RU2445092C2 - Композиция, содержащая средство против деменции - Google Patents
Композиция, содержащая средство против деменции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2445092C2 RU2445092C2 RU2007139712/15A RU2007139712A RU2445092C2 RU 2445092 C2 RU2445092 C2 RU 2445092C2 RU 2007139712/15 A RU2007139712/15 A RU 2007139712/15A RU 2007139712 A RU2007139712 A RU 2007139712A RU 2445092 C2 RU2445092 C2 RU 2445092C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dissolution
- composition
- dementia
- release
- granules
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 196
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 title abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 103
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 47
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 38
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 113
- 229940005524 anti-dementia drug Drugs 0.000 claims description 86
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 81
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 81
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 claims description 65
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 36
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 36
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 claims description 9
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims description 8
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 3
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 131
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 229960000967 memantine hydrochloride Drugs 0.000 description 101
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 95
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 79
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 69
- 229940125682 antidementia agent Drugs 0.000 description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 description 52
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 230000006870 function Effects 0.000 description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 35
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 21
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 21
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 15
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 14
- -1 guperzin A) Natural products 0.000 description 14
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 13
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 10
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 10
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 10
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 9
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 6
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 5
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 5
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 4
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 4
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWEHWZPCDBRUNO-WLHGVMLRSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-8-yl)propan-1-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=C2CCCCNC2=CC=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 CWEHWZPCDBRUNO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002205 anti-dementic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 3
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WLPQCHKXJRHZRI-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxybenzoyl) 2-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1O WLPQCHKXJRHZRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- RLUCYBFCLXANSO-BTJKTKAUSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 RLUCYBFCLXANSO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 2-methoxyethylmercury(1+);acetate Chemical compound COCC[Hg]OC(C)=O AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M CDP-choline(1-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000009429 Ginkgo biloba extract Substances 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 1
- 239000006173 Good's buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N Huperzine Natural products C1([C@H]2[C@H](O)C(=O)N[C@H]2[C@@H](O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-heptylcarbamate Chemical compound C12=CC(OC(=O)NCCCCCCC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- JXBPSENIJJPTCI-UHFFFAOYSA-N ethyl cyanate Chemical class CCOC#N JXBPSENIJJPTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 1
- 229960002024 galantamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000000359 muscarinic M1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- NGHTXZCKLWZPGK-UHFFFAOYSA-N nefiracetam Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1C(=O)CCC1 NGHTXZCKLWZPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004663 nefiracetam Drugs 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N sodium methyl 2,2-dimethyl-4,6-dioxo-5-(N-prop-2-enoxy-C-propylcarbonimidoyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [Na+].C=CCON=C(CCC)[C-]1C(=O)CC(C)(C)C(C(=O)OC)C1=O DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004747 ubidecarenone Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Предложено лекарственное средство против деменции, содержащее донепезил или его фармацевтически приемлемую соль и мемантин или его фармацевтически приемлемую соль. Лекарственное средство содержит часть с длительным высвобождением, содержащую независимое от рН полимерное вещество и зависимое от рН полимерное вещество. Содержание зависимых от рН полимерных веществ в пересчете на 1 часть по массе независимых от рН полимерных веществ в каждой части с длительным высвобождением составляет в целом от 0,1 до 10 частей по массе. Изобретение обеспечивает композицию, содержащую 2 вида средств против деменции, в которой высвобождение средств является контролируемым, посредством чего достигается комбинированный эффект при лечении деменции. 8 з.п. ф-лы, 5 ил., 9 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей средство против деменции. Конкретнее, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции.
Уровень техники
В последние годы лечение по поводу деменции, такой как старческая деменция и деменция Альцгеймера, стала социальной проблемой, и разрабатывается множество терапевтических средств для лечения деменции. Среди них донепезил, который поставлялся в виде гидрохлорида в форме таблеток или гранул (торговое название арисепт, изготавливаемый Eisai Co., Ltd.), рассматривается как очень полезный в качестве лечебного средства, применяемого по поводу деменции типа Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести, ввиду наличия действия, ингибирующего ацетилхолинэстеразу. Кроме того, в качестве лечебного средства по поводу деменции типа Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени был разработан мемантин гидрохлорид, который проявляет антагонизм в отношении N-метил-D-аспартата (NMDA), и он поставлялся в виде покрытых пленкой таблеток и в жидкой форме (торговое название «аксура», изготавливаемый Merz Pharmaceuticals, торговое название «наменда», изготавливаемый Forest Pharmaceuticals, Inc.).
Недавно были проведены испытания с применением этих двух средств вместе. Сообщалось, что при использовании двойного слепого метода испытания, при дополнительном введении мемантина гидрохлорида или плацебо пациентам с деменцией типа Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени, которым уже вводили донепезил гидрохлорид, у группы, которой вводили и донепезил гидрохлорид, и мемантин гидрохлорид, познавательная способность и активность повседневной жизни улучшились, по сравнению с группой, получавшей плацебо (см. непатентный документ 1). Кроме того, была также раскрыта идея получения средства, содержащего ингибитор ацетилхолинэстеразы и антагонист рецепторов NMDA (см. патентный документ 1 и патентный документ 2).
Между тем у большинства пациентов с деменций типа Альцгеймера не только имеется сниженная познавательная способность, но также затруднение глотания, и поэтому необходимо уделять внимание тому, чтобы сами пациенты выполняли предписанное лечение, а также снижению нагрузки лиц, обеспечивающих лечение и уход за этими пациентами. Однако в случае способа лечения, при котором имеющиеся в продаже продукты применяются вместе, необходимо, например, вводить одну таблетку донепезила гидрохлорида 1 раз в день, и, кроме того, вводить одну таблетку мемантина гидрохлорида 2 раза в день; таким образом, частота введения и принимаемые количества являются высокими, и, следовательно, возникли проблемы в отношении соблюдения предписанной схемы лечения. Кроме того, в случае композиции, содержащей 2 или более видов лекарственных средств, эти средства имеют различную растворимость и величины рКа относительно друг друга. Таким образом, трудно одновременно контролировать высвобождение двух или более средств против деменции в одной лекарственной форме, и положение дел в настоящее время таково, что в общедоступной литературе не были раскрыты специфические способы контроля высвобождения для средств против деменции, и, кроме того, не было предположений относительно необходимости повышения соблюдения пациентами предписанной схемы лечения или методик получения средства, обеспечивающего комбинированный эффект двух или более лекарственных средств против деменции, применяемых вместе.
Патентный документ 1: Международный патент №03/101458
Патентный документ 2: Заявка на патент США №2004/0087658
Непатентный документ 1: Pierre N. Tariot et al., “Memantine Treatment in Patients with Moderate to Severe Alzheimer Disease Already Receiving Donepezil - a Randomized Controlled Trial”, JAMA, Vol.291, No.3, p.317-324.
Раскрытие изобретения
Проблемы, подлежащие решению посредством данного изобретения
Как описано выше, в случае проведения лечения, при котором, по меньшей мере, 2 вида лекарственных средств против деменции применяются вместе, существует потребность в композиции, которая оказывает хорошее терапевтическое действие на деменцию и которая также обеспечивает точное соблюдение пациентами предписанной схемы лечения. Конкретнее, существует потребность в композиции, содержащей, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции, в которой высвобождение средств против деменции является контролируемым, посредством чего можно успешно достичь комбинированного эффекта средств против деменции. Кроме того, существует потребность в разработке композиции, содержащей, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции, при применении которой снижается частота введения и принимаемое количество, и, следовательно, может улучшаться соблюдение пациентами предписанной схемы лечения.
Более того, с точки зрения производительности и затрат существует потребность в разработке композиции, которую можно легко изготовить и которая обеспечивает возможность регулирования высвобождения, по меньшей мере, двух видов лекарственных средств, что является задачей настоящего изобретения.
Кроме того, существует потребность в композиции, при применении которой профили концентрации донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида в крови эквивалентны друг другу, или в фармацевтическом препарате, в котором для каждого средства имеется эквивалентное соотношение между растворением в кислотном растворе и растворением в нейтральном растворе, так что на профиль концентрации лекарственного средства в крови не воздействует время опорожнения желудка.
Средства для решения проблемы
В связи с указанными выше обстоятельствами авторы провели интенсивные исследования в поисках композиции, которая содержит, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции и которая эффективна для лечения деменции, и, кроме того, может вводиться с низкой частотой, достигающей одного раза в день, и, следовательно, обеспечивает превосходное соблюдение пациентами предписанной схемы лечения. В результате авторы обнаружили, что желаемые задачи могут быть решены посредством следующей конструкции, достигнув таким образом осуществления настоящего изобретения.
Другими словами, настоящее изобретение предоставляет композицию, содержащую, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения указанная выше композиция содержит, по меньшей мере, одну часть с длительным высвобождением, содержащую, по меньшей мере, одно из средств против деменции. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения указанная выше композиция содержит, по меньшей мере, одну часть с быстрым высвобождением, содержащую, по меньшей мере, одно из средств против деменции. В более предпочтительном аспекте настоящего изобретения указанная выше композиция содержит, по меньшей мере, одну часть с длительным высвобождением, содержащую, по меньшей мере, одно из средств против деменции, и, по меньшей мере, одну часть с быстрым высвобождением, содержащую, по меньшей мере, одно из средств против деменции.
Настоящее изобретение предоставляет композицию, содержащую, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции, в которой средства против деменции включают комбинацию ингибитора холинэстеразы и соединения, имеющего механизм действия, отличный от механизма действия ингибитора холинэстеразы. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется композиция, в которой средства против деменции включают, по меньшей мере, один ингибитор холинэстеразы и, по меньшей мере, один антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата. В более предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется композиция, в которой средства против деменции включают донепезил или его фармацевтически приемлемую соль и мемантин или его фармацевтически приемлемую соль.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, в которой средство против деменции, содержащееся в части с длительным высвобождением, представляет собой мемантин гидрохлорид. В более предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, в которой средство против деменции, содержащееся в части с длительным высвобождением, представляет собой мемантин гидрохлорид, а средство против деменции, содержащееся в части с быстрым высвобождением, представляет собой донепезил гидрохлорид. В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, содержащая 2 вида частей с длительным высвобождением, в которой средство против деменции, содержащееся в одной части с длительным высвобождением, представляет собой мемантин гидрохлорид, а средство против деменции, содержащееся в другой части с длительным высвобождением, представляет собой донепезил гидрохлорид.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, в которой средство против деменции, содержащееся в части с длительным высвобождением, представляет собой донепезил гидрохлорид. В более предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, в которой средство против деменции, содержащееся в части с длительным высвобождением, представляет собой донепезил гидрохлорид, а средство против деменции, содержащееся в части с быстрым высвобождением, представляет собой мемантин гидрохлорид.
Настоящее изобретение предоставляет композицию, в которой часть с длительным высвобождением содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из полимерных веществ, независимых от рН и зависимых от рН. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения независимое от рН полимерное вещество включает нерастворимое в воде полимерное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения рН-зависимое полимерное вещество включает энтеросолюбильное полимерное вещество. В более предпочтительном аспекте настоящего изобретения независимое от рН полимерное вещество включает нерастворимое в воде полимерное вещество, а рН-зависимое полимерное вещество включает энтеросолюбильное полимерное вещество. В еще одном предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется описанная выше композиция, в которой часть с длительным высвобождением включает гранулы или формованный прессованием продукт.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставляется композиция, в которой растворение средств против деменции можно регулировать в соответствии с задачей изобретения. Например, в соответствии с настоящим изобретением предоставляется композиция, в которой можно регулировать растворение донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида. В частности, композицию по настоящему изобретению можно определить посредством профиля растворения или изменением процентной доли растворения в зависимости от времени растворения в тесте растворения in vitro, или величиной функции f2 или им подобными показателями. В этом случае для такой композиции, по меньшей мере, 2 вида средств могут высвобождаться из носителя, имеющего такую же композицию.
В соответствии с настоящим изобретением может быть предоставлена композиция, в которой двум видам средств против деменции придано свойство длительного высвобождения, при этом композиция определяется определенными профилями растворения в нейтральном растворе теста растворения. Она может быть получена так, что, по меньшей мере, 80% каждого, по меньшей мере, из двух видов средств против деменции высвобождается в определенное время растворения от 3 до 10 ч. В этом случае величины времени растворения средств против деменции можно сделать одинаковыми или отличающимися друг от друга.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой одно средство против деменции высвобождается на ранней стадии в кислотной области, а другое средство против деменции высвобождается на поздней стадии в нейтральной области. Например, может быть предоставлена композиция, в которой, по меньшей мере, 80% одного средства против деменции высвобождается в пределах времени растворения 3 ч, а, по меньшей мере, 80% другого средства против деменции высвобождается в определенное время растворения от 3 до 10 ч.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой каждый, по меньшей мере, из двух средств против деменции высвобождается на ранней стадии в кислотной области. Например, может быть предоставлена композиция, в которой процентная доля растворения каждого, по меньшей мере, из двух средств против деменции в кислотном растворе теста растворения составляет, по меньшей мере, 60% при времени растворения 1 ч.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой профили растворения, по меньшей мере, аналогичны или одинаковы у двух средств против деменции. Например, композицию можно определить соотношением процентных долей растворения для двух видов средств против деменции через определенное время растворения, в которое сравниваются процентные доли растворения, или величина функции f2.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой профиль растворения в кислотном растворе теста растворения и профиль растворения в нейтральном растворе теста растворения, по меньшей мере, двух видов средств против деменции являются почти аналогичными или эквивалентными. В этом случае аналогичность или эквивалентность профилей растворения можно определить отношением процентной доли растворения в кислотном растворе теста растворения к процентной доле растворения в нейтральном растворе теста растворения, или величиной функции f2.
