) antes mencionado, caracterizadas porque la disoluición del tamsulosín o su sal es controlada a través de una película y/o matriz de control; 5. Las partículas finas entéricas de liberación sostenida de conformidad con el (4) antes mencionado, en donde una capa o matriz que contiene una base enterosoluble es la capa que hace contacto con el fluido de disolución o la capa externa, y la capa que contiene la sustancia no soluble en agua está más adentro de las partículas que al menos la capa de la base enterosoluble; y 6. Un método para producir partículas finas entéricas de liberación sostenida para tabletas que se desintegran en la cavidad bucal, las cuales comprenden (1) tamsulosín o su sal y al menos (2) una sustancia enterosoluble, y cuando es necesario (3) contienen una sustancia no soluble en agua y tienen las siguientes características: 1) Un diámetro de partícula de aproximadamente 5 a 250 µ m 2) Cuando se llevan a cabo las pruebas de disolución en tabletas que se desintegran en la cavidad bucal que contienen estas partículas a través de los métodos de pruebas de disolución mencionados en la Farmacopea Japonesa, (a) el rango de disolución de tamsulosín o su sal con un pH de 1.2 dos horas después del inicio de las pruebas es de 25% ó menos (b) el tiempo en el que se disuelve el 50% de tamsulosín o su sal con un pH de 6.8, es de 0.5 a 5 horas. La "sustancia enterosoluble" de la presente invención, significa un polímero enterosoluble u otra base enterosoluble que se disolverá al menos parcialmente con un pH, de por ejemplo, 5.0 a 9.0, preferentemente un pH de 5.5 a 7.5. El polímero enterosoluble es específicamente un derivado de celulosa enterosoluble, tal como succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroximetiletilcelulosa y carboximetiletilcelulosa, o un copolímero acrílico enterosoluble tal como copolímero de ácido metacrílico-metilmetacrilato (por ejemplo, las marcas comerciales Eudragit L100 y Eudragit S, ambos de Rohm GmbH), y copolímero de ácido metacrílíco-eti! acrilato (por ejemplo, las marcas comerciales de Eudragit L100-55 y Eudragit L30-D55, ambas de Rohm GmbH) y los ácidos grasos superiores, tales como ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico y ácido esteárico, se proporcionan como las otras bases enterosolubles. De estas, se prefieren el copolímero de ácido metacrílico-etil acrilato y el ácido esteárico. Es posible utilizar una combinación de dos o más de estas sustancias enterosolubles. Además, es posible no únicamente obtener una capacidad de liberación sostenida, sino también obtener en forma más fácil la cualidad de ser enterosoluble, agregando, según se necesite, una sustancia no soluble en agua independiente del pH, tal como las que se describen a continuación: No existen restricciones especiales para la "sustancia no soluble en agua" de la presente invención, siempre que sea un polímetro o cera no soluble en agua que sea adecuado para recubrir partículas finas. Los polímeros no solubles en agua específicos son éter de celulosa no soluble en agua, tal como etil celulosa y Aquacoat (marca comercial, Asahi Kasei Corp.), copolímeros de ácido acrílico no solubles en agua, tales como copolímero de etil acrilato-metil metacrilato-clorotrimetilamonio de etil metacrilato (por ejemplo, marca comercial: Eudragit RS, Rohm GmbH) y copolímero de metil metacrilato-etil acrilato (por ejemplo, marca comercial: Eudragit NE30D, Rohm GmbH) y similares. El éter de celulosa no soluble en agua, tal como etil celulosa y Aquacoat, son los particularmente preferidos. Algunos ejemplos de ceras de la presente invención, son grasas sólidas y aceites, tales como aceite de castor hidrogenado, aceite de coco hidrogenado y cebo de carne de res, y alcoholes superiores, tales como alcohol cetílico y alcohol estearílico. También se pueden utilizar para el propósito de controlar la disolución, uno o una combinación de dos o más de estos polímeros y ceras. Además, los polímeros, sacáridos, sales y similares solubles en agua pueden ser mezclados con los polímeros o ceras no solubles en agua antes mencionados y similares, con el objeto de facilitar el control de la disolución del fármaco a partir de las partículas finas que hayan sido recubiertas con estas sustancias. Se proporciona hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico y similares, en la forma de estos polímeros solubles en agua, se proporcionan la maltosa, maltitol y similares, en la forma de estos sacáridos, y se proporciona cloruro de sodio y similares, en la forma de estas sales. La cantidad de polímeros y sacáridos y similares que se utiliza en la presente invención, se puede ajustar según sea necesario con el objeto de controlar la velocidad de disolución del fármaco. Además, también se puede utilizar una o una combinación de dos o más de estos polímeros y sacáridos. Se puede agregar un plastificante con el objeto de mejorar la capacidad de formación de película. El triacetín, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, monoglicérido acetilado y Eudragit NE30D (marca comercial: Rohm GmbH) son ejemplos de este plastificante, y se prefiere el triacetín y Eudragit NE30D. Las "parículas finas entéricas de liberación sostenida" de la presente invención, significan partículas finas de liberación sostenida que son enterosolubles y que comprenden tamsulosín o su sal y una sustancia enterosoluble, y pueden comprender además, según sea necesario, una sustancia no soluble en agua. Además, se inhibió la disolución en las etapas tempranas de las pruebas de disolución y se evitó la inhibición de disolución en exceso durante las etapas finales de las pruebas de disolución con partículas finas que tienen un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 5 µ?? hasta aproximadamente 250 µp?, que comprenden tamsulosín o su sal, utilizando el mecanismo para controlar la disolución del fármaco a partir de partículas finas entéricas de liberación sostenida de la presente invención que se describen a continuación: Las siguientes tres modalidades serán consideradas como el mecanismo para controlar la disolución del fármaco a partir de partículas finas entéricas de liberación sostenida de la presente invención: a. Tipo controlado por película b. Tipo matriz c. Tipo de combinación de tipo controlado por película y tipo de matriz. El "tipo controlado por película" significa el tipo de preparación farmacéutica con la cual la disolución del fármaco es "controlada a través de una película de control" y es uno en donde el fármaco es cubierto por una película de control de disolución de un polímero y similares. Un ejemplo es un mecanismo para controlar la disolución del fármaco con el cual se recubre el polímero y similares sobre una capa que comprende el fármaco y se controla la disolución del fármaco a través de la película del polímero y similares. El "tipo matriz", significa el tipo de