KR101213345B1 - 항치매약을 함유하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은 2종 이상의 항치매약을 병용하여 치료법을 행할 때, 치매증에 대한 치료 효과가 높으면서 또한 투약 순응도가 우수한 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 2종 이상의 항치매약을 함유하고, 이들 항치매약의 조성물로부터의 방출을 제어함으로써, 그의 병용 효과를 충분히 발휘할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 투여 회수나 투여량을 감소시켜 투약 순응도를 향상시킬 수 있는 조성물 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 따라, 2종 이상의 항치매약을 포함하는 조성물; 1종 이상의 항치매약을 함유하는 하나 이상의 서방부를 포함하는 이러한 조성물; 1종 이상의 콜린에스테라제 저해제 및 1종 이상의 N-메틸-D-아스파라긴산 수용체 길항제를 포함하는 이러한 조성물이 제공된다.
항치매제, 알츠하이머, 염산메만틴, 상기 염산도네페질, 콜린에스테라제 저해제, N-메틸-D-아스파라긴산 수용체 길항제
Description
본 발명은 항치매약을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 2종 이상의 항치매약을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
최근에 노인성 치매 또는 알츠하이머형 치매 등의 치매증에 대한 개호가 사회적인 문제가 되었고, 그에 대한 치료약 개발이 활발히 행해지고 있다. 그 중에서도 염산염으로써 정제나 과립제가 제공(상품명 알리셉트, 에자이 가부시끼가이샤 제조)되어 온 도네페질은 아세틸콜린에스테라제 저해 작용을 가지기 때문에, 경도부터 중등도의 알츠하이머형 치매증 치료제로서 유용성이 높은 것으로 보인다. 또한, N-메틸-D-아스파라긴산(NMDA) 수용체에 대한 길항 작용을 나타내는 염산메만틴도, 중등도부터 고도 알츠하이머형 치매증 치료제로서 개발되어, 필름 코팅제나 액제가 제공되었다(상품명 Axura, Merz Pharamaceuticals 제조, 상품명 NAMENDA, Forest Pharmaceuticds, Inc. 제조).
최근에는 이들 2개의 약제를 병용하는 것이 시도되었다. 미리 염산도네페질을 투여한 중등도 내지 고도 알츠하이머형 치매증 환자에 대하여, 이중 맹검법(blind test method)에 의해 염산메만틴 또는 위약을 추가로 투여하였고, 염산도네페질 및 염산메만틴 병용 투여군에서는 위약 투여군에 비해 인지 능력이나 일상 생활 동작이 개선된 것이 보고되었다(비특허 문헌 1). 또한, 아세틸콜린에스테라제 저해제와 NMDA 수용체 길항제를 포함하는 제제에 대한 발상이 개시되었다(특허 문헌 1, 특허 문헌 2).
한편, 알츠하이머형 치매증 환자의 대부분은 인지 능력이 저하되었을 뿐 아니라 삼킴(swallowing)에 어려움을 겪고, 환자 자신의 복약 순응도, 또는 간병인의 간병 부담에 대한 경감에 대해서는 충분한 관리가 필요하였다. 그러나, 시판되고 있는 제품을 병용하는 치료법의 경우, 예를 들면 염산도네페질 1정을 1일 1회 투여한 후에 추가로 염산메만틴을 1일 2회, 1회 1정을 투여해야만 하므로, 투여 빈도 증가, 복용량의 증가 등 투약 순응도상 문제가 발생하였다. 또한, 2종 이상의 약품을 포함하는 조성물의 경우, 각 약품은 용해도나 pKa가 서로 다르다. 그 때문에, 하나의 투여형에서 2종 이상의 항치매약의 방출을 동시에 제어하는 것은 곤란하고, 공지 문헌에서도 항치매약의 구체적인 제어 방법이 개시되지 않았으며, 또한 투약 순응도의 개선 필요성이나, 2종 이상의 항치매약의 병용 효과를 도출하기 위한 제제의 제조 기술에 대하여 시사도 되어 있지 않은 것이 현실이다.
