EA046049B1 - Фармацевтическая композиция, включающая сафинамид - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая сафинамид Download PDFInfo
- Publication number
- EA046049B1 EA046049B1 EA202091127 EA046049B1 EA 046049 B1 EA046049 B1 EA 046049B1 EA 202091127 EA202091127 EA 202091127 EA 046049 B1 EA046049 B1 EA 046049B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- particles
- safinamide
- taste
- pharmaceutical composition
- core
- Prior art date
Links
- NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N safinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 title claims description 71
- 229950002652 safinamide Drugs 0.000 title claims description 69
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 140
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 62
- YKOCHIUQOBQIAC-YDALLXLXSA-N (2s)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 YKOCHIUQOBQIAC-YDALLXLXSA-N 0.000 claims description 48
- 229950011305 safinamide methanesulfonate Drugs 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 38
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 claims description 31
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 25
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 24
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 19
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 14
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 13
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 58
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 28
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 25
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 22
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 21
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 20
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 16
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 14
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 14
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 14
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 14
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 13
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 13
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 13
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 11
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 11
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 11
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 8
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 8
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- -1 inter alia Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 7
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 5
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 4
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 4
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000065675 Cyclops Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 235000019606 astringent taste Nutrition 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- UNJMDXSTOKGWPK-ILSZIBLNSA-N (2s)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1.C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 UNJMDXSTOKGWPK-ILSZIBLNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000120 Artificial Saliva Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000004704 glottis Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000000441 potassium aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000001779 taste bud Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004565 water dispersible tablet Substances 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим сафинамид, и, в частности, к частицам, маскирующим вкус, содержащим указанный активный ингредиент или его фармацевтически приемлемые соли, к лекарственным формам для перорального применения, включающим указанные частицы, и к способам их изготовления.
Предпосылки к созданию изобретения
Сафинамид (2S)-2-[[4-[(3-фторфенил)метокси]фенил]метиламино]пропанамид, описанный нижеприведенной формулой,
является высоко селективным и обратимым ингибитором МАО-Б, вызывающим повышение экстрацеллюлярных уровней дофамина в стриатуме. Механизм действия сафинамида включает зависящее от состояния ингибирование потенциал-зависимых натриевых каналов (Na+) и модуляцию стимулированного высвобождения глютамата. Метансульфонат сафинамида является активным ингредиентом одобренного ЕМА лекарственного средства (препарат Xadago®), вводимого в организм пациента в виде таблеток для перорального приема.
Препарат Xadago® показан для лечения взрослых пациентов, пораженных идиопатической болезнью Паркинсона, в качестве дополнительной терапии к неизменной дозе препарата Леводопа (L-dopa), применяемого самостоятельно или в комбинации с другими лекарственными продуктами для лечения болезни Паркинсона для флуктуирующих пациентов на средней и поздней стадиях заболевания; эффект сафинамида можно отнести на счет двойного механизма действия препарата, направленного как на дофаминергические, так и на недофаминергические пути.
В настоящее время на рынке имеются в продаже покрытые пленочной оболочкой таблетки метансульфонат сафинамида для перорального приема (проглатывания) дозировкой 50 мг и 100 мг.
Указанные таблетки характеризуются профилем немедленного высвобождения лекарственного вещества.
Ввиду того, что таблетки предназначены для проглатывания, необходимо, чтобы при прохождении курса лечения пациенты были способны правильно выполнять приемы проглатывания препарата.
Тем не менее, у некоторых категорий пациентов могут возникнуть трудности глотания, например, у пациентов старшей возрастной группы или у пациентов, неадекватно взаимодействующих с младшим медицинским персоналом, в частности, ввиду ускорения патологического процесса инвалидизирующих осложнений, таких как болезнь Паркинсона.
При возникновении такой клинической ситуации пациент сталкивается с трудностями, т.е. с дисфагией, при координации движений, необходимых для выполнения глотания, в процессе которого следует закрыть голосовую щель при одновременном сокращении мышц гортани, которые должны продвинуть целую таблетку в пищевод.
В таких случаях было бы предпочтительно заменить таблетки, которые необходимо глотать, запивая водой, другими лекарственными формами для перорального применения, при приеме которых облегчается процесс глотания.
В патенте ЕР1613296 (Newron Pharmaceutics S.p.A.) приведено описание новых композиций и методов лечения болезни Паркинсона и, в частности, методов лечения болезни Паркинсона путем введения сафинамида в комбинации с препаратом Леводопа.
В указанном патенте приведено описание генерических фармацевтических лекарственных форм, включающих активный ингредиент, inter alia, лекарственных форм для перорального введения, таких как таблетки, капсулы, эликсиры, сиропы и пероральные суспензии.
Изобретение, раскрытое в международной заявке на патент WO 2011/098456 (Merck Serono SA) относится к лечению и профилактике дискинезии, предпочтительно, к дискинезии, связанной с дофаминергической терапией. В заявке раскрывается композиция таблетки, включающей ядро, содержащее сафинамид, связующее вещество и иные вспомогательные вещества, а также оболочку из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ).
Наличие частиц в ядре таблетки однозначно не раскрыто.
В изданном ЕМА документе о государственной регистрации, относящемуся к препарату Xadago®, приведено описание таблетки, покрытой плёночной оболочкой, диаметром 7 мм, круглой формы, двояковогнутой, от оранжевого до медного цвета, с металлическим блеском, на одной стороне которой проштампована величина дозы, составляющая 50 мг (или 100 мг, другого цвета), количественный состав которой приведен в табл. 1 ниже.
- 1 046049
Таблица 1
| Ядро таблетки | Пленочная оболочка |
| Метансульфонат сафинамида | Г ипромеллоза |
| Микрокристаллическая целлюлоза | Полиэтиленгликоль 6000 |
| Кросповидон, тип А | Двуокись титана (Е171) |
| Стеарат магния | Красный оксид железа (Е172) |
| Коллоидный диоксид кремния | Слюда (Е555) |
Производственный процесс предусматривает следующие этапы: сухое компактирование активного ингредиента, смешанного со вспомогательными веществами (внутренняя фаза), смешивание уплотненного материала с дополнительными вспомогательными веществами (внешняя фаза), прессование готовой смеси для формирования таблеток и нанесение оболочки на последнюю в виде цветной полимерной пленки.
В китайской заявке на патент CN106983730 (Foshan City Hongtai Pharmaceutical R&D CO LTD) раскрывается таблетка сафинамида в форме микропеллет и способ ее изготовления, при котором сафинамид изготавливают в виде желудочно-растворимых покрытых оболочкой микропеллет, используя технологию нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, и затем преобразуют их в проглатываемую таблетку с пленочным покрытием с применением технологии сухого таблетирования. Полученная таблетка может быть предназначена для непосредственного проглатывания либо она может быстро распадаться в воде на микропеллеты, в результате чего обеспечивается их прием пациентами, сталкивающимися с трудностями при глотании, в частности, детьми.
В заявке не указывается, какой желудочно-растворимый образующий оболочку полимер следует использовать с целью повышения стабильности лекарственного препарата и увеличения срока его хранения.
В китайской заявке на патент CN 104546747 (Xiamen Meijisi Pharmaceutical Co., Ltd.) приведено описание фармацевтической композиции, включающей метансульфонат сафинамида, с заявленным удовлетворительным профилем растворения, полученным путем модулирования пропорций вспомогательных веществ и, главным образом, путем контролирования размера частиц активного ингредиента, который был микронизирован (D90: 5-50 мкм); в общем и целом, указанная композиция содержит мезилат сафинамида, а также гидрофильный разбавитель, водорастворимое полимерное связующее вещество, разрыхлитель, ароматизирующее вещество и лубрикант, при этом процентное содержание активного ингредиента в композиции составляет приблизительно 20-30 мас.%.
В частности, в примере 5 приведено описание перорально распадающейся таблетки, содержащей 50 мг метансульфонат сафинамида, качественный и количественный состав которой приведен в табл. 2 ниже.
Таблица 2
| Ядро таблетки | % |
| Метансульфонат сафинамида | 20,0 |
| Маннитол | 50,5 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 20,0 |
| Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения | 8,0 |
| Г идроксипропилметилцеллюлоза | 0,5 |
| Стеарат магния | 1,0 |
| Всего | 100,0 |
В соответствии с вышеприведенным описанием, в частности, при возникновении клинических ситуаций, таких как болезнь Паркинсона, для лечения которой показан препарат Xadago®, было бы целесообразно заменить таблетки, которые необходимо глотать, запивая их водой, другими лекарственными формами для перорального применения, облегчающими процесс глотания.
Указанные пероральные формы облегчают процесс глотания препаратов пациентом, однако им присуща потенциальная техническая проблема, заключающаяся в том, что они могут способствовать созданию контакта между молекулами активного ингредиента и вкусовыми рецепторами языка пациента и другими рецепторами ротовой полости, способствующими достижению общего эффекта вкусовой привлекательности.
Ввиду указанной причины, пероральные формы должны быть рецептурно разработаны и изготовлены таким образом, чтобы пациент не воспринимал вкус активного ингредиента, и чтобы они не вызывали неблагоприятные сенсорные эффекты, например, раздражение слизистой оболочки полости рта; в действительности, некоторые фармацевтические молекулы характеризуются очень неприятным вкусом, и в худшем случае также вызывают раздражение языка и неба.
