JP2003055199A - 徐放性マイクロペレット - Google Patents
徐放性マイクロペレットInfo
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- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は徐放性のマイクロペレットを提供す
るものである。 【構成】 核粒子に、水溶性薬物を含有する層を被覆し
て造粒物となし、該造粒物に水不溶性高分子及び可塑剤
を含有する皮膜層を形成してなる徐放性マイクロペレッ
トにおいて、水溶性薬物含有層と皮膜層との間に水溶性
賦形剤層を有し、マイクロペレットの平均粒子径が 300
μm 以下であることを特徴とする徐放性マイクロペレッ
トであって、安定的に優れた薬物放出制御機能を有す
る。
るものである。 【構成】 核粒子に、水溶性薬物を含有する層を被覆し
て造粒物となし、該造粒物に水不溶性高分子及び可塑剤
を含有する皮膜層を形成してなる徐放性マイクロペレッ
トにおいて、水溶性薬物含有層と皮膜層との間に水溶性
賦形剤層を有し、マイクロペレットの平均粒子径が 300
μm 以下であることを特徴とする徐放性マイクロペレッ
トであって、安定的に優れた薬物放出制御機能を有す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、水溶性薬物の放出
を制御する徐放性マイクロペレット及び該マイクロペレ
ットを含有してなる医薬組成物に関する。
を制御する徐放性マイクロペレット及び該マイクロペレ
ットを含有してなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】薬物の放出が制御された徐放性製剤は、
相当の期間を通じて治療有効範囲内に薬物の血中濃度の
維持を可能とする。即ち、徐放性製剤は通常の製剤に比
べて、薬物の有効血中濃度の維持による治療効果の向上
や、不必要な血中濃度上昇又は急激な変動によって生じ
る副作用を抑制し、更には、患者のコンプライアンスを
守り、ＱＯＬ（クオリティ・オブ・ライフ）を改善する
ものとして適しており、従来から種々の検討がなされて
いる。
相当の期間を通じて治療有効範囲内に薬物の血中濃度の
維持を可能とする。即ち、徐放性製剤は通常の製剤に比
べて、薬物の有効血中濃度の維持による治療効果の向上
や、不必要な血中濃度上昇又は急激な変動によって生じ
る副作用を抑制し、更には、患者のコンプライアンスを
守り、ＱＯＬ（クオリティ・オブ・ライフ）を改善する
ものとして適しており、従来から種々の検討がなされて
いる。
【０００３】例えば、徐放性の経口製剤として、スパン
スル、スパンタロンタブ、レペタブ等のタイプの製剤が
既に知られている。しかし、錠剤やカプセル剤などの大
きな径を有する製剤では、老人、小児或いは嚥下機能が
低下した患者にとっては経口投与に困難を伴う場合があ
る。このような患者にも、徐放性製剤の経口投与を可能
にするためには、できるだけ小さい基本単位で徐放性を
維持し、必要に応じて懸濁、ペースト状或いはシロップ
状とすることもできる製剤が望ましい。また、このよう
な小さい基本単位からなる徐放性製剤は、感受性の差や
耐性または疾病の進行などにより必要量が変動する場合
にも投与量の調節を容易とする目的にも適する。
スル、スパンタロンタブ、レペタブ等のタイプの製剤が
既に知られている。しかし、錠剤やカプセル剤などの大
きな径を有する製剤では、老人、小児或いは嚥下機能が
低下した患者にとっては経口投与に困難を伴う場合があ
る。このような患者にも、徐放性製剤の経口投与を可能
にするためには、できるだけ小さい基本単位で徐放性を
維持し、必要に応じて懸濁、ペースト状或いはシロップ
状とすることもできる製剤が望ましい。また、このよう
な小さい基本単位からなる徐放性製剤は、感受性の差や
耐性または疾病の進行などにより必要量が変動する場合
にも投与量の調節を容易とする目的にも適する。
【０００４】平均粒子径 200μm 以下の徐放性製剤につ
いては、マイクロカプセルによる製剤が知られている。
例えば、特開昭 61-109711号等には、液中乾燥法による
マイクロカプセルが開示されている。しかし、マイクロ
カプセルの製造は、レイアリングやコーティングを用い
た粒子の製造に比して、装置や設備、制御すべき要因が
多いなど工業的に不利な面が多く、また、水溶性薬物を
含有するマイクロカプセルでは、カプセル充填物に水又
は水性溶媒が使われるが、カプセル化時の皮膜との相溶
やカプセル化後の水分移行によるカプセルの軟化、経時
的な内容物に対する水分の影響を防止しにくいなどの問
題が生じ易く、更には、製造時に使用する有機溶媒の残
留性、引火性、排ガス等の安全性や環境への問題を考慮
する必要がある。
いては、マイクロカプセルによる製剤が知られている。
例えば、特開昭 61-109711号等には、液中乾燥法による
マイクロカプセルが開示されている。しかし、マイクロ
カプセルの製造は、レイアリングやコーティングを用い
た粒子の製造に比して、装置や設備、制御すべき要因が
多いなど工業的に不利な面が多く、また、水溶性薬物を
含有するマイクロカプセルでは、カプセル充填物に水又
は水性溶媒が使われるが、カプセル化時の皮膜との相溶
やカプセル化後の水分移行によるカプセルの軟化、経時
的な内容物に対する水分の影響を防止しにくいなどの問
題が生じ易く、更には、製造時に使用する有機溶媒の残
留性、引火性、排ガス等の安全性や環境への問題を考慮
する必要がある。
【０００５】尚、レイアリングとは、核粒子に薬物を単
独若しくは賦形剤、結合剤などと併用して、核粒子の表
層などを被覆することにより、薬物などを含有する造粒
物を形成させる技術であり、また、コーティングは、核
粒子や造粒物の固体粒子の表層などに油脂や高分子など
の層を形成させることにより、薬物の放出制御や、安定
性への寄与、或いは不快な臭い、味などを隠蔽する技術