특허 문헌 1: 국제 공개 제03/101458호 공보
특허 문헌 2: 미국 특허 출원 공개 제2004/0087658호 명세서
비특허 문헌 1: Pierre N. Tariot et al., 「Memantine Treatment in Patients with Moderate to Severe Alzheimer Disease Already Receiving Donepezil a Randmized Controlled Trial」, JAMA, Vol.291, No.3, p.317-324
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
이상과 같이, 2종 이상의 항치매약을 병용하여 치료를 행할 때, 치매증에 대한 치료 효과가 높으면서, 또한 투약 순응도가 우수한 조성물이 갈망되었다. 구체적으로는, 2종 이상의 항치매약을 함유하고, 조성물로부터의 이들 항치매약의 방출을 제어함으로써, 그의 병용 효과를 충분히 발휘시킬 수 있는 조성물이 절실히 요구되었다. 또한, 투약 횟수나 투여량을 감소시켜 투약 순응도를 향상시킬 수 있는, 2종 이상의 항치매약을 포함하는 조성물의 개발이 절실히 요구되었다.
또한, 생산성이나 비용면에서 2종 이상의 약품 방출을 목적에 따라 용이하게 제어할 수 있는 조성물로서, 간편하게 제조할 수 있는 조성물의 개발이 요망되었다.
또한, 염산도네페질 및 염산메만틴의 혈중 농도 프로파일이 상호 동등성을 갖는 조성물이나, 약품의 혈중 농도 프로파일이 위 배설 시간의 영향을 받지 않도록, 각각의 약품의 산성 수용액 및 중성 수용액에서의 용출이 동등성을 갖는 제제 등이 요망되었다.
<발명의 구성 및 작용>
이상과 같은 상황을 감안하여, 본 발명자들은 2종 이상의 항치매약을 함유하고, 치매증에 효과적이며, 또한 1일 1회와 같이 빈번하지 않은 투여가 가능하여 투약 순응도가 우수한 조성물을 탐색하기 위해 예의 검토를 행하였다. 그 결과, 이하에 나타내는 구성에 의해 소기의 목적을 달성할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 2종 이상의 항치매약을 함유하는 조성물이다. 본 발명의 바람직한 양태는 1종 이상의 항치매약을 포함하는 하나 이상의 서방부(徐放部)를 포함하는 조성물이다. 본 발명의 바람직한 다른 양태에서, 상기 조성물은 1종 이상의 항치매약을 포함하는 하나 이상의 속방부(速放部)를 포함한다. 본 발명의 보다 바람직한 양태에서, 상기 조성물은 1종 이상의 항치매약을 포함하는 하나 이상의 서방부 및 1종 이상의 항치매약을 포함하는 하나 이상의 속방부를 포함한다.
본 발명은 2종 이상의 항치매약을 함유하는 조성물로서, 항치매약이 콜린에스테라제 저해제, 및 콜린에스테라제 저해제와 다른 작용 기작을 갖는 화합물의 조합을 포함하는 조성물이다. 본 발명의 바람직한 양태에서는, 항치매약이 1종 이상의 콜린에스테라제 저해제, 및 1종 이상의 N-메틸-D-아스파라긴산 수용체 길항제를 포함하는 조성물이 제공된다. 본 발명의 보다 바람직한 양태에서는, 항치매약이 도네페질 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 및 메만틴 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 바람직한 양태에서는, 서방부에 함유된 항치매약이 염산메만틴인 조성물이 제공된다. 본 발명의 보다 바람직한 양태에서는 서방부에 함유된 항치매약이 염산메만틴이고, 속방부에 함유된 항치매약이 염산도네페질인 조성물이 제공된다. 본 발명의 다른 바람직한 양태에서는, 2종의 서방부를 포함하고, 하나의 서방부에 함유된 항치매약이 염산메만틴이고, 다른 하나의 서방부에 함유된 항치매약이 염산도네페질인 조성물이 제공된다.
본 발명의 바람직한 양태에서는, 서방부에 함유된 항치매약이 염산도네페질인 조성물이 제공된다. 본 발명의 더욱 바람직한 양태에서는, 서방부에 함유된 항치매약이 염산도네페질이고, 속방부에 함유된 항치매약이 염산메만틴인 조성물이 제공된다.