preparación farmacéutica con la cual la disolución del fármaco es "controlada por una matriz" y es uno en donde el fármaco se dispersa en una base, tal como un polímero o cera. Un ejemplo es un mecanismo para controlar la disolución del fármaco con el cual se controla la disolución del fármaco, manteniendo el fármaco en la estructura de red del polímero y similares. El "tipo de combinación" significa el tipo de preparación farmacéutica con la cual la disolución del fármaco es "controlada por una película y matriz de control" y es uno que utiliza tanto el tipo controlado por película como el tipo de matriz. Un ejemplo es un mecanismo para controlar la disolución del fármaco, con el cual la disolución del fármaco es controlada tanto por el tipo de matriz como por el tipo controlado por película. Las partículas finas entéricas de liberación sostenida del tipo controlado por película, pueden ser obtenidas preparando partículas finas con una capacidad de liberación sostenida del tipo controlado por película y posteriormente hacer enterosolubles estas partículas finas. Por ejemplo, se obtienen partículas finas de liberación sostenida recubriendo un fármaco que se encuentra en granos de celulosa microcristalina comerciales (Avicel, Asahi Kasei Corp. nombre comercial: Celphere 102, y similares) en la forma del núcleo, utilizando un aparato de recubrimiento convencional de cama fuidizada que contiene, recubrimiento fuidizado por volteo y similares, y se recubre en forma adicional esto con un polímero o cera no soluble en agua para formar una película que controla la disolución. Además, también es posible obtener partículas finas de liberación sostenida preparando un núcleo que comprende un fármaco mediante granulación de corte superior, granulación fluidizada por volteo o secado con rocío, y posteriormente recubrir esto con un polímero o cera no soluble en agua para formar una película que controla la disolución. Además, se pueden obtener partículas finas entéricas de liberación sostenida del tipo controlado con película, recubriendo una sustancia enterosoluble en las partículas finas de liberación sostenida que han sido obtenidas utilizando el aparato de recubrimiento antes mencionado. La obtención de partículas finas entéricas de liberación sostenida del tipo controlado por película, no se limita a estos métodos, aunque el tipo controlado por película preferido no tiene una capa que comprende una sustancia no soluble en agua en el interior de una capa que comprende una sustancia enterosoluble en el exterior. Por ejemplo, tal como se describe en la Patente Kokoku Japonesa No. 7-72129, las partículas entéricas de liberación sostenida del tipo de matriz pueden obtenerse, por ejemplo, agregando una sustancia enterosoluble a un fármaco y celulosa microcristalina, y llevando a cabo la granulación de corte superior o granulación fluidizada por volteo. Además, estas partícluas pueden obtenerse mediante secado por rocío, enfriamiento por rocío y similares de una solución, suspensión o fusión de un fármaco y una sustancia enterosoluble utilizando un aparato adecuado, tal como un secador por rocío. Estas partículas también se pueden obtener recubriendo una solución, suspensión o fusión de un fármaco y una sustancia enterosoluble alrededor de un núcleo utilizando un aparato de recubrimiento convencional para recubrimiento con cama fluidizada, recubrimiento por volteo y similares. También se puede agregar, según sea necesario, una sustancia no soluble en agua. Las partículas finas entéricas de liberación sostenida del tipo de combinación, pueden obtenerse preparando partículas finas de liberación sostenida que comprenden un fármaco y una sustancia no soluble en agua y similares, por ejemplo, granulación de corte superior, granulación fluidizada por volteo, secado por rocío o enfriamiento por rocío y posteriormente recubrir esto con una sustancia enterosoluble para formar una película que controla la disolución. Además, también es posible recubrir un núcleo con una solución o suspensión de un fármaco y una sustancia no soluble en agua, para formar partículas finas de liberación sostenida y posteriormente cubrir esto con una sustancia enterosoluble. Tomando en consideración el tamaño de las partículas finas de liberación sostenida (diámetro de partícula promedio de aproximadamente 250 pm o menor) además del de los gránulos de celulosa microcristalina comerciales, se puede utilizar por ejemplo, un rellenador cristalino convencional de aproximadamente 5 pm hasta aproximadamente 150 pm, específicamente lactosa cristalina, azúcar granulada, cloruro de sodio, almidón de maíz y similares, en la forma del núcleo que se utiliza en el método antes mencionado. En este caso, también se puede utilizar un núcleo que ha sido cubierto previamente por un polímero soluble en agua, un polímero no soluble en agua y similares con el objeto de redondear los bordes del rellenador que sirve como el núcleo. El solvente que se utiliza para preparar estas partículas finas de liberación sostenida, es por ejemplo, agua o un solvente orgánico. Los ejemplos de solvente orgánico son alcoholes, específicamente metanol, etanol, propanol, isopropanol y similares, aléanos halogenados específicamente diclorometano, cloroformo, cloroetano, tricloroetano, tetracloruro de carbono y similares, cetonas, específicamente acetona, cetona de etil metilo y similares, nitrilos específicamente acetonitrilo y similares e hidrocarburos, específicamente n-hexano, ciclohexano y similares. Se pueden utilizar uno de estos solventes orgánicos o una mezcla de dos o más en la proporción adecuada, y también se puede utilizar una mezcla en una proporción adecuada con agua. Las "tabletas que se desintegran en la cavidad bucal" de la presente invención, significan una preparación farmacéutica que son tabletas o similares a tabletas, con las cuales ocurre la desintegración en la cavidad bucal dentro de una cantidad de tiempo específica, específicamente en menos de dos minutos, preferentemente en menos de un minuto. Los ejemplos específicos, son aquellos que se describen en el Folleto de Publicación Internacional No. WO98/02185, el Folleto de Publicación Internacional WO95/20380, la Patente Japonesa Kokai No. 10-182436, la Patente Kokoku Japonesa No. 5-500956, la Patente Kokoku Japonesa No. 62-50445 y la Patente Japonesa No. 287346. Las partículas finas entéricas de liberación sostenida de tamsulosín o su sal y el método de fabricación de la presente invención, se describirán a continuación con mayor detalle: El fármaco utilizado en la presente invención es tamsulosín o su sal y se puede utilizar tanto la forma libre como sus sales que son farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables específicas de tamsulosín, son sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y sales de ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido succínico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido mélico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glutámico y ácido aspártico. Se prefieren particularmente los clorhidratos. La cantidad de fármaco que se agrega es la cantidad que es efectiva en términos de tratamiento, preferentemente de 0.1 mg a 0.8 mg. Además, también se pueden agregar otros fármacos dentro de un rango que no interfiera con los resultados de la presente invención. El fármaco se trata en forma adecuada para liberación sostenida y está contenido en las partículas finas entéricas de liberación sostenida, de modo que sean partículas finas con las cuales se controle la liberación del fármaco. No existen restricciones especiales en cuanto al diámetro de la partícula de estas partículas finas entéricas de liberación sostenida, siempre que esté dentro de un rango con el cual se disminuya la sensación arenosa en la cavidad bucal. Por ejemplo, se prefiere un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 250 µp? o menor, un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 5 µ?t? hasta aproximadamente 250 µ m es el preferido adicionalmente, y el más preferido es un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 50 pm hasta aproximadamente 250 pm. Es difícil proporcionar una capacidad de liberación sostenida cuando el diámetro de partícula promedio es menor a 5 µ?t?, en tanto que existe una sensación desagradable, tal como sensación arenosa en la cavidad bucal cuando el diámetro de partícula promedio es mayor a 250 pm. Además, cuando se llevan a cabo pruebas de disolución a través de los métodos de pruebas de disolución mencionados en la Farmacopea Japonesa utilizando tabletas que se desintegran en la cavidad bucal que comprenden las partículas finas entéricas de liberación sostenida de la presente invención, el rango de disolución después de dos horas con un pH de 1.2 es de 0 hasta aproximadamente 25%, preferentemente de 0% hasta aproximadamente 15%, en las pruebas de disolución. Esto se debe a que el tiempo de retención en el estómago será de dos horas, y por consiguiente, se pueden reducir los efectos adversos manteniendo la disolución en aproximadamente el 25% ó menos con el pH estimado dentro del estómago. La proporción de mezcla de polímero no soluble en agua, cera, polímero soluble en agua y similares utilizado en la presente invención, se ajusta según sea necesario de modo que el tiempo en el que se disuelve el 50% en las pruebas de disolución con un pH de 6.8 sea de 30 minutos a 5 horas, preferentemente de 30 minutos a 4 horas. Esto se debe a que como con la disolución controlada antes mencionada con un pH de 1.2, es posible reducir los efectos adversos de tamsulosín ajustando el 50% de la disolución a estos tiempos. Además, la proporción de mezcla de polímero enterosoluble, plastificador y similares utilizada en la presente invención, se ajusta según sea necesario de modo que el rango de disolución después de dos horas en las pruebas de disolución, con un pH de 1.2 sea del 25% ó menos. Se prefieren las modalidades antes mencionadas de a. un tipo controlado por película, b. un tipo de matriz, y c. una combinación de tipo controlado por película y un tipo de matriz con el objeto de obtener totalmente el efecto del tamsulosín o su sal como un fármaco, en tanto que también sea posible la optimización del rango de disolución. • La capa o matriz que contiene la base enterosoluble es la capa que tiene contacto con el fluido de disolución o la capa externa. · Cuando las partículas contienen una sustancia no soluble en agua, la capa que contiene la sustancia no soluble en agua está al menos más profunda en las partículas que la capa de la base enterosoluble. El término "ai menos", significa que se pueden encontrar muchas capas y siempre que la capa que contiene la sustancia no soluble en agua esté más profunda que la capa que contiene la base enterosoluble, puede haber otras capas entre éstas. Las partículas finas entéricas de liberación sostenida que fueron obtenidas pueden ser elaboradas, junto con un rellenador o enlazador adecuado, según sea necesario, en tabletas que se desintegran en la cavidad bucal. Las tabletas que se desintegran en la cavidad bucal pueden ser preparadas a través de métodos convencionales, y generalmente se clasifican como el tipo moldeado, el tipo de método por humedad, o el tipo de tableta ordinaria y se puede utilizar cualesquiera de estos tipos. Las tabletas moldeadas que se desintegran en la cavidad bucal son elaboradas llenando y secando en un molde una solución o suspensión de rellenador, y similar tal como se describe en la Patente Kokoku Japonesa No. 62-50445 y la Patente No. 2807346. Las tabletas moldeadas que se desintegran en la cavidad bucal que comprenden partículas finas entéricas de liberación sostenida pueden ser elaboradas, por ejemplo, llenando una solución o suspensión de las partículas finas entéricas de liberación sostenida de la presente invención, un rellenador tal como un sacárido y un enlazador tal como gelatina o ágar en una cavidad PTP y posteriormente, eliminando la humedad a través de un método tal como secado por congelación, secado bajo presión reducida o secado a baja temperatura. Las tabletas del tipo deL método por humedad que se desintegran en la cavidad bucal, son elaboradas humedeciendo un rellenador tal como un sacárido, generando tabletas bajo presión reducida y posteriormente secando, tal como se describe en la Patente Kokai Japonesa No. 09-309821 y en la Patente Kokai Japonesa No. 09-309822. Las tabletas de tipo por humedad que se desintegran en la cavidad bucal que comprenden partículas finas entéricas de liberación sostenida se preparan, por ejemplo, humedeciendo las partículas finas entéricas de liberación sostenida y un rellenador tal como un sacárido, con una pequeña cantidad de agua o una mezcla de agua y alcohol, moldeando esta mezcla humedecida con baja presión, y posteriormente secando. Se preparan tabletas ordinarias a través de procesos de generación de tabletas convencionales tal como se describe en el Folleto de Publicación Internacional WO95/20380 y en la Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/142,081. Con el objeto de prepar tabletas ordinarias que se desintegren en la cavidad bucal que comprenden partículas finas entéricas de liberación sostenida, por ejemplo, un sacárido, las partículas finas entéricas de liberación sostenida de la presente invención, se granula un rellenador, tal como un sacárido de baja moldabilidad y/o un sacárido de fusión con una solución acuosa de un sacárido con alta moldabilidad o un polímero soluble en agua, se generan tabletas y posteriormente se somete a humidificación y tratamiento de secado o tratamiento térmico. Es posible elaborar tabletas que se desintegren en la cavidad bucal con una resistencia de la tableta mejorada a través de este tratamiento.