Преимущественный эффект изобретения
При использовании композиции по настоящему изобретению можно не только достичь эффектов каждого, по меньшей мере, из двух видов средств против деменции, но, кроме того, может быть предоставлен новый способ лечения вследствие синергического эффекта этих средств против деменции. В частности, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, содержащая средства против деменции, в которой растворение можно регулировать в соответствии с симптомами и состоянием пациента и способом лечения. Кроме того, в соответствии с композицией по настоящему изобретению, может быть предоставлен лекарственный препарат, который обеспечивает превосходное соблюдение пациентами предписанной схемы лечения и имеет превосходное качество, и пациент, проявляющий симптомы деменции, может принимать его без тревоги; или который обеспечивает снижение груза ответственности, лежащего на проводящем лечение лице, которое обеспечивает введение лекарственного средства. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением можно легко обеспечить получение фармацевтического средства, соответствующего предназначенным целям, в отношении регуляции высвобождения средств против деменции без использования специального устройства для изготовления, и, кроме того, может быть предоставлен простой, удобный способ изготовления фармацевтической композиции, при котором средства против деменции стабилизированы.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой таблицу, показывающую количественные отношения смешивания компонентов для композиций в примерах соответствующих настоящему изобретению;
Фиг.2 иллюстрирует таблицы, показывающие результаты оценки теста растворения для примеров 1 и 2;
Фиг.3 иллюстрирует таблицы, показывающие результаты оценки теста растворения для примеров 5-8;
Фиг.4 иллюстрирует таблицу, показывающую величины функции f2 для профилей растворения двух видов средств против деменции; и
Фиг.5 иллюстрирует таблицу, показывающую величины функции f2 для профилей растворения в кислотном и нейтральном растворах теста растворения.
Лучший способ осуществления изобретения
Ниже следует описание вариантов осуществления настоящего изобретения. Однако следующие варианты осуществления являются просто иллюстративными для объяснения сущности настоящего изобретения, и они не предназначены для ограничения изобретения только этими вариантами осуществления. Настоящее изобретение может быть осуществлено различными путями, если при этом не происходит отклонение от сущности и объема изобретения.
Средства против деменции
Нет конкретных ограничений относительно средств против деменции, применяемых в настоящем изобретении, пока это средство можно применять в качестве лекарственного средства для борьбы с деменцией. Композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит, по меньшей мере, 2 вида таких средств против деменции. Примеры средств против деменции, которые можно применять в настоящем изобретении, включают без ограничения ингибиторы холинэстеразы, антагонисты NMDA рецепторов (например мемантин или ему подобные), усилители захвата холина (например, МКС-231 или ему подобные), усилители высвобождения соматостатина (например, FK960 или ему подобные), регуляторы нейропередачи (например, нефирацетам или ему подобные), агонисты мускариновых М1 рецепторов (например, талсаклидин или ему подобные), частичные обратные агонисты бензодиазепиновых рецепторов (например, S-8510 или ему подобные), и усилители высвобождения ацетилхолина/норадреналина (например, Т-588, Т-817МА или им подобные). Примеры ингибиторов холинэстеразы включают без ограничения такрин, ривастигмин, галантамин, донепезил, физостигмин, пиридостигмин, неостигмин, цитиколин, велнакрин, гуперзин (например, гуперзин А), метрифонат, гептастигмин, эдрофоний, фенсерин, толсерин, фенетилнорцимсерин, ганстигмин, эпастигмин, фумарат 3-[1-(фенилметил)пиперидин-4-ил]-1-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин-8-ил)-1-пропана (далее именуемый «ТАК-147»), малеат 5,7-дигидро-3-[2-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]этил]-6H-пиррол[4,5-f]-1,2-бензизоксазол-6-она (далее именуемый «СР118954»), Т-82, упреазин и их фармакологически приемлемые соли. Другие примеры средств против деменции включают без ограничения витамин Е, экстракт листьев гинкго, убидекаренон и фосфатидилсерин. Следует отметить, что каждое средство против деменции можно применять или в свободной форме, или в виде соли органической кислоты или соли неорганической кислоты, причем соль органической кислоты или соль неорганической кислоты являются предпочтительными, а соль неорганической кислоты является особенно предпочтительной.
Средства против деменции, предпочтительно применяемые в настоящем изобретении, представляют собой такрин, ривастигмин, галантамин, донепезил, мемантин, и их фармакологически приемлемые соли, а также ТАК-147 и СР118954. Особенно предпочтительными средствами против деменции являются такрин, ривастигмин гидротартрат, галантамин гидробромид, донепезил гидрохлорид (химическое название (±)-2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он моногидрохлорид), ТАК-147, СР118954 и мемантин гидрохлорид.
Нет определенных ограничений комбинации средств против деменции, которая может представлять собой комбинацию средств против деменции, имеющих одинаковый механизм действия, или комбинацию средств против деменции, имеющих механизмы действия, отличающиеся друг от друга. Примером является комбинация ингибитора холинэстеразы и соединения, имеющего механизм действия, отличный от механизма действия ингибитора холинэстеразы, причем комбинация ингибитора холинэстеразы и антагониста NMDA рецепторов является предпочтительной, а комбинация донепезила или его фармакологически приемлемой соли и мемантина или его фармакологически приемлемой соли является более предпочтительной. Комбинация донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида является особенно предпочтительной. Следует отметить, что композиция в соответствии с изобретением может также содержать терапевтические средства, отличные от средств против деменции.
Дозы лекарственных средств
Нет определенных ограничений дозы каждого из средств против деменции для применения в композиции по настоящему изобретению, но эта доза составляет, например, от 0,1 до 500 мг в день, предпочтительно, от 0,5 до 100 мг в день, предпочтительнее, от 1 до 50 мг в день.
В случае ингибитора ацетилхолинэстеразы доза предпочтительно составляет от 0,5 до 50 мг в день, предпочтительнее, составляет от 1 до 25 мг в день. Конкретными примерами являются от 5 до 50 мг в день для такрина или его фармакологически приемлемой соли, от 1 до 20 мг в день для донепезила или его фармакологически приемлемой соли, от 1 до 15 мг в день для ривастигмина или его фармакологически приемлемой соли, и от 2 до 25 мг в день для галантамина или его фармакологически приемлемой соли.
Более того, в случае антагониста NMDA рецепторов доза составляет от 0,1 до 500 мг в день, предпочтительно, от 0,5 до 100 мг в день, предпочтительнее, от 1 до 50 мг в день. Конкретный пример составляет от 1 до 40 мг в день для мемантина или его фармакологически приемлемой соли. Дозу средства против деменции можно разделить при введении композиции множество раз в день, но композиция предпочтительно вводится не более одного раза в день. Таким образом, композиция в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит, по меньшей мере, дневную дозу каждого, по меньшей мере, из двух видов средств против деменции.
Регулирование высвобождения
Композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает возможность легкого достижения контролируемого высвобождения из композиции, содержащей, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции; например, способ и форма введения, в которой проводится введение 1 раз в день или реже, чем это может быть реализовано. Термин «контролируемое высвобождение», используемый в настоящем изобретении, означает, что высвобождение средств из композиции контролируется в соответствии с задачей настоящего изобретения. При осуществлении такого контролируемого высвобождения в настоящем изобретении высвобождение, по меньшей мере, двух видов средств против деменции можно контролировать из одной композиции средства посредством или функции длительного высвобождения, или функции быстрого высвобождения, в отдельности или при помощи их комбинации. Термин «длительное высвобождение» не только указывает здесь на высвобождение средства против деменции более постепенно в течение времени, чем при быстром высвобождении, но также включает продолжительное высвобождение или пульсирующее высвобождение, при котором высвобождение средства начинается после определенного периода времени, и продолжительное высвобождение, при котором концентрация средства поддерживается в течение времени. Более того, при «быстром высвобождении» задачей является быстрое высвобождение средства после введения, например, для возможного высвобождения, по меньшей мере, 85% средства против деменции в пределах 1-3 ч после начала растворения при тесте растворения.
Для композиции в соответствии с настоящим изобретением нет определенных ограничений по комбинации видов и количеств средств против деменции или по типам контролируемого высвобождения. Например, в случае, когда имеются 2 средства против деменции, одно средство против деменции может быть изготовлено для быстрого высвобождения, а другое - для длительного высвобождения. То есть, 2 средства против деменции, которые ранее вводились с различной частотой, например, средство против деменции, ранее вводившееся 2 раза в день, и средство против деменции, ранее вводившееся 1 раз в день, могут объединяться в композицию или лекарственную форму, которая вводится 1 раз в день. Примером является композиция, содержащая, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции, полученных изготовлением эффективной дозы средства против деменции, которая обычно вводится 2 раза в день, такого как такрин, мемантин, галантамин или ривастигмин, имеющей длительное высвобождение, и, кроме того, добавлением донепезила, который обычно вводится 1 раз в день.
В качестве другого примера, одно средство против деменции может регулироваться для быстрого высвобождения и длительного высвобождения, в то время как другое может быть изготовлено для длительного высвобождения или быстрого высвобождения. Примером является композиция, в которой 10 мг мемантина гидрохлорида и 10 мг донепезила гидрохлорида изготовлены для быстрого высвобождения, а другие 10 мг мемантина гидрохлорида - для контролируемого высвобождения с тем, чтобы высвобождаться через 6-8 ч после введения.
В качестве еще одного примера, 2 средства против деменции, которые обычно применяются в различных схемах дозировки, могут быть оба изготовлены для длительного высвобождения, или оба изготовлены для быстрого высвобождения. В этом случае в способах изготовления средств против деменции для длительного высвобождения или быстрого высвобождения может быть реализован один и тот же тип регулирования высвобождения или различные его типы. Например, для одной композиции контроль может осуществляться так, что и 10 мг донепезила гидрохлорида, и 20 мг мемантина гидрохлорида высвобождаются постепенно через 6-12 ч после введения. Альтернативно, контроль высвобождения двух средств может осуществляться так, что донепезил гидрохлорид высвобождается через 6-12 ч после введения, а мемантин гидрохлорид подвержен пульсирующему высвобождению сразу после введения и через 6-8 ч после введения.
Еще один пример представляет собой композицию, в которой 2 средства против деменции оба контролируются для обеспечения быстрого высвобождения. Примером является композиция, содержащая 10 мг мемантина гидрохлорида и 10 мг донепезила гидрохлорида, причем композиция обеспечивает возможность достижения хороших эффектов против деменции после введения лишь 1 раз в день и при сниженной дозе средств, по сравнению с случаем применения вместе имеющегося в продаже препарата 10 мг мемантина гидрохлорида, вводимого 2 раза в день, и имеющегося в продаже препарата 10 мг донепезила гидрохлорида, вводимого 1 раз в день. Еще одним примером композиции в соответствии с настоящим изобретением является композиция, включающая часть с быстрым высвобождением, которая может представлять собой композицию, содержащую 10 мг мемантина гидрохлорида и 5 мг донепезила гидрохлорида, которая вводится 2 раза в день. Следует отметить, что в случае изготовления композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержащей мемантин гидрохлорид и донепезил гидрохлорид, нет определенных ограничений количеств мемантина гидрохлорида и донепезила гидрохлорида.
Имеются конкретные ограничения по каждому из средств против деменции, содержащемуся в композиции в соответствии с настоящим изобретением, но с точки зрения регулирования высвобождения эффективно лекарственное средство или его соль в виде основания, которое менее растворимо в щелочном водном растворе, чем в кислотном водном растворе, и у которого растворимость с изменением рН водного раствора изменяется около нейтрального рН. Кроме того, в соответствии с композицией по настоящему изобретению, регулирование высвобождения может осуществляться одновременно для средства против деменции, у которого изменение растворимости при изменение рН водного раствора около нейтрального рН относительно мало, и для средства против деменции, у которого это изменение относительно велико. Каждое средство против деменции, применяемое в настоящем изобретении, представляет собой, например, лекарственное средство в виде основания или его соль, для которого величина рКа основной функциональной группы средства против деменции составляет от 7 до 12, предпочтительно, от 7,5 до 11, предпочтительнее, от 8 до 10,5, наиболее предпочтительно, от 8,5 до 10,5. Например, донепезил гидрохлорид представляет собой лекарственное средство в виде основания с величиной рКа=8,90, а мемантин гидрохлорид представляет собой лекарственное средство в виде основания препарат с рКа=10,27.
Получение композиции
Композиция в соответствии с изобретением содержит, по меньшей мере, одну часть с длительным высвобождением для выполнения функции длительного высвобождения при регулировании высвобождения, по меньшей мере, двух видов средств против деменции. Композиция, кроме того, содержит, по меньшей мере, одну часть с быстрым высвобождением для выполнения функции быстрого высвобождения. Используемый здесь термин «содержащая, по меньшей мере, одну часть с быстрым высвобождением или с длительным высвобождением» означает, что в композиции может быть одна часть с быстрым высвобождением или часть с длительным высвобождением, или множество частей с быстрым высвобождением или частей с длительным высвобождением. Предпочтительна композиция, содержащая часть с длительным высвобождением, которая содержит, по меньшей мере, одно средство против деменции. Также предпочтительна композиция, содержащая часть с быстрым высвобождением, которая содержит, по меньшей мере, одно средство против деменции. Предпочтительнее композиция, содержащая часть с длительным высвобождением, которая содержит, по меньшей мере, одно средство против деменции, и часть с быстрым высвобождением, которая содержит, по меньшей мере, одно средство против деменции. Здесь, каждая часть с длительным высвобождением в настоящем изобретении имеет функцию длительного высвобождения, по меньшей мере, для одного из средств против деменции. В этом случае форма композиции может быть такой, что одна часть с длительным высвобождением составляет всю композицию, или может быть такой, что композиция в качестве части композиции имеет, по меньшей мере, одну часть с длительным высвобождением. Примеры первой из указанных композиций включают таблетки или гранулы, имеющие пленочное покрытие с длительным высвобождением, и препарат с длительным высвобождением матричного типа, имеющий воск или смолу в качестве материалы основы. Кроме того, примеры последней из указанных композиций включают таблетки, сформированные из смеси гранул с длительным высвобождением, составляющих часть с длительным высвобождением, и гранул с быстрым высвобождением, составляющих часть с быстрым высвобождением, капсульный препарат, полученный заполнением капсулы гранулами длительного высвобождения и гранулами быстрого высвобождения, и покрытые прессованием таблетки, в которых наружный слой, составляющий часть с быстрым высвобождением, сформирован на внутреннем ядре, составляющем часть с длительным высвобождением. Кроме того, композиция может быть такого типа, в котором таблетка, содержащая гранулы длительного высвобождения, составляющие часть с длительным высвобождением, кроме того, покрыта пленкой длительного высвобождения с тем, чтобы придать композиции в целом функцию длительного высвобождения. Однако нет ограничения указанными выше вариантами осуществления. Кроме того, нет конкретных ограничений по состоянию содержания каждого средства против деменции в композиции или в части с быстрым высвобождением или части с длительным высвобождением; средство против деменции может быть равномерно диспергировано в композиции, части с быстрым высвобождением, части с длительным высвобождением, или может содержаться только в одной части композиции, части с быстрым высвобождением или части с длительным высвобождением, или может содержаться так, что имеется градиент концентрации.