본 발명은 서방부가 pH-비의존성 고분자 물질 및 pH-의존성 고분자 물질 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, pH-비의존성 고분자 물질은 수불용성 고분자 물질을 포함한다. 본 발명의 바람직한 다른 양태에서, pH-의존성 고분자 물질은 장용성 고분자 물질을 포함한다. 본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, pH-비의존성 고분자 물질은 수불용성 고분자 물질을 포함하고, pH-의존성 고분자 물질은 장용성 고분자 물질을 포함한다. 본 발명의 또다른 바람직한 양태에서는, 서방부가 과립 또는 압축 성형물을 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 바람직한 양태에서는, 각 항치매약의 용출이 목적에 따라서 제어될 수 있는 조성물이 제공된다. 예를 들면, 본 발명에 따르면 염산도네페질 및 염산메만틴의 용출을 제어할 수 있는 조성물이 제공된다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 시험관 내 용출 시험에서의 용출 프로파일 또는 용출 시간에 따른 용출률의 변화, 또는 f2 함수값 등으로 특정될 수 있다. 이 경우, 이들 조성물에 대하여, 동일 조성을 갖는 담체로부터 2종 이상의 약품이 방출될 수 있다.
본 발명에 따르면, 2종의 항치매약이 서방화된 조성물로서, 중성 용출 시험액에서 특정 용출 프로파일로 규정된 조성물을 제공할 수 있다. 용출 시간 3 내지 10시간의 특정 용출 시간에, 2종 이상의 항치매약 각각이 80％ 이상 용출되도록 할 수 있다. 이 때, 각 항치매약의 용출 시간은 동일 용출 시간으로 할 수도 있고, 서로 다른 용출 시간으로 할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 하나의 항치매약이 산성 영역에서 초기에 용출되고, 다른 항치매약이 후기의 중성 영역에서 용출되는 조성물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 용출 시간 3시간까지 하나의 항치매약이 80％ 이상 용출되고, 다른 하나의 항치매약이 용출 시간 3 내지 10시간의 특정 용출 시간에 80％ 이상 용출되는 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 2종 이상의 항치매약이 산성 영역에서 용출 초기에 용출되는 조성물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 산성 용출 시험액에서의 2종 이상의 항치매약 각각의 용출률이 용출 시간 1시간에 60％ 이상인 조성물을 제공할 수 있다.
부가적으로, 본 발명에 따르면, 2종 이상의 항치매약의 용출 프로파일을 근사시키거나 또는 동등하게 한 조성물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 2종의 항치매약에 대하여, 특정 용출 시간에서의 용출률을 비교하였을 때의 용출률비, 또는 f2 함수값으로 특정할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 2종 이상의 항치매약 각각에 대하여, 산성 용출 시험액에서의 용출 프로파일과 중성 용출 시험액에서의 용출 프로파일이 근사성 또는 동등성을 갖는 조성물을 제공할 수 있다. 이 때, 용출 프로파일의 근사성 또는 동등성은 산성 용출 시험액의 용출률과 중성 용출 시험액의 용출률비, 또는 f2 함수로 특정할 수 있다.
<발명의 효과>
본 발명의 조성물에 따르면, 2종 이상의 항치매약 각각의 효과가 달성될 뿐 아니라, 이들 항치매약 간의 상승효과에 의한 새로운 치료 방법을 제공할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은, 환자의 증상이나 상태나 치료 방법에 따라서 용출이 제어될 수 있는 항치매약을 포함하는 조성물을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 투약 순응도 및 품질이 우수하고, 특히 치매 증상을 나타내는 환자가 안심하고 복용할 수 있는 의약품을 제공할 수 있으며, 또는 그의 간병인에게 투약 작업의 부담 경감도 실현할 수 있다. 또는, 본 발명에 따르면, 특별한 제조 장치를 이용하지 않더라도, 항치매약의 방출 제어에 대하여 소기의 목적에 적합한 제제 설계를 용이하게 행할 수 있으면서, 항치매약을 안정화시킨 제약 조성물을 위한 간편한 제조 방법을 제공할 수 있다.
<도면의 간단한 설명>
도 1은 본 발명에 따른 조성물의 각 실시예의 성분에 대한 성분 배합비를 나타낸 표이다.