である。レイアリングの方法としては、被覆成分の溶
液、懸濁液或いは分散液をスプレーした後乾燥させて造
粒する方法や、結合剤含有溶液をスプレーしながら被覆
成分を添加して、付着、結合させた後乾燥させて造粒す
る方法などが挙げられ、コーティングの方法としては、
皮膜成分の溶液、懸濁液或いは分散液をスプレー乾燥す
る方法などが挙げられる。
独若しくは賦形剤、結合剤などと併用して、核粒子の表
層などを被覆することにより、薬物などを含有する造粒
物を形成させる技術であり、また、コーティングは、核
粒子や造粒物の固体粒子の表層などに油脂や高分子など
の層を形成させることにより、薬物の放出制御や、安定
性への寄与、或いは不快な臭い、味などを隠蔽する技術
である。レイアリングの方法としては、被覆成分の溶
液、懸濁液或いは分散液をスプレーした後乾燥させて造
粒する方法や、結合剤含有溶液をスプレーしながら被覆
成分を添加して、付着、結合させた後乾燥させて造粒す
る方法などが挙げられ、コーティングの方法としては、
皮膜成分の溶液、懸濁液或いは分散液をスプレー乾燥す
る方法などが挙げられる。
【０００６】一方、持続的な激しい疼痛は、患者の日常
行動に支障を生じさせ、不眠、食欲不振などから、身体
面では、体力の低下、全身衰弱、ひいては原因疾患の増
悪につながり、精神面では、恐怖や不安、うつ病などの
神経症状を誘因する虞れなど、種々の悪影響を及ぼすこ
とが知られ、原因疾患の治療とともに、疼痛の解消乃至
軽減は、その重要性が強く認識されている。
行動に支障を生じさせ、不眠、食欲不振などから、身体
面では、体力の低下、全身衰弱、ひいては原因疾患の増
悪につながり、精神面では、恐怖や不安、うつ病などの
神経症状を誘因する虞れなど、種々の悪影響を及ぼすこ
とが知られ、原因疾患の治療とともに、疼痛の解消乃至
軽減は、その重要性が強く認識されている。
【０００７】鎮痛性薬物には数多くの薬物が存在する
が、その代表的なものとしてオピオイド鎮痛性薬物の１
種であるモルヒネが挙げられる。モルヒネの鎮痛効果は
顕著で、世界保健機関（ＷＨＯ）は、持続性の激しい痛
みが生じる癌患者に対する基本薬物リストに挙げ、投与
にあたっては、なるべく経口投与とし、経口投与が不可
能なときには直腸内投与、それもできないとき注射とす
る、その患者にあった投与量を用いる、時刻を決めて規
則正しく投与する、薬剤の副作用を出来る限り防止す
る、患者の心理面にも配慮することとしている。しか
し、モルヒネは半減期が短く頻繁な投与が要求され、効
果を持続するためには就寝中の夜間も含めて、６時間毎
に投与しなればならず、患者のコンプライアンスやＱＯ
Ｌ上の問題があった。
が、その代表的なものとしてオピオイド鎮痛性薬物の１
種であるモルヒネが挙げられる。モルヒネの鎮痛効果は
顕著で、世界保健機関（ＷＨＯ）は、持続性の激しい痛
みが生じる癌患者に対する基本薬物リストに挙げ、投与
にあたっては、なるべく経口投与とし、経口投与が不可
能なときには直腸内投与、それもできないとき注射とす
る、その患者にあった投与量を用いる、時刻を決めて規
則正しく投与する、薬剤の副作用を出来る限り防止す
る、患者の心理面にも配慮することとしている。しか
し、モルヒネは半減期が短く頻繁な投与が要求され、効
果を持続するためには就寝中の夜間も含めて、６時間毎
に投与しなればならず、患者のコンプライアンスやＱＯ
Ｌ上の問題があった。
【０００８】それら問題を解決するために、モルヒネの
徐放性製剤として、水不溶性高分子によるマトリックス
形成やフィルムコーティングを施したＭＳコンチン錠
（塩野義製薬の商品名）並びにカディアン（フォールデ
ィング社の商品名) のカプセル及びスティックが開発さ
れた。ＭＳコンチン錠は、直径約 7.1mm、厚さ約 4.4mm
の粒子径の錠剤で、硫酸モルヒネをヒドロキシエチルセ
ルロースなどのゲル形成高分子でマトリックスを形成し
た顆粒を、高級アルコール膜で被覆し、フィルムコーテ
ィング錠としたものである。ＭＳコンチン錠の徐放性
は、錠剤が基本単位であり、高級アルコール膜を透過し
て侵入してきた水分より徐々に内部のモルヒネを放出さ
せ、１日２回の投与で除痛が維持できるように設計され
ている。しかし、錠剤を基本単位としているため、経口
投与が困難な場合があり、投与量の微調節ができない。
また、粉砕すると徐放性が崩れるため患者等が誤って口
のなかで噛み砕いた場合に、一度に多くのモルヒネが放
出され、急激に血中濃度が上昇し呼吸困難や意識障害な
どの重篤な副作用を引き起こす虞れがある。カディアン
は、平均粒子径 1.0〜1.7 mmの徐放性ペレット (粒) を
基本単位とした製剤で、該徐放性ペレットを硬カプセル
に充填したものがカディアンカプセル（２号、４号カプ
セル）であり、分包品がカディアンスティックである。
カディアンの徐放性機序は、水不溶性高分子、酸可溶性
高分子及び腸溶性高分子からなるハイブリッドタイプの
コーティングよって、モルヒネの放出をｐＨ依存的に制
御する。しかし、消化機能が低下した患者においては、
消化管内のｐＨに依存するタイプでは十分に徐放性が機
能しない場合があり、更に、モルヒネ高含量のものは嵩
張ることや、服用時に適量の水や溶液等を加えて、懸
濁、ペースト状或いはシロップ状として処方できないな
ど、服用し易さの面でまだ十分なものではない。
徐放性製剤として、水不溶性高分子によるマトリックス
形成やフィルムコーティングを施したＭＳコンチン錠
（塩野義製薬の商品名）並びにカディアン（フォールデ
ィング社の商品名) のカプセル及びスティックが開発さ
れた。ＭＳコンチン錠は、直径約 7.1mm、厚さ約 4.4mm
の粒子径の錠剤で、硫酸モルヒネをヒドロキシエチルセ
ルロースなどのゲル形成高分子でマトリックスを形成し
た顆粒を、高級アルコール膜で被覆し、フィルムコーテ
ィング錠としたものである。ＭＳコンチン錠の徐放性
は、錠剤が基本単位であり、高級アルコール膜を透過し
て侵入してきた水分より徐々に内部のモルヒネを放出さ
せ、１日２回の投与で除痛が維持できるように設計され