Насколько известно изобретателям, не похоже на то, что проблема, связанная с органолептическими характеристиками активного ингредиента сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли, когда-либо была раскрыта в рамках предшествующего уровня техники.
В вышеприведенной заявке на патент CN106983730 указывается на тот факт, что сафинамид обла
- 2 046049 дает предполагаемым горьким вкусом, который может быть замаскирован внешней пленочной оболочкой таблеток для проглатывания.
В частности, в вышеупомянутой заявке на патент CN 104546747 приведены примеры изготовления таблеток для рассасывания, в которой, по всей вероятности, не изложены какие-либо попытки модификации органолептических характеристик активного ингредиента.
Авторы настоящего изобретения отмечают, что сафинамид в форме свободного основания и/или его фармацевтически приемлемая соль, в частности метансульфонат сафинамида, представляет собой молекулу, характеризующуюся исключительно неприятным вкусом и содержащую компонент, отличающийся сильной горечью и вяжущим вкусом и, более того, ярко выраженной тенденцией к раздражению слизистой оболочки переднего отдела ротовой части глотки.
С целью предотвращения отказа со стороны пациента от курса лечения сафинамидом, исключительно важно полностью замаскировать вкус активного ингредиента при приеме препарата. Составление рецептуры таблетки, отличающейся быстрым распадом в полости рта без маскирования вкуса и без ощущения во рту вкуса сафинамида, приведет к полному восприятию неприятных органолептических ноток активного ингредиента пациентом с утратой приемлемости лекарственной формы и приверженности лечению с последующим ухудшением клинической картины.
Кроме известных трудностей технологического характера, неприемлемые органолептические характеристики некоторых активных фармацевтических ингредиентов создают одну из основных проблем, с которой сталкиваются при разработке рецептуры лекарственных форм для перорального применения, которые не создадут трудности при их проглатывании пациентом.
Способы, обычно используемые при попытке обеспечить эффективное маскирование вкуса, включают различные процессы химико-физического характера, в которых в обязательном порядке необходимо учитывать характеристики специфического активного ингредиента, а также особенности одобренных лекарственных форм.
Фактически, специалистам в данной области техники хорошо известны ограничения в области составления рецептур, которые обусловлены внутренними органолептическими свойствами, размерами, формой, гранулометрическим составом и растворимостью активного ингредиента, который предусматривается включить в выбранную лекарственную форму.
С целью маскирования указанных неудовлетворительных органолептических характеристик, общепринятая практика составления рецептур, известная специалистам в данной области техники, предусматривает включение ароматизаторов и подсластителей в составы препаратов, чтобы замаскировать неприятные нотки активных ингредиентов.
Более того, из предшествующего уровня техники известно, что существует возможность снизить или даже полностью устранить раздражающее действие некоторых активных ингредиентов путем изменения значения рН фармацевтического препарата в приемлемом диапазоне.
В патенте ЕР 2594266 от имени того же заявителя приведено описание, каким образом соответствующее изменение значения рН позволяет устранить раздражающее действие ибупрофена или его фармацевтически приемлемых солей.
В конкретном случае, относящемся к метансульфонат сафинамиду, практика использования подсластителей и ароматизаторов даже при их приемлемой комбинации не обеспечивала эффективного маскирования его органолептических характеристик; более того, попытки изменения значения рН фармацевтического препарата не приводили к уменьшению раздражающего действия в полости рта.
Указанный результат создает дискомфорт для пациента в том случае, когда метансульфонат сафинамида включают в лекарственные формы для перорального применения для облегчения процесса проглатывания, т.к. это приводит к тому, что пациент поневоле ощущает неприятный вкус и раздражающее действие активного ингредиента в полости рта.
Указанные трудности маскирования вкуса метансульфонат сафинамида обусловлены, в первую очередь, тем фактом, что сафинамид включает компонент, отличающийся сильной горечью в сочетании с таким же сильным вяжущим вкусом и тенденцией к раздражению языка и неба; более того, поскольку метансульфонат сафинамида растворим в слюне, пациент незамедлительно ощущает его вкус.
Зачастую фармацевтические молекулы, обладающие сильной горечью, фактически характеризуются низкой растворимостью в слюне, и восприятие вкуса не является мгновенным, как в случае с сафинамидом.
Альтернативные способы маскирования вкуса предусматривают использование физических барьеров между активным ингредиентом и слизистой оболочкой полости рта (высоковязкие коллоидальные системы), снижение его растворимости путем изменения, например, значения рН фармацевтического препарата или путем инкапсулирования (грануляция, нанесение оболочки, микроинкапсулирование и т.д.); более того, специалисту в данной области техники известны иные способы маскирования вкуса, основанные на химическом взаимодействии активного компонента с молекулами, способными исключительно сильно взаимодействовать с ним (ионообменные смолы), или на создании обратимых комплексов между молекулами активных компонентов и молекулами со свойствами циклического полиола (циклодекстрины).
- 3 046049
Тем не менее, многие из вышеупомянутых подходов предусматривают более или менее существенное химическое и (или) физическое изменение фармацевтически активного ингредиента, которое будет оказывать влияние на устойчивость, лекарственную форму и, в первую очередь, на начало действия лекарства и его биодоступность.
Цель изобретения
Хотя известны различные способы изготовления лекарственных форм для облегчения процесса глотания, возникла необходимость в изучении инновационных способов, позволяющих разрабатывать фармацевтические композиции, включающие сафинамид или его фармацевтически приемлемую соль, способные быстро распадаться в полости рта, сохраняя при этом превосходные органолептические свойства и способные обеспечить высвобождение активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте с кинетикой, эквивалентной кинетике лекарственных форм, имеющихся в настоящее время на рынке лекарственных средств.
Краткое изложение сущности настоящего изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что путем преобразования сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, метансульфонат сафинамида, во множество твердых частиц методом агломерации и путем нанесения покрытия из полимерных композиций на каждую частицу, могут быть устранены недостатки, связанные с исключительно неудовлетворительными органолептическими характеристиками активного ингредиента.
При приеме перорального фармацевтического препарата, предназначенного для более легкого проглатывания, указанные частицы, образующие предмет настоящего изобретения, способны пройти через ротовую полость пациента и не вызвать восприятие неприятных органолептических свойств сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли, и достижение такого значимого результата позволяет пациентам, испытывающим трудности глотания, максимально повысить эффект медикаментозного лечения.
Подробное описание изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и к способам их изготовления, при которых сафинамид или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно метансульфонат сафинамида, в целях облегчения процесса проглатывания включают в лекарственные формы для перорального применения, такие как, например, таблетки, быстро распадающиеся в полости рта, перорально диспергируемые пленки, жевательные таблетки, перорально диспергируемые микротаблетки, шипучие таблетки, водно-диспергируемые таблетки, перорально диспергируемые порошки, водно-диспергируемые порошки и аналогичные лекарственные формы; в указанных препаратах сафинамид или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в таких формах, которые полностью обеспечивают маскирование исключительно неудовлетворительных органолептических свойств активного ингредиента, не ухудшая при этом профиль кинетики высвобождения в желудочно-кишечном тракте.
Таким образом, настоящее изобретение относится к множеству частиц, каждая из которых включает:
a) ядро, содержащее сафинамид или его фармацевтически приемлемую соль;
b) маскирующую вкус полимерную композицию, образующую оболочку, покрывающую ядро;
при этом указанное ядро включает инертную частицу, покрытую слоем сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли с использованием связующего вещества.
Частицы в соответствии с настоящим изобретением состоят в основном из ядра, включающего активный ингредиент, на который приемлемым способом нанесена маскирующая вкус полимерная композиция, способная маскировать органолептические свойства последнего.
Указанные частицы в основном имеют средние размеры, составляющие не более 500 мкм, в целях предотвращения возникновения неприятных сенсорных восприятий при их введении в ротовую полость как отдельно, так и в виде части выбранной фармацевтической лекарственной формы.
Ядро в соответствии с настоящим изобретением содержит инертную частицу, на которую нанесен слой сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли с использованием связующего вещества, и опционально одно или несколько фармацевтических вспомогательных веществ; при этом ядро изготавливают, в общих чертах, с использованием общепринятых способов наслоения для получения гранул, шариков, сфероидов, микропеллет и аналогичных лекарственных форм.
В целом размеры указанного ядра находятся в пределах 150-500 мкм, которое предпочтительно не является полидисперсным; предпочтительно, чтобы в соответствии с настоящим изобретением размер частицы ядра находился в пределах 200-450 мкм.
Сафинамид предпочтительно используют в кристаллической твердой форме, при этом средний размер частиц находится в пределах 5-50 мкм.
Фармацевтически приемлемые соли сафинамида в соответствии с настоящим изобретением включают соли присоединения с неорганическими кислотами, например, азотной, соляной, серной, перхлорной и фосфорной кислотой или с органическими кислотами, например, уксусной, пропионовой, гликолиевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой и салициловой кислотой, при этом метансульфонат сафинамида является предпочтительной солью.