Además, tal como se describe en la Patente Kokai Japonesa No. 10-182436 y en la Patente Kokoku Japonesa No. 5-500956, las tabletas que se desintegran en la cavidad bucal pueden ser elaboradas mezclando partículas finas entéricas de liberación sostenida, un rellenador tal como un sacárido, y un agente de desintegración o un componente que se puede hacer espuma y posteriormente generando tabletas de esta mezcla. La proporción de mezcla de las partículas finas entéricas de liberación sostenida en la tableta, es preferentemente de 1 a 50% p/p, preferentemente además de 5 al 20% p/p, en peso de la tableta. Existe un aspecto en cuanto a que no se puede garantizar la uniformidad del contenido si la cantidad de partículas finas entéricas de liberación sostenida es menor al 1%. Además existe un aspecto en cuanto a que no se pueden obtener las propiedades de las tabletas que se desintegran en la cavidad bucal, si la cantidad de partículas finas entéricas de liberación sostenida es mayor al 50%. No existen restricciones especiales en cuanto al
"rellenador" que se utiliza en la presente invención, siempre que sea un sacárido o alcohol de azúcar que sea farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, son preferidos los sacáridos de baja moldabilidad que se describen en el Folleto de Publicación Internacional WO95/20380, específicamente xilitol, eritritol, glucosa, manitol, sacarosa y lactosa, y se prefieren en forma adicional el manitol, lactosa y eritritol. Además, se puede utilizar una o una combinación de dos o más de estos sacáridos. El sacárido de buena moldabiiidad o la sustancia de polímero soluble en agua descrita en el Folleto de Publicación Internacional WO95/20380 se selecciona como el "enlazador" utilizado en la presente invención. Los ejemplos de sacáridos de buena moldabiiidad son maltosa (preferentemente polvo ame [jarabe de maltosa] (contenido de maltosa de 83% ó mayor), trealosa, sorbitol y maltitol, y se prefiere la maltosa y trialosa. Además, los ejemplos de sustancias de polímero solubles en agua son hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico, polvo de goma arábica, gelatina y pululan. Se puede utilizar uno o una combinación de dos o más de estos "enlazadores". La cantidad de "rellenador" utilizado en la presente invención, se ajusta, según sea necesario de acuerdo con la cantidad de partículas finas entéricas de liberación sostenida agregadas y/o el tamaño de la tableta. Normalmente esta cantidad es preferentemente de 20 a 1,000 mg, preferentemente además 50 a 500 mg, aún más preferentemente 100 a 400 mg por una tableta. Además, en términos de peso de la tableta es preferible del 30 al 99.5% p/p, preferentemente además 50 a 95% p/p. Si la cantidad de rellenador agregada es menor a 20 mg, o menor a 30% p/p en términos de pesos de la tableta, existe la posibilidad de no obtener buenas propiedades, desarrollando así una variedad de problemas que incluyen desintegración retrasada, cuando se elaboren tabletas que se desintegran en la cavidad bucal. A este respecto, no será posible obtener una suficiente desintegración en la cavidad bucal. Además, si es más de 1,000 mg, también puede ser demasiado rellenador en términos de la cantidad de saliva que se encuentra en la cavidad bucal y la tableta dejará una sensación desagradable en la boca. Además, normalmente la cantidad de "enlazador" utilizado en la presente invención, es preferentemente del 0.5 al 25% p/p, aún más preferentemente del 2 al 20% p/p, incluso más preferentemente del 5 al 10% p/p de las partículas finas entéricas de liberación sostenida y/o "rellenador" que se utilicen en la presente invención, o del 1 al 20% p/p de la preparación farmacéutica completa. Existe el aspecto de que si es menor al 0.5% p/p del "rellenador", o si es menor al 1% p/p de la preparación farmacéutica completa, su función como enlazador no se obtendrá completamente. Además, existe la posibilidad de que si existe más del 25% p/p en peso del "rellenador", o más del 20% p/p de toda la preparación farmacéutica, no se obtendrán buenas propiedades, desarrollándose una variedad de problemas que incluyen la desintegración retrasada, cuando se elebora en tabletas que se desintegran en la cavidad bucal. La proporción de mezcla de "enlazador" a "rellenador" utilizada en la presente invención, es preferentemente del 99.5:0.5 a 75:25, aún más preferentemente 98:2 a 80:20. Se puede agregar una variedad de aditivos que son farmacéuticamente aceptables si se utilizan como aditivos, además del "rellenador" utilizado en la presente invención. Estos aditivos pueden también agregarse juntos con el rellenador cuando las partículas finas entéricas de liberación sostenida se granulan, o se pueden mezclar con la composición de la presente invención cuando se hacen tabletas. El diluyente (extensor), agente desintegrante, enlazador, saborizante agrio, agente de generación de espuma, edulcorante artificial, fragancia, lubricante, agente de coloración y estabilizador se proporcionan como ejemplos de estos aditivos. Se puede utilizar uno o una combinación de dos o más de estos aditivos. Además, no existen restricciones especiales en cuanto a la cantidad que se agrega, siempre que esté dentro de un rango normalmente utilizado por los expertos farmacéuticos, y es una cantidad con la cual no se comprometen los resultados de la presente invención.
Se pueden proporcionar como diluyentes celulosa cristalina y similares. Los almidones tales como almidón de maíz y similares, calcio de carmelosa, almidón parcialmente pre-gelatinizado, crospovidona e hidroxipropil celulosa substituida inferior, son ejemplos de agentes desintegrantes. El ácido cítrico, ácido tartárico y ácido málico son ejemplos de saborizantes agrios. El bicarbonato de sodio es un ejemplo de un agente de generación de espuma. El sodio de sacarina, glicirrizinato de dipotasio, aspartame, estevia y somatín son ejemplos de edulcorantes adicionales. El limón, limón-lima, naranja y mentol son ejemplos de saborizantes. El estearato de calcio, estearato de magnesio, éster de ácido graso de sacarosa, polietilén glicol, talco y ácido esteárico son ejemplos de lubricantes. Los colorantes alimenticios, tal como el colorante alimenticio color amarillo No. 5, colorante alimenticio color rojo No. 2, colorante alimenticio color azul No. 2 y similares; colorante alimenticio; y rojo de óxido de hierro son ejemplos de agentes colorantes. El estabilizador es seleccionado para cada fármaco después de que se ha realizado una variedad de pruebas. Se puede agregar uno o una combinación de dos o más de estos aditivos, según sea necesario, en las cantidades adecuadas. Con respecto a la disolución cuando las partículas finas entéricas de liberación sostenida de la presente invención están contenidas en tabletas que se desintegran en la cavidad bucal, cuando se llevan a cabo las pruebas de disolución de acuerdo con el método de prueba de disolución en la Farmacopea Japonesa el rango de disolución después de dos horas en pruebas de disolución con un pH de 1.2 es de 25% ó menos, preferentemente 15% ó menos, y el tiempo en el cual existe una disolución al 50% en las pruebas de disolución com un pH de 6.8 es de 30 minutos a 5 horas, preferentemente 30 minutos a 4 horas. Esta disolución es una disolución adecuada para tamsulocín o su sal en términos de efectos adversos, y en términos de la eficacia de tamsulosín o su sal. La disolucuón de las partículas finas entéricas de liberación sostenida y la disolución de las