ている。しかし、錠剤を基本単位としているため、経口
投与が困難な場合があり、投与量の微調節ができない。
また、粉砕すると徐放性が崩れるため患者等が誤って口
のなかで噛み砕いた場合に、一度に多くのモルヒネが放
出され、急激に血中濃度が上昇し呼吸困難や意識障害な
どの重篤な副作用を引き起こす虞れがある。カディアン
は、平均粒子径 1.0〜1.7 mmの徐放性ペレット (粒) を
基本単位とした製剤で、該徐放性ペレットを硬カプセル
に充填したものがカディアンカプセル（２号、４号カプ
セル）であり、分包品がカディアンスティックである。
カディアンの徐放性機序は、水不溶性高分子、酸可溶性
高分子及び腸溶性高分子からなるハイブリッドタイプの
コーティングよって、モルヒネの放出をｐＨ依存的に制
御する。しかし、消化機能が低下した患者においては、
消化管内のｐＨに依存するタイプでは十分に徐放性が機
能しない場合があり、更に、モルヒネ高含量のものは嵩
張ることや、服用時に適量の水や溶液等を加えて、懸
濁、ペースト状或いはシロップ状として処方できないな
ど、服用し易さの面でまだ十分なものではない。
【０００９】一般的に、平均粒子径 300μm 以下の核粒
子や造粒物に、レイアリングやコーティングを行う場
合、凝集や飛散が生じやすく、また、比表面積が大きく
なるためコーティング化剤の量が核粒子若しくは固体粒
子に対して重量比で50％以下では、安定的な徐放性製剤
を得ることが難しい。特開2001-106627 には、マイクロ
カプセルより簡便、かつ、有機溶媒を使用せずとも製造
可能で、細粒剤若しくはドライシロップ製剤とすること
ができる徐放性粒子として、薬物であるテオフィリンに
対して水不溶性高分子の重量比を40〜150 ％とした平均
粒子径50〜250 μmの徐放性粒子が開示されている。し
かし、テオフィリンは水に溶けにくい性質を有する薬物
であり、水溶性薬物に対しては所望の徐放性がほとんど
得られないか又は大幅に低下するといった問題がある。
また、WO98/10756には、水を溶媒として用いる水系徐放
化高分子をコーティングする方法や、加熱溶解したワッ
クス類のみで被覆する方法が試みられ、水系の徐放化高
分子としては、エチルセルロースのラテックス、アクリ
ル酸エチルとメタアクリル酸共重合体、アミノアルキル
メタアクリレートなどが開発されたが、これらを用いて
も水溶性の高い薬物を長時間にわたって放出制御するこ
とは困難であり、非常に厚い制御膜を被覆しても薬物を
定常的に０次放出することができないとされている。
子や造粒物に、レイアリングやコーティングを行う場
合、凝集や飛散が生じやすく、また、比表面積が大きく
なるためコーティング化剤の量が核粒子若しくは固体粒
子に対して重量比で50％以下では、安定的な徐放性製剤
を得ることが難しい。特開2001-106627 には、マイクロ
カプセルより簡便、かつ、有機溶媒を使用せずとも製造
可能で、細粒剤若しくはドライシロップ製剤とすること
ができる徐放性粒子として、薬物であるテオフィリンに
対して水不溶性高分子の重量比を40〜150 ％とした平均
粒子径50〜250 μmの徐放性粒子が開示されている。し
かし、テオフィリンは水に溶けにくい性質を有する薬物
であり、水溶性薬物に対しては所望の徐放性がほとんど
得られないか又は大幅に低下するといった問題がある。
また、WO98/10756には、水を溶媒として用いる水系徐放
化高分子をコーティングする方法や、加熱溶解したワッ
クス類のみで被覆する方法が試みられ、水系の徐放化高
分子としては、エチルセルロースのラテックス、アクリ
ル酸エチルとメタアクリル酸共重合体、アミノアルキル
メタアクリレートなどが開発されたが、これらを用いて
も水溶性の高い薬物を長時間にわたって放出制御するこ
とは困難であり、非常に厚い制御膜を被覆しても薬物を
定常的に０次放出することができないとされている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、水溶性薬物
においても安定した放出制御が得られ、患者のコンプラ
イアンスやＱＯＬを改善し、かつ、小児、老人若しくは
嚥下機能が低下した患者に対しても経口投与が容易又は
可能とする、レイアリングやコーティングによって、有
機溶媒を使用せずとも製造することができ、必要に応じ
て服用時に適量の水や溶液等を加えて、懸濁、ペースト
状或いはシロップ状とすることもできる徐放性マイクロ
ペレット及び該マイクロペレットを含有してなる医薬組
成物を提供する。
においても安定した放出制御が得られ、患者のコンプラ
イアンスやＱＯＬを改善し、かつ、小児、老人若しくは
嚥下機能が低下した患者に対しても経口投与が容易又は
可能とする、レイアリングやコーティングによって、有
機溶媒を使用せずとも製造することができ、必要に応じ
て服用時に適量の水や溶液等を加えて、懸濁、ペースト
状或いはシロップ状とすることもできる徐放性マイクロ
ペレット及び該マイクロペレットを含有してなる医薬組
成物を提供する。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決する研究を鋭意重ねた結果、核粒子に、水溶性
薬物を含有する層を被覆して造粒物を形成し、該造粒物
に水不溶性高分子及び可塑剤を含有する皮膜層を形成し
てなる徐放性マイクロペレットにおいて、一般的には水
溶性薬物の徐放性を得るためには否定的に考えられてい
た水溶性賦形剤層を、前記造粒物と皮膜層との間に形成
させることによって、ｐＨの変動などに影響を受けず、
安定した放出制御を示す徐放性マイクロペレットが得ら
れることを見いだし、本発明を完成した。
題を解決する研究を鋭意重ねた結果、核粒子に、水溶性
薬物を含有する層を被覆して造粒物を形成し、該造粒物
に水不溶性高分子及び可塑剤を含有する皮膜層を形成し
てなる徐放性マイクロペレットにおいて、一般的には水
溶性薬物の徐放性を得るためには否定的に考えられてい
た水溶性賦形剤層を、前記造粒物と皮膜層との間に形成