- 4 046049
Предпочтительно, чтобы частицы, составленные по рецептуре и изготовленные в соответствии с настоящим изобретением, включали от 10 до 80 мас.% основания сафинамида, более предпочтительно от 20 до 60 мас.% сафинамида или эквивалентную дозу его соли.
Предпочтительно, чтобы лекарственные формы, включающие частицы, составленные по рецептуре и изготовленные в соответствии с настоящим изобретением, включали дозу основания сафинамида в количестве 50 или 100 мг или эквивалентную дозу его соли.
Термин инертная частица в соответствии с настоящим изобретением означает микросферу постоянного диаметра, на поверхность которой нанесен слой одного или более активных ингредиентов.
Инертная частица может быть водорастворимой или водонерастворимой с более или менее гладкой поверхностью и характеризоваться наличием высокой устойчивости к истиранию и высокой плотностью, позволяющей ей противостоять механической нагрузке, возникающей во время процессов, обычно используемых для наслоения активного ингредиента.
Указанные инертные частицы характеризуются распределением гранулометрического состава, исключающим их диспергирование, и частицы опционально имеются в продаже, начиная от размера, составляющего приблизительно 50 мкм.
Неограничивающим примером подходящих фармацевтически приемлемых инертных частиц в соответствии с настоящим изобретением являются частицы микрокристаллической целлюлозы (например, Vivapur® микрокристаллическая целлюлоза, производимая компанией JRS), сахарозы (например, Suglets, производимая компанией Colorcon), крахмала (например, Nonpareil-101, производимый компанией Freund), маннитола (например, Nonpareil-108, производимый компанией Freund), диоксида кремния (например, AS Sprayspheres™, производимый компанией Umang), карбоната кальция (например, CS Sphere Sprayspheres™, производимый компанией Umang) и частицы других вспомогательных веществ.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения указанные инертные частицы представляют собой частицы микрокристаллической целлюлозы, крахмала и сахарозы; причем микрокристаллическая целлюлоза является еще более предпочтительной.
Размер указанных инертных частиц находится в пределах 50-400 мкм, предпочтительно, чтобы размер частиц находился в диапазоне 100-200 мкм.
В еще более предпочтительном аспекте указанные инертные частицы представляют собой частицы микрокристаллической целлюлозы, размер которых находится в диапазоне 100-200 мкм.
Термин связующее вещество в соответствии с настоящим изобретением означает фармацевтическое вспомогательное вещество, приемлемое для связывания кристаллов сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли на поверхности инертных частиц.
Неограничивающие примеры связующего вещества в соответствии с настоящим изобретением включают, например, гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленгликоль (PEG), метилцеллюлозу (МС), повидон (PVP), полиэтиленоксид (РЕО), поливиниловый спирт (PVA), модифицированные крахмалы и другие вещества, используемые самостоятельно или в комбинации.
Предпочтительные связующие вещества в соответствии с настоящим изобретением выбраны из повидона (PVP), полиэтиленгликоля (PEG), клейстеризованного крахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) и микрокристаллической целлюлозы.
Ядро частицы в соответствии с настоящим изобретением включает связующее вещество, массовая доля которого предпочтительно находится в диапазоне 0,5-40 мас.%; еще более предпочтительно в диапазоне 2-10 мас.%.
Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества которые могут дополнительно содержаться в ядре частицы в соответствии с настоящим изобретением включают: разбавители, например, микрокристаллическую целлюлозу(микрокристаллическая целлюлоза), лактозу, безводную или моногидрат лактозу, клейстеризованный крахмал, маннитол, изомальт, сорбитол и аналогичные углеводы, дикальция фосфат, безводный или дигидрат, мальтодекстрины и иные вещества; разрыхлители, например: кросповидон, кроскармеллозу натрия, натрия крахмалгликолят, частично клейстеризованный крахмал и иные вещества; антиагреганты, например, коллоидный диоксид кремния, силикат кальция, трисиликат магния, тальк и другие вещества; и пластификаторы, например, триэтилцитрат (ТЕС), дибутилсебакат, моностеарат глицерина, полиэтиленгликоль (PEG) и другие вещества.
Указанные дополнительные вспомогательные вещества частиц в соответствии с настоящим изобретением включены в ядро и в процентном выражении находятся предпочтительно в пределах 0-10 мас.%; еще более предпочтительно в пределах 0-5 мас.%.
В предпочтительном аспекте ядро частиц в соответствии с настоящим изобретением включает одно или более связующих веществ и одно или более антиагрегантов.
В другом предпочтительном аспекте ядро частиц в соответствии с настоящим изобретением характеризуется объемной плотностью в пределах 0,50-0,90 г/мл, круглой формой с гладкой поверхностью; еще более предпочтительно объемной плотностью в пределах 0,60-0,80 г/мл.
- 5 046049
Ядра сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли получают с использованием известных способов наслоения, при которых на инертные частицы наносят слои с использованием гранулирующего раствора.
В одном аспекте настоящего изобретения ядра сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли изготавливали с использованием способа влажного наслоения; данный процесс предусматривает нанесение слоя на инертные частицы с использованием гранулирующего раствора, включающего активный ингредиент, растворенный или диспергированный в подходящем жидком растворителе, в присутствии, по меньше мере, одного связующего вещества, как указано выше.
Неограничивающие жидкие растворители включают воду, водный буферный раствор, органический растворитель, подходящий для фармпроизводства, такие как, например, спирты (метанол, этанол, изопропанол) и апротонные растворители, такие как ацетон и его смеси.
Предпочтительным жидким растворителем является жидкий водный растворитель, такой как вода или смесь воды со спиртами и кетонами, предпочтительно, с ацетоном.
Количество массы твердых веществ, включенных в гранулирующий раствор, составляет предпочтительно, 15-30 мас.% указанных веществ, при этом из них предпочтительно 0,5-10 мас.% составляет связующее вещество и 0,5-2,0 мас.% - антиагрегант.
Специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что для различных жидких растворителей требуются технические средства с целью обеспечения оптимальной эффективности процесса наслоения, являющегося предметом настоящего изобретения.
Таким образом, например, при использовании воды в качестве жидкого растворителя гранулирующего раствора рекомендуется нагревать и выдерживать раствор при температуре не ниже 27°С в течение всего процесса наслоения для поддержания активного ингредиента полностью в растворенном состоянии в растворе.
Вышеуказанный способ обеспечивает значительно более высокую концентрацию активного ингредиента, растворенного в гранулирующем растворе, по сравнению с его содержанием, достигаемом при комнатной температуре; благодаря этому существует возможность значительно сократить время, необходимое для проведения процесса наслоения, увеличить выход продукта, а также сократить количество воды, требуемое для приготовления гранулирующего раствора.
Вместе с тем, при использовании водного буферного раствора было бы целесообразно достичь приемлемого значения рН, составляющего предпочтительно приблизительно 7,0 с целью поддержания активного ингредиента в полностью диспергированном состоянии в гранулирующем растворе.
В альтернативном аспекте настоящего изобретения ядра сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли изготавливают с использованием способа известного как сухое наслоение; при проведении указанного процесса, активный ингредиент наносят слоем на инертные частицы путем прямого осаждения сухого порошка, при этом гранулирующий раствор содержит, по меньшей мере, одно связующее вещество, растворенное или диспергированное в подходящем жидком растворителе, как указано выше.
При этом, по меньшей мере, одно связующее вещество находится в растворе при концентрации, составляющей приблизительно 0,5-10 мас.%, предпочтительно 0,5-5 мас.%, и опционально, как указывалось выше, в растворе содержится антиагрегант при концентрации, составляющей 0,2-2,0 мас.% от массы раствора.
Маскирующая вкус полимерная композиция, образующая оболочку, покрывающую ядро в соответствии с настоящим изобретением, может включать водорастворимый полимер, водонерастворимый полимер или их смесь.
Приемлемыми полимерами в соответствии с настоящим изобретением являются полимеры с рНзависимой растворимостью в воде и водорастворимые и водонерастворимые целлюлозы, такие как, например, основный бутилированный полиметакрилат, этилцеллюлоза, используемая самостоятельно или в смеси с гидроксипропилметилцеллюлозой, и этилцеллюлоза, смешанная с основным бутилированным полиметакрилатом.
Указанная маскирующая вкус полимерная композиция может быть использована непосредственно в виде порошков, водных дисперсий или в форме растворов в приемлемых органических растворителях.
Некоторые поставляемые на рынок композиции, которые могут являться предметом настоящего изобретения, включают сополимеры метакриловой кислоты и целлюлозы, продаваемые под торговым названием Eudragit L100, Eudragit S100, Eudragit L30D, Eudragit E100, Eudragit EPO (Evonik), Kollicoat Smartseal 30 D, Kollicoat IR, Kollicoat MAE 30D, Aquacoat ECD, Aquacoat ARC, Aquacoat CPD (FMC), Surelease (Colorcon), метоцел и подходящие композиции.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения полимерная пленка, наносимая на ядра, состоит из смеси нерастворимых и растворимых в воде полимеров на основе целлюлозы; при этом последние, как правило, известны специалистам в данной области техники как модуляторы высвобождения.
В соответствии с еще более предпочтительным аспектом настоящего изобретения вышеуказанная смесь состоит из этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, выступающих в качестве модулятора высвобождения; при этом содержание последней предпочтительно, составляет 5-40 мас.% и еще более предпочтительно 10-30 мас.% от полимерной пленки, наносимой на ядра сафинамида или его фар
- 6 046049 мацевтически приемлемой соли.