tabletas que se desintegran en la cavidad bucal que contienen las partículas finas entéricas de liberación sostenida son aproximadamente las mismas, y la disolución de cualquiera puede ser medida con el objeto de confirmar los resultados de las partículas finas entéricas de liberación sostenida de la presente invención. El proceso para fabricar partículas finas entéricas de liberación sostenida de la presente invención, y el proceso para producir tabletas que se desintegran en la cavidad bucal que contienen las partículas finas entéricas de liberación sostenida de la presente invención, particularmente las condiciones de fabricación y similares, se describirán con mayor detalle a continuación: El método de fabricación de tabletas que se desintegran en la cavidad bucal que contienen partículas finas entéricas de liberación sostenida de la presente invención, se describe en términos de (a) el proceso de fabricación de las partículas finas entéricas de liberación sostenida que contienen tamsulosín o su sal, con la cual se controla la velocidad de disolución del tamsulosín o su sal y (b) el proceso para elaborar las "partículas finas entéricas de liberación sostenida" y "rellenador", y cuando sea necesario el "enlazador", en tabletas que se desintegran en la cavidad bucal. Proceso (a): proceso para fabricar partículas finas entéricas de liberación sostenida. Las partículas finas entéricas de liberación sostenida se fabrican utilizando un aparato convencional. No existen restricciones especiales para este método y puede seleccionarse según sea necesario, siempre que se controle la disolución según lo proyectado. Las partículas finas entéricas de liberación sostenida del tipo controlado por película, son por ejemplo, elaboradas recubriendo un núcleo de granos de celulosa cristalina comerciales o un rellenador cristalino convencional que tiene un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 5 µp? hasta aproximadamente 150 µ?t?, específicamente lactosa cristalina, azúcar granulada, cloruro de sodio, almidón de maíz y similares, con un fármaco utilizando un enlazador, tal como hidroxipropil celulosa, y posteriormente recubriendo en forma adicional este producto con una sustancia de polímero, tal como sustancia de polímero no soluble en agua o una sustancia tipo cera, para elaborar las partículas finas de liberación sostenida. También es posible elaborar partículas finas de liberación sostenida preparando un núcleo elaborado a partir de un fármaco, celulosa cristalina y similares a través del método de granulación de corte superior, método de granulación por volteo o método de secado con rocío y posteriormente recubrir esto con un polímero o cera no soluble en agua. No existen restricciones en cuanto a la cantidad de polímero o cera no soluble en agua, siempre que pueda obtenerse la velocidad de disolución objetivo y por ejemplo, sea del 5 al 50%, preferentemente del 10 al 25% por núcleo que contiene el fármaco. Las partículas finas entéricas de liberación sostenida del tipo controlado por película pueden obtenerse recubriendo las partículas finas de liberación sostenida que hayan sido obtenidas con la sustancia enterosoluble. No existen restricciones con respecto a la cantidad de sustancia enterosoluble, siempre que se pueda obtener la velocidad de disolución objetivo y es, por ejemplo, del 5 al 100%, preferentemente del 20 al 80%, más preferentemente del 25 al 50% por núcleo que contiene el fármaco. Las partículas finas entéricas de liberación sostenida del tipo matriz, son por ejemplo, obtenidas mediante el recubrimiento de un núcleo de granos de celulosa cristalina comercial o un rellenador cristalino convencional, específicamente lactosa cristalina, azúcar granulada, cloruro de sodio, almidón de maíz y similares con un fármaco y una sustancia enterosoluble para elaborar partículas finas entéricas de liberación sostenida. También es posible elaborar partículas finas entéricas de liberación sostenida a través del método de granulación de corte superior o el método de agitación por volteo después de agregar la sustancia enterosoluble al fármaco y la celulosa microcristalina. También se pueden elaborar partículas finas entéricas de liberación sostenida mediante secado por rocío o enfriamiento por rocío de una solución, suspensión o fusión de fármaco y sustancia enterosoluble utilizando un aparato adecuado, tal como un secador con rocío. No existen restricciones en este momento en cuanto a la cantidad de sustancia que forma la matriz, siempre que pueda lograrse la velocidad de disolución objetivo y por ejemplo, sea de 10 a 200 partes, preferentemente 50 a 100, partes por una parte de fármaco. Las partículas finas entéricas de liberación sostenida del tipo de combinación, se obtienen recubriendo tanto un núcleo de granos de celulosa cristalina comerciales como un rellenador cristalino convencional, específicamente lactosa cristalina, azúcar granulada, cloruro de sodio, almidón de maíz y similares, con un fármaco y una sustancia de polímero, tal como una sustancia de polímero o sustancia de tipo cera no soluble en agua, para elaborar las partículas finas de liberación sostenida. También es posible elaborar partículas finas de liberación sostenida a través de granulación de corte superior o a través del método de granulación fluldizada por volteo después de agregar la sustancia no soluble en agua al fármaco y a la celulosa microcristalina. Las partículas finas de liberación sostenida también pueden ser elaboradas mediante secado con rocío de una solución, suspensión o fusión de un fármaco y una sustancia no soluble en agua utilizando un aparato adecuado, tal como un secador con rocío. Se recubre en forma adicional una sustancia enterosoluble sobre estas partículas finas de liberación sostenida para elaborar partículas finas entéricas de liberación sostenida del tipo de combinación. Por ejemplo, para el recubrimiento se selecciona un granulador de cama fluidizada. Se ajusta la temperatura, y se ajusta el volumen de líquido de rocío, volumen de aire de secado y similares de modo que cuando se lleve a cabo el recubrimiento utilizando agua, la temperatura sea de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 60°C, y cuando se lleve a cabo el recubrimiento utilizando un solvente orgánico, la temperatura sea de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 60°C. La concentración del fármaco que será recubierto, el porcentaje y la cantidad de la sustancia del polímero y similares, pueden ajustarse según se necesite de acuerdo con la velocidad de disolución proyectada. Las partículas finas entéricas de liberación sostenida se producen recubriendo partículas finas de liberación sostenida con un polímero enterosoluble a través de métodos convencionales. No existen restricciones especiales en cuanto a este método y puede ser seleccionado según se necesite, siempre que se controle la disolución según lo proyectado. Por ejemplo, se selecciona un granulador de cama fluidizada. Se ajusta la temperatura, y se ajusta el volumen del líquido de rociado, el volumen de aire de secado y similares de modo que cuando se lleve a cabo el recubrimiento utilizando agua, la temperatura sea de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 60°C, y cuando se lleve a cabo el recubrimiento utilizando un solvente orgánico, la temperatura sea de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 60°C. La concentración del fármaco que será recubierto, el porcentaje y cantidad de la sustancia de