させることによって、ｐＨの変動などに影響を受けず、
安定した放出制御を示す徐放性マイクロペレットが得ら
れることを見いだし、本発明を完成した。
【００１２】更に詳しくは、本発明の徐放性マイクロペ
レットは、平均粒子径が 300μm 以下、より望ましくは
150〜300 μm であり、常用されている転動造粒装置又
は流動層・コーティング装置などを用いて、レイアリン
グやコーティングによって製造可能であり、形状は特に
限定されないが粒状乃至球状が望ましく、水不溶性高分
子及び可塑剤を含有する皮膜層の重量は、核粒子に水溶
性薬物層を被覆した造粒物と水溶性賦形剤層を合わせた
重量に対して20〜50％、更には25〜40％がより望まし
く、水不溶性高分子及び可塑剤を含有する皮膜層におい
ては、水溶性高分子を含まない皮膜層と水溶性高分子を
含有する皮膜層の２層以上からなることが望ましく、更
には水溶性高分子を含まない皮膜層の外側に水溶性高分
子を含有する皮膜層を有することがより望ましい。本発
明の徐放性マイクロペレットにおいては、前記所定の範
囲内で任意に皮膜層の割合を変動させる、又は異なる皮
膜層の割合のものを混合することによって、容易に各種
水溶性薬物や患者に合わせた放出制御パターンを適宜選
択することが可能であり、おおよそ０次放出の制御パタ
ーンを得ることもできる。この場合、水不溶性高分子及
び可塑剤を含有する皮膜層の割合、特に、水不溶性高分
子及び可塑剤を含有して水溶性高分子を含まない皮膜層
の割合を増加させることにより、薬物の放出はより制御
される。
レットは、平均粒子径が 300μm 以下、より望ましくは
150〜300 μm であり、常用されている転動造粒装置又
は流動層・コーティング装置などを用いて、レイアリン
グやコーティングによって製造可能であり、形状は特に
限定されないが粒状乃至球状が望ましく、水不溶性高分
子及び可塑剤を含有する皮膜層の重量は、核粒子に水溶
性薬物層を被覆した造粒物と水溶性賦形剤層を合わせた
重量に対して20〜50％、更には25〜40％がより望まし
く、水不溶性高分子及び可塑剤を含有する皮膜層におい
ては、水溶性高分子を含まない皮膜層と水溶性高分子を
含有する皮膜層の２層以上からなることが望ましく、更
には水溶性高分子を含まない皮膜層の外側に水溶性高分
子を含有する皮膜層を有することがより望ましい。本発
明の徐放性マイクロペレットにおいては、前記所定の範
囲内で任意に皮膜層の割合を変動させる、又は異なる皮
膜層の割合のものを混合することによって、容易に各種
水溶性薬物や患者に合わせた放出制御パターンを適宜選
択することが可能であり、おおよそ０次放出の制御パタ
ーンを得ることもできる。この場合、水不溶性高分子及
び可塑剤を含有する皮膜層の割合、特に、水不溶性高分
子及び可塑剤を含有して水溶性高分子を含まない皮膜層
の割合を増加させることにより、薬物の放出はより制御
される。
【００１３】本発明の対象とする水溶性薬物は、特に限
定されず、例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、交感神経作用
剤、中枢神経作用剤、強心剤、抗アレルギー剤、抗ヒス
タミン剤、抗高血圧剤、抗生物質剤、抗腫瘍剤、抗不整
脈剤、ビタミン剤又は気管支拡張剤などにおける水溶性
薬物が挙げられ、例えば、前記水溶性鎮痛剤のうち、特
にオピオイド系の鎮痛剤であるモルヒネ、コデイン、ヒ
ドロモルホン、メタドン、メペリジン、レボルフアノー
ル、ベチジン、チリジン、トラマドール、フェンタニ
ル、ブプレノルフィン、ピリトラミド、またはそれらの
誘導体、それらの薬学的に許容し得る塩又はそれらの混
合物が挙げられ、特に、水溶性鎮痛剤や通常製剤として
適用量を投与した場合に１日３回以上投与しなければな
らない場合があるものや就寝中の夜間においても投与し
なければならない場合が生じるもの、或いは血中半減期
が短いものに対して有用であり、その代表例として、モ
ルヒネ及びその誘導体又は薬学的に許容される塩が挙げ
られる。
定されず、例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、交感神経作用
剤、中枢神経作用剤、強心剤、抗アレルギー剤、抗ヒス
タミン剤、抗高血圧剤、抗生物質剤、抗腫瘍剤、抗不整
脈剤、ビタミン剤又は気管支拡張剤などにおける水溶性
薬物が挙げられ、例えば、前記水溶性鎮痛剤のうち、特
にオピオイド系の鎮痛剤であるモルヒネ、コデイン、ヒ
ドロモルホン、メタドン、メペリジン、レボルフアノー
ル、ベチジン、チリジン、トラマドール、フェンタニ
ル、ブプレノルフィン、ピリトラミド、またはそれらの
誘導体、それらの薬学的に許容し得る塩又はそれらの混
合物が挙げられ、特に、水溶性鎮痛剤や通常製剤として
適用量を投与した場合に１日３回以上投与しなければな
らない場合があるものや就寝中の夜間においても投与し
なければならない場合が生じるもの、或いは血中半減期
が短いものに対して有用であり、その代表例として、モ
ルヒネ及びその誘導体又は薬学的に許容される塩が挙げ
られる。
【００１４】本発明に用いられる核粒子は、粉末若しく
は結晶セルロース、デンプン及び糖など、通常のレイア
リングの際に核粒子として常用されるもので、所定のレ
イアリング乃至コーティングを行った後に、平均粒子径
300μm 以下の本発明の徐放性マイクロペレットが得ら
れるものであれば特に限定はされないが、平均粒子径10
0〜250 μm のものが望ましく、更に、平均粒子径 150
〜200 μm のものであり、その形状は粒状乃至球状のも
のがより望ましい。
は結晶セルロース、デンプン及び糖など、通常のレイア
リングの際に核粒子として常用されるもので、所定のレ
イアリング乃至コーティングを行った後に、平均粒子径
300μm 以下の本発明の徐放性マイクロペレットが得ら
れるものであれば特に限定はされないが、平均粒子径10
0〜250 μm のものが望ましく、更に、平均粒子径 150