도 2는 실시예 1 및 2의 용출 시험 평가 결과를 나타낸 표이다.
도 3은 실시예 5 내지 8의 용출 시험 평가 결과를 나타낸 표이다.
도 4는 2종의 항치매약의 용출 프로파일에 대한 f2 함수값을 나타낸 표이다.
도 5는 산성 및 중성 용출 시험액에서의 용출 프로파일에 대한 f2 함수값을 나타낸 표이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명의 실시 형태에 대하여 이하에 설명한다. 그러나, 하기 실시 형태는 본 발명을 설명하기 위한 예시일 뿐이고, 본 발명을 이러한 실시 형태로만 한정하는 것은 아니다. 본 발명은 그의 본지 및 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 한, 여러 형태로 실시할 수 있다.
(항치매약)
본 발명에 따른 항치매약은 치매증을 치료하기 위한 약품으로서 이용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 조성물은 2종 이상의 이러한 항치매약을 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 항치매약의 예로는 콜린에스테라제 저해제, NMDA 수용체 길항제(메만틴 등), 콜린 흡수 촉진약(MKC-231 등), 소마토스타틴 방출 촉진약(FK960 등), 신경전달물질 조정약(네피라세탐 등), 무스카린 M1 수용체 작동약(탈사클리딘 등), 벤조디아제핀 수용체 부분 역 작동약(S-8510 등), 아세틸콜린?노르아드레날린 방출 촉진약(T-588, T-817MA 등) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 콜린에스테라제 저해제의 예는 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질, 피소스티그민, 피리도스티그민, 네오스티그민, 시티콜린, 벨나크린, 후퍼진 (후퍼진 A 등), 메트리포네이트, 헵타스티그민, 에드로포니움, 펜세린, 톨세린, 페네틸노르심세린, 간스티그민, 에파스티그민, 3-[1-(페닐메틸)피페리딘-4-일]-1-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-8-일)-1-프로판푸마르산염(이하, TAK-147이라 함), 5,7-디히드로-3-[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-6H-피롤로[4,5-f]-1,2-벤즈이속사졸-6-온말레산염(이하, CP118954라 함), T-82, 유프레아진, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항치매약의 다른 예로는 비타민 E, 은행나무잎 추출물, 유비데카레논, 포스파티딜세린 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 항치매약은 유리형, 유기산염 또는 무기산염 중 어느 형태로 사용할 수도 있지만, 유기산염 또는 무기산염이 바람직하고, 무기산염이 특히 바람직하다.
본 발명에서의 항치매약은 바람직하게는 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질, 메만틴, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염, TAK-147, CP118954이다. 더욱 바람직하게는 항치매약은 타크린, 리바스티그민 타르타르산수소염, 갈란타민 브롬화수소산염, 염산도네페질(화학명, (±)-2-[(1-벤질피페리딘-4-일)메틸]-5,6-디메톡시인단-1-온 모노히드로클로라이드), TAK-147, CP118954, 염산메만틴이다.
항치매약의 조합은 동일 작용 기작을 갖는 항치매약의 조합, 상호 작용 기작이 다른 항치매약의 조합 등, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면 콜린에스테라제 저해제 및 콜린에스테라제 저해제와 다른 작용 기작을 갖는 화합물의 조합이고, 바람직하게는 콜린에스테라제 저해제 및 NMDA 수용체 길항제의 조합이며, 더욱 바람직하게는 도네페질 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 및 메만틴 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 조합이다. 염산도네페질과 염산메만틴의 조합이 특히 바람직하다. 또한, 본 발명에 있어서의 조성물은 항치매약 이외의 치료약을 포함할 수 있다.
(약품 용량)
본 발명의 조성물에 있어서의 각 항치매약의 용량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 0.1 내지 500 mg/일이고, 바람직하게는 0.5 내지 100 mg/일이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 mg/일이다.
아세틸콜린에스테라제 저해제의 경우, 용량은 바람직하게는 0.5 내지 50 mg/일이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 25 mg/일이다. 구체적으로 예시하면, 타크린 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 5 내지 50 mg/일, 도네페질 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 1 내지 20 mg/일, 리바스티그민 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 1 내지 15 mg/일, 갈란타민 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 2 내지 25 mg/일이다.