Определенные варианты осуществления композиции в соответствии с настоящим изобретением представлены ниже, но оно не ограничивается ими. Здесь представлены примеры различных типов композиции, которые можно вводить 1 раз в день и которые содержат, в качестве средств против деменции, донепезил гидрохлорид, который обычно вводится 1 раз в день, и мемантин гидрохлорид, который обычно вводится 2 раза в день.
Препарат матричного типа
Первый пример представляет собой препарат матричного типа. Водный раствор гидроксипропилцеллюлозы добавляют в смесь донепезила гидрохлорида (изготавливаемого Eisai Co. Ltd.), мемантина гидрохлорида (изготавливаемого Lachema s.r.o., Czech Republic), этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, изготавливаемого Dow Chemical Company, USA), Eudragit L100-55 (изготавливаемого Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany) и лактозы, и проводят влажное гранулирование, и затем полученные таким образом гранулы сушат нагреванием, используя центробежную сушилку, и затем просеивают для получения гранул желательного размера. После просеивания к полученным гранулам длительного высвобождения добавляют стеарат магния и проводит смешивание, и затем используют роторную таблетировочную машину для формирования таблетки, посредством чего можно получить таблетку, содержащую 10 мг донепезила гидрохлорида и 20 мг мемантина гидрохлорида. Альтернативно, можно также получить гранулы длительного высвобождения для каждого из мемантина гидрохлорида и донепезила гидрохлорида, затем добавить стеарилфумарат натрия и провести смешивание и затем использовать роторную таблетировочную машину для получения таблетки. В этом случае для каждого из типов гранул длительного высвобождения количество независимого от рН полимерного вещества или зависимого от рН полимерного вещества в соответствии с настоящим изобретением сможет варьироваться в соответствии с профилями высвобождения этих двух средств. В любом случае и донепезил гидрохлорид, и мемантин гидрохлорид могут быть изготовлены для длительного высвобождения, и, следовательно, такую таблетку можно применять в качестве таблеточной формы, вводимой 1 раз в день.
Препарат гелевого матричного типа
Второй пример представляет собой препарат гелеевого матричного типа. Донепезил гидрохлорид (изготавливаемый Eisai Co. Ltd.), мемантин гидрохлорид (изготавливаемый Lachema s.r.o., Czech Republic), и полиэтиленоксид (Polyox, изготавливаемый BF Goodrich), и гидроксипропилцеллюлозу, причем каждый из этих трех полимеров разбухает в воде, образуя гель в воде, смешивают вместе и проводят формовку прессованием, используя роторную таблетировочную машину, посредством чего можно получить формованный прессованием продукт в качестве части длительного высвобождения. Затем можно получить покрытую пленкой таблетку путем использования желтого красителя Opadry Yellow (Japan Colorcon) для дополнительного покрытия растворимым в воде пленочным покрытием (количество покрытия: 5 мг/таблетку), содержащим гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве его основного компонента. В соответствии с полученной таблеткой и донепезил гидрохлорид, и мемантин гидрохлорид могут быть изготовлены для длительного высвобождения, и, следовательно, такую таблетку можно применять в качестве таблеточной формы, вводимой 1 раз в день.
Многослойная таблетка
Третьим примером является таблетка, в которой множество слоев уложены друг на друга. Эти слои могут представлять собой комбинацию частей с длительным высвобождением и частей с быстрым высвобождением, имеющих различные функции в соответствии с целесообразностью, на основании профилей высвобождения средств против деменции. Примером является двухслойная таблетка, в которой первый слой, составляющий часть с быстрым высвобождением, содержит донепезил гидрохлорид, а второй слой, составляющий часть с длительным высвобождением, содержит мемантин гидрохлорид. В этом случае, Eudragit RS (изготавливаемый Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany) и Eudragit L100-55 (изготавливаемый Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany) содержатся во втором слое. Кроме того, функция длительного высвобождения может быть придана путем использования полиэтиленоксида и карбоксивинилового полимера (изготавливаемого BF Goodrich), как для средства гелевого матричного типа. Посредством такой конструкции высвобождение мемантина гидрохлорида из второго слоя может быть сделано длительным, в то же время делая быстрым высвобождение донепезила гидрохлорида из первого слоя. Кроме того, в такой двухслойной таблетке лекарственные средства в этих двух слоях могут быть замещены друг другом, т.е. так, что мемантин гидрохлорид высвобождается быстро из первого слоя, а донепезил гидрохлорид высвобождается длительным образом из второго слоя. Альтернативно, композиция может быть в форме, которую можно вводить 1 раз в день, в которой первый слой изготовлен в качестве части с длительным высвобождением, содержащей 10 мг донепезила гидрохлорида и 10 мг мемантина гидрохлорида, и второй слой изготовлен в качестве части с длительным высвобождением, из которой 10 мг мемантина гидрохлорида высвобождаются пульсирующим образом. Другим примером является композиция, которая представляет собой двухслойную таблетку, причем оба слоя изготовлены в качестве части с быстрым высвобождением, а донепезил гидрохлорид и мемантин гидрохлорид содержатся в соответствующих слоях. В этом случае эти 2 части с быстрым высвобождением могут иметь функцию быстрого высвобождения, аналогичную друг другу, или различные функции быстрого высвобождения, причем регулирование высвобождения производится свободно в соответствии с видами средств против деменции и т.д.
Таблетка, покрытая прессованием
Четвертый пример представляет собой покрытую прессованием таблетку, имеющую внутренний слой ядра и наружный слой, покрывающий внутренний слой ядра. Примеры представлены ниже: (1) Покрытая прессованием таблетка, содержащая донепезил гидрохлорид в наружном слое, который представляет собой часть с быстрым высвобождением, и мемантин гидрохлорид во внутреннем слое ядра, который представляет собой часть с длительным высвобождением. В этом случае внутренний слой ядра может содержать этилцеллюлозу (Ethocel 10FP, изготавливаемый Dow Chemical Company, USA) и Eudragit L100-55 (изготавливаемый Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany), так что высвобождение донопезила гидрохлорида из наружного слоя может быть сделано быстрым, а высвобождение мемантина гидрохлорида из внутреннего слоя ядра может быть сделано длительным. (2) Композиция, в которой и донопезил гидрохлорид, и мемантин гидрохлорид высвобождаются быстро из наружного слоя, содержащего оба эти средства, а затем после прошествия определенного периода времени мемантин гидрохлорид высвобождается пульсирующим образом из внутреннего слоя ядра. Для обеспечения пульсирующего высвобождения внутренний слой ядра может быть окружен слоем покрытия для пульсирующего высвобождения, или разрыхлитель может содержаться во внутреннем слое ядра. (3) Композиция, имеющая в качестве внутреннего слоя ядра двухслойную таблетку, включающую часть с быстрым высвобождением, из которой быстро высвобождается мемантин гидрохлорид, и часть с длительным высвобождением, из которой мемантин гидрохлорид высвобождается длительным образом, и наружный слой, содержащий донопезил гидрохлорид.
Препарат, содержащий множество гранул
Пятым примером является композиция, содержащая множество типов гранул. Каждый из типов гранул может быть изготовлен для обеспечения быстрого высвобождения, длительного высвобождения, пульсирующего высвобождения или им подобных, с тем, чтобы свободно установить желаемый профиль растворения. Например, (1) гранулы быстрого высвобождения, содержащие мемантин гидрохлорид, гранулы длительного высвобождения, содержащие донепезил гидрохлорид, и гранулы пульсирующего высвобождения, содержащие мемантин гидрохлорид, могут содержаться в композиции, посредством чего можно сделать, что после одного введения интервал между временем, когда концентрация мемантина гидрохлорида в плазме крови достигнет максимума, составит 8 ч или более, а донепезил гидрохлорид может высвобождаться постепенно после введения. Альтернативно, (2) форму препарата, которую можно вводить 1 раз в день, можно получить изготовлением гранул длительного высвобождения, для которых высвобождение начинается через 2 ч, 4 ч, 6 ч или 8 ч после введения, содержащих 5 мг мемантина гидрохлорида, и объединением их с гранулами, из которых 10 мг донепезила гидрохлорида высвобождаются длительным образом. Нет ограничения указанных выше профилей высвобождения. Кроме того, нет также ограничений по лекарственной форме препарата, который может представлять собой гранулированный препарат, полученный смешиванием различных типов гранул вместе, или, альтернативно, таблетку, полученную формовкой прессованием различных типов гранул, или капсульный препарат, полученный заполнением различных типов гранул в капсулу из НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозы), или им подобные.
Многослойные гранулы
Шестой пример представляет собой гранулы, в которых слои, содержащие средства против деменции, нанесены в виде множественных слоев на частицы ядра в виде шариков (Nonpareil) или им подобные. Пример гранул, в которых множество слоев, содержащих средства против деменции, нанесены в виде множественных слоев на шариковый субстрат Nonpareil 101 чередующимся покрытием жидкостью пленочного покрытия, содержащей мемантин гидрохлорид, и жидкостью пленочного покрытия, содержащей донепезил гидрохлорид. В этом случае высвобождение средств против деменции можно регулировать изменением концентрации средства против деменции в каждом слое. Альтернативно, могут быть сформированы гранулы длительного высвобождения, в которых тонкие слои, содержащие этилцеллюлозу и пластификатор, предоставлены между слоями, содержащими средства, и нанесен самый наружный слой. Альтернативно, функцию длительного высвобождения можно придать каждому из слоев, содержащих средства, смешиванием заранее средства против деменции с этилцеллюлозой, Eudragit RS или им подобными материалами. Следует отметить, что такие гранулы можно также получить использованием гранул, содержащих, по меньшей мере, одно средство против деменции, в качестве частиц ядра, вместо Nonpareil, и множественные покрывающие слои, содержащие то же средство против деменции на этих частицах ядра. Полученные гранулы можно использовать отдельно, или множество таких гранул можно комбинировать; гранулы можно использовать в качестве композиции в соответствии с настоящим изобретением, или в качестве гранулированного препарата как такового, или в качестве капсульного средства, заполненного в капсулы из НРМС.
Таблетка, покрытая пленкой
Седьмой пример представляет собой таблетку, покрытую пленкой. Мемантин гидрохлорид, донепезил гидрохлорид, кристаллическая целлюлоза, лактоза и кукурузный крахмал смешивают вместе, к ним добавляют водный раствор гидроксипропилцеллюлозы и проводят влажное гранулирование, а затем полученные таким образом гранулы сушат нагреванием, используя центробежную сушилку, а затем просеивают для получения гранул желаемого размера. После просеивания стеарат магния добавляют к полученным гранулам быстрого высвобождения и проводят смешивание, а затем используют роторную таблетировочную машину для формирования таблетки, посредством чего получают формованный прессованием продукт, который представляет собой часть с быстрым высвобождением, содержащую донепезил гидрохлорид и мемантин гидрохлорид. Затем можно получить таблетку, покрытую пленкой быстрого высвобождения, используя Opadry Yellow (Japan Colorcon) для дополнительного покрытия растворимым в воде пленочным покрытием, имеющим гидроксипропилметилцуеллюлозу в качестве основного его компонента. Альтернативно, вместо растворимого в воде пленочного покрытия покрытие может проводиться смесью растворимого в воде полимера, такого как этилцеллюлоза или Eudragit RS, и растворимого в воде полимера или пластификатора с тем, чтобы получить таблетку, покрытую пленкой длительного высвобождения. Кроме того, используя сформованный прессованием продукт, составляющий часть с быстрым высвобождением, в виде мини-таблеток, можно получить множество покрытых пленкой таблеток, имеющих различную толщину, или композиции пленки длительного высвобождения, а затем заполнить ими капсулы из НРМС.
Восьмым примером является композиция, в которой сформованный прессованием продукт взят как часть с быстрым высвобождением, а гранулы длительного высвобождения диспергированы в этом сформованном прессованием продукте. Примером является таблетка, полученная смешиванием вместе мемантина гидрохлорида и этилцеллюлозы и гранулированием для получения гранул длительного высвобождения, а затем смешиванием этих гранул длительного высвобождения с донепезилом гидрохлоридом, разбавителем и т.д., и формовкой прессованием этой смеси. Гранулы длительного высвобождения могут представлять собой гранулы, имеющие один профиль растворения, или гранулы, имеющие множество профилей растворения, как в пятом примере, или многослойные гранулы, как в седьмом примере. Кроме того, в качестве части с длительным высвобождением вместо гранул длительного высвобождения может содержаться липосома или микрокапсулы, содержащие средство против деменции.
Лекарственная форма
Нет определенных ограничений лекарственной формы композиции в соответствии с настоящим изобретением, которая может представлять собой любую лекарственную форму, включая таблетки, капсулы, гранулы, порошок, таблетки, быстро разрушающиеся в ротовой полости, мазь, раствор для инъекций, припарку, жидкость, препарат для введения через трубку, ингаляционный препарат, желе или им подобную. Лекарственная форма представляет собой предпочтительно лекарственную форму, подходящую для перорального введения, такую как таблетки, капсулы, гранулы, мелкие гранулы, таблетки, быстро разрушающиеся в ротовой полости, жидкость, препарат для введения через трубку или желе, причем особенно предпочтительны таблетки, капсулы, гранулы, мелкие гранулы или таблетки, быстро разрушающиеся в ротовой полости.
Добавки для регулирования высвобождения
Часть с длительным высвобождением в композиции в соответствии с настоящим изобретением содержит, по меньшей мере, одно независимое от рН полимерное вещество или зависимое от рН полимерное вещество для регулирования высвобождения средства против деменции, и, предпочтительно, содержит такое независимое от рН полимерное вещество и такое зависимое от рН полимерное вещество.