В практическом аспекте настоящего изобретения полимерная смесь диспергирована в воде или в органических растворителях.
Предусматривается включение в первую смесь растворимого полимера и его полная солюбилизация во всем объеме воды при комнатной температуре при непрерывном перемешивании. Далее добавляют нерастворимый полимер и гомогенно диспергируют его в растворе с помощью планетарной мешалки и иных имеющихся в наличии функциональных вспомогательных веществ. В процессе нанесения на ядра оболочки метансульфоната сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли необходимо непрерывно перемешивать полимерную суспензию.
При приготовлении второй смеси предусматривается использование органического растворителя, такого как этанол или водные смеси этанола в качестве жидкого растворителя, добавление водорастворимых и нерастворимых полимеров при непрерывном перемешивании при комнатной температуре до их полной солюбилизации при выборочном использовании функциональных вспомогательных веществ, в случае необходимости.
Указанная маскирующая вкус полимерная композиция также может включать одно или более функциональных вспомогательных веществ для формирования оболочки, выбранных из пластификаторов, глидантов и антиагрегантов.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения полимерная оболочка включает вспомогательное вещество с функцией пластификатора.
Введение указанного вспомогательного вещества обеспечивает частичное деформирование частиц в процессе изготовления таблеток без их повреждения, тем самым обеспечивая достижение высоко значимого эффекта маскирования вкуса.
Неограничивающие примеры вспомогательных веществ-пластификаторов включают полиэтиленгликоль (PEG) различных молекулярных весов, триэтилцитрат (ТЕС), дибутилсебакат (DBS) и аналогичные вещества.
Доля пластификатора составляет 0-20 мас.% от композиции частицы, содержащей сафинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения концентрация пластификатора находится в диапазоне 2-10 мас.% от массы такой частицы.
Ввиду того, что пластификатор, содержащийся в пленочной оболочке может вызвать изменение профиля высвобождения активного ингредиента из частиц метансульфоната сафинамида, специалистам в данной области техники должно быть абсолютно очевидно, что необходимо обеспечить полную совместимость типа вспомогательного вещества с функцией пластификатора с качественноколичественными составом полимерной пленки оболочки с целью обеспечения высвобождения эквивалента активного ингредиента из таблеток Xadago для перорального приема.
Содержание композиции, маскирующей вкус полимерной оболочки, в целом находится в диапазоне 10-70 мас.% и предпочтительно в диапазоне 20-40 мас.% от массы частиц.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения частицы в соответствии с настоящим изобретением имеют качественно-количественный состав, указанный в нижеприведенной табл. 3.
Таблица 3
| Компонент | % |
| Ядро | 30-90 |
| Полимерная композиция | 10-70 |
| Всего | 100 |
В другом предпочтительном аспекте частицы в соответствии с настоящим изобретением характеризуются объемной плотностью в диапазоне 0,40-0,80 г/мл; еще более предпочтительно объемной плотностью в диапазоне 0,50-0,70 г/мл.
Частицы в соответствии с настоящим изобретением изготавливают способом, включающим следующие этапы:
a) нанесение слоя активного фармацевтического ингредиента на инертную частицу для формирования ядра;
b) нанесение на ядро оболочки из маскирующей вкус полимерной композиции.
Указанные частицы в соответствии с настоящим изобретением изготавливают с использованием известных способов наслоения и нанесения покрытий, применение которых в отношении специфического активного ингредиента сафинамида с учетом его физико-химических свойств оказалось актуальным, что выходит далеко за рамки обычной работы специалистов в данной области техники.
Технология наслоения напылением активного ингредиента на инертные частицы для формирования ядер сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли была разработана с применением известных способов, основанных на технологии нанесения покрытий в псевдоожиженном слое. Благодаря проведению большого объема экспериментальных работ изобретатели смогли применить различные методики, такие как влажное наслоение, в соответствии с которыми активный ингредиент растворяют или диспергируют в гранулирующем растворе, или сухое наслоение, предусматривающее непосредственное
- 7 046049 использование активного ингредиента в виде порошка.
Изобретатели наносили оболочку на основе полимерного материала на ядро настоящего изобретения для обеспечения маскирования вкуса активного вещества.
Маскирующая вкус полимерная композиция может быть нанесена на ядро в соответствии с настоящим изобретением с помощью стандартных способов формирования оболочек, применяемых в фармацевтической промышленности, включающих, в частности, напыление в псевдоожиженном слое, дражжирование и напыление оболочки распылением.
Для нанесения образующих оболочку полимеров авторы настоящего изобретения предпочтительно использовали технологию псевдоожиженного слоя, хорошо известную специалистам в данной области техники; ввиду большого объема выполненных экспериментальных работ, авторы настоящего изобретения четко определили качественно-количественные композиции маскирующей вкус полимерной оболочки для нанесения на ядра сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли с целью достижения надлежащего маскирования его органолептических характеристик.
Нанесение композиции маскирующей вкус полимерной оболочки на ядра, содержащие активный ингредиент, представляет собой способ, известный специалистам в данной области техники.
Важно отметить тот факт, что в случае использования метансульфонат сафинамида, лекарственные формы для перорального применения, предназначенные для облегчения процесса глотания, должны предпочтительно иметь профиль растворимости, эквивалентный профилю проглатываемых таблеток, уже имеющихся на рынке лекарственных препаратов; указанный профиль растворимости характеризуется высокой скоростью и, таким образом, необходимо наносить такой тип пленочной оболочки, который сохраняется лишь несколько минут, в результате чего оболочка выполняет свое предназначение только при прохождении лекарственного средства через ротовую полость и незамедлительно распадается после проглатывания для обеспечения эквивалентности профиля высвобождения, соотносимого с таблетками, предназначенными для перорального приема.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения процесс наслоения, а также нанесения оболочки из маскирующей вкус полимерной композиции проводят на одном и том же оборудовании, предпочтительно, в псевдоожиженном слое.
В этом случае, в первую очередь инертные частицы псевдоожижают до нанесения на них распылением слоя агломерирующего раствора, включающего сафинамид или его фармацевтически приемлемую соль (влажное наслоение); в альтернативном варианте процесс наслоения может быть проведен путем нанесения на вращающиеся в псевдоожиженном слое инертные частицы сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли непосредственно в виде порошка (сухое наслоение) при одновременном распылении гранулирующего раствора, как указано выше.
Полученные таким способом ядра выгружают, дополнительно просеивают для достижения требуемой гранулометрической фракции и повторно подают в псевдоожиженный слой; на ядра напыляют оболочку путем распыления маскирующей вкус полимерной композиции с последующим этапом сушки.
Указанные частицы приемлемы для их включения во все лекарственные формы для перорального применения, в которых предусматривается или не предусматривается их прессование; частицы такого типа легко изготовить, и они характеризуются псевдосферической формой и отличной текучестью.
Фактически, предпочтительно, чтобы частицы такого типа обладали конкретными физическими характеристиками в целях предотвращения их деформирования и (или) разламывания в процессе компактирования и утраты необходимой защиты, обеспечиваемой пленочной оболочкой; более того, для создания эффективной оболочки частиц, включающей маскирующую вкус полимерную систему, было бы также целесообразно использовать способы наслоения, позволяющие создавать ядра, обладающие исключительно гладкой поверхностью и сферической формой.
Авторы настоящего изобретения получили указанный оптимальный тип частиц путем применения способа наслоения сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли, являющегося предметом настоящего изобретения, позволяющего придать высокую плотность ядрам, характеризующимся при этом приемлемой формой, для нанесения на них необходимой оболочки из маскирующей вкус полимерной композиции.
Способ нанесения слоя на инертные частицы, являющийся предметом настоящего изобретения, позволяет достичь большой выход продукта в плане содержания активного ингредиента, требуемого размера и формы частиц, изготовленных таким способом.
В еще более предпочтительном аспекте ядра частиц в соответствии с настоящим изобретением имеют композицию, приведенную в табл. 4.
Таблица 4
| Компонент | % |
| Основание сафинамида | 50-80 |
| Инертная частица | 8-30 |
| Связующее вещество | 2-20 |
| Добавки | 0-10 |
| Всего | 100 |
- 8 046049
В практическом неограничивающем варианте осуществления настоящего изобретения способ влажного наслоения предусматривает следующее: инертные частицы загружают в соответствующее оборудование, предпочтительно, с псевдоожиженным слоем; отдельно приготавливают гранулирующий раствор, содержащий опциональные вспомогательные вещества, и к указанному раствору добавляют сафинамид или его фармацевтически приемлемую соль. Способ предусматривает псевдоожижение инертных частиц и нанесение на них распылением гранулирующего раствора, содержащего сафинамид, с использованием пистолет-распылителя, снабженного форсункой: указанный пистолет-распылитель может быть размещен в псевдоожиженном слое в качестве устройства нанесения покрытия посредством верхнего или нижнего распыления. По завершению процесса влажного наслоения активного ингредиента ядра, изготовленные по такой технологии, выгружают и высушивают.