〜200 μm のものであり、その形状は粒状乃至球状のも
のがより望ましい。
【００１５】水不溶性高分子としては、例えば、エチル
セルロース、ブチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースなどのセルロースエステル類、アクリル
酸／メタアクリル酸メチルなどの共重合体、エチルメタ
アクリレート／アミノアルキルメタアクリレートなどの
共重合体、それらの類似体、またはそれらの混合物など
が挙げられ、望ましくはセルロースエステル類で、更に
はエチルセルロースがより望ましく、可塑剤としては、
例えば、クエン酸トリエチル、トリブチルシトレート、
トリアセチン、ジエチルアセテート、フタレートエステ
ル又はヒマシ油などが挙げられ、水不溶性高分子に対す
る可塑剤の割合は重量比で10〜50％、より望ましくは15
〜35％である。また、水溶性高分子としては、例えば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、水溶
性多糖類などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースがより望ましい。
セルロース、ブチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースなどのセルロースエステル類、アクリル
酸／メタアクリル酸メチルなどの共重合体、エチルメタ
アクリレート／アミノアルキルメタアクリレートなどの
共重合体、それらの類似体、またはそれらの混合物など
が挙げられ、望ましくはセルロースエステル類で、更に
はエチルセルロースがより望ましく、可塑剤としては、
例えば、クエン酸トリエチル、トリブチルシトレート、
トリアセチン、ジエチルアセテート、フタレートエステ
ル又はヒマシ油などが挙げられ、水不溶性高分子に対す
る可塑剤の割合は重量比で10〜50％、より望ましくは15
〜35％である。また、水溶性高分子としては、例えば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、水溶
性多糖類などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースがより望ましい。
【００１６】賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D-
マンニトール、ソルビット、グルコース等の少糖類、デ
キストリン、デキストラン、プルラン等の多等類、トウ
モロコシデンプン、α−デンプン、カルボキシメチルデ
ンプン等のデンプン類、結晶セルロース、結晶セルロー
ス・カルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース等のセルロース類、合成ケイ酸アル
ミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等のケイ
酸類、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシ
ウム等の無機塩類、キサンタンガム、アラビアゴム等が
挙げられるが、水溶性賦形剤層に用いられる賦形剤とし
ては、乳糖、白糖、マンニトール、ソルビット、グルコ
ース等の少糖類、デキストリン等の水溶性多糖類、アラ
ビアゴム又はこれらの混合物等の水溶性賦形剤であり、
特に少糖類、更には乳糖がより望ましい。また、レイア
リング若しくはコーティングで水溶性賦形剤層を形成す
る場合に際しては、用いられる水又は水溶液などの溶媒
に対してほぼ飽和溶液若しくはそれ以上の濃度の溶液乃
至分散・懸濁液として用いることが望ましく、適宜、次
に述べる結合剤などの添加剤を常法の範囲内で含有する
ことができる。
マンニトール、ソルビット、グルコース等の少糖類、デ
キストリン、デキストラン、プルラン等の多等類、トウ
モロコシデンプン、α−デンプン、カルボキシメチルデ
ンプン等のデンプン類、結晶セルロース、結晶セルロー
ス・カルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース等のセルロース類、合成ケイ酸アル
ミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等のケイ
酸類、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシ
ウム等の無機塩類、キサンタンガム、アラビアゴム等が
挙げられるが、水溶性賦形剤層に用いられる賦形剤とし
ては、乳糖、白糖、マンニトール、ソルビット、グルコ
ース等の少糖類、デキストリン等の水溶性多糖類、アラ
ビアゴム又はこれらの混合物等の水溶性賦形剤であり、
特に少糖類、更には乳糖がより望ましい。また、レイア
リング若しくはコーティングで水溶性賦形剤層を形成す
る場合に際しては、用いられる水又は水溶液などの溶媒
に対してほぼ飽和溶液若しくはそれ以上の濃度の溶液乃
至分散・懸濁液として用いることが望ましく、適宜、次
に述べる結合剤などの添加剤を常法の範囲内で含有する
ことができる。
【００１７】結合剤としては、例えば、ポリビニルピロ
リドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース及びそれらの混合物などが挙げら
れ、安定剤の例としては、クエン酸、酒石酸、コハク
酸、フマル酸、マレイン酸又は亜硫酸水素ナトリウムな
どが挙げられ、滑沢剤の例としては、軽質無水ケイ酸、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウ
ム、酸化チタンなどが挙げられ、これらを常法により適
宜、添加、使用することができる。
リドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース及びそれらの混合物などが挙げら
れ、安定剤の例としては、クエン酸、酒石酸、コハク