Независимые от рН полимерные вещества
Независимое от рН полимерное вещество, используемое в настоящем изобретении, представляет собой полимерное вещество, состояние заряда которого с трудом изменяется в условиях рН, в целом обнаруживаемых в желудочно-кишечном тракте, в частности от рН 1 до рН 8. Это означает, например, полимерное вещество, которое не имеет функциональных групп, таких как аминогруппы, или кислотные функциональные группы, такие как группы карбоновых кислот. Следует отметить, что в настоящем изобретении независимое от рН полимерное вещество может быть включено для придания композиции в соответствии с настоящим изобретением функции длительного высвобождения, но может также быть включено с другой целью. Кроме того, независимое от рН полимерное вещество, используемое в настоящем изобретении, может быть нерастворимым в воде, или может набухать в воде, или растворяться в воде для образования геля. Примеры нерастворимых в воде, независимых от рН полимерных веществ включают без ограничения простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы и сополимеры метакриловой кислоты и акриловой кислоты (торговое название Eudragit, изготавливаемые Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany). Примеры включают без ограничения простые алкиловые эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза (торговое название Ethocel, изготавливаемая Dow Chemical Company, USA), этилметилцеллюлоза, этилпропилцеллюлоза или изопропилцеллююлоза и бутилцеллюлоза, простые аралкиловые эфиры целлюлозы, такие как бензилцеллюлоза, простые цианоалкиловые эфиры целлюлозы, такие как цианоэтилцеллюлоза, сложные эфиры органических кислот целлюлозы, такие как ацетатбутират целлюлозы, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы или бутират целлюлозы, и ацетатпропионат целлюлозы, сополимеры этилацетата и метилметакрилата (торговое название Eudragit NE, изготавливаемые Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany), и сополимер аминоалкила и метакрилата RS (торговые названия Eudragit RL, Eudragit RS). Нет определенных ограничений среднего диаметра частиц нерастворимого в воде полимера, используемого в настоящем изобретении, но обычно, чем меньше этот средний диаметр частиц, тем легче работа, причем средний диаметр частиц составляет от 0,1 до 100 мкм, предпочтительнее, от 1 до 50 мкм, особенно предпочтительно, от 3 до 15 мкм, наиболее предпочтительно, от 5 до 15 мкм. Кроме того, примеры растворимых в воде или набухающих в воде независимых от рН полимерных веществ включают без ограничения полиэтиленоксид (торговое название Polyox, изготавливаемый Dow Chemical Company, молекулярная масса от 100000 до 7000000), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (торговое название L-HPC, изготавливаемую Shin-Etsu Chemical, Japan), гидроксипропилцеллюлозу (торговое название НРС, изготавливаемую Nippon Soda, Co., Ltd, Japan), гидроксипропилметилцеллюлозу (торговые названия Metolose 60SH, 65SH, 90SH, изготавливаемую Shin-Etsu Chemical, Japan) и метилцеллюлозу (торговое название Metolose SM, изготавливаемую Shin-Etsu Chemical, Japan).
Следует отметить, что в настоящем изобретении в композиции может содержаться одно независимое от рН полимерное вещество или может содержаться множество независимых от рН полимерных веществ. Независимое от рН полимерное вещество, используемое в настоящем изобретении, представляет собой предпочтительно полимерное вещество, нерастворимое в воде, предпочтительнее этилцеллюлозу, сополимер этилакрилата и метилметакрилата (торговое название Eudragit NE), или сополимер аминоалкила и метакрилата RS (торговое название Eudragit RL, Eudragit RS). Особенно предпочтительно, по меньшей мере, одно из веществ: этилцеллюлозы и сополимера аминоалкила и метакрилата RS. Наиболее предпочтительной является этилцеллюлоза. Нет конкретных ограничений количества независимого от рН полимерного вещества, содержащегося в композиции; это количество можно подобрать, как целесообразно, в соответствии с задачей, такой как контролируемое длительное высвобождение средства.
Зависимые от рН полимерные вещества
Зависимое от рН полимерное вещество, используемое в настоящем изобретении, представляет собой полимерное вещество, состояние заряда которого изменяется в условиях рН, в целом обнаруживаемых в желудочно-кишечном тракте, в частности от рН 1 до рН 8. Это означает, например, полимерное вещество, имеющее функциональные группы, состояние заряда которых изменяется в зависимости от рН, так что основные функциональные группы, такие как аминогруппы, или кислотные функциональные группы, такие как группы карбоновых кислот. Зависимые от рН функциональные группы зависимого от рН полимерного вещества представляют собой предпочтительно кислотные функциональные группы, причем зависимое от рН полимерное вещество наиболее предпочтительно имеет группы карбоновых кислот.
Зависимое от рН полимерное вещество, используемое в настоящем изобретении, может быть растворимым в воде, или может набухать в воде, или растворяться в воде для образования геля. Примеры зависимых от рН полимерных веществ, используемых в настоящем изобретении, включают без ограничения энтеросолюбильные полимерные вещества. Примеры энтеросолюбильных полимерных веществ включают без ограничения сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата (Eudragit L100, Eudragit S100, изготавливаемые Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany), сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата (Eudragit L100-55, Eudragit L30D-55, изготавливаемые Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-55, НР-50, изготавливаемый Shin-Etsu Chemical, Japan), ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (AQOAT, изготавливаемый Shin-Etsu Chemical, Japan), карбоксиметилэтилцеллюлозу (СМЕС, изготавливаемую Freund Corporation, Japan) и ацетатфталат целлюлозы. Примеры зависимых от рН полимерных веществ, которые набухают в воде, или растворяются в воде для образования геля, включают без ограничения альгиновую кислоту, пектин, карбоксивиниловый полимер и карбоксиметилцеллюлозу. В настоящем изобретении в композиции может содержаться одно зависимое от рН полимерное вещество или может содержаться множество зависимых от рН полимерных веществ. Зависимое от рН полимерное вещество, используемое в настоящем изобретении, представляет собой предпочтительно энтеросолюбильное полимерное вещество, предпочтительнее сополимер метакриловой кислоты и этилацетата, сополимер метакриловой кислоты и метакрилата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, особенно предпочтительно, сополимер метакриловой кислоты и этилацетата.
При использовании зависимого от рН полимерного вещества в процессе изготовления композиции в соответствии с настоящим изобретением можно использовать имеющийся в продаже продукт типа порошка или типа гранул, или типа суспензии, в котором зависимое от рН полимерное вещество было заранее диспергировано в растворителе, или такой имеющийся в продаже продукт можно использовать диспергированным в воде или в органическом растворителе. Чем меньше диаметр частиц зависимого от рН полимерного вещества, тем лучше функция, причем зависимое от рН полимерное вещество предпочтительно имеет вид порошка. В случае сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата примером является Eudragit L100-55. Нет конкретных ограничений среднего диаметра частиц зависимого от рН полимерного вещества, используемого в настоящем изобретении, но средний диаметр частиц предпочтительно составляет от 0,05 до 100 мкм, предпочтительнее, от 0,05 до 70 мкм, наиболее предпочтительно, от 0,05 до 50 мкм. Кроме того, нет конкретных ограничений количества зависимого от рН полимерного вещества, например, в случае энтеросолюбильного полимерного вещества, количество в целом составляет от 0,1 до 90 частей по массе, предпочтительно от 1 до 70 частей по массе, предпочтительнее, от 5 до 60 частей по массе, особенно предпочтительно, от 10 до 50 частей по массе на основании 100 частей по массе композиции.
Добавки
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут, кроме того, содержать любую из разнообразных добавок, таких как любые из разнообразных фармакологически приемлемых носителей, таких как разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества и разрыхлители, а также, по необходимости, консерванты, красители, подслащивающие вещества, пластификаторы, агенты пленочного покрытия и т.д. Примеры разбавителей включают без ограничения лактозу, маннит, двухосновный фосфат кальция, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкий салициловый ангидрид, синтетический силикат алюминия, алюминатметасиликат магния или им подобные. Примеры смазывающих веществ включают без ограничения стеарат магния, стеарат кальция, тальк, стеарилфумарат натрия или подобные. Примеры связующих веществ включают без ограничения гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон или им подобные. Примеры разрыхлителей включают без ограничения карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу или им подобные. Примеры консервантов включают без ограничения сложные эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дигидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту или им подобные. Предпочтительные красители включают без ограничения нерастворимые в воде озерные пигменты, натуральные пигменты (например, β-каротин, хлорофилл, красный оксид двухвалентного железа), желтый оксид двухвалентного железа, черный оксид двухвалентного железа или им подобные. Предпочтительные примеры подслащивающих веществ включают без ограничений сахарин натрия, дикалийглицирризинат, аспартам, посконник крапиволистный или им подобные. Примеры пластификаторов включают без ограничения сложные эфиры жирных кислот глицерина, триэтилцитрат, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или им подобные. Примеры агентов пленочного покрытия включают без ограничения гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или им подобные.
Способы изготовления
Для изготовления композиции в соответствии с настоящим изобретением, можно использовать один обычный способ или комбинацию обычных способов. Например, при изготовлении гранул, содержащих средство против деменции в качестве части с длительным высвобождением или части с быстрым высвобождением согласно настоящему изобретению, гранулирование представляет собой основную операцию, но ее можно комбинировать с другими операциями, такими как смешивание, сушка, просеивание и классификация. В качестве способа гранулирования используют, например, способ влажного гранулирования, при котором связующий агент и растворитель добавляют к порошку и проводят гранулирование; способ сухого гранулирования, при котором прессуется порошок и проводится гранулирование; способ гранулирования в расплаве, при котором добавляют связующий агент, который плавится при нагревании, и проводят нагревание и гранулирование; или можно использовать аналогичные способы. Кроме того, в соответствии со способом гранулирования можно использовать такой способ манипулирования, как способ гранулирования смешиванием с использованием планетарной мешалки, винтовой мешалки или им подобных, способ высокоскоростного гранулирования с использованием мешалки Henschel, мешалки Super или им подобных, способ экструзионного гранулирования с использованием цилиндрического гранулятора, роторного гранулятора, винтового экструзионного гранулятора, гранулятора типа шаровой мельницы или им подобных, способ гранулирования воздействием высокого сдвига, способ гранулирования в псевдоожиженном слое, способ компрессионного гранулирования, способ гранулирования раздавливанием или способ гранулирования распылением. После гранулирования можно проводить сушку с использованием сушилки, псевдоожиженного слоя или им подобных, разламывание и просеивание для получения с задачей использования гранул или мелких гранул. Кроме того, при получении композиции в соответствии с настоящим изобретением можно использовать грануляционный растворитель. Нет конкретных ограничений такого грануляционного растворителя, который может представлять собой воду или любые из разнообразных органических растворителей, например воду, низший спирт, такой как метанол или этанол, кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон, метиленхлорид или их смесь.
Способ изготовления гранул
Для гранул длительного высвобождения, содержащихся в композиции в соответствии с настоящим изобретением, по меньшей мере, одно средство против деменции и, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из независимых от рН полимерных веществ и зависимых от рН полимерных веществ, смешивают вместе, при необходимости добавляют разбавитель и связующий агент и проводят гранулирование для получения гранулированного материала. Полученный гранулированный материал сушат, используя центробежную сушилку, псевдоожиженный слой или им подобные, и просеивание проводят, используя мельницу или осциллятор, посредством чего можно получить гранулы длительного высвобождения. Альтернативно, в качестве способа изготовления гранул в настоящем изобретении можно добавить, по меньшей мере, одно средство против деменции, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из независимых от рН полимерных веществ, и зависимых от рН полимерных веществ, и при необходимости разбавитель и связующий агент, используя компактор, такой как роликовый компактор, или стержневую таблетировочную машину, и проводить прессование-формовку при одновременном смешивании, и затем проводить гранулирование измельчением до подходящего размера. Гранулированный материал, полученный с использованием такого гранулятора, можно использовать в качестве гранул или мелких гранул, в соответствии с настоящим изобретением, или можно дополнительно измельчать, используя мощную мельницу, роликовый гранулятор, роторную скоростную мельницу или им подобные, и просеивать для получения гранул длительного высвобождения. Следует отметить, что гранулы быстрого высвобождения можно также изготовить как гранулы длительного высвобождения.
Способ изготовления сформованного прессованием продукта
Сформованный прессованием продукт можно изготовить в виде содержащей средство против деменции части длительного высвобождения или части быстрого высвобождения, или в виде композиции в соответствии с настоящим изобретением с использованием обычного способа или комбинации обычных способов. Например, используют, по меньшей мере, одно средство против деменции, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из независимых от рН полимерных веществ, и зависимых от рН полимерных веществ, разбавитель, такой как маннит или лактоза, связующий агент, такой как поливинилпирролидон или кристаллическая целлюлоза, разрыхлитель, такой как кармеллоза натрия или кросповидон, и смазывающее вещество, такое как стеарат магния или тальк, и таблетирование проводят, используя обычный способ, посредством чего можно получить сформованный прессованием продукт. В этом случае таблетирование представляет собой основную операцию в способе изготовления сформованного прессованием продукта, но ее можно комбинировать с другими операциями, такими как смешивание, сушка, формирование сахарного покрытия и покрытие. Примеры способа таблетирования включают без ограничения прямую формовку прессованием, при которой, по меньшей мере, одно средство против деменции и фармакологически приемлемые добавки смешивают вместе и затем смесь подвергают прямой формовке прессованием в таблетки, используя таблетировочную машину, и прессование сухих гранул или прессование влажных гранул, при котором гранулы длительного высвобождения или гранулы быстрого высвобождения в соответствии с настоящим изобретением подвергают прессованию после добавления по необходимости смазывающего вещества или разрыхлителя. Нет конкретных ограничений по таблетировочной машине, используемой при формовке прессованием; например, можно использовать одиночно-штамповочную таблетировочную машину или таблетировочную машину с покрытием прессованием.