В альтернативном варианте активный ингредиент может быть использован в твердой форме (сухое наслоение) без диспергирования активного ингредиента в гранулирующем растворе.
В практическом неограничивающем варианте осуществления настоящего изобретения указанный способ предусматривает использование оборудования с псевдоожиженным слоем в роторной конфигурации; сафинамид или его фармацевтически приемлемую соль добавляют непосредственно в виде порошка к инертным частицам, псевдоожиженным вращающимся ротором, при одновременном нанесении распылением гранулирующего раствора. По завершению процесса сухого нанесения слоя активного ингредиента полученные таким способом ядра высушивают и разгружают из оборудования.
С технологической точки зрения вышеуказанный процесс наслоения гарантирует формирование ядер, характеризующихся высокой плотностью и правильной формой, что является исключительно приемлемым при проведении последующих этапов формирования оболочки и опционального компактирования.
Нанесение слоя активного вещества на инертные частицы в соответствии с описанием, приведенным изобретателям, обеспечивает ряд преимуществ по сравнению со стандартными способами изготовления микрочастиц, содержащих активный ингредиент (такими как гранулирование или дражжирование); основные преимущества относятся к процессу выхода продукта, который является исключительно высоким в плане осажденного активного вещества и достигнутого размера частиц и их сферичности.
Более того, полученные частицы являются исключительно гомогенными. Производственный процесс оказывается значительно более воспроизводимым по сравнению с вышеуказанными процессами, тем самым обеспечивая высокое качество изготовленных частиц.
Способ нанесения слоя метансульфоната сафинамида на инертные частицы, описанный изобретателями, позволяет сократить количество полимерных материалов, наносимых на поверхность для формирования маскирующей вкус оболочки; ввиду практически абсолютной сферичности и однородности предусматривается существенное снижение неизбежных потерь полимерного материала, возникающих в процессе формирования оболочки.
Снижение количества маскирующих вкус полимерных материалов означает сокращение времени и стоимости процесса формирования оболочки, а также снижение массы частиц; это является исключительно предпочтительным при включении частиц в перорально диспергируемые таблетки. Благодаря этому при постоянном дозировании лекарственного средства обеспечивается ограничение массы и размера таблеток в интересах соблюдения пациентами инструкций по приему препарата.
Также существует возможность обеспечить создание большего объема для функциональных вспомогательных веществ перорально распадающейся таблетки (с частицами экстрадисперсного размера), что позволит повысить уровень защиты полимерной пленки в процессе таблетирования, тем самым гарантируя эффект маскирования вкуса во рту пациента.
Наконец, вышеупомянутый процесс наслоения оказался исключительно эффективным в плане сохранения кристаллической структуры и стабильности активного ингредиента сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли.
В практическом неограничивающем варианте осуществления указанный способ маскирующей вкус полимерной оболочки ядер настоящего изобретения предусматривается, что указанные ядра метансульфоната сафинамида псевдоожижали воздухом в приемлемом оборудовании, предпочтительно с псевдоожиженным слоем; отдельно приготавливали водную суспензию, включающую полимеры для формирования оболочки, такие как этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и вспомогательные вещества с функцией пластификатора, и наносили распылением на ядра с помощью пистолета-распылителя, снабженного форсункой, при этом указанный пистолет-распылитель может быть размещен в псевдоожиженном слое в качестве устройства нанесения покрытия посредством верхнего или нижнего распыления. По завершению процесса нанесения оболочки частицы метансульфонат сафинамида высушивали и выгружали.
Следует отметить, что было продемонстрировано, что вышеупомянутые характеристики частиц в соответствии с настоящим изобретением, т.е. компактное ядро и эффективно маскирующая вкус оболочка приемлемого состава, абсолютно совместимы с требуемыми характеристиками растворимости.
В соответствии с вышеприведенным описанием частицы в соответствии с настоящим изобретением могут быть в дальнейшем использованы как таковые в фармацевтических лекарственных формах для
- 9 046049 облегчения их проглатывания, таких как, например, перорально диспергируемые или воднодиспергируемые саше.
Предпочтительно, чтобы частицы в соответствии с настоящим изобретением были включены как таковые или опционально в смеси с соответствующими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами в лекарственных формах для облегчения процесса глотания, например, в диспергируемых в ротовой полости саше.
В альтернативном варианте частицы в соответствии с настоящим изобретением могут быть включены в более сложные лекарственные формы для облегчения процесса глотания при их быстрой распадаемости, например, перорально распадающиеся таблетки, жевательные таблетки, таблетки для рассасывания, микротаблетки, водно-диспергируемые шипучие таблетки и диспергируемые в ротовой полости пленки.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к применению множества частиц в соответствии с вышеприведенным описанием при изготовлении лекарственной формы для перорального применения.
Предпочтительные лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением представляют собой перорально распадающиеся таблетки.
Термин перорально распадающиеся таблетки в соответствии с настоящим изобретением означает таблетки, диспергируемые в полости рта, представляющие собой непокрытые оболочкой таблетки, предназначенные для помещения в ротовую полость, в которой они быстро распадаются до проглатывания в соответствии с определением Ph. Eur.
Таким образом, в примере практического осуществления настоящего изобретения сафинамид или его фармацевтически приемлемую соль наносят слоем, по меньшей мере, с одним гранулирующим раствором с использованием влажного процесса или предпочтительно с использованием сухого процесса; далее полученное в результате этого процесса ядро покрывают маскирующей вкус приемлемой полимерной композицией; и частицы в соответствии с настоящим изобретением затем смешивают обычным способом с приемлемыми вспомогательными веществами и преобразуют в перорально распадающиеся таблетки, обладающие маскирующими вкус свойствами даже после длительного периода хранения.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к использованию маскирующих вкус частиц, полученных в соответствии с вышеприведенным описанием при изготовлении перорально распадающихся таблеток.
Указанные частицы обладают хорошими свойствами, а именно, устойчивостью к слеживанию и текучестью и могут быть использованы непосредственно при изготовлении лекарственных форм для перорального применения, опционально после смешивания с приемлемыми фармацевтическими вспомогательными веществами.
Вспомогательные вещества, имеющие экстрадисперсный размер частиц, которые могут содержаться в лекарственных формах в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой разбавители, например, маннитол, лактозу, изомальт, сорбитол, ксилитол, крахмал, мальтодекстрины и их комбинации; связующие вещества, например, микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, оливинилпирролидон, полиэтиленгликоль среднего молекулярного веса, лактозу, дикальция фосфат, альгиновую кислоту и их комбинации; разрыхлители, например, кросповидон, натрия крахмалгликолят, кроскармелозу и аналогичные вещества; лубриканты, например, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль, бензоат натрия и аналогичные вещества.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения разбавители выбраны из маннитола, изомальты, ксилитола, крахмала и их смесей; связующие вещества выбраны из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, полиэтиленгликоля среднего молекулярного веса и альгиновой кислоты; разрыхлители выбраны из кросповидона и кроскармелозы; лубриканты выбраны из стеарата магния, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликоля.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения перорально распадающиеся таблетки в соответствии с настоящим изобретением имеют качественный и количественный состав, приведенный в табл. 5 ниже.
Таблица 5
| Компонент | % |
| Частицы | 20-70 |
| Разбавитель | 20-40 |
| Связующее вещество | 2-20 |
| Разрыхлитель | 7-16 |
| Лубрикант | 1-4 |
| Всего | 100 |
Композиция в табл. 5 получена в результате проведенного изобретателями глубокого исследования, в ходе которого была проведена оценка различных эффектов, относящихся к качественноколичественному составу перорально распадающейся таблетки, воздействующему на целостность частицы настоящего изобретения во время процесса таблетирования.
- 10 046049
В ходе исследования было обнаружено, что для сохранения неповрежденной маскирующей вкус полимерной пленки для покрытия частиц в процессе изготовления перорально распадающихся таблеток, целесообразней использовать соответствующую комбинацию вспомогательных веществ, имеющих экстрадисперсный размер частиц с хрупкими, пластичными и упругими свойствами.
Предпочтительные разбавители, обладающие преимущественно хрупкими свойствами, включают, например, маннитол, изомальту и ксилитол; преимущественно пластичными свойствами, например, обладает крахмал.
Предпочтительные связующие вещества, обладающие преимущественно упругими свойствами включают, например, среднемолекулярный полиэтиленгликоль и альгиновую кислоту.
Более того, во избежание риска повреждения частиц метансульфонат сафинамида в процессе таблетирования предпочтительным является наличие вспомогательного вещества с функцией пластификатора в маскирующей вкус полимерной пленке, предпочтительно наносимой на ядра в количестве не менее 2% по весу по отношению к весу частицы.
Предпочтительные пластификаторы в соответствии с настоящим изобретением включают триэтилцитрат (ТЕС) и полиэтиленгликоль (PEG).
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения перорально распадающиеся таблетки в соответствии с настоящим изобретением имеют качественный и количественный состав, приведенный в табл. 5bis.