또한, NMDA 수용체 길항제의 경우, 용량은 0.1 내지 500 mg/일이고, 바람직하게는 0.5 내지 100 mg/일이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 mg/일이다. 구체적으로 예시하면, 메만틴 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 1 내지 40 mg/일이다. 항치매약의 용량은 1일당 복수회로 나누어 투여할 수도 있지만, 바람직하게는 적어도 1일 1회 투여이다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 2종 이상의 항치매약 각각의 1일량을 포함할 수 있다.
(방출 제어)
본 발명의 조성물은 2종 이상의 항치매약을 포함하는 조성물로부터의 방출 제어를 용이하게 달성할 수 있도록 하여, 예를 들면 1일 1회, 또한 투여 간격을 더 길게 한 투여 방법이나 투여 형태를 실현하는 것이다. 여기서, 본 발명에 있어서 "방출 제어(controlled-release)"란, 목적에 따라서 조성물로부터의 약품 방출을 제어하는 것을 의미하는 것이다. 본 발명에 있어서 방출 제어를 구현화하는 데에 있어서는, 서방성(sustained-release) 기능 또는 속방성(quick-release) 기능을 단독으로 또는 이들 기능을 조합함으로써, 단일 제제로부터 2종 이상의 항치매약의 방출을 제어할 수 있다. 본 명세서에서, "서방성"이란 속방성과 비교하여 항치매약이 경시적으로 서서히 방출되는 기능을 나타낼 뿐 아니라, 일정 시간 후에 약품 방출이 개시되는 지연 방출성(extended-release) 또는 시한 방출성(pulsed-release), 및 경시적으로 약품 농도가 유지되는 지속 방출성 등의 기능을 포함한다. 또한, 속방성은, 투여 후 빠르게 약품이 방출되는 것을 목적으로 하고, 예를 들면 용출 시험에 있어서 용출 개시로부터 1 내지 3시간 내에 항치매약을 85％ 이상 방출할 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어서 이들 방출 제어 타입과 항치매약의 종류 및 배합량과의 조합에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 항치매약이 2종인 경우, 하나의 항치매약을 속방화시키고, 다른 하나의 항치매약을 서방화시킬 수 있다. 즉, 종래에 투여 횟수가 다른 2종의 항치매약, 1일 2회 투여형 항치매약과 1일 1회 투여형 항치매약을 조합하여, 1일 1회 투여형 조성물로 만들 수 있다. 예를 들면 타크린, 메만틴, 갈란타민, 리바스티그민 등과 같이 통상적으로 1일 2회 투여되는 항치매약의 유효량을 서방화시킴과 동시에, 통상 1일 1회에 투여되는 도네페질을 배합함으로써, 2종 이상의 항치매약을 포함하는 조성물이다.
또한, 다른 예시로서는, 하나의 항치매약에 대해서는 속방화 및 서방화시키도록 제어한 후에, 다른 하나의 항치매약을 서방화 또는 속방화시키는 것도 가능하다. 예를 들면, 염산메만틴 10 mg 및 염산도네페질 10 mg을 속방화시키고, 또한 염산메만틴 10 mg을 투여 후 6 내지 8시간 후에 방출시키도록 제어한 조성물이다.
또한, 다른 예시로서는, 2종의 항치매약이 통상 다른 용량 용법으로 사용되는 약품이라도, 이들을 함께 서방화 또는 속방화시킬 수 있다. 이 때, 항치매약을 서방화 또는 속방화시키는 방법은 동일한 방출 제어의 타입 또는 다른 타입이어도 가능하다. 예를 들면, 하나의 조성물에 있어서 염산도네페질 10 mg 및 염산메만틴 20 mg을 투여 후 6 내지 12시간 사이에, 양자가 함께 서서히 방출되도록 제어할 수 있다. 다르게는, 염산도네페질을 투여 후 6 내지 12시간 사이에 서서히 방출시킴과 동시에, 염산메만틴을 투여 직후와 투여 후 6 내지 8시간에 시한 방출시켜, 2종의 약품을 방출 제어할 수 있다.