Способ покрытия
Препарат против деменции, содержащий гранулы длительного высвобождения или гранулы быстрого высвобождения, или сформованный прессованием продукт в соответствии с настоящим изобретением можно использовать непосредственно в форме гранул или таблетки в качестве композиции по настоящему изобретению, но его можно также подвергнуть дальнейшей переработке для изготовления композиции. Например, сформованный прессованием продукт или гранулы можно подвергнуть пленочному покрытию, используя материал пленочной основы, такой как этилцеллюлоза, казеин, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер L-метакриловой кислоты, ацетатфталат целлюлозы, шеллак или им подобные, или подвергнуть сахарному покрытию, используя жидкость сахарного покрытия, содержащую сахарозу, сахарный спирт, порошок гуммиарабика, тальк или им подобное вещество, продуцируя, таким образом, таблетки с пленочным покрытием или таблетки с сахарным покрытием. Предпочтительным растворителем при этой методики покрытия является очищенная вода, но можно также использовать органический растворитель, такой как спирт, кетон, простой эфир или хлорированный углеводород, или их смесь. Например, в качестве органического растворителя можно использовать этанол, ацетон, метиленхлорид или им подобные соединения. Кроме того, в качестве устройства для покрытия можно использовать устройство, обычно используемое в методиках покрытия для изготовления лекарственных препаратов, причем примеры включают устройство покрытия распылением, в котором покрытие проводится распылением покрывающей жидкости или ей подобного материала, и роторный гранулятор в псевдоожиженном слое для наслаивания.
Другие способы изготовления
В случае изготовления капсульных препаратов капсульные препараты можно изготовить заполнением твердых желатиновых капсул или капсул из НРМС описанными выше гранулами длительного высвобождения или гранулами быстрого высвобождения или мини-таблеток, используя автоматическую машину для заполнения капсул. Альтернативно, в случае препаратов для введения вливанием через трубку или сухого сиропа, который используется путем смешивания с водой или подобными веществами при приеме, описанные выше гранулы длительного высвобождения или гранулы быстрого высвобождения можно смешивать с загустителем или диспергирующим веществом с тем, чтобы диспергировать эти гранулы, причем затем из смеси изготавливают гранулы или таблетки. Кроме того, жидкость или желе можно получить, используя воду и вещества, выбранные из диспергирующих веществ, эмульгаторов, загустителей, консервантов, регуляторов рН, подслащивающих веществ, ароматизирующих веществ, отдушек и т.д. Однако в отношении других способов изготовления нет ограничений указанных выше веществ.
Тест растворения
При использовании композиции по настоящему изобретению можно регулировать высвобождение средств против деменции. Способ тестирования растворения, описанный в 14-ом издании Японской Фармакопеи и в Фармакопее США, или ему подобный, можно использовать для идентификации средства регулирования высвобождения средств против деменции, или для оценки состояния регулируемого высвобождения. Например, измерения можно проводить, используя первый способ тестирования растворения (способ вращающейся корзины), второй способ тестирования растворения (лопастной способ) или третий способ тестирования растворения (способ проточной ячейки) в Японской Фармакопее. Композицию с определенным профилем растворения в соответствии с настоящим изобретением можно получить, используя такой способ тестирования. Например, в соответствии с настоящим изобретением, можно получить композицию, в которой для каждого из средств против деменции, содержащегося в композиции, в тесте растворения, можно обеспечить растворение с небольшой зависимостью от рН, в течение ранней стадии растворения, а затем на поздней стадии растворения, причем количественное отношение уровня растворимости в кислотном растворе к уровню растворимости в нейтральном растворе уменьшается со временем по мере проведения теста растворения.
В качестве раствора теста растворения, предполагая характеристики желудочного сока или кишечного сока, можно использовать водный раствор с рН в диапазоне от 1 до 9. Например, можно использовать буфер, такой как фосфатный буфер (например, буфер, полученный из 50 мМ водного раствора фосфата натрия и хлористо-водородной кислоты), буфер G.L.Miller, буфер Arkins-Pantin или буфер Good, или 0,1н раствор хлористо-водородной кислоты, или им подобные. Уровень растворимости рассчитывают измерением концентрации средства через интервалы 15 мин, 30 мин, 1 ч или 2 ч. В отношении периода тестирования при тесте растворения измерение проводят до тех пор, пока уровень растворимости не достигнет, по меньшей мере, 85%, или в случае кислотного раствора теста растворения, в течение, по меньшей мере, 2 ч, или в случае нейтрального или основного раствора теста растворения, в течение, по меньшей мере, 24 ч.
Композиция контролируемого высвобождения
Композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции с возможностью регулирования растворения этих средств против деменции вместе или отдельно. Например, настоящее изобретение предоставляет композицию, в которой при проведении измерения с использованием второго способа тестирования растворения по Японской Фармакопее при скорости вращения лопастей 50 об/мин, по меньшей мере, одно средство против деменции, содержащееся в композиции, имеет уровень растворимости в 0,1н растворе хлористо-водородной кислоты, составляющий от 20 до 50% при времени растворения 1 ч, и составляющий от 85 до 100% при времени растворения 3 ч. Кроме того, композиция может быть такой, что в одинаковых условиях растворения, по меньшей мере, одно средство против деменции, содержащееся в композиции, имеет уровень растворимости в 0,1н водном растворе хлористо-водородной кислоты при рН1, составляющий от 5 до 20% при времени растворения 1 ч, и составляющий от 90 до 100% при времени растворения 8 ч. Путем комбинирования таких характеристик растворения можно, таким образом, изготовить такие средства против деменции, содержащиеся в композиции, которые являются средствами длительного высвобождения или быстрого высвобождения. Альтернативно, одно из средств против деменции может быть изготовлено в виде средства быстрого высвобождения, а остальные - в виде средств длительного высвобождения.
Профили растворения
В соответствии с настоящим изобретением, в качестве композиции, в которой 2 вида средств против деменции изготовлены для обеспечения длительного высвобождения, может представлять собой композицию, определенную профилями растворения в нейтральном (например, рН 6-8) растворе теста растворения. В частности, композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее уровень растворимости каждого из донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида в растворе для теста растворения с рН от 6 до 8 составляет менее чем 60% при времени растворения 1 ч, и не менее чем 80% при времени растворения 8 ч. Для задержки растворения этих средств уровень растворимости каждого из донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида составляет предпочтительно менее чем 50%, предпочтительнее, менее чем 40%, при времени растворения 1 ч.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, из которой донепезил гидрохлорид высвобождается на ранней стадии в кислотной области (например, рН от 1 до 3), а мемантин гидрохлорид высвобождается на поздней стадии в нейтральной области (например, рН от 6 до 8). Например, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее уровень растворимости донепезила гидрохлорида в растворе для теста растворения с рН от 1 до 2 составляет не менее чем 60% при времени растворения 1 ч, и не менее чем 80% при времени растворения 8 ч.
Для ускорения растворения донепезила гидрохлорида уровень растворимости донепезила гидрохлорида составляет предпочтительно не менее чем 80%, предпочтительнее, не менее чем 85%, при времени растворения 1 ч. Кроме того, для задержки растворения мемантина гидрохлорида уровень растворимости мемантина гидрохлорида составляет предпочтительно не менее чем 50%, предпочтительнее, не менее чем 40%, при времени растворения 1 ч.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой мемантин гидрохлорид высвобождается на ранней стадии в кислотной области, а донепезил гидрохлорид высвобождается на поздней стадии в нетральной области. Например, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее уровень растворимости мемантина гидрохлорида в растворе для теста растворения с рН от 1 до 2 составляет не менее чем 60% при времени растворения 1 ч, и не менее чем 80% при времени растворения 8 ч, а уровень растворимости донепезила гидрохлорида в растворе для теста растворения с рН от 6 до 8 составляет не менее чем 60% при времени растворения 1 ч, и не менее чем 80% при времени растворения 8 ч.
Для ускорения растворения мемантина гидрохлорида уровень растворимости мемантина гидрохлорида составляет не менее чем 80%, предпочтительнее, не менее чем 85%, при времени растворения 1 ч. Кроме того, для задержки растворения донепезила гидрохлорида уровень растворимости донепезила гидрохлорида составляет предпочтительно менее чем 50%, предпочтительнее, не менее чем 40%, при времени растворения 1 ч.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой и донепезил гидрохлорид, и мемантин гидрохлорид высвобождаются на ранней стадии в кислотной области. Например, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее уровень растворимости каждого из донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида в растворе для теста растворения с рН от 1 до 2 составляет не менее чем 60%. Предпочтительно, не менее чем 80%, предпочтительнее, не менее чем 85%, при времени растворения 1 ч.
Количественное отношение уровней растворимости
В соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой профили растворения донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида аналогичны друг другу или одинаковы друг с другом. Делая характеристики растворения одинаковыми, можно ожидать синергический эффект между двумя средствами. Например, может быть предоставлена композиция, в которой для уровней растворимости в том же растворе для теста растворения с использованием лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее количественное отношение уровня растворимости мемантина гидрохлорида к уровню растворимости донепезила гидрохлорида находится в диапазоне 1±0,3 не менее чем в трех точках времени растворения. Кроме того, для того чтобы сделать характеристики растворения двух средств против деменции аналогичными друг другу, это количественное отношение уровней растворимости находится предпочтительно в диапазоне 1±0,2, предпочтительнее, 1±0,15.
Следует отметить, что «такой же раствор для теста растворения» относится к растворам для тестов растворения, имеющим такую же композицию и такое же значение рН.
Кроме того, можно по желанию выбрать 3 или более точки во временном интервале растворения, в которых сравниваются уровни растворимости. В частности, в случае предположения растворения в желудке, и, таким образом, используя в качестве раствора тестирования водный раствор с рН от 1 до 2, можно выбрать множество точек во временном интервале растворения от 15 мин до 4 ч. Кроме того, в случае предположения растворения в кишечнике, и, таким образом, используя водный раствор с рН от 6 до 8, можно выбрать множество точек во временном интервале растворения от 6 ч до 10 ч. Например, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее с использованием раствора теста растворения с рН от 6 до 8 количественное отношение уровня растворимости мемантина гидрохлорида к уровню растворимости донепезила гидрохлорида находится в диапазоне 1±0,3 для каждой из точек времени растворения 1 ч, 4 ч и 8 ч.
Кроме того, может быть предоставлена композиция, в которой профили растворения на поздней стадии растворения аналогичны или одинаковы друг с другом. Например, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее с использованием раствора теста растворения с рН от 6 до 8 количественное отношение уровня растворимости мемантина гидрохлорида к уровню растворимости донепезила гидрохлорида находится в диапазоне 1±0,3 для каждой из точек во временном интервале растворения 6 ч, 8 ч и 10 ч.
Кроме того, может быть предоставлена композиция, в которой профили растворения на ранней стадии растворения аналогичны или одинаковы друг с другом. Например, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее с использованием раствора теста растворения с рН от 1 до 2 количественное отношение уровня растворимости мемантина гидрохлорида к уровню растворимости донепезила гидрохлорида находится в диапазоне 1±0,3 для каждой из точек во временном интервале растворения 15 мин, 30 мин и 45 мин.
Кроме того, может быть предоставлена композиция, в которой профили растворения аналогичны друг другу до времени растворения 3 ч в кислотном растворе теста растворения и аналогичны друг другу в диапазоне времени растворения от 4 до 8 ч в нейтральном растворе теста растворения.
В качестве точек во временном интервале растворения, в которых сравниваются уровни растворимости, можно по желанию выбрать периоды времени, в которые уровень растворимости одного из средств против деменции достигает 30%, 50% и 80%. В частности, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее с использованием раствора теста растворения с рН от 6 до 8 количественное отношение уровня растворимости мемантина гидрохлорида к уровню растворимости донепезила гидрохлорида находится в диапазоне 1±0,3 для каждой из точек во временном интервале растворения, в которых уровень растворимости одного из средств против деменции составляет 30±5%, 50±5% и 80±5%.
Кроме того, в качестве точек во временном интервале растворения, в которых сравниваются уровни растворимости, время, в которое уровень растворимости достигает приблизительно 85% в тесте растворения, могут быть выбраны 1/4, 1/2 и 3/4 временного интервала растворения.
В частности, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее с использованием раствора теста растворения с рН от 6 до 8 количественное отношение уровня растворимости мемантина гидрохлорида к уровню растворимости донепезила гидрохлорида находится в диапазоне 1±0,3 для каждой из точек временного интервала растворения, в которой уровень растворимости донепезила гидрохлорида достигает 85±5%, в 1/4, 1/2 и 3/4 этого времени растворения.
Функция f
2
Композицию в соответствии с настоящим изобретением можно охарактеризовать величиной функции f2 (фактора подобия), рассчитываемой по уровням растворимости в тесте растворения in vitro. Например, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования растворения по Японской Фармакопее величина функции f2 для профилей растворения донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида находится в диапазоне от 42 до 100, т.е. композиция, в которой профили растворения для двух видов средств против деменции являются аналогичными друг другу. Величина функции f2 находится предпочтительно в диапазоне от 50 до 100, предпочтительнее, от 60 до 100. Следует отметить, что в целом, чем ближе величина функции f2 к 100, тем более похожи сравниваемые профили растворения, и если величина функции f2 не меньше чем 50, то считается, что 2 сравниваемых профиля растворения являются «эквивалентными».
Здесь функция f2 рассчитывается с использованием следующей формулы:
где Di и Ri представляют собой уровни растворимости соответствующих средств против деменции, и n представляет собой число точек времени растворения, в которых сравниваются уровни растворимости.
Следует отметить, что в случае, когда уровень растворимости одного из средств против деменции достигает величины не менее чем 85% менее чем через 30 мин, то определяют следующие точки во временном интервале растворения, в которых сравнивают следующие уровни растворимости: 15 мин, 30 мин и 45 мин (n=3). Более того, в случае, когда время растворения, за которое уровень растворимости одного из средств против деменции достигает не более чем 85%, составляет больше чем 30 мин, при взятии в качестве стандартного времени определенного времени растворения, при котором уровень растворимости достигает не менее чем 80% (далее именуемое «Т»), то определяют следующие точки во временном интервале растворения, в которых сравниваются уровни растворимости: 1/4 Т, 1/2 Т, 3/4 Т и Т (т=4).
В соответствии с настоящим изобретением, может также предоставляться композиция, в которой растворение в кислотном растворе теста растворения и растворение в нейтральном растворе теста растворения эквивалентны друг другу для каждого, по меньшей мере, из двух видов средств против деменции. В соответствии с такой композицией, можно снизить риск варьирования концентрации лекарственных средств в крови в зависимости от изменения времени опорожнения желудка. Например, в настоящем изобретении может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования в соответствии с Японской Фармакопеей, для величин времени растворения 2 ч и более, количественное отношение уровня растворимости в кислотном растворе теста растворения к уровню растворимости в нейтральном растворе теста растворения донепезила гидрохлорида находится диапазоне 1±0,3, а количественное отношение уровня растворимости в кислотном растворе теста растворения к уровню растворимости в нейтральном растворе теста растворения для мемантина гидрохлорида находится диапазоне 1±0,3. В этом случае количественное отношение уровня растворимости находится предпочтительно в диапазоне 1±0,2, предпочтительнее, 1±0,15.