Таблица 5bis
| Компонент | % |
| Частицы | 40-65 |
| Разбавитель, хрупкий/ пластичный | 23-30 |
| Связующее вещество, эластичное | 2-12 |
| Разрыхлитель | 8-14 |
| Лубрикант | 2-4 |
| Всего | 100 |
В соответствии с вышеприведенным описанием, в частности, при клинически наблюдаемых симптомах, таких как болезнь Паркинсона, для лечения которой показан препарат Xadago®, было бы предпочтительно заменить таблетки, которые необходимо глотать, запивая водой, другими лекарственными формами для перорального применения, при приеме которых облегчается процесс глотания.
Насколько известно авторам настоящего изобретения, судя по всему, проблема, связанная с органолептическими характеристиками активного ингредиента сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли никогда не была определена в рамках известного уровня техники.
Настоящее изобретение позволяет изготовить частицы, включающие сафинамид или его фармацевтически приемлемую соль и создать фармацевтические композиции, способные быстро распадаться в полости рта, с отличными органолептическими свойствами и способные высвобождать активный ингредиент в желудочно-кишечном тракте с кинетикой, эквивалентной так называемому немедленному высвобождению.
Имеется множество недостатков, с которыми сталкивается специалист в данной области техники при составлении рецептуры лекарственных форм для рассасывания, в частности, если указанные формы должны включать активные фармацевтические ингредиенты, обладающие неудовлетворительными физико-химическими и (или) органолептическими свойствами.
До настоящего времени в данной области техники отсутствовала какая-либо универсальная технология, приемлемая в отношении любого активного ингредиента.
В частности, выбранные способы маскирования вкуса должны удовлетворять ряду критериев, связанных с процессом изготовления и, главным образом, с конкретным продуктом; устойчивость активного ингредиента, размер и форма частиц, механические и физические характеристики, а также качественный и количественный состав системы маскирующей вкус полимерной оболочки являются лишь некоторыми из бесчисленных переменных, которые необходимо принимать во внимание и которые необходимо контролировать при подходе к технологии изготовления лекарственного препарата.
При использовании большого количества твердых частиц, описанных в настоящем изобретении, существует возможность изготовить лекарственные формы для перорального применения, предназначенные для облегчения процесса глотания, которые при приеме лекарственного препарата пациентом обеспечивают абсолютно полное маскирования неудовлетворительного органолептического профиля сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно метансульфонат сафинамида, без изменения его требуемого профиля растворимости.
Таким образом, очевидно, что композиция в соответствии с настоящим изобретением обладает преимуществами по сравнению с композициями, описание которых уже содержится в литературе.
В этом контексте таблетки в соответствии с настоящим изобретением имеют физические характеристики, удовлетворяющие требованиям Официальной фармакопеи; например, время быстрой распадаемости составляет менее 1 мин in vivo.
- 11 046049
Более того, таблетки, заявляемые в настоящем документе, имеют характеристики растворимости in vitro, сравнимые с характеристиками растворимости таблеток с немедленным высвобождением, имеющихся в настоящее время на рынке лекарственных препаратов.
Была проведена оценка кинетических свойств немедленного высвобождения в желудке частиц в соответствии с настоящим изобретением и перорально распадающихся таблеток, включающих указанные частицы, путем определения высвобождение активного ингредиента в процентном отношении в ходе эксперимента по измерению растворимости лекарственной формы в искусственном желудочном соке или 0,1N соляной кислоты; высвобождение, превышающее 80% дозы через приблизительно 30 мин считается удовлетворительным.
Наконец, была проведена оценка маскирующих вкус свойств частиц в соответствии с настоящим изобретением и перорально распадающихся таблеток, включающих указанные частицы, путем определения высвобождения активного ингредиента в процентном отношении в ходе эксперимента по измерению растворимости лекарственной формы в искусственной слюне при значении рН, составляющем приблизительно 6,8; высвобождение не более 10% дозы через 1 мин считается удовлетворительным.
С целью лучшей иллюстрации настоящего изобретения нижеприведены следующие неограничивающие примеры.
Пример 1. Изготовление ядер: влажное наслоение.
а. Псевдоожиженный слой (вставное распылительное устройство для нанесения покрытия посредством верхнего распыления).
Гранулирующий раствор приготавливали путем введения наполнителя, представляющего собой связующее вещество, в воду при 30°С при непрерывном перемешивании; по завершению полного растворения в смесь загружали метансульфонат сафинамида и затем антиагрегант.
Тем временем инертные частицы помещали в псевдоожиженный слой (устройство GPCG 1,1; Glatt); и псевдоожижали при скорости потока воздуха 50 м/ч, при этом повышая температуру до приблизительно 40-45°С.
По достижению указанной температуры с помощью пистолета-распылителя, снабженного форсункой диаметром 1,0 мм, напыляли распылением гранулирующий раствор, включающий метансульфонат сафинамида, при расходе приблизительно 10 г/мин. По завершению этапа наслоения ядра нагревали в течение 30 мин при 45°С, затем охлаждали до комнатной температуры и выгружали.
В конце этапа сушки продукт выгружали и просеивали, получая размер фракций в диапазоне от 200 до 450 мкм.
С помощью вышеописанного процесса изготавливали ядра, имеющие нижеприведенную композицию.
Ядро 1
Метансульфонат сафинамида 68,6%
Микрокристаллическая целлюлоза 100 25,0%
Поливинилпирролидон КЗО 4,3%
Тальк 2,1%
Ядро 2
Метансульфонат сафинамида 70,1%
Микрокристаллическая целлюлозаЮО 24,0%
Прежелатинизированный крахмал RX 1500 3,8% Тальк 2,1%
Ядро 3
Метансульфонат сафинамида 69,2%
Микрокристаллическая целлюлозаЮО 24,0% ПЭГ 6000 4,5%
Тальк 2,3%
b. Псевдоожиженный слой (вставное распылительное устройство для нанесения покрытия посредством нижнего распыления). Гранулирующий раствор изготавливали путем введения связующего вещества в воду при 30°С при непрерывном перемешивании; по завершению полного растворения загружали метансульфонат сафинамида и затем антиагрегант.
- 12 046049
Тем временем инертные частицы помещали в псевдоожиженный слой (GPCG 1,1; Glatt); и псевдоожижали при расходе воздуха 50 м3/ч, при этом повышая температуру до приблизительно 40-45°С.
По достижению указанной температуры с помощью пистолета-распылителя, снабженного форсункой диаметром 1,0 мм, распыляли гранулирующий раствор, включающий метансульфонат сафинамида, при расходе приблизительно 15 г/мин. По завершению этапа наслоения ядра нагревали в течение 30 мин при 45 °С, затем охлаждали до комнатной температуры и выгружали.
В конце этапа сушки продукт выгружали и просеивали, получая размер фракций в диапазоне от 200 до 450 мкм.
С помощью вышеописанного процесса изготавливали ядра, имеющие нижеприведенную композицию.
Ядро 4
| Метансульфонат сафинамида | 68,7% |
| Микрокристаллическая целлюлоза 100 | 24,8% |
| Поливинилпирролидон К90 | 4,3% |
| Тальк | 2,2% |
| Ядро 5 | |
| Метансульфонат сафинамида | 70,9% |
| Микрокристаллическая целлюлоза 100 | 23,0% |
| Г идроксипропилметилцеллюлоза | 4,0% |
| Тальк | 2,1% |
| Ядро 6 | |
| Метансульфонат сафинамида | 69,5% |
| Микрокристаллическая целлюлоза 100 | 24,1% |
| ПЭГ 6000 | 4,4% |
| Тальк | 2,0% |
Пример 2. Изготовление ядер: сухое наслоение.
а. Псевдоожиженный слой (ротор).
Гранулирующий раствор приготавливали путем введения связующего вещества в воду при комнатной температуре при непрерывном перемешивании до полного растворения. Инертные частицы помещали в псевдоожиженный слой (система VFC-LAB3 для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, оборудованная вставным роторным блоком GXR-35 Freund Vector) и включали систему со скоростью 350 об/мин, при этом температуру частиц поддерживали на уровне комнатной температуры. Метансульфонат сафинамида помещали в пневматическую систему дозирования порошка K-Tron и подавали в псевдоожиженный слой при расходе приблизительно 25 г/мин.; одновременно распыляли гранулирующий раствор при расходе приблизительно 15 г/мин.; по завершению процесса полученные таким способом ядра высушивали при 60°С в течение приблизительно 30 мин. В конце этапа сушки продукт выгружали и просеивали, получая размер фракций в диапазоне от 200 до 450 мкм. С помощью вышеописанного процесса изготавливали ядра, имеющие нижеприведенную композицию.
- 13 046049
Ядро 10
| Метансульфонат сафинамида | 67,2% |
| Микрокристаллическая целлюлозаЮО | 26,0% |
| ПЭГ 6000 | 4,8% |
| Тальк | 2,0% |
| Ядро 11 Метансульфонат сафинамида | 68,0% |
| Микрокристаллическая целлюлозаЮО | 25,0% |
| Поливинилпирролидон КЗО | 4,3% |
| Тальк | 2,7% |
| Ядро 12 Метансульфонат сафинамида | 67,8% |
| Микрокристаллическая целлюлозаЮО | 24,9% |
| Крахмал RX1500 | 5,2% |
| Тальк | 2,1% |
Пример 3. Нанесение оболочки на ядра.
а. Полимерная композиция оболочки: рН-зависимая.