酸、フマル酸、マレイン酸又は亜硫酸水素ナトリウムな
どが挙げられ、滑沢剤の例としては、軽質無水ケイ酸、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウ
ム、酸化チタンなどが挙げられ、これらを常法により適
宜、添加、使用することができる。
【００１８】本発明の徐放性マイクロペレットは、有機
溶媒を用いず、水又は水溶液を溶媒として用いたレイア
リング及びコーティングによって製造することができ、
適宜、製剤分野で許容される賦形剤、甘味剤、嬌味剤、
結合剤、崩壊剤、分散剤、香料、着色料、安定化剤、滑
沢剤などを加えて、常用される手法に従って、細粒剤、
散剤又はドライシップ剤などの医薬組成物とすることが
可能であり、更に、本発明の徐放性マイクロペレット又
はその医薬組成物を充填した硬カプセル剤、分包剤等と
することもできる。
溶媒を用いず、水又は水溶液を溶媒として用いたレイア
リング及びコーティングによって製造することができ、
適宜、製剤分野で許容される賦形剤、甘味剤、嬌味剤、
結合剤、崩壊剤、分散剤、香料、着色料、安定化剤、滑
沢剤などを加えて、常用される手法に従って、細粒剤、
散剤又はドライシップ剤などの医薬組成物とすることが
可能であり、更に、本発明の徐放性マイクロペレット又
はその医薬組成物を充填した硬カプセル剤、分包剤等と
することもできる。
【００１９】
【発明の実施の形態】以下に実施例を挙げて本発明をよ
り詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施
例に限定されるものではない。
り詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施
例に限定されるものではない。
【００２０】
【実施例１】テフロン（登録商標）加工した転動流動造
粒・コーティング装置を用いて、必要に応じて静電気防
止処置を施しながら、給気風量20〜40m3/hr 、給気温度
77〜83℃、排気温度34〜37℃、ローター毎分 240〜280
回転、スプレー速度 4〜8 ｇ/min、スプレーエアー圧力
1.8〜2.0kg/cm2 、スプレーエアー量25〜30L/min 、サ
イドエアー量60〜70L/min 、乾燥時の排気温度45℃の条
件下で、平均粒子径 200μm 以下の結晶セルロース (粒
状) 660ｇに、硫酸モルヒネ 330ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース60ｇ、クエン酸 8.3ｇ及び亜硫酸水素ナト
リウム 0.7ｇを水に溶かした液をスプレー乾燥して、硫
酸モルヒネを含有する層で被覆した造粒物を得て、次い
で、該造粒物に、乳糖84ｇ及びヒドロキシプロピルセル
ロース 7ｇを水に分散、懸濁した溶液をスプレー乾燥し
て、乳糖層で該造粒物を被覆した。
粒・コーティング装置を用いて、必要に応じて静電気防
止処置を施しながら、給気風量20〜40m3/hr 、給気温度
77〜83℃、排気温度34〜37℃、ローター毎分 240〜280
回転、スプレー速度 4〜8 ｇ/min、スプレーエアー圧力
1.8〜2.0kg/cm2 、スプレーエアー量25〜30L/min 、サ
イドエアー量60〜70L/min 、乾燥時の排気温度45℃の条
件下で、平均粒子径 200μm 以下の結晶セルロース (粒
状) 660ｇに、硫酸モルヒネ 330ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース60ｇ、クエン酸 8.3ｇ及び亜硫酸水素ナト
リウム 0.7ｇを水に溶かした液をスプレー乾燥して、硫
酸モルヒネを含有する層で被覆した造粒物を得て、次い
で、該造粒物に、乳糖84ｇ及びヒドロキシプロピルセル
ロース 7ｇを水に分散、懸濁した溶液をスプレー乾燥し
て、乳糖層で該造粒物を被覆した。
【００２１】
【実施例２】実施例１で得られた乳糖層で被覆された造
粒物を分取し、転動流動造粒・コーティング装置に用い
て、給気風量35〜55m3/hr 、給気温度77〜83℃、排気温
度36〜38℃、ローター毎分 250〜300 回転、スプレー速
度 5〜11ｇ/min、スプレーエアー圧力 1.8〜2.0kg/cm
2 、スプレーエアー量25〜30L/min 、サイドエアー量60
〜70L/min 、乾燥温度54〜56℃の条件下で、エチルセル
ロース 120ｇ及びクエン酸トリエチル40ｇを水に分散、
懸濁した液を、乳糖層で被覆された造粒物重量に対して
固形物重量で10％となるようにスプレーコーティング
し、乾燥した後、更に、エチルセルロース 115ｇ、クエ
ン酸トリエチル28ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセル
ロース 7ｇを水に分散、懸濁した液を、乳糖層で被覆さ
れた造粒物重量に対して固形物重量で15％となるように
スプレーコーティングし、乾燥して、平均粒子径 300μ
m 以下の徐放性マイクロペレットを得た。
粒物を分取し、転動流動造粒・コーティング装置に用い
て、給気風量35〜55m3/hr 、給気温度77〜83℃、排気温
度36〜38℃、ローター毎分 250〜300 回転、スプレー速
度 5〜11ｇ/min、スプレーエアー圧力 1.8〜2.0kg/cm
2 、スプレーエアー量25〜30L/min 、サイドエアー量60
〜70L/min 、乾燥温度54〜56℃の条件下で、エチルセル
ロース 120ｇ及びクエン酸トリエチル40ｇを水に分散、
懸濁した液を、乳糖層で被覆された造粒物重量に対して
固形物重量で10％となるようにスプレーコーティング
し、乾燥した後、更に、エチルセルロース 115ｇ、クエ
ン酸トリエチル28ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセル
ロース 7ｇを水に分散、懸濁した液を、乳糖層で被覆さ
れた造粒物重量に対して固形物重量で15％となるように