polímero, y similares, pueden ajustarse según se necesite de acuerdo con la velocidad de disolución proyectada. Cuando sea necesario las "partículas finas entéricas de liberación sostenida" y el "rellenador", "enlazador", se elaboran en tabletas que se desintegran en la cavidad bucal a través de métodos convencionales. El tipo de tableta moldeada que se desintegrará en la cavidad bucal, puede ser elaborado mediante llenado de una solución o suspensión de partículas finas entéricas de liberación sostenida, un rellenador tal como sacáridos, un enlazador tal como gelatina o ágar en una cavidad PTP y posteriormente eliminando el agua a través de un método tal como secado por congelación, secado bajo presión reducida o secado por ventilación a baja temperatura, tal como se describe en la Patente Kokoku Japonesa No. 62-50445 y Patente Japonesa No. 2807346. Se puede obtener el tipo de tableta que se desintegra en la cavidad bucal elaborada a través del método por humedad, humedeciendo las partículas finas entéricas de liberación sostenida, el rellenador, tal como un sacárido, con una pequeña cantidad de agua o una mezcla de agua y alcohol, elaborando tabletas de esta mezcla húmeda bajo presión reducida, y posteriormente secando, tal como se describe en la Patente Kokai Japonesa No. 09-309821 y la Patente Kokai Japonesa No. 09-309822. Se puede elaborar el tipo de tableta generada convencional que se desintegra en la cavidad bucal, granulando partículas finas entéricas de liberación sostenida y el rellenador, tal como un sacárido de baja moldeabilidad, y/o un sacárido fusionado con una solución acuosa de un sacárido con buena moldeabilidad o un polímero soluble en agua, elaborando las tabletas y posteriormente mejorando la resistencia de la tableta mediante humidificación y tratamiento de secado o tratamiento térmico, tai como se describe en el Folleto de Publicación Internacional WO95/20380 y el Folleto de Publicación Internacional No. WO02/092057. Además, el tipo de tableta comprimida convencional que se desintegra en la cavidad bucal también puede elaborarse mezclando partículas finas entéricas de liberación sostenida, un rellenador tal como un sacárido y un agente de desintegración o componente de generación de espuma y posteriormente elaborando tabletas, tal como se describe en la Patente Kokai Japonesa No. 10-182436 y la Publicación Nacional Japonesa No. 5-500956. En consecuencia, es posible elaborar varios tipos de tabletas que se desintegren en la cavidad bucal, siempre que se utilicen las partículas finas entéricas de liberación sostenida de la presente invención. Se puede seleccionar el método de "secado", de cualquier método comúnmente utilizado en este campo, incluyendo secado por congelación, secado bajo presión reducida y secado mediante ventilación a baja temperatura, siempre que sea posible eliminar el agua. Los métodos de granulación de cama fluidizada, granulación de corte superior y granulación por volteo son ejemplos de métodos que pueden ser seleccionados para "granulación". De estos, se prefiere la granulación de cama fluidizada en términos de productividad. En este caso, se prefiere que el sacárido sea pulverizado con un aparato de pulverización adecuado, tal como un molino de martillo, molino de muestras o molino de perno, si el diámetro de partícula promedio del sacárido que será agregado, es mayor al diámetro de partícula promedio de las partículas finas entéricas de liberación sostenida. La "elaboración de tabletas" se lleva a cabo a través de métodos convencionales. Esta "elaboración de tabletas" puede llevarse a cabo utilizando, por ejemplo, una máquina de elaboración de tabletas ordinaria, tal como una máquina de elaboración de tabletas simple o una máquina de elaboración de tabletas giratoria, después de agregar los aditivos necesarios, incluyendo un lubricante tal como estearato de calcio al "producto granulado" antes mencionado. Además, el "producto granulado" antes mencionado también puede ser elaborado en tabletas utilizando una máquina de elaboración de tabletas de lubricación externa. Normalmente se prefiere una presión para la elaboración de tabletas de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 800 kg/punzón, adicionalmente preferido de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 kg/punzón, y lo más preferido de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 300 kg/punzón. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1, es el resultado de las pruebas de disolución en las tabletas y las partículas finas de liberación sostenida del ejemplo 1, utilizando el primer fluido para la prueba de desintegración de la Farmacopea Japonesa. La figura 2, es el resultado de las pruebas de disolución en las tabletas y partículas finas de liberación sostenida del ejemplo 1, utilizando el segundo fluido para las pruebas de desintegración de la Farmacopea Japonesa. Descripción Detallada del Invento La presente invención se explicará con mayor detalle haciendo referencia a los ejemplos, aunque la presente invención no se limita a los mismos. Métodos para Evaluar las Tabletas que se Desintegran en la Cavidad Bucal. [Pruebas de dureza] Se llevaron a cabo determinaciones utilizando un medidor de dureza de tableta Schleuniger (Schleuniger Co., Ltd.). Las prueba se llevaron a cabo con cinco tabletas y se muestra el valor promedio.
La dureza de la tableta se representa a través de la fuerza necesaria para romperla (unidades kp). Un número grande indica una tableta más fuerte. [Friabilidad] Se llevaron a cabo determinaciones utilizando un probador de friabilidad (modelo PTFR-A,
Pharma Test Co.). Se encontró la friabilidad utilizando tabletas de 6 ó 6.5 g. Se representó a través del porcentaje de pérdida de peso de una tableta después de ser girada cien veces a una velocidad de giro de 25 rpm. Un valor más pequeño indica una superficie de tableta más fuerte. [Desintegración en las pruebas de cavidad bucal]
Adultos saludables masculinos colocaron la tableta de la presente invención dentro de su cavidad bucal, sin tener agua dentro de la boca y se determinó el tiempo hasta que la tableta se desintegró completamente y se disolvió únicamente mediante la saliva. [Prueba de disolución] Estas se llevaron a cabo de acuerdo con el Método de Pruebas de Disolución 2, de acuerdo con la 12a Edición Revisada de la Farmacopea
Japonesa. Ejemplo 1 Se disolvieron 80 gramos de clorhidrato de tamsulosín y 80 g de hidroxipropilmetilcelulosa (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), en una mezcla de 304 g de agua purificada y 2,736 g de metanol. Se introdujeron 4,000 gramos de Celphere 102Y (marca comercial, Asahi Kasei Corp.) a un granulador de cama fluidizada (Freund Industries, FLO-5) y se recubrieron con esta solución a través del método de rocío lateral (volumen de líquido de rociado de 100 g/min, presión de aire de rociado de 4 kg/cm2, temperatura del producto de 40°C, temperatura de entrada 80°C), para obtener las partículas de clorhidrato de tamsulosín. Por separado, se disolvieron 533 g de etilcelulosa (Nisshin Chemical Co.) y 187 g de [hidroxipropilmetilcelulosa] TC5E (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), en una mezcla de 698 g de agua purificada y 22,582 g de metanol. Se introdujeron 4,000 gramos de partículas de clorhidrato de tamsulosín a un granulador de cama fluidizada (Freund Industries, FLO-5) y se recubrieron con esta solución a través del método de rociado lateral (volumen de líquido de rociado de 40 g/min, presión