Ядра метансульфоната сафинамида, изготовленные в соответствии с идеей примеров 1 и 2, подавали в систему псевдоожиженного слоя (Ghibli Lab; IMA), и наносили покрытие с использованием суспензии Eudragit EPO и функциональных вспомогательных веществ. При проведении этапа нанесения оболочки температуру ядер поддерживали на уровне приблизительно 30-35 °С при расходе распыляемого вещества 4-5 мл/мин и при давлении распыления 2,0 бар. По завершению этапа осаждения покрытия частицы высушивали в течение приблизительно 30 мин в псевдоожиженном слое при 45-50°С.
Таблица 6а
Композиция ядер, покрытых ______оболочкой из полимера Eudragit EPO______
| Компонент | Массовый % |
| Ядро | 40-70 |
| Полимерная композиция | 30-60 |
| Всего | 100 |
b. Полимерная композиция оболочки: целлюлозы.
Ядра метансульфоната сафинамида, изготовленные в соответствии с идеей примеров 1 и 2, подавали в систему псевдоожиженного слоя (Ghibli Lab; IMA), и наносили покрытие с использованием суспензии этилцеллюлозы/гидроксипропилметилцеллюлозы (Surelease Clear/Methocel E5). На этапе нанесения оболочки температуру ядер поддерживали на уровне приблизительно 44-48°С при расходе распыляемого вещества 5-7 мл/мин и при давлении распыления 2,0 бар. По завершению этапа нанесения покрытия частицы высушивали в течение приблизительно 30 мин в псевдоожиженном слое при 40°С.
Таблица 6b
Композиция ядер, покрытых оболочкой из этилцеллюлозы
| Компонент | Массовый % |
| Ядро | 60-90 |
| Полимерная композиция | 10-40 |
| Всего | 100 |
Пример 4.
В соответствии с процессом, описание которого приведено в примере 3, изготавливали частицы настоящего изобретения, имеющие нижеприведенную композицию.
- 14 046049
| Частицы 1 | |
| Ядро 1 | 52,5% |
| Eudragit ЕРО | 31,5% |
| Лаурилсульфат натрия | 2,5% |
| Стеариновая кислота | 3,5% |
| Тальк | 10,0% |
| Частицы 2 | |
| Ядро 1 | 68,4% |
| Surelease clear | 26,9% |
| Methocel Е5 | 4,7% |
| Частицы 3 | |
| Ядро 1 | 63,9% |
| Surelease Clear | 27,3% |
| Methocel E5 | 4,8% |
| TEC (триэтилцитрат) | 4,0% |
| Частицы 4 | |
| Ядро 5 | 63,7% |
| Surelease clear | 22,5% |
| Methocel E5 | 9,7% |
| TEC (триэтилцитрат) | 4,1% |
| Частицы 5 | |
| Ядро 11 | 66,2% |
| Surelease clear | 25,1% |
| Methocel E5 | 4,4% |
| ПЭГ 6000 | 4,3% |
| Частицы 6 | |
| Ядро 1 | 80,0% |
| Surelease Clear | 12,4% |
| Methocel E5 | 5,3% |
| TEC (триэтилцитрат) | 2,3% |
| Частицы 7 | |
| Ядро 11 | 80,1% |
| Surelease Clear | 15,0% |
| Methocel E5 | 2,7% |
| TEC (триэтилцитрат) | 2,2% |
| Частицы 8 | |
| Ядро 4 | 81,6% |
| Surelease Clear | 15,6% |
| Methocel E5 | 2,8% |
- 15 046049
Пример 5. Изготовление перорально распадающихся таблеток, включающих множество частиц в соответствии с настоящим изобретением.
Частицы, включающие метансульфонат сафинамида и изготовленные в соответствии с идеей в примере 4, и приемлемые вспомогательные вещества, содержащие частицы экстрадисперсного размера, смешивали в лабораторном смесителе с вращающейся чашей (Cyclops Lab; IMA) в течение 20 мин; далее в емкость миксера вводили лубрикант, и полученную таким образом смесь перемешивали дополнительно в течение 3 мин. Далее смесь помещали в автоматическую роторную таблеточную машину ЕА8 (Ronchi) и получали двояковыпуклые таблетки диаметром 11 мм круглой формы. Усилие прессования устанавливали на значении 10 кН и скорость вращения - на уровне 45 об/мин.
Таблица 7
Композиция перорально распадающихся таблеток, включающая метансульфонат сафинамида
| Компонент | Количество (мг) | Массовый % |
| Частицы | 100-350 | 20-70 |
| Разбавитель | 100-200 | 20-40 |
| Связующее вещество | 10-100 | 2-20 |
| Разрыхлитель | 35-80 | 7-16 |
| Лубрикант | 5-20 | 1-4 |
| Всего | 500 | 100 |
Пример 6.
В соответствии с процессом, описание которого приведено в примере 5, изготавливали перорально распадающиеся таблетки, имеющие нижеприведенную композицию:
| Таблетки 1 | |
| Частицы 2 | 57,6% |
| Маннитол | 21,8% |
| Крахмал | 4,4% |
| ПЭГ 6000 | 3,7% |
| Кросповидон | 10,0% |
| Стеарат магния | 2,5% |
| Таблетки 2 |
| Частицы 3 | 56,0% |
| Маннитол | 23,5% |
| Крахмал | 4,8% |
- 16 046049
| ПЭГ 6000 | 3,2% |
| Кросповидон | 10,0% |
| Стеарат магния Таблетки 3 | 2,5% |
| Частицы 5 | 58,6% |
| Манн ито л | 20,0% |
| Крахмал | 4,3% |
| ПЭГ 6000 | 3,8% |
| Кросповидон | 10,0% |
| Стеарат магния | 2,5% |
| Таблетки 4 | |
| Частицы 8 | 53,8% |
| Манн ито л | 25,1% |
| Крахмал | 5,1% |
| ПЭГ 6000 | 4,0% |
| Кросповидон | 9,6% |
| Стеарат магния | 2,4% |
Пример 7. Изготовление порошков, диспергируемых в полости рта, включающих множество частиц в соответствии с настоящим изобретением.
Частицы, изготовленные в соответствии с процессом, описание которого приведено в примере 4, использовали для заполнения саше, получая растворимые в ротовой полости лекарственные формы для перорального применения метансульфонат сафинамида. Порошки загружали в лабораторный смеситель с вращающейся чашей Cyclops Lab (IMA), перемешивали с приемлемыми вспомогательными веществами, содержащими частицы экстрадисперсного размера, в течение 15 мин и затем распределяли по саше, при этом вес нетто порошка в саше составлял 1,0 г.
Таблица 8
Композиция порошков, диспергируемых в полости рта, включающая частицы сафинамида
| Компонент | Количество (мг) | Массовый % |
| Частицы | 100-400 | 10-40 |
| Вспомогательные вещества с частицами экстрадисперсного размера | 600-900 | 60-90 |
| Всего | 1000 | 100 |
Пример 8.
В соответствии с процессом, описание которого приведено в примере 7, изготавливали саше, содержащие нижеприведенные композиции.
- 17 046049
Растворимый в полости рта порошок 1
Частицы 1 36,6%
Маннитол 38,0%
Карбонат кальция 25,4%
Растворимый в полости рта порошок 2
Частицы 4 29,2%
Маннитол 42,5%
Карбонат кальция 28,3%
Растворимый в полости рта порошок 3
Частицы 5 29,3%
Маннитол 42,4%
Карбонат кальция 28,3%
Пример 9. Органолептическая оценка активного ингредиента Сафинамид.
С целью проверки неприятного вкуса активного фармацевтического ингредиента и вызываемого им ощущения раздражения был проведен тест in vivo с использованием определенного количества метансульфонат сафинамида, равного 100 мг основания сафинамида.
Органолептическую оценку проводили с привлечением 2-х субъектов, которых попросили положить в рот указанное количество вещества, не проглатывая при этом массу.
В результате проведения теста у обоих испытуемых при дегустации органолептический профиль характеризовался непосредственным восприятием горечи, которая переросла в максимальную горечь, а также исключительно повышенным раздражением через несколько секунд.
По завершению теста участников попросили прополоскать рот большим количеством питьевой воды; спустя пять минут они все еще ощущали жжение на языке и на небе.
Тест органолептической оценки подтверждает неудовлетворительные органолептические характеристики активного ингредиента.
Пример 10. Органолептическая оценка перорально распадающихся таблеток, включающих частицы сафинамида.
С целью проверки маскирующего вкус эффекта активного фармацевтического ингредиента (метансульфонат сафинамида) был проведен тест in vivo с использованием перорально распадающихся таблеток, изготовленных в соответствии с идеей, описанной в примере 6.
Органолептическая оценка была проведена с привлечением 5 субъектов, которых попросили положить таблетку в рот и держать ее там до тех пор, пока у них не появится восприятие вкуса, но не более одной минуты, и сообщить об ощущении в соответствии с нижеприведенным перечнем утверждений в шкале оценок:
= отсутствие неприятного вкуса и ощущения раздражения;
= нотка горечи и еле ощутимое раздражение;
= горечь и явно ощутимое раздражение;
= горечь и исключительно повышенное раздражение;
= максимальная горечь и невыносимое раздражение.