다른 예시로서는, 2종의 항치매약을 함께 속방화시키도록 제어한 조성물이다. 예를 들면, 염산메만틴 10 mg과 염산도네페질 10 mg을 포함하는 조성물이고, 시판용 염산메만틴 10 mg 제제의 1일 2회 투여와 시판용 염산도네페질 10 mg 제제의 1일 1회 투여를 병용하여 복용하는 경우보다, 1일 1회로, 게다가 약품량을 감량하여도 충분히 항치매증에 효과를 발휘할 수 있는 조성물이다. 또한, 또다른 예시에서는, 본 발명의 조성물은 속방부를 포함하는 조성물이며, 염산메만틴 10 mg 및 염산도네페질 5 mg을 포함하는 조성물을 1일 2회 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물에 염산메만틴과 염산도네페질을 배합하는 경우, 염산메만틴과 염산도네페질의 배합량은 특별히 한정되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 항치매약은 특별히 한정되지 않지만, 방출 제어의 관점에서는 산성 수용액에 비해 알칼리성 수용액에 있어서의 용해도가 작고, 수용액의 pH에 대한 용해도가 중성 부근에서 변화되는 염기성 약품 또는 그의 염이 효과적이다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은, 수용액의 pH에 대한 용해도가 중성 부근에서 변화가 비교적 작은 항치매약과, 이러한 변화가 비교적 큰 항치매약을 동시에 제어하는 것이 가능하다. 본 발명에서 사용되는 각 항치매약은 예를 들어, 항치매약의 염기성 관능기의 pKa가 7 내지 12, 바람직하게는 7.5 내지 11, 더욱 바람직하게는 8 내지 10.5, 가장 바람직하게는 8.5 내지 10.5인 염기성 약품 또는 그의 염이다. 예를 들면, 염산도네페질은 pKa=8.90, 염산메만틴은 pKa=10.27인 염기성 약품이다.
(조성물의 양태)
본 발명의 조성물은 2종 이상의 항치매약의 방출 제어시에, 서방성 기능을 발휘하기 위한 하나 이상의 서방부를 포함한다. 또한, 조성물은 속방성 기능을 발휘하기 위한 하나 이상의 속방부를 더 포함한다. 여기서, "속방부 또는 서방부를 하나 이상 포함한다"는 것은, 조성물 중에 속방부 또는 서방부가 하나 존재할 수도, 또는 복수개 존재할 수도 있는 것을 의미한다. 1종 이상의 항치매약을 포함하는 서방부를 포함하는 조성물이 바람직하다. 1종 이상의 항치매약을 포함하는 속방부를 포함하는 조성물도 바람직하다. 1종 이상의 항치매약을 포함하는 서방부와, 다른 항치매약을 포함하는 속방부를 포함하는 조성물이 더욱 바람직하다. 여기서, 본 발명에 있어서의 서방부는 항치매약 중 하나 이상에 대하여 서방성 기능을 갖는다. 이 때, 조성물의 형태는 하나의 서방부가 전체 조성물을 구성하는 형태이거나, 또는 조성물의 일부로서 하나 이상의 서방부를 갖는 형태일 수도 있다. 전자의 예로서는, 서방성 필름 코팅을 갖는 정제나 과립제, 왁스나 수지를 기재로 한 매트릭스형 서방성 제제 등을 들 수 있다. 또한, 후자의 예로서는, 서방부를 구성하는 서방성 과립과 함께, 속방부를 구성하는 속방성 과립의 혼합물로부터 형성된 정제, 또는 서방성 과립과 속방성 과립을 캡슐에 충전하여 수득한 캡슐제, 또는 서방부를 구성하는 내핵에, 속방부를 구성하는 외층을 형성한 압착코팅 정제를 들 수 있다. 또한, 조성물은 서방부를 구성하는 서방성 과립을 포함하는 정제에 추가로 서방성 필름을 코팅하여 조성물 전체적으로 서방성 기능을 갖게 한 형태일 수도 있다. 그러나, 이들 양태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 조성물 중, 또는 속방부 중 또는 서방부 중에 있어서의 각 항치매약의 함유 상태는 특별히 제한되지 않고, 항치매약은 조성물 중, 또는 속방부 중 또는 서방부 중에 균일하게 분산될 수도 있고, 어떤 일부 부위에만 포함될 수도 있고, 또는 농도 구배를 갖도록 포함되어 있을 수도 있다.