Например, при определении в терминах функции f2 может быть предоставлена композиция, в которой в условиях лопастного способа тестирования в соответствии с Японской Фармакопеей величина функции f2 для кислотного раствора теста растворения и профилей растворения в нейтральном растворе теста растворения донепезила гидрохлорида находится в диапазоне от 42 до 100, и, кроме того, величина функции f2 для профилей растворения в кислотном растворе теста растворения и в нейтральном растворе теста растворения мемантина гидрохлорида находится в диапазоне от 42 до 100. В этом случае, по меньшей мере, одна из величины функции f2 для донепезила гидрохлорида и величины функции f2 для мемантина гидрохлорида находится предпочтительно в диапазоне от 50 до 100, предпочтительнее, от 60 до 100.
Следует отметить, что раствор теста растворения с рН 1-2 можно использовать в качестве кислотного раствора теста растворения, а раствор теста растворения с рН 6-8 можно использовать в качестве нейтрального раствора теста растворения.
Методики получения длительного высвобождения можно использовать, в частности, для разрешения проблем соблюдения пациентом, принимающим средства против деменции, предписанной схемы лечения. Например, настоящее изобретение предоставляет композицию, в которой при проведении измерения с использованием второго способа тестирования растворения в соответствие с Японской Фармакопеей при скорости вращения лопастей 50 об/мин, по меньшей мере, одно средство против деменции, содержащееся в композиции, имеет количественное отношение уровня растворимости средства против деменции в 0,1н растворе хлористо-водородной кислоты при рН 1 к уровню растворимости средства против деменции в 50 нМ фосфатном буфере с рН 6,8 при времени растворения 3 ч - от 0,3 до 1,3. То есть, уровень растворимости снижается при нахождении в желудке, или скорость растворения делается низкой, посредством чего можно предотвратить внезапное повышение концентрации лекарственного средства в плазме крови. Таким образом, можно предотвратить возникновение побочных эффектов, и вносится вклад в обеспечение длительного высвобождения лекарственного средства.
В другом примере, настоящее изобретение предоставляет композицию, в которой после проведения измерения с использованием второго способа тестирования растворения в соответствии с Японской Фармакопеей при скорости вращения лопастей 50 об/мин, по меньшей мере, одно средство против деменции, содержащееся в композиции, имеет количественное отношение уровня растворимости средства против деменции в 0,1н растворе хлористо-водородной кислоты с рН 1 к уровню растворимости средства против деменции в 50 мМ фосфатном буфере при рН 6,8, которое уменьшается с течением времени растворения до времени растворения, при котором уровень растворимости в 50 мМ фосфатном буфере при рН 6,8 составляет 90%. То есть, уровень растворимости в желудке удерживается низким, и, кроме того, ингибируется снижение биологической доступности средства, по мере того как композиция проходит из желудка в тонкую кишку, и, следовательно, могут быть надежно достигнуты фармакологические эффекты.
При использовании композиции в соответствии с настоящим изобретением, в одной композиции можно одновременно регулировать высвобождение множества средств против деменции. Например, в случае композиции, содержащей 2 средства, имеющих отличающуюся друг от друга растворимость при рН 6,8, путем получения двухслойной таблетки, образованной из первого слоя, содержащего менее растворимое средство против деменции, и второго слоя, содержащего более растворимое средство против деменции, и делая общее количество независимых от рН полимерных веществ и зависимых от рН полимерных веществ, добавляемых в качестве регулирующих высвобождение веществ, выше во втором слое, чем в первом слое, можно получить желаемый препарат длительного высвобождения.
В качестве другого примера, в случае композиции, содержащей 2 средства, имеющих различные уровни растворимости в 0,1н растворе хлористо-водородной кислоты при рН 1 и в 50 мМ фосфатном буфере при рН 6,8 (т.е., растворимость в 0,1н растворе хлористо-водородной кислоты при рН 1 растворимость в 50 мМ фосфатном буфере при рН 6,8), путем получения двухслойной таблетки, сформированной из первого слоя, содержащего средство против деменции, имеющее более низкий уровень растворимости, и второго слоя, содержащего средство против деменции, имеющее более высокий уровень растворимости, и делая количество зависимых от рН полимерных веществ в пересчете на 1 часть по массе независимых от рН полимерных веществ выше во втором слое, чем в первом слое, можно получить желаемый препарат длительного высвобождения. Кроме того, в качестве еще одного примера, для двух средств, имеющих и (1) другую растворимость в 50 мМ фосфатном буфере при рН 6,8, и (2) различный уровень растворимости в 0,1н растворе хлористо-водородной кислоты при рН 1 и в 50 мМ фосфатном буфере при рН 6,8, путем соответствующей регулировки и общего количества независимых от рН полимерных веществ, и зависимых от рН полимерных веществ, добавляемых в качестве веществ, регулирующих высвобождение, и количества независимых от рН полимерных веществ относительно зависимых от рН полимерных веществ, как в представленных выше примерах, можно получить желаемый препарат длительного высвобождения.
В предпочтительном аспекте настоящего изобретения предоставляется композиция, в которой мемантин гидрохлорид и донепезил гидрохлорид содержатся в одной и той же части с длительным высвобождением или части с быстрым высвобождением. Это имеет преимущества с точки зрения эффективности получения и затрат, поскольку эти, по меньшей мере, 2 вида средств против деменции можно контролировать с тем, чтобы они имели профили растворения, как описано выше, и, кроме того, оба находятся в одной препаративной форме. Примером является препарат матричного типа, содержащий донепезил гидрохлорид и мемантин гидрохлорид в качестве средств против деменции, также содержащий независимые от рН полимерные вещества и зависимые от рН полимерные вещества в качестве веществ, регулирующих высвобождение, и, кроме того, содержащих фармакологически приемлемые добавки. Препарат матричного типа представляет собой предпочтительно таблетку, капсульный препарат, гранулы, мелкие гранулы или таблетку, быстро разрушающуюся в ротовой полости. Кроме того, предпочтительные регулирующие высвобождение вещества представляют собой этилцеллюлозу и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата. Кроме того, препарат матричного типа можно изготовить, используя способ изготовления, включающий стадию смешивания вместе средств против деменции, регулирующих высвобождение веществ и фармакологически приемлемых добавок, и, при необходимости, стадию гранулирования, включающую добавление связующего вещества к смеси и гранулирование. В случае таблетки или таблетки, быстро разрушающейся в ротовой полости, они могут изготавливаться с использованием способа, включающего стадию формовки прессованием смеси, полученной на стадии смешивания, или гранулированного материала, полученного на стадии гранулирования. Кроме того, способ изготовления может содержать стадию покрытия сформованного прессованием продукта. Кроме того, гранулированный материал, полученный на стадии гранулирования, можно использовать как таковой в качестве гранул или мелких гранул, но изготовление можно также проводить, используя способ изготовления, кроме того, включающий стадию смешивания гранулированного материала с фармакологически приемлемыми добавками. Капсульный препарат можно изготовить посредством стадии заполнения капсулы гранулированным материалом, полученным на стадии гранулирования, или гранулами, или мелкими гранулами.
В настоящем изобретении, независимо от того, содержит ли композиция одну часть с длительным высвобождением, или множество частей с длительным высвобождением, содержание регулирующих высвобождение веществ (независимых от рН полимерных веществ и зависимых от рН полимерных веществ) в каждой части с длительным высвобождением в целом составляет от 1 до 99%, предпочтительно, от 5 до 90%, предпочтительнее, от 10 до 80%. Аналогичным образом, в настоящем изобретении содержание зависимых от рН полимерных веществ в пересчете на 1 часть по массе независимых от рН полимерных веществ в каждой части с длительным высвобождением составляет в целом от 0,1 до 20 частей по массе, предпочтительно, от 0,2 до 10 частей по массе, предпочтительнее, от 0,3 до 5 частей по массе.
Конечно, композиция в соответствии с настоящим изобретением не ограничена описанным выше. Композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой композицию, в которой регулировку растворения можно осуществить с тем, чтобы аддитивно или синергически достичь терапевтического действия средств против деменции, или с тем, чтобы предотвратить или подавить возникновение побочных эффектов, или с какой-либо другой задачей, причем она соответствует структурным характеристикам и физико-химическим характеристикам средств против деменции.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение более детально объясняется ниже со ссылкой на следующие примеры, но настоящее изобретение не следует рассматривать как ограниченное ими. Добавки, использованные в фармацевтических композициях, представляли собой реагенты или добавки, соответствующие официальным документам, таким как 14-ое издание Японской Фармакопеи, Японские фармацевтические эксципиенты 2003 г (JPE) и Японский фармацевтический кодекс 1997 г (JPC).
Пример 1
6 г донепезила гидрохлорида (Eisai Co. Ltd.), 12 г мемантина гидрохлорида (Lachema s.r.o.), 28,8 г Ethocel 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 36 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 45,6 г лактозы смешивали вместе в грануляторе. К смеси добавляли водный раствор 2,4 г гидроксипропилцеллюлозы в подходящем количестве очищенной воды и проводили влажное гранулирование, а затем полученные таким образом гранулы сушили нагреванием с использованием центробежной сушилки, и затем просеивали для получения гранул желаемого размера. После просеивания добавляли 1 г стеарата магния на 109 г гранул и перемешивали, и затем роторную таблетировочную машину использовали для формирования таблеток, посредством чего получали сформованный прессованием продукт диаметром 8 мм, содержащий 10 мг донепезила гидрохлорида и 20 мг мемантина гидрохлорида в таблетке массой 220 мг. Использовали желтый краситель Opadry Yellow (Colorcon Japan Limited) для покрытия конечного продукта растворимым в воде пленочным покрытием, содержащим гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве его основного компонента (количество покрытия: 8 мг/таблетку), что приводило к получению покрытых пленкой таблеток.
Пример 2
5 г донепезила гидрохлорида (Eisai Co. Ltd.), 10 г мемантина гидрохлорида (Lachema s.r.o.), 20 г кукурузного крахмала (Nihon Shokuhin Kao Co,Ltd.), 15 г кристаллической целлюлозы (Asahi Kasei Corporation) и 81,75 г лактозы смешивали вместе в грануляторе. К смеси добавляли водный раствор 3,0 г гидроксипропилцеллюлозы в подходящем количестве очищенной воды и проводили влажное гранулирование, а затем полученные таким образом гранулы сушили нагреванием с использованием центробежной сушилки, и затем просеивали для получения гранул желаемого размера. После калибровки по размеру добавляли 0,25 г стеарата магния на основании 134,75 г гранул и перемешивали, и затем роторную таблетировочную машину использовали для формирования таблеток, посредством чего получали сформованный прессованием продукт диаметром 7 мм, содержащий 5 мг донепезила гидрохлорида и 10 мг мемантина гидрохлорида в таблетке массой 135 мг. Использовали желтый краситель Opadry Yellow (Colorcon Japan Limited) для покрытия конечного продукта растворимым в воде пленочным покрытием, содержащим гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве его основного компонента (количество покрытия: 5 мг/таблетку), что приводило к получению покрытых пленкой таблеток.
Пример 3
12 г мемантина гидрохлорида (Lachema s.r.o.), 28,8 г Ethocel 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 36 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 39,6 г лактозы смешивали вместе в грануляторе. К смеси добавляли водный раствор 2,4 г гидроксипропилцеллюлозы в подходящем количестве очищенной воды и проводили влажное гранулирование, а затем полученные таким образом гранулы сушили нагреванием с использованием центробежной сушилки, и затем просеивали для получения гранул желаемого размера. После калибровки по размеру добавляли 1 г стеарата магния на основании 99 г гранул и перемешивали, и затем роторную таблетировочную машину использовали для формирования таблеток, посредством чего получали сформованный прессованием продукт диаметром 8 мм, содержащий 20 мг мемантина гидрохлорида в таблетке массой 200 мг. С другой стороны, 3 г донепезила гидрохлорида (Eisai Co. Ltd.), 19,2 г кукурузного крахмала (Nihon Shokuhin Kao Co, mLtd.), 14,4 г кристаллической целлюлозы (Asahi Kasei Corporation) и 89,88 г лактозы смешивали вместе в грануляторе. К смеси добавляли водный раствор 2,88 г гидроксипропилцеллюлозы в подходящем количестве очищенной воды и проводили влажное гранулирование, а затем полученные таким образом гранулы сушили нагреванием с использованием центробежной сушилки, и затем просеивали для получения гранул желаемого размера. После калибровки по размеру добавляли 0,4 г стеарата магния на основании 215,6 г гранул и перемешивали. Посредством чего получали смесь, содержащую донепезил гидрохлорид. В последующем, используя 216 мг смеси, содержащей донепезила гидрохлорида на таблетку сформованного прессованием продукта, содержащего мемантин гидрохлорид, использовали таблетировочную машину с покрытием прессованием для формирования таблеток, посредством чего были получены покрытые прессованием таблетки, включающие наружный слой, содержащий 5 мг донепезила гидрохлорида, и внутренний слой ядра, содержащий 20 мг мемантина гидрохлорида, в таблетке массой 416 мг.