de aire de rociado de 4 g/cm2, temperatura de producto de 50°C, temperatura de entrada 60°C), para obtener las partículas finas de liberación sostenida. Se introdujeron 4,000 gramos de estas partículas finas de liberación sostenida a un granulador de cama fluidizada (Freund Industries, FLO-5) y se recubrieron con una mezcla de 2,000 g de Aquacoat (marca comercial, Asahi Kasei Corp.), 4,000 g de Eudragit L30D55 (marca comercial, Rohm GmbH), 667 g de Eudragit NE30D (marca comercial, Rohm GmbH), y 6,667 g de agua purificada a través de un método de rociado lateral (volumen de líquido de rociado de 40 g/min, presión de aire de rociado de 4 kg/cm2, temperatura de producto de 40°C, temperatura de entrada 60°C), para obtener partículas finas entéricas de liberación sostenida. El diámetro de partícula promedio de las partículas finas entéricas de liberación sostenida de la presente invención fue de 180 m. Posteriormente se granularon 368 g de estas partículas finas entéricas de liberación sostenida, 2,560 g de manitol (Towa Kasei Co., Ltd.) y 640 g de lactosa (Domomilk) (volumen de líquido de rociado de 200 g/min, presión de aire de rociado 1.5 kg/cm2, temperatura de producto de 29°C, temperatura de entrada de 80°C, ciclo de rociado de 10 segundos de rociado -30 segundos de rociado) con una solución acuosa al 40% p/p que contiene 400 g de maltosa (Hayashibara Co., Ltd. marca comercial Sunmalt S.) en un granulador de cama fluidizada (Freund Industries, FLO-5) para obtener un producto granulado. Después de mezclar adicionalmente 32 g de estearato de calcio con el producto granulado que se obtuvo, se elaboraron 200 mg de tabletas que contienen 0.2 mg de clorhidrato de tamsulosín por tableta bajo una presión de elaboración de tabletas de 100 kg/punzón y una dureza inicial de 1.0 kp utilizando una máquina de elaboración de tabletas giratoria. Posteriormente, estas tabletas se mantuvieron durante 18 horas en tanto que la temperatura de calentamiento y humidificación fue de 25°C/75% RH utilizando una cámara termostática con una humedad constante (Tabaspec Co., Ltd., PR-35C). Posteriormente se secaron durante 3 horas a una temperatura de °C y 40% RH. Las tabletas que se obtuvieron mostraron una dureza de 5.9 kp, friabilidad de 0.8% y tiempo de desintegración en la cavidad bucal de 20 segundos. Experimento (Prueba de disolución) Se llevaron a cabo pruebas de disolución en las partículas finas entéricas de liberación sostenida y en las tabletas obtenidas en el ejemplo 1. Las condiciones experimentales fueron de 100 rpm a través del método de paleta, y 500 mi cada uno del primer fluido (pH 1.2) y segundo fluido (pH 6.8) del método de prueba de desintegración de la Farmacopea Japonesa que se utilizaron como los fluidos de prueba. Como resultado de las pruebas, el rango de disolución de las partículas finas entéricas de liberación sostenida y las tabletas fue de 10% y 9%, respectivamente, 2 horas después del inicio de la prueba de disolución en el fluido de prueba a un pH de 1.2. Además, el rango de disolución de las partículas finas entéricas de liberación sostenida y las tabletas en el fluido de prueba con un pH de 6.8, fue respectivamente 27% y 25% 15 minutos después del inicio de la prueba, 58% y 64% 1 hora después del inicio de la prueba, y 89% y 93% cuatro horas después del inicio de la prueba (figuras 1 y 2). Ejemplo 2 Se disolvieron 80 gramos de clorhidrato de tamsulosín y 80 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), en una mezcla de 304 g de agua purificada y 2,736 g de metanol. Se introdujeron 4,000 gramos de Celphere 102 (marca comercial, Asahi Kasei Corp., diámetro de partícula promedio de aproximadamente 127 pm, diámetro de partícula de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 150 pm), en un granulador de cama fluidizada (Freund Industries, FLO-5) y se recubrieron con esta solución a través del método de rociado lateral (volumen de líquido de rociado de 100 g/min, presión de aire de rociado de 4 kg/cm2, temperatura de producto de 40°C, temperatura de entrada de 80°C) para obtener partículas de clorhidrato de tamsulosín. Por separado, se disolvieron 43.7 g de etilcelulosa (Nisshin Chemical Co.), y 12.3 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa (TC5E, marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en una mezcla de 43.9 g de agua purificada y 833.4 g de metanol. Se introdujeron 4,000 gramos de partículas de clorhidrato de tamsulosín a un granulador de cama fluidizada (Freund Industries, uni-glatt) y se recubrieron con esta solución a través del método de rociado lateral (volumen de líquido de rociado de 6 g/min, presión de aire de rociado de 4 kg/cm2, temperatura de producto de 40°C, temperatura de entrada de 63°C) para obtener partículas finas de liberación sostenida. Se introdujeron adicionalmente 300 gramos de estas partículas finas de liberación sostenida a un granulador de cama fluidizada (Freund Industries, uni-glatt) y se recubrieron con una mezcla de 90 g de Aquacoat (marca comercial, Asahi Kasei Corp.), 180 g de Eudragit L30D55 (marca comercial, Rohm GmbH), 30 g de Eudragit NE30D (marca comercial, Rohm GmbH) y 300 g de agua purificada a través del método de rociado lateral (volumen de líquido de rociado de 6 kg/min, presión de aire de rociado de 3 kg/cm2, temperatura de producto de 40°C, temperatura de entrada de 75.5°C) para obtener las partículas finas entéricas de liberación sostenida. El diámetro de partícula promedio de las partículas finas entéricas de liberación sostenida de la presente invención fue de 157 µ?t?. Cuando se evaluó la disolución del fármaco con un pH de 1.2 (primer fluido de Farmacopea Japonesa), fue de 4.2% dos horas después del inicio de la prueba. Cuando se evaluó la disolución del fármaco con un pH de 6.8 (segundo fluido de Farmacopea Japonesa) fue de 30.0% 1 hora después del inicio de la prueba, 50.0% dos horas después del inicio de la prueba, y 79.4% seis horas después del inicio de la prueba. Posteriormente se granularon (volumen de líquido de rociado de 15 g/min, presión de aire de rociado de 0.5 kg/cm2, temperatura del producto de 40°C, temperatura de entrada de 70°C, ciclo de rociado de 15 segundos de rociado-30 segundos de secado) 92.5 g de estas partículas finas entéricas de liberación sostenida, 568.2 de manitol (Towa Kasei Co., Ltd.) que habían sido pulverizados con un aparato de pulverización con molino de perno (Hosokawa Micron), 142.1 g de lactosa (Domomilk), y 72 g de eritritol (Nikken Chemicals Co., Ltd.), con una solución acuosa al 5% p/p que contiene 18 g de copolividona (BASF, nombre comercial Killidon VA64), en un granulador de cama fluidizada (Freund Industries, uni-glatt) para obtener un producto granulado. Después de mezclar en forma adicional 7.2 g de estearato de calcio con el producto granulado que se obtuvo, se elaboraron 300 mg de tabletas que contienen 0.4 mg de clorhidrato de tamsulosín por tableta con una dureza inicial de 0.6 kp utilizando una máquina de elaboración de tabletas giratoria. Posteriormente, estas tabletas se calentaron durante 13 minutos a una temperatura de 120°C utilizando un horno de programa (Modelo MOV-112P, Sanyo) y posteriormente se ajustó en forma adicional para enfriar durante 30 minutos a temperatura ambiente y para obtener tabletas que se desintegran en la cavidad bucal. Las tabletas que se obtuvieron mostraron una dureza de 6.8 kp (n = 5), friabilidad de 0.28% (100 vueltas) y tiempo de desintegración en la cavidad bucal de 27 segundos (n - 1).