본 발명의 조성물의 구체적인 양태에 대하여 이하에 나타내지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 여기서는, 항치매약으로서, 통상 1일 1회 투여되는 염산도네페질과 1일 2회 투여되는 염산메만틴을 포함하고, 1일 1회의 투여가 가능한 조성물에 대하여 각종 타입을 예시한다.
(매트릭스형 제제)
제1 예시는 매트릭스형 제제이다. 염산도네페질(에자이 가부시끼가이샤 제조), 염산메만틴(체코 Lachema s.r.0. 제조), 에틸셀룰로스(에토셀 10FP, 미국 다우 케미컬 제조), 유드라지트 L100-55(독일 다름슈타트 룀 게엠베하 운트 코카게 제조) 및 젖당에, 히드록시프로필셀룰로스를 용해시킨 수용액을 첨가하고 습식 과립화한 뒤, 얻어진 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조시킨 후, 정립(整粒)하여 원하는 과립 크기를 얻는다. 정립후 얻어진 서방성 과립에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정(製錠)함으로써, 1정 당 염산도네페질 10 mg 및 염산메만틴 20 mg을 함유하는 정제를 얻을 수 있다. 다르게는, 염산메만틴과 염산도네페질에 대하여 서방성 과립을 각각 제조하여 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정하여 정제를 얻을 수도 있다. 이 경우, 각각의 서방성 과립에 대하여, 본 발명의 pH-비의존성 고분자 물질 또는 pH-의존성 고분자 물질의 양은 두 약품의 방출 프로파일에 따라 변경할 수 있다. 어느 경우에나, 염산도네페질 및 염산메만틴의 양자를 서방화할 수 있기 때문에, 이들 정제는 1일 1회 투여형 정제로서 이용할 수 있다.
(겔 매트릭스형 제제)
제2 예시는 겔 매트릭스형 제제이다. 염산도네페질(에자이 가부시끼가이샤), 염산메만틴(체코 Lachema s.r.0. 제조)과 함께, 수팽윤성(水膨潤性) 또는 물로 겔을 형성하는 폴리에틸렌옥시드(POLYOX, 미국 다우 케미컬 제조), 카르복시비닐 중합체(BFGoodrich사 제조) 및 히드록시프로필셀룰로스를 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 압축 성형함으로써 서방부로서 압축 성형물을 얻을 수 있다. 또한, 오파드라이 옐로우(닛본 칼라콘)를 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로스를 주성분으로 포함하는 수용성 필름 코팅(피막량: 5 mg/정)을 추가로 도포하여 필름 코팅제를 얻을 수 있다. 생성된 이 정제는, 염산도네페질 및 염산메만틴의 양자를 서방화할 수 있기 때문에, 1일 1회 투여형 정제로서 이용할 수 있다.
(다층정)
제3 예시는 복수개의 층을 중첩한 정제이다. 이들 층은, 항치매약의 방출 프로파일에 기초하여, 적절하게 기능이 다른 서방부와 속방부의 조합일 수 있다. 예를 들면, 속방부가 되는 제1층에 염산도네페질을 포함하고, 서방부가 되는 제2 층에 염산메만틴을 포함하는 2층정이다. 이 때, 제2층에 유드라지트 RS(독일 다름슈타트 룀 게엠베하 운트 코카게 제조) 및 유드라지트 L100-55(독일 다름슈타트 룀 게엠베하 운트 코카게 제조)가 함유된다. 또한, 겔 매트릭스형 제제와 같이 폴리에틸렌옥시드 및 카르복시비닐 중합체(BFGoodrich사 제조)를 이용하여 서방성 기능을 부여할 수도 있다. 이들 구성에 의해, 제1층으로부터 염산도네페질을 속방시키면서 또한 제2층으로부터 염산메만틴의 서방화를 도모할 수 있다. 또한, 이러한 2층정에 있어서, 각 층의 약품을 서로 교체하여 제1층으로부터 염산메만틴을 속방시키고, 제2층으로부터 염산도네페질을 서방시킬 수 있다. 다르게는, 조성물은 제1층을 염산도네페질 10 mg과 염산메만틴 10 mg을 포함하는 서방부로 하고, 제2층을 염산메만틴 10 mg을 시한 방출시키는 서방부로 한 1일 1회 투여형일 수 있다. 다른 예시로서는, 2층정으로서 양층을 모두 속방부로 하고, 각각의 층에 염산도네페질과 염산메만틴을 함유시킨 조성물이다. 이 때, 이들 2개의 속방부는, 동등한 속방성 기능 또는 다른 속방성 기능을 갖을 수 있고, 항치매약의 종류 등에 따라 자유롭게 방출 제어할 수 있다.