Пример 4
6 г донепезила гидрохлорида (Eisai Co. Ltd.), 28,8 г Ethocel 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 36 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 57,6 г лактозы смешивали вместе в грануляторе. К смеси добавляли водный раствор 2,4 г гидроксипропилцеллюлозы в подходящем количестве очищенной воды и проводили влажное гранулирование, а затем полученные таким образом гранулы сушили нагреванием с использованием центробежной сушилки, и затем просеивали для получения гранул желаемого размера. После калибровки по размеру добавляли 1 г стеарата магния на основании 99 г гранул и перемешивали, и затем роторную таблетировочную машину использовали для формирования таблеток, посредством чего получали сформованный прессованием продукт диаметром 8 мм, содержащий 10 мг донепезила гидрохлорида в таблетке массой 200 мг. С другой стороны, 6 г мемантина гидрохлорида (Lachema s.r.o.), 19,2 г кукурузного крахмала (Nihon Shokuhin Kao Co, Ltd.), 14,4 г кристаллической целлюлозы (Asahi Kasei Corporation) и 86,88 г лактозы смешивали вместе в грануляторе. К смеси добавляли водный раствор 2,88 г гидроксипропилцеллюлозы в подходящем количестве очищенной воды и проводили влажное гранулирование, а затем полученные таким образом гранулы сушили нагреванием с использованием центробежной сушилки, и затем просеивали для получения гранул желаемого размера. После калибровки по размеру добавляли 0,4 г стеарата магния на основании 215,6 г гранул и перемешивали, посредством чего получали смесь, содержащую донепезил гидрохлорид. В последующем, используя 216 мг смеси, содержащей мемантин гидрохлорид, на таблетку сформованного прессованием продукта, содержащего донепезил гидрохлорид, использовали таблетировочную машину с покрытием прессованием для формирования таблеток, посредством чего были получены покрытые прессованием таблетки, включающие наружный слой, содержащий 10 мг мемантина гидрохлорида, и внутренний слой ядра, содержащий 10 мг донепезила гидрохлорида, в таблетке массой 416 мг.
Пример 5
6 г донепезила гидрохлорида (Eisai Co. Ltd.), 12 г мемантина гидрохлорида (Lachema s.r.o.), 30 г Ethocel 10FP (этилцеллюлозы, Dow Chemical Company), 18 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 50,04 г лактозы (торговое название Pharamatose 200M, DMV Japan) смешивали вместе в грануляторе. К смеси добавляли водный раствор 3,6 г гидроксипропилцеллюлозы (торговое название HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd., Japan) в подходящем количестве очищенной воды и проводили влажное гранулирование. Затем полученные таким образом гранулы сушили нагреванием с использованием центробежной сушилки, и затем просеивали для получения гранул желаемого размера. После калибровки по размеру добавляли 0,36 г стеарата магния на основании 119,64 г гранул и перемешивали, и затем одиночно-штамповочную таблетировочную машину использовали для формирования таблеток, посредством чего получали сформованный прессованием продукт диаметром 8 мм, содержащий 10 мг донепезила гидрохлорида и 20 мг мемантина гидрохлорида в таблетке массой 200 мг.
Примеры 6-9
Сформованные прессованием продукты получали, используя такой же способ, как в примере 5. Количественные отношения смешивания компонентов были, как показано на фиг.1.
Тесты растворения
Тесты растворения проводили с использованием сформованных прессованием продуктов, полученных в примерах. Каждый тест растворения проводили в соответствии с тестом растворения, описанным в 14-ом издании Японской Фармакопеи, используя указанный ниже тестирующий раствор А в качестве кислотного тестирующего раствора, и указанные ниже тестирующий раствор В в качестве нейтрального тестирующего раствора, при скорости вращения лопастей 50 об/мин.
Тестирующий раствор А: 0,1н раствор хлористо-водородной кислоты (проявляющий рН от 1 до 2)
Тестирующий раствор В: фосфатный буфер 50 мМ с рН 6,8 (буфер 50 мМ раствора фосфата натрия с рН, доведенным до 6,75-6,84, хлористо-водородной кислотой)
Измерение для определения содержания донепезила гидрохлорида
Для определения уровня растворимости донепезила гидрохлорида рассчитывали концентрацию донепезила гидрохлорида в каждом из образцов растворов, собранных за период времени, используя спектрофотометрический способ или анализ ВЭЖХ. Спектрофотометрический способ проводили в условиях измерения при длине волны измерения 315 нм и эталонной длине волны 650 нм. С другой стороны, анализ ВЭЖХ проводили в следующих условиях измерения: измерительная колонка: Capcell Pak UG120 C18 (Shiseido), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота / ацетонитрил = смесь 82/18, длина волны определения 230 нм.
Измерение для определения содержания мемантина гидрохлорида
Уровень растворимости мемантина гидрохлорида определяли расчетом концентрации мемантина гидрохлорида в каждом из образцов растворов, собранных за период времени, используя анализ ВЭЖХ, после флюоресцентной метки мемантина гидрохлорида Fluorescamine.
Условия флюоресцентной метки и анализа ВЭЖХ обычно следующие: после смешивания образцов растворов (1 мл), собранных за период времени, с боратным буфером (9 мл) при рН 9,0 (USP), добавляли раствор ацетона (5 мл), содержащий Fluorescamine (1,2 мг/мл), и тщательно перемешивали. В указанный выше раствор также добавляли воду (10 мл) и смешивали для получения тестируемого образца. Тестируемый образец анализировали ВЭЖХ. Анализ ВЭЖХ выполняли в следующих условиях измерения: измерительная колонка: CAPCELL PAK UG120 C18 (Shiseido) или эквивалентная колонка, температура колонки: 40°С, подвижная фаза: боратный буфер, рН 9,0 (USP)/ацетонитрил = смесь 60/40; и условия выявления: детектор флюоресценции (длина волн возбуждения/длина волны определения = 391 нм / 474 нм).
Оценка таблеток с пленочным покрытием
Результаты оценки таблеток с пленочным покрытием примера 1 и примера 2 показаны на фиг.2. Для примера 1, и донепезил гидрохлорид, и мемантин гидрохлорид проявляли профиль длительного высвобождения. Для обоих средств уровень растворимости в растворе В был меньше, чем 30% при времени растворения 1 ч, и больше, чем 85% при времени растворения 8 ч. В примере 2, уровни растворимости донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида свидетельствовали о быстром высвобождении. Для обоих средств уровень растворимости при времени растворения 1 ч было больше чем 85%.
Оценка сформованных прессованием продуктов
Тесты растворения проводили, используя сформованные прессованием продукты согласно примерам 5-8. Результаты определения уровней растворимости в зависимости от времени растворения показаны на фиг.3. Было подтверждено, что путем изменения содержания этилцеллюлозы или Eudragit можно получить композиции, имеющие различные типы профилей растворения для мемантина гидрохлорида и донепезила гидрохлорида.
Сходство профилей растворения между средствами
Количественное отношение уровня растворимости мемантина гидрохлорида к уровню растворимости донепезила гидрохлорида (показанное в таблице как «количественное отношение уровней растворимости (Mema/Done)») показано на фиг.3. Например, для примера 6, было подтверждено, что была получена композиция, в которой количественное отношение уровней растворимости в растворе А было в диапазоне 1±0,3 почти во всех временных интервалах растворения в течение теста растворения, а количественное отношение уровней растворимости в растворе В было в диапазоне 1±0,3 на поздней стадии растворения от времени растворения 6 ч и далее. Кроме того, для примера 7, количественное отношение уровней растворимости донепезила гидрохлорида в растворе В было в диапазоне 1±0,3 при времени растворения 3 ч и более, показывая, что донепезил гидрохлорид и мемантин гидрохлорид имели профили растворения, аналогичные друг другу.
Величины функции f2 для профилей растворения донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида рассчитывали на основании данных профиля растворения, показанного на фиг.3. Здесь стандартное время принимали за время растворения 8 ч или 4 ч. Результаты показаны на фиг.4.
Для примера 7, величина функции f2 для раствора В составила 50, показывая, что профили растворения донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида были эквивалентными. Этот препарат представляет собой композицию, для которой могут быть получены донепезил гидрохлорид и мемантин гидрохлорид длительного высвобождения с одинаковым профилем растворения в одной и той же композиции.
Для примера 8, в случае принятого стандартного времени 4 ч, величина функции f2 для раствора А составила 38, а величина функции f2 для раствора В составила 47, и, следовательно, было обнаружено, что профили растворения одинаковы, показывая, что этот препарат можно применять для высвобождения лекарственных средств в пределах 4 ч после введения.
Эквивалентность профилей растворения между растворами теста растворения
Количественное отношение уровня растворимости в растворе А к уровню растворимости в растворе В для каждого из донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида показано на фиг.3.
Для примера 5, примера 6 и примера 8, каждое из количественного отношения уровня растворимости донепезила гидрохлорида и количественного отношения уровня растворимости мемантина гидрохлорида было в диапазоне 1±0,3 при периодах времени растворения 2 ч и более. В частности, для примеров 5 и 6, количественное отношение уровня растворимости мемантина гидрохлорида было в диапазоне 1±0,1 при периодах времени растворения 1 ч и более.
Величины функции f2 для профилей растворения в растворе А и растворе В рассчитывали для каждого из донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида на основании данных профиля растворения, показанного на фиг.3. Здесь стандартное время принимали за время растворения 8 ч или 4 ч. Результаты показаны на фиг.5.
Для примера 5 и примера 6, величина функции f2 была больше 50 для каждого средства, и, следовательно, было обнаружено, что на профили растворения не оказывало большого воздействия значение рН раствора теста растворения. Эти композиции можно применять в качестве средств, на которые не оказывает существенного воздействия время опорожнения желудка.
Промышленная применимость
В соответствии с композицией по настоящему изобретению, можно не только достичь действия каждого, по меньшей мере, из двух видов лекарственных средств против деменции, но, более того, может быть предоставлен новый способ лечения благодаря синергическому эффекту между этими средствами против деменции. В частности, в соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена композиция, содержащая лекарственные средства против деменции, в которой растворение регулируется в соответствии с симптомами, состоянием пациента и способом лечения. Кроме того, в соответствии с композицией по настоящему изобретению, может быть предоставлен лекарственный препарат, который обеспечивает превосходное соблюдение предписанной схемы лечения и имеет превосходное качество и который пациент, проявляющий симптомы деменции, может принимать, не испытывая тревоги, или при котором снижается груз ответственности, лежащий на проводящем лечение лице, которое обеспечивает прием препарата. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, можно легко проводить конструирование средства, соответствующего предполагаемым целям, без использования специального устройства для изготовления, и, более того, может быть предоставлен простой, удобный способ изготовления фармацевтической композиции, в которой средства против деменции являются стабилизированными.
Claims (9)
1. Лекарственное средство против деменции, содержащее донепезил или его фармацевтически приемлемую соль и мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, где лекарственное средство содержит часть с длительным высвобождением, содержащую независимое от рН полимерное вещество и зависимое от рН полимерное вещество, причем содержание зависимых от рН полимерных веществ в пересчете на 1 часть по массе независимых от рН полимерных веществ в каждой части с длительным высвобождением составляет в целом от 0,1 до 10 мас.ч.
2. Лекарственное средство по п.1, в котором независимое от рН полимерное вещество включает нерастворимое в воде полимерное вещество.
3. Лекарственное средство по п.2, в котором нерастворимое в воде полимерное вещество включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из этилцеллюлозы, сополимера этилакрилат-метилметакрилат и сополимера аминоалкилметакрилата RS.
4. Лекарственное средство по п.2 или 3, в котором нерастворимое в воде полимерное вещество включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из этилцеллюлозы и сополимера аминоалкилметакрилата RS.
5. Лекарственное средство по п.2 или 3, в котором нерастворимое в воде полимерное вещество включает этилцеллюлозу.
6. Лекарственное средство по п.1, в котором рН-зависимое полимерное вещество включает энтеросолюбильное полимерное вещество.
7. Лекарственное средство по п.6, в котором энтеросолюбильное полимерное вещество включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы.
8. Лекарственное средство по любому из пп.6 или 7, в котором энтеросолюбильное полимерное вещество включает сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата.