Cuando se evaluó la disolución del fármaco con un pH de 1.2 (primer fluido de Farmacopea Japonesa), fue 4.9% dos horas después del inicio de la prueba. Cuando se evaluó la disolución del fármaco con un pH de 6.8 (segundo fluido de Farmacopea Japonesa), fue de 31.1% 1 hora después del inicio de la prueba, 52.8% dos horas después del inicio de la prueba y 88.8% seis horas después del inicio de la prueba. Ejemplo 3 Se preparó una mezcla de 5.25 g de clorhidrato de tamsulosín, 1,102.5 g de Aquacoat (marca comercial, Asahi Kasei Corp.), 122.5 g de Eudragit NE30D (marca comercial, Rohm GmbH), y 525 g de agua purificada. Posteriormente, se introdujeron 350 g de Celphere 102 (marca comercial, Asahi Kasei Corp., diámetro de partícula promedio de aproximadamente 127 pm, diámetro de partícula de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 150 µ?t?) a un granulador de cama fluidizada (Freund Industries, uni-glatt) y se recubrieron con esta solución a través del método de rociado lateral (volumen de líquido de rociado de 7 g/min, presión de aire de rociado de 3.0 kg/cm2, temperatura del producto de 45°C, temperatura de entrada de 80°C), para obtener partículas finas de liberación sostenida que contienen clorhidrato de tamsulosín. Posteriormente se introdujeron 350 g de estas partículas finas de liberación sostenida a un granulador de cama fluidizada (Freund Industries, uni-glatt) y se recubrieron con una mezcla de 117 g de Aquacoat (marca comercial, Asahi Kasei Corp.), 408 g de Eudragit L30D55 (marca comercial, Rohm GmbH), 58 g de Eudragit NE30D (marca comercial, Rohm GmbH), y 583 g de agua purificada a través del método de rociado lateral (volumen de líquido de rociado de 6 g/min, presión de aire de rociado de 3.5 kg/cm2, temperatura de producto de 43°C, temperatura de entrada de 75°C) para obtener partículas finas entéricas de liberación sostenida. El diámetro de partícula promedio de las partículas finas entéricas de liberación sostenida de la presente invención, fue de 202 pm. Además, cuando se evaluó la disolución del fármaco con un pH de 1.2 (primer fluido de Farmacopea Japonesa) fue del 13% dos horas después del inicio de la prueba. Cuando se evaluó la disolución del fármaco con un pH de 6.8 (segundo fluido de Farmacopea Japonesa), fue de 39% 1 hora después del inicio de la prueba, 55% tres horas después del inicio de la prueba y 64% seis horas después del inicio de la prueba. Posteriormente se granularon 38 g de estas partículas finas entéricas de liberación sostenida, 159.6 g de manitol (Towa Kasei Co., Ltd.), y 159.6 g de lactosa (Domomilk) (volumen de líquido de rociado de 15 g/min, presión de aire de rociado de 1.5 kg/cm2, temperatura de producto de 35°C, temperatura de entrada de 90°C, ciclo de rociado de 60 segundos rociado-60 segundos secado) con una solución acuosa al 30% p/p que contiene 19 g de maltosa (Hayashibara Co., Ltd., marca comercial; Sunmalt S) en un regulador de cama fluidizada (Freund Industries, uni-glatt) para obtener un producto granulado. Después de mezclar adicionalmente 3.8 g de estearato de calcio con el producto granulado que fue obtenido, se elaboraron 380 mg de tabletas que contienen 0.2 mg de clorhidrato de tamsulosín por tableta con una dureza inicial de 1.3 kp utilizando una máquina de elaboración de tabletas giratoria. Posteriormente, estas tabletas se mantuvieron durante 18 horas con un calentamiento y humidificación a 25°C/70% RH utilizando una cámara termostática con humedad constante (Tabaiespec Co., Ltd., cama acoplada TBL-2N1AGP). Posteriormente estas tabletas se secaron durante cuatro horas a una temperatura de 30°C y 40% de RH para obtener tabletas de la presente invención. Las tabletas que se obtuvieron mostraron una dureza de 4.3 kp, friabilidad de 4.7% y un tiempo de desintegración en la cavidad bucal de 25 segundos. Cuando se evaluó la disolución del fármaco con un pH de 1.2 (primer fluido de Farmacopea Japonesa), fue de 15% dos horas después del inicio de la prueba. Cuando se evaluó la disolución del fármaco con un pH de 6.8 (segundo fluido de Farmacopea Japonesa), fue de 37% 1 hora después del inicio de la prueba, 53% tres horas después del inicio de la prueba y 63% seis horas después del inicio de la prueba. Ejemplo 4 Después de dispersar una parte de clorhidrato de tamsulosín en 99 partes de ácido esteárico fundido, se llevó a cabo la congelación por rocío (velocidad de líquido de 47 g/minuto, velocidad de vueltas del disco del atomizador de 2,500 rpm), utilizando un secador por rocío (Ohkawara Kakohki Co., Ltd., DL-8) para obtener partículas finas entéricas de liberación sostenida. El diámetro de partícula promedio de las partículas finas entéricas de liberación sostenida de la presente Invención fue de 198 pm. Además, cuando se evaluó la disolución del fármaco con un pH de 1.2 (primer fluido de Farmacopea Japonesa) fue del 10% dos horas después dei inicio de la prueba. Además, cuando se evaluó la disolución del fármaco con un pH de 6.8 (segundo fluido de Farmacopea Japonesa, fue de 14.9% 1 hora después del inicio de la prueba, 46% cuatro horas después del prueba y 61% seis horas después del inicio de la prueba. Se obtuvo una preparación farmacéutica sólida mediante el secado (25°C, -760 mmHg) de 147 mg de una suspensión elaborada de 10 partes de estas partículas finas entéricas de liberación sostenida, 0.5 partes de ágar, 90 partes de lactosa, 95.5 partes de manitol, 4 partes de ácido cítrico y 60 partes de agua purificada en el molde. Las tabletas que se obtuvieron tuvieron una dureza de 2.5 kp y un tiempo de desintegración en la cavidad bucal de 6 segundos. Además, cuando se evaluó la disolución del fármaco con un pH de 1.2 (primer fluido de Farmacopea Japonesa) de estas tabletas, fue de 13.1% dos horas después del inicio de la prueba. Además, cuando se evaluó la disolución del fármaco con un pH de 6.8 (segundo fluido Farmacopea Japonesa), fue de 18% 1 hora después del inicio de la prueba, 47% cuatro horas después del inicio de la prueba y 62% seis horas después del inicio de la prueba. Aplicabilidad Industrial La presente invención presenta tabletas que se desintegran en la cavidad bucal de clorhidrato de tamsulosín o su sal, con las cuales es posible inhibir el efecto adverso de hipotensión ortostática que se atribuye a una elevación repentina en las concentraciones de plasma, incorporando el clorhidrato de tamsulosín o su sal en las partículas finas entéricas de liberación sostenida. Además, se presentan tabletas que se desintegran en la cavidad bucal de clorhidrato de tamsulosín o su sal que han dejado ver que tienen cualidades opuestas en cuanto a que aunque no se vea comprometida su propiedad de ser tabletas que se desintegran en la cavidad bucal y que se desintegran y disuelven rápidamente en la misma, tienen la capacidad de liberación sostenida como resultado de ser elaboradas en partículas finas entéricas de liberación sostenida con un tamaño que no produce una sensación arenosa en la cavidad bucal.