スプレーコーティングし、乾燥して、平均粒子径 300μ
m 以下の徐放性マイクロペレットを得た。
【００２２】
【実施例３】実施例１で得られた乳糖層で被覆された造
粒物を別に分取し、転動流動造粒・コーティング装置を
実施例２と同様の条件下に用いて、エチルセルロース 1
20ｇ及びクエン酸トリエチル30ｇを水に分散、懸濁した
液を、乳糖層で被覆された造粒物重量に対して固形物重
量で25％となるようにスプレーコーティングし、乾燥し
た後、更に、エチルセルロース 115ｇ、クエン酸トリエ
チル28ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース 7ｇ
を水に分散、懸濁した液を、乳糖層で被覆された造粒物
重量に対して固形物重量で10％となるようにスプレーコ
ーティングし、乾燥して、平均粒子径 300μm 以下の徐
放性マイクロペレットを得た。
粒物を別に分取し、転動流動造粒・コーティング装置を
実施例２と同様の条件下に用いて、エチルセルロース 1
20ｇ及びクエン酸トリエチル30ｇを水に分散、懸濁した
液を、乳糖層で被覆された造粒物重量に対して固形物重
量で25％となるようにスプレーコーティングし、乾燥し
た後、更に、エチルセルロース 115ｇ、クエン酸トリエ
チル28ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース 7ｇ
を水に分散、懸濁した液を、乳糖層で被覆された造粒物
重量に対して固形物重量で10％となるようにスプレーコ
ーティングし、乾燥して、平均粒子径 300μm 以下の徐
放性マイクロペレットを得た。
【００２３】
【実施例４】実施例２及び実施例３で得た徐放性マイク
ロペレットを等量ずつ混合し、得られた混合物 135ｇ
（硫酸モルヒネとして約30ｇ含有）と、乳糖 832ｇ、D-
マンニトール 240ｇ、白糖 120ｇ、結晶セルロース・カ
ルメロースナトリウム 120ｇ、キサンタンガム 8ｇ及び
ラウリル硫酸ナトリウム 8ｇを転動流動造粒・コーティ
ング装置に入れ、給気風量40〜50m3/hr 、給気温度80
℃、排気温度34〜37℃、ローター毎分 240〜280 回転、
スプレー速度 4〜8 ｇ/min、スプレーエアー圧力 1.8〜
2.0kg/cm2 、スプレーエアー量20〜30L/min 、乾燥時の
排気温度45℃の条件下で、アスパラテーム 5ｇ、塩化ナ
トリウム 2ｇ及びクエン酸 3ｇを含有する水溶液と、ポ
リビニルピドリドン(K30) 24ｇを含有する水溶液を用い
て、スプレー造粒し、乾燥した後、軽質無水ケイ酸 3ｇ
を加えて篩を通して整粒し、硫酸モルヒネの 2％細粒
(ドライシロップ) を得た。
ロペレットを等量ずつ混合し、得られた混合物 135ｇ
（硫酸モルヒネとして約30ｇ含有）と、乳糖 832ｇ、D-
マンニトール 240ｇ、白糖 120ｇ、結晶セルロース・カ
ルメロースナトリウム 120ｇ、キサンタンガム 8ｇ及び
ラウリル硫酸ナトリウム 8ｇを転動流動造粒・コーティ
ング装置に入れ、給気風量40〜50m3/hr 、給気温度80
℃、排気温度34〜37℃、ローター毎分 240〜280 回転、
スプレー速度 4〜8 ｇ/min、スプレーエアー圧力 1.8〜
2.0kg/cm2 、スプレーエアー量20〜30L/min 、乾燥時の
排気温度45℃の条件下で、アスパラテーム 5ｇ、塩化ナ
トリウム 2ｇ及びクエン酸 3ｇを含有する水溶液と、ポ
リビニルピドリドン(K30) 24ｇを含有する水溶液を用い
て、スプレー造粒し、乾燥した後、軽質無水ケイ酸 3ｇ
を加えて篩を通して整粒し、硫酸モルヒネの 2％細粒
(ドライシロップ) を得た。
【００２４】
【実施例５】実施例２及び実施例３で得た徐放性マイク
ロペレットを等量ずつ混合し、得られた混合物 405ｇ
（硫酸モルヒネとして約90ｇ含有）と、乳糖 640ｇ、D-
マンニトール 200ｇ、白糖 100ｇ、結晶セルロース・カ
ルメロースナトリウム 100ｇ、キサンタンガム10ｇ及び
ラウリル硫酸ナトリウム 6ｇを、転動流動造粒・コーテ
ィング装置に入れ、実施例４と同様の条件下で、塩化ナ
トリウム 2ｇ及びクエン酸4ｇを含有する水溶液と、ポ
リビニルピドリドン(K30) 30ｇを含有する水溶液を用い
て、スプレー造粒し、乾燥した後、軽質無水ケイ酸 3ｇ
を加えて篩を通して整粒し、硫酸モルヒネの 6％細粒
(ドライシロップ) を得て、分包充填機を用いて１包0.5
gの分包品とした（１包0.5g中、硫酸モルヒネ30mg含有)
。
ロペレットを等量ずつ混合し、得られた混合物 405ｇ
（硫酸モルヒネとして約90ｇ含有）と、乳糖 640ｇ、D-
マンニトール 200ｇ、白糖 100ｇ、結晶セルロース・カ
ルメロースナトリウム 100ｇ、キサンタンガム10ｇ及び
ラウリル硫酸ナトリウム 6ｇを、転動流動造粒・コーテ
ィング装置に入れ、実施例４と同様の条件下で、塩化ナ
トリウム 2ｇ及びクエン酸4ｇを含有する水溶液と、ポ
リビニルピドリドン(K30) 30ｇを含有する水溶液を用い
て、スプレー造粒し、乾燥した後、軽質無水ケイ酸 3ｇ
を加えて篩を通して整粒し、硫酸モルヒネの 6％細粒
(ドライシロップ) を得て、分包充填機を用いて１包0.5
gの分包品とした（１包0.5g中、硫酸モルヒネ30mg含有)
。
【００２５】
【実施例６】実施例２及び実施例３で得られた徐放性マ
イクロペレットの各々について、日本薬局方、一般試験
法、溶出試験法第２法を準用して、水を試験液とし、パ
ドル毎分 100回転とした場合のモルヒネの溶出率を求め
た。溶出パターンを図１に示す。
イクロペレットの各々について、日本薬局方、一般試験
法、溶出試験法第２法を準用して、水を試験液とし、パ
ドル毎分 100回転とした場合のモルヒネの溶出率を求め
た。溶出パターンを図１に示す。
【００２６】
【実施例７】実施例４で得られた細粒（ドライシロッ
プ）を用い、日本薬局方、一般試験法、溶出試験法第２
法を準用し、水を試験液として、パドル毎分50、 100及