9. Лекарственное средство по п.1, в котором часть с длительным высвобождением включает гранулу или продукт, формованный прессованием.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005-132593 | 2005-04-28 | ||
JP2005132593 | 2005-04-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007139712A RU2007139712A (ru) | 2009-05-10 |
RU2445092C2 true RU2445092C2 (ru) | 2012-03-20 |
Family
ID=37308059
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007139712/15A RU2445092C2 (ru) | 2005-04-28 | 2006-04-28 | Композиция, содержащая средство против деменции |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20090023778A1 (ru) |
EP (1) | EP1878444B1 (ru) |
JP (1) | JP5597343B2 (ru) |
KR (1) | KR101213345B1 (ru) |
CN (1) | CN101166543B (ru) |
AU (1) | AU2006241771B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0608780A2 (ru) |
CA (1) | CA2604617C (ru) |
IL (1) | IL186179A0 (ru) |
NO (1) | NO20075453L (ru) |
NZ (1) | NZ562120A (ru) |
RU (1) | RU2445092C2 (ru) |
WO (1) | WO2006118265A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200708580B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2810575C1 (ru) * | 2020-07-29 | 2023-12-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью «Новамедика» | Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин, а также лекарственная форма на основе указанной фармацевтической композиции, включающей мемантин и цитиколин, способ ее получения и применение лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, включающей мемантин и цитиколин |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8481565B2 (en) | 2004-12-27 | 2013-07-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
US8920837B2 (en) * | 2005-07-01 | 2014-12-30 | Rubicon Research Private Limited | Sustained release dosage form |
GR20070100405A (el) * | 2007-06-26 | 2009-01-20 | Genepharm �.�. | Βελτιωμενες φαρμακοτεχνικες μορφες που περιεχουν αναστολεις της ακετυλοχοληνεστερασης και μεθοδοι παρασκευης αυτων |
TWI491395B (zh) * | 2009-09-30 | 2015-07-11 | Ct Lab Inc | 一種內含用以治療神經退化性疾病之立即釋出與長效釋出藥物的口服劑量配方 |
US20100178307A1 (en) * | 2010-01-13 | 2010-07-15 | Jianye Wen | Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same |
EP2366378A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Sustained-release donepezil formulations |
US20110251239A1 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Eisai Inc. | Combination therapy for the treatment of dementia |
CN102309460B (zh) * | 2010-07-09 | 2013-04-24 | 重庆医科大学 | 溴吡斯的明掩味口腔崩解片及其制备方法 |
JP5615612B2 (ja) * | 2010-07-21 | 2014-10-29 | 大原薬品工業株式会社 | 苦味を有する生理活性物質含有粒子の製造方法 |
WO2012129759A1 (en) * | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Center Laboratories, Inc. | Oral dosage formulations containing both immediate-release and sustained-release drugs for treating neurodegenerative disorders |
TR201104108A2 (tr) * | 2011-04-27 | 2011-08-22 | Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. | Uzatılmış salımlı memantin tablet. |
UA107653U (uk) | 2012-10-01 | 2016-06-24 | Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Валєнта-Інтєллєкт" | Композиція лікарських засобів для лікування та профілактики поведінкових, психічних та когнітивних розладів |
WO2014144801A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
WO2015080758A1 (en) * | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Al-Qahtani Ahmed H | Method and composition for the treatment of moderate to severe keratoconjunctivitis sicca |
EP3102186B1 (en) * | 2014-02-04 | 2021-01-27 | Forest Laboratories Holdings Limited | Donepezil compositions and method of treating alzheimer's disease |
JP6465376B2 (ja) | 2014-06-16 | 2019-02-06 | 株式会社インタラクティブソリューションズ | 表示情報管理システム |
CN105326837A (zh) * | 2015-10-09 | 2016-02-17 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种盐酸美金刚缓释-多奈哌齐速释复方胶囊 |
WO2018062941A1 (ko) * | 2016-09-30 | 2018-04-05 | 주식회사 바이오파마티스 | 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 치매 및 인지기능 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
KR101938872B1 (ko) | 2016-09-30 | 2019-01-16 | 주식회사 바이오파마티스 | 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메만틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 치매 및 인지기능 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
TW201818928A (zh) * | 2016-10-28 | 2018-06-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 含有美金剛或其藥學上容許鹽之醫藥組成物 |
JP7023186B2 (ja) * | 2017-05-29 | 2022-02-21 | 第一三共株式会社 | 認知症治療薬を含有する口腔内崩壊性錠剤 |
TW202015660A (zh) * | 2018-06-20 | 2020-05-01 | 晟德大藥廠股份有限公司 | 用以治療神經退化疾病之非酸鹼值依賴型口服劑型 |
KR20210072569A (ko) * | 2019-12-09 | 2021-06-17 | 주식회사 종근당 | 도네페질 및 메만틴을 포함하는 복합 제제 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
US6340695B1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-01-22 | Duchesnay Inc. | Rapid onset formulation |
WO2003101458A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | H. Lundbeck A/S | A combination of an nmda-antagonist and acetylcholine esterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
WO2004017938A2 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Nitrofurantoin controlled release dosage form |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2327996A (en) * | 1941-11-24 | 1943-08-31 | Thompson W Burnam | Process of dehydrating mineral oil emulsions |
US4772475A (en) * | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
CA1308357C (en) * | 1987-01-28 | 1992-10-06 | Tohru Chiba | Method for the preparation of a coated solid medicament |
JP2893191B2 (ja) * | 1988-11-08 | 1999-05-17 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御性マトリックス剤 |
US5202128A (en) * | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
NZ233403A (en) * | 1989-04-28 | 1992-09-25 | Mcneil Ppc Inc | Simulated capsule-like medicament |
JPH03193733A (ja) * | 1989-12-25 | 1991-08-23 | Nikken Chem Co Ltd | テオフィリンの徐放性製剤 |
US5102668A (en) * | 1990-10-05 | 1992-04-07 | Kingaform Technology, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH |
HU9203780D0 (en) * | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
DE4225730C2 (de) * | 1992-08-04 | 2003-04-30 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformkörpern mit protrahierter 2-Stufen-Freisetzung |
US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5698224A (en) * | 1994-06-27 | 1997-12-16 | Alza Corporation | Tacrine therapy |
US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US5871776A (en) * | 1995-01-31 | 1999-02-16 | Mehta; Atul M. | Controlled-release nifedipine |
AUPN605795A0 (en) * | 1995-10-19 | 1995-11-09 | F.H. Faulding & Co. Limited | Analgesic pharmaceutical composition |
JPH09188617A (ja) * | 1996-01-08 | 1997-07-22 | Pola Chem Ind Inc | 徐放性医薬組成物 |
WO1997045105A1 (en) * | 1996-05-24 | 1997-12-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing diseases of body passageways |
JPH1017497A (ja) * | 1996-07-02 | 1998-01-20 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性製剤およびその製造方法 |
US6310085B1 (en) * | 1997-10-03 | 2001-10-30 | Clarencew Pty Ltd. | Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders |
DE19707655A1 (de) * | 1997-02-26 | 1998-08-27 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz |
AU7550398A (en) * | 1997-06-05 | 1998-12-21 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Heterocyclic compounds, their production and use |
US20030092737A1 (en) * | 1997-11-14 | 2003-05-15 | Pierre Maffrand Jean | Combination of active ingredients for the treatment of senile dementia of the Alzheimer type |
US20040028735A1 (en) * | 1997-11-14 | 2004-02-12 | Unchalee Kositprapa | Pharmaceutical formulation |
FR2772615B1 (fr) * | 1997-12-23 | 2002-06-14 | Lipha | Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives |
US6262081B1 (en) * | 1998-07-10 | 2001-07-17 | Dupont Pharmaceuticals Company | Composition for and method of treating neurological disorders |
EP1025858A4 (en) * | 1998-08-28 | 2009-03-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | DRUGS WITH REDUCED BITTERNESS ETC. |
US20010055613A1 (en) * | 1998-10-21 | 2001-12-27 | Beth A. Burnside | Oral pulsed dose drug delivery system |
HUP0104778A3 (en) * | 1998-12-24 | 2004-05-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Controlled release galantamine composition |
US6706283B1 (en) * | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6340965B1 (en) * | 1999-03-18 | 2002-01-22 | Xerox Corporation | Modifiable display having fixed image patterns |
BR0009437A (pt) * | 1999-03-31 | 2002-01-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Amido pré-gelatinizado em uma formulação de liberação controlada |
US20020107173A1 (en) * | 1999-11-04 | 2002-08-08 | Lawrence Friedhoff | Method of treating amyloid beta precursor disorders |
US20030124176A1 (en) * | 1999-12-16 | 2003-07-03 | Tsung-Min Hsu | Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers |
WO2001066096A2 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-13 | Immune Network Ltd. | Compositions for prevention and treatment of dementia |
IN192159B (ru) * | 2000-05-15 | 2004-02-28 | Ranbaxy Lab Ltd | |
DE10029201A1 (de) * | 2000-06-19 | 2001-12-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung |
SE0004671D0 (sv) * | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Amarin Dev Ab | Pharmaceutical formulation |
US6287599B1 (en) * | 2000-12-20 | 2001-09-11 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles |
US6667070B1 (en) * | 2001-02-02 | 2003-12-23 | Advanced Micro Devices, Inc. | Method of in situ monitoring of thickness and composition of deposited films using raman spectroscopy |
US20040022853A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-02-05 | Control Delivery Systems, Inc. | Polymer-based, sustained release drug delivery system |
ATE444060T1 (de) * | 2001-06-22 | 2009-10-15 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren |
MXPA03000985A (es) * | 2001-07-27 | 2004-04-02 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Composicion que comprende particulas finas de liberacion sostenida para tabletas de desintegracion rapida en la cavidad bucal y metodo de fabricacion de la misma. |
JP4848101B2 (ja) * | 2001-08-17 | 2011-12-28 | 株式会社フジモト・コーポレーション | 徐放性マイクロペレット |
EP1429739A1 (en) * | 2001-09-21 | 2004-06-23 | Egalet A/S | Polymer release system |
BR0212950A (pt) * | 2001-09-28 | 2004-10-26 | Mcneil Ppc Inc | Formas de dosagens compósitas tendo uma porção inserida |
US20030118649A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-06-26 | Jinming Gao | Drug delivery devices and methods |
RU2311903C2 (ru) * | 2001-11-07 | 2007-12-10 | Синтон Б.В. | Таблетки тамзулосина |
CA2470636A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Pharmacia Corporation | Zero-order sustained released dosage forms and method of making the same |
KR100540035B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2005-12-29 | 주식회사 태평양 | 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템 |
JP5105684B2 (ja) * | 2002-03-15 | 2012-12-26 | 大塚製薬株式会社 | 持続性医薬製剤 |
WO2003090723A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified-release vasopeptidase inhibitor formulation, combinations and method |
AU2003269741A1 (en) * | 2002-05-15 | 2003-12-02 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Coated sustained release tablets of a hygroscopic compound for once-a-day therapy |
US20040052844A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-03-18 | Fang-Hsiung Hsiao | Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins |
KR100852834B1 (ko) | 2002-10-24 | 2008-08-18 | 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 | 1-아미노시클로헥산 유도체 및 아세틸콜린에스테라제저해제를 포함하는 약학적 제품 및 이를 이용한 복합 치료 |
US7988993B2 (en) * | 2002-12-09 | 2011-08-02 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Oral controlled release dosage form |
AU2003299819A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Neutrokine-alpha conjugate, neutrokine-alpha complex, and uses thereof |
CN100594899C (zh) * | 2003-01-24 | 2010-03-24 | 控制递送系统有限公司 | 经眼部递送碳酸酐酶抑制剂的持续释放系统和方法 |
US20040185097A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-09-23 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof |
CA2519208A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Controlled release composition |
TW200508197A (en) | 2003-03-31 | 2005-03-01 | Ucb Sa | Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses |
WO2004108067A2 (en) * | 2003-04-03 | 2004-12-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
MXPA05010636A (es) * | 2003-04-04 | 2005-12-12 | Pharmacia Corp | Comprimidos de multiparticulas preparados por compresion de liberacion oral prolongada. |
US20040208928A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-21 | Animal Technology Institute Taiwan | Method for preparing an orally administrable formulation for controlled release |
JP2006527774A (ja) * | 2003-06-16 | 2006-12-07 | アラーガン、インコーポレイテッド | メマンチン経口製剤 |
US20050191349A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-09-01 | Garth Boehm | Galantamine formulations |
US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
US8481565B2 (en) * | 2004-12-27 | 2013-07-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
KR101022857B1 (ko) * | 2008-01-16 | 2011-03-17 | 인하대학교 산학협력단 | 수소저장용 전이금속 도금된 다공성 탄소나노섬유 복합체의제조방법 |
-
2006
- 2006-04-28 WO PCT/JP2006/309021 patent/WO2006118265A1/ja active Application Filing
- 2006-04-28 CA CA2604617A patent/CA2604617C/en active Active
- 2006-04-28 AU AU2006241771A patent/AU2006241771B2/en not_active Ceased
- 2006-04-28 CN CN200680014194.4A patent/CN101166543B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-28 NZ NZ562120A patent/NZ562120A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-28 BR BRPI0608780-9A patent/BRPI0608780A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-04-28 EP EP06745880.2A patent/EP1878444B1/en active Active
- 2006-04-28 US US11/919,416 patent/US20090023778A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-28 RU RU2007139712/15A patent/RU2445092C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-28 KR KR1020077024881A patent/KR101213345B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-04-28 JP JP2007514845A patent/JP5597343B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-09-23 IL IL186179A patent/IL186179A0/en unknown
- 2007-10-08 ZA ZA200708580A patent/ZA200708580B/xx unknown
- 2007-10-29 NO NO20075453A patent/NO20075453L/no not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-12-13 US US14/105,373 patent/US20140099366A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
US6340695B1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-01-22 | Duchesnay Inc. | Rapid onset formulation |
WO2003101458A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | H. Lundbeck A/S | A combination of an nmda-antagonist and acetylcholine esterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
WO2004017938A2 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Nitrofurantoin controlled release dosage form |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
TARIOT P.N. et al. "Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial", the Journal of the American Medical Association, 2004 Jan 21, 291(3), 317-324. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2810575C1 (ru) * | 2020-07-29 | 2023-12-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью «Новамедика» | Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин, а также лекарственная форма на основе указанной фармацевтической композиции, включающей мемантин и цитиколин, способ ее получения и применение лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, включающей мемантин и цитиколин |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2604617A1 (en) | 2006-11-09 |
CN101166543B (zh) | 2014-07-16 |
EP1878444A4 (en) | 2010-08-04 |
KR101213345B1 (ko) | 2012-12-17 |
US20090023778A1 (en) | 2009-01-22 |
IL186179A0 (en) | 2008-01-20 |
KR20080005234A (ko) | 2008-01-10 |
NZ562120A (en) | 2010-07-30 |
ZA200708580B (en) | 2008-10-29 |
RU2007139712A (ru) | 2009-05-10 |
EP1878444B1 (en) | 2015-09-09 |
BRPI0608780A2 (pt) | 2010-11-09 |
EP1878444A1 (en) | 2008-01-16 |
CN101166543A (zh) | 2008-04-23 |
JPWO2006118265A1 (ja) | 2008-12-18 |
CA2604617C (en) | 2014-06-17 |
NO20075453L (no) | 2008-01-28 |
AU2006241771A1 (en) | 2006-11-09 |
WO2006118265A1 (ja) | 2006-11-09 |
JP5597343B2 (ja) | 2014-10-01 |
AU2006241771B2 (en) | 2010-09-09 |
US20140099366A1 (en) | 2014-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2445092C2 (ru) | Композиция, содержащая средство против деменции | |
US9844545B2 (en) | Methylphenidate extended release chewable tablet | |
US20060246003A1 (en) | Composition containing anti-dementia drug | |
US20120039954A1 (en) | Method of treating insomnia | |
RU2467750C2 (ru) | Ниацинсодержащие фармацевтическая композиция (варианты) и таблеточный препарат (варианты), способ снижения гиперемии и способ приготовления ниацинсодержащей таблетки | |
US7569612B1 (en) | Methods of use of fenofibric acid | |
CA2795324C (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone | |
US20060160852A1 (en) | Composition containing anti-dementia drug | |
KR101858797B1 (ko) | 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물 | |
US20090263478A1 (en) | Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof | |
US20150297520A1 (en) | Medicament-containing hollow particle | |
US20090209587A1 (en) | Repaglinide formulations | |
HU231052B1 (hu) | Bisoprololt és ramiprilt tartalmazó stabil kombinációs gyógyszerkészítmény | |
JP6328138B2 (ja) | N−[5−[2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル]−2h−ピラゾール−3−イル]−4−[(3r,5s)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]ベンズアミドの医薬製剤 | |
US10335376B2 (en) | Raloxifene sprinkle composition | |
CN108066297B (zh) | 治疗老年痴呆症的定位释放美金刚口腔崩解片组合物 | |
MX2007013493A (es) | Composicion que contiene farmaco antidemencia. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160429 |