После удерживания в течение 1 мин во рту таблетки участников теста попросили прополоскать рот большим количеством питьевой воды, не проглатывая при этом образовавшуюся из таблетки массу.
Каждый сеанс оценки проводился в условиях, при которых на субъекта не оказывало влияние присутствие других испытуемых.
Результаты теста по проведению оценки перорально распадающихся таблеток, включающих частицы метансульфоната сафинамида в соответствии с настоящим изобретением, приведены в табл. 9.
Таблица 9
Органолептическая оценка перорально распадающихся таблеток, включающих сафинамид
- 18 046049
Тест по органолептической оценке подтверждает, что неудовлетворительные органолептические характеристики активного ингредиента были эффективно замаскированы, в результате чего обеспечивался прием активного фармацевтического ингредиента в форме перорально распадающихся таблеток.
Пример 11. Органолептическая оценка порошков, диспергируемых в полости рта, включающих частицы метансульфоната сафинамида.
С целью проверки маскирующего вкус эффекта активного фармацевтического ингредиента (метансульфонат сафинамида) был проведен тест in vivo с использованием порошков, диспергируемых в полости рта, изготовленных в соответствии с идеей, описанной в примере 8.
Органолептическую оценку проводили с привлечение 5 субъектов, которых попросили положить в рот 1 г диспергируемого в полости рта порошка, удерживать его во рту в течение 20 с (время необходимое для формирования полутвердой массы, которую можно проглотить) и сообщить о воспринимаемом ощущении в соответствии с нижеприведенным перечнем утверждений в шкале оценок:
= отсутствие неприятного вкуса и ощущения раздражения;
= нотка горечи и еле ощутимое раздражение;
= горечь и явно ощутимое раздражение;
= горечь и исключительно повышенное раздражение;
= максимальная горечь и невыносимое раздражение.
После удерживания в течение 20 с во рту порошков, диспергируемых в полости рта, участников теста попросили прополоскать рот большим количеством питьевой воды, не проглатывая при этом образовавшуюся из порошка массу.
Каждый сеанс оценки проводился в условиях, при которых на субъекта не оказывало влияние присутствие других испытуемых.
Результаты теста по оценке порошков, диспергируемых в полости рта, включающих частицы метансульфоната сафинамида в соответствии с настоящим изобретением, приведены в табл. 10.
Таблица 10
Органолептическая оценка содержащих сафинамид
Тест по органолептической оценке подтверждает, что неудовлетворительные органолептические характеристики активного ингредиента эффективно маскировали, в результате чего обеспечивался прием активного фармацевтического ингредиента в форме порошков, диспергируемых в полости рта.
Пример 12.
Сравнительный тест: органолептическая оценка перорально распадающихся таблеток из примеров 5-6 в китайской заявке на патент CN104546747.
Сравнительный тест проводили in vivo с использованием перорально распадающихся таблеток, изготовленных в соответствии с идеей примеров 5 и 6 в китайской заявке на патент CN104546747.
Органолептическую оценку проводили в соответствии с методикой, описание которой приведено выше в примере 10 настоящего изобретения.
Результаты сравнительного теста приведены в табл. 11 и 12 ниже.
Таблица 11 Органолептическая оценка содержащих сафинамид перорально распадающихся таблеток ________из примера 5 китайской заявки на патент CN'747________
| Субъект | Присвоенный балл |
| А | 5 |
| В | 5 |
| С | 4 |
| D | 4 |
| Е | 4 |
- 19 046049
Таблица 12
Органолептическая оценка содержащих сафинамид перорально распадающихся таблеток из примера 6 китайской заявки на патент CN'747
Сравнительный тест подтверждает неудовлетворительные органолептические характеристики активного ингредиента (метансульфонат сафинамида), и также тот факт, что указанные неприятные органолептические нотки не были полностью замаскированы диспергируемыми в полости рта композициями предшествующего уровня техники.
Пример 13. Сравнительный тест: оценки in vitro маскирования вкуса перорально распадающихся таблеток из примера 5 китайской заявки на патент CN104546747.
Оценку свойств маскирования вкуса перорально распадающихся таблеток, изготовленных в соответствии с идеей примера 5 в китайской заявке на патент CN104546747, проводили путем определения процента высвобождения активного ингредиента в ходе испытания на растворимость указанной лекарственной формы в смоделированной слюне при значении рН, составлявшем приблизительно 6,8; высвобождение не более 10% дозы через 1 мин рассматривается как удовлетворительное.
Результаты оценки растворимости приведены в табл. 13 ниже, в которой дается их сравнение с соответствующим процентным высвобождением сафинамида, содержащегося в перорально диспергируемых таблетках, изготовленных в соответствии с идеей, описанной в примере 6 настоящего изобретения.
Таблица 13
Растворение перорально распадающихся таблеток, содержащих мезилат сафинамида
| Образец | % (10 секунд) | % (1 минута) |
| Пример 5 (CN’747) | 27 | 66 |
| Пример 6 (таблетка 3) | 0,8 | 1 |
Приведенные выше сравнительные тесты подтверждают, что проблема неудовлетворительных органолептических характеристик активного ингредиента не была ни определена, ни решена в рамках известного уровня техники; указанные сравнительные тесты подтверждают тот факт, что при отсутствии эффективного маскирования вкуса сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли, диспергируемые в полости рта таблетки известного уровня техники приводят к полному восприятию пациентом вкуса активного ингредиента, сопровождаемому утратой приемлемости лекарственной формы и потерей приверженности к лечению с последующим ухудшением клинической картины.
Claims (13)
1. Фармацевтическая композиция, включающая множество частиц, причем каждая из частиц включает:
a) ядро, содержащее сафинамид или его фармацевтически приемлемую соль;
b) маскирующую вкус полимерную композицию, образующую оболочку на ядре;
отличающаяся тем, что ядро включает инертную частицу, покрытую слоем сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли с использованием связующего вещества, при этом содержание маскирующей вкус полимерной композиции находится в пределах между 20 и 70 мас.% каждой частицы и включает смесь водонерастворимых и водорастворимых полимеров на основе целлюлозы.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что размер частиц составляет не более 500 мкм.
3. Фармацевтическая композиция по пп.1, 2, отличающаяся тем, что ядро включает метансульфонат сафинамида.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что связующее вещество выбрано из повидона (PVP), полиэтиленгликоля (PEG), клейстеризованного крахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), микрокристаллической целлюлозы и их смеси.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что инертная частица является частицей микрокристаллической целлюлозы.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержание маскирующей вкус полимерной композиции находится в пределах между 20 и 40 мас.% каждой частицы.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что маскирующая вкус полимерная композиция включает пластификатор.
- 20 046049
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что содержание пластификатора составляет не менее 2-10 мас.% каждой частицы.
9. Способ изготовления фармацевтической композиции, включающей множество частиц по п.1, включающий:
а) нанесение слоя активного фармацевтического ингредиента на инертную частицу для формирования ядра;
b) нанесение на ядро оболочки из маскирующей вкус полимерной композиции.
10. Способ по п.9, дополнительно включающий растворение или диспергирование активного фар мацевтического ингредиента в водном растворителе в присутствии связующего вещества.
11. Перорально распадающаяся таблетка, содержащая фармацевтическую композицию, включающую множество частиц, по п.1.
12. Перорально распадающаяся таблетка по п.11, имеющая качественный и количественный состав, приведенный в табл. 5.
Таблица 5
Компонент
Мас.% перорально распадающейся таблетки
Частицы
20-70
Разбавитель
20-40
Связующее вещество
2-20
Разрыхлитель
7-16
Лубрикант
1-4
Перорально распадающаяся таблетка Всего
100
13. Применение фармацевтической композиции, включающей множество частиц, по п.1 при изготовлении лекарственной формы для перорального применения.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102017000124545 | 2017-11-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046049B1 true EA046049B1 (ru) | 2024-02-02 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI495491B (zh) | 可壓製包被的藥物組合物和片劑以及製造方法 | |
| US20090155360A1 (en) | Orally disintegrating tablets comprising diphenhydramine | |
| US20110212171A1 (en) | Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same | |
| JP2023063386A (ja) | シロドシンの苦味をマスキングした経口投与製剤 | |
| JP2015098477A (ja) | 弱塩基性薬物を含む組成物及び徐放性剤形 | |
| JP7156945B2 (ja) | 有機化合物のガレヌス製剤 | |
| MX2011007399A (es) | Suspension farmaceutica de liberacion doble. | |
| CA3025721C (en) | Pharmaceutical compositions comprising safinamide | |
| KR102568681B1 (ko) | 네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 제조 방법 | |
| WO2004066991A1 (ja) | タムスロシンまたはその塩の腸溶性徐放微粒子およびその製造法 | |
| US11103457B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising safinamide | |
| EA046049B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая сафинамид | |
| EP3558261B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising safinamide | |
| JP6855387B2 (ja) | 圧縮成型製剤 | |
| US20210023073A1 (en) | Dextromethorphan extended release pharmaceutical composition | |
| JP6692549B2 (ja) | 胆汁酸を含む小児用製剤 | |
| EA042100B1 (ru) | Фармацевтические композиции, включающие сафинамид | |
| JP2020105173A (ja) | ２種以上の薬物を含有する口腔内崩壊錠及びその製造方法 |