び 200回転とした場合の各々のモルヒネの溶出率を求め
た。溶出パターンを図２に示す。
プ）を用い、日本薬局方、一般試験法、溶出試験法第２
法を準用し、水を試験液として、パドル毎分50、 100及
び 200回転とした場合の各々のモルヒネの溶出率を求め
た。溶出パターンを図２に示す。
【００２７】
【実施例８】実施例５で得られた細粒（ドライシロッ
プ）を用い、日本薬局方、一般試験法、溶出試験法第２
法を準用して、パドル毎分50回転として、ｐＨ 1.2、ｐ
Ｈ 4.0、ｐＨ 6.8及び水を試験液とした場合の各々のモ
ルヒネの溶出率を求めた。溶出パターンを図３に示す。
プ）を用い、日本薬局方、一般試験法、溶出試験法第２
法を準用して、パドル毎分50回転として、ｐＨ 1.2、ｐ
Ｈ 4.0、ｐＨ 6.8及び水を試験液とした場合の各々のモ
ルヒネの溶出率を求めた。溶出パターンを図３に示す。
【００２８】
【発明の効果】本発明の平均粒子径 300μm 以下の徐放
性マイクロペレット及びその徐放性マイクロペレットを
含有する医薬組成物は、ｐＨなどの影響を受けず、安定
した放出制御作用を有し、そのまま或いは必要に応じて
服用時に適量の水や水溶液等を加えて、懸濁、ペースト
状或いはシロップ状とすることによって、小児、老人若
しくは嚥下機能が低下した患者に対しても経口投与や経
管投与を容易又は可能とするものであり、徐放性を有す
る基本単位が小さい粒子であり、所定の範囲内で任意に
皮膜層の割合を変動させる又は異なる皮膜層の割合のも
のを混合可能であることから、感受性の差や耐性または
疾病の進行などにより必要量が変動する場合にも薬物の
投与量並びに制御パターン調節することができるもので
あって、患者のコンプライアンスやＱＯＬを改善するも
のとして適している。また、水又は水溶液を溶媒として
使用するレイアリングやコーティングによって製造する
ことができる徐放性マイクロペレットであるため、有機
溶媒による場合の残留性、引火性、排ガス等の安全性や
環境への問題なども生じない。
性マイクロペレット及びその徐放性マイクロペレットを
含有する医薬組成物は、ｐＨなどの影響を受けず、安定
した放出制御作用を有し、そのまま或いは必要に応じて
服用時に適量の水や水溶液等を加えて、懸濁、ペースト
状或いはシロップ状とすることによって、小児、老人若
しくは嚥下機能が低下した患者に対しても経口投与や経
管投与を容易又は可能とするものであり、徐放性を有す
る基本単位が小さい粒子であり、所定の範囲内で任意に
皮膜層の割合を変動させる又は異なる皮膜層の割合のも
のを混合可能であることから、感受性の差や耐性または
疾病の進行などにより必要量が変動する場合にも薬物の
投与量並びに制御パターン調節することができるもので
あって、患者のコンプライアンスやＱＯＬを改善するも
のとして適している。また、水又は水溶液を溶媒として
使用するレイアリングやコーティングによって製造する
ことができる徐放性マイクロペレットであるため、有機
溶媒による場合の残留性、引火性、排ガス等の安全性や
環境への問題なども生じない。
【図１】図１は、実施例２及び実施例３で得られた徐放
性マイクロペレットからのモルヒネの溶出パターンをあ
らわす図である。
性マイクロペレットからのモルヒネの溶出パターンをあ
らわす図である。
【図２】図２は、実施例４で得られた細粒からのモルヒ
ネの溶出パターンをあらわす図である。
ネの溶出パターンをあらわす図である。
【図３】図３は、実施例５で得られた細粒からのモルヒ
ネの溶出パターンをあらわす図である。
ネの溶出パターンをあらわす図である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 細野 哲矢
大阪府松原市西大塚１丁目３番40号 藤本
製薬株式会社内
Ｆターム(参考） 4C076 AA63 AA64 AA67 BB01 BB04
CC50 DD24 DD43 DD67 EE31
EE32 FF31
4C086 AA01 CB23 MA03 MA05 MA38
MA52 NA12 ZA08
Claims (9)
- 【請求項１】核粒子に、水溶性薬物を含有する層を被覆
して造粒物となし、該造粒物に水不溶性高分子及び可塑
剤を含有する皮膜層を形成してなる徐放性マイクロペレ
ットにおいて、水溶性薬物含有層と皮膜層との間に水溶
性賦形剤層を有し、マイクロペレットの平均粒子径が 3
00μm 以下であることを特徴とする徐放性マイクロペレ
ット。 - 【請求項２】皮膜層の重量が、造粒物と水溶性賦形剤層
を合わせた重量の20〜50％、望ましくは25〜40％である
請求項１記載の徐放性マイクロペレット。 - 【請求項３】皮膜層が、水溶性高分子を含まない皮膜層
と水溶性高分子を含有する皮膜層を含有する２層以上の
皮膜層からなる請求項１記載の徐放性マイクロペレッ
ト。 - 【請求項４】水溶性薬物が水溶性鎮痛剤で、水不溶性高
分子がエチルセルロースである請求項１記載の徐放性マ
イクロペレット。 - 【請求項５】水溶性鎮痛剤がオピオイド鎮痛剤である請
求項４記載の徐放性マイクロペレット。 - 【請求項６】オピオイド鎮痛剤が、モルヒネ又はその薬
学的に許容される塩である請求項５記載の徐放性マイク
ロペレット。 - 【請求項７】水又は水溶液を溶媒としたレイアリング若
しくはコーティングにより、水溶性薬物を含有する層、
水溶性賦形剤層及び水不溶性高分子及び可塑剤を含有す
る皮膜層を形成することができる請求項１〜６のいずれ
かに記載の徐放性マイクロペレット。 - 【請求項８】請求項７に記載された徐放性マイクロペレ
ットを含有する医薬組成物。 - 【請求項９】医薬組成物が、細粒剤、散剤又はドライシ
ロップ剤のいずれかである請求項８記載の医薬組成物。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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