(압착 코팅 정제)
제4 예시는 내핵층과 내핵층을 피복하는 외층을 갖는 압착 코팅 정제이다. 예를 들면, (1) 속방부인 외층에 염산도네페질을 포함하고, 서방부인 내핵층에 염산메만틴을 포함하는 압착 코팅 정제이다. 이 때, 내핵층에 에틸셀룰로스(에토셀 10FP, 다우 케미컬 제조) 및 유드라지트 L100-55(독일 다름슈타트 룀 게엠베하 운트 코카게 제조)를 배합하여, 외층으로부터 염산도네페질을 속방시키면서, 또한 내핵층으로부터 염산메만틴의 서방화를 도모할 수 있다. (2) 염산도네페질 및 염산메만틴 양자 모두를 포함하는 외층으로부터 양자를 속방시킨 후, 일정 시간 경과 후에, 내핵층으로부터 염산메만틴을 시한 방출시키는 조성물로 할 수도 있다. 시한 방출시키기 위해서, 내핵층 주위에 시한 방출용 피막층을 코팅하거나, 내핵층에 붕해제를 배합할 수도 있다. (3) 염산메만틴을 속방시키는 속방부와 염산메만틴을 서방시키는 서방부로 이루어지는 2층정을 내핵층으로 하고, 또한 염산도네페질을 함유하는 외층을 가지는 조성물로 할 수 있다.
(다과립 제제)
제5 예시는 복수개의 과립을 포함하는 조성물이다. 각 과립에 속방성, 서방성, 또는 시한 방출성 등의 기능을 부여시켜, 목적하는 용출 프로파일을 자유롭게 설정할 수 있다. 예를 들면, (1) 염산메만틴을 포함하는 속방성 과립, 염산도네페질을 포함하는 서방성 과립, 염산메만틴을 포함하는 시한 방출성 과립을 조성물에 배합시켜, 1회 투여시에 염산메만틴 혈장 중 농도가 최대가 되는 시간을 8시간 이상으로 하면서, 또한 염산도네페질을 투여 후에 서서히 방출시킬 수 있다. 다르게는, (2) 투여 후 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 후에 방출을 개시할 수 있는 서방성 과립에 염산메만틴 5 mg을 배합하고, 한편 염산도네페질 10 mg을 서방화한 과립을 조합하여 1일 1회 투여형 제제를 제조할 수도 있다. 방출 프로파일은 이들로 한정시키는 것은 아니다. 또한, 제제의 제형도 한정되지 않고, 다양한 과립을 혼합한 과립제뿐 아니라, 다양한 과립을 압축 성형하여 수득한 정제, 또는 HPMC 캡슐 등에 다양한 과립을 충전하여 수득한 캡슐제일 수 있다.
(적층 과립)
제6 예시는 논파렐(Nonpareil) 등의 핵 입자에 항치매약의 약품층을 적층시킨 과립이다. 예를 들면, 논파렐 101에, 염산메만틴을 포함하는 필름 코팅액과, 염산도네페질을 포함하는 필름 코팅액을 교대로 코팅하여, 항치매약을 함유하는 층을 복수개 적층시킨 과립이다. 이 때, 각 층의 항치매약의 농도를 변화시켜, 항치매약의 방출을 제어할 수도 있다. 또는, 이들 층간 및 최외층에, 에틸셀룰로스 및 가소제를 포함하는 박층을 형성한 서방성 과립으로 만들 수도 있다. 또는, 적층하는 각 약품층에, 미리 항치매약과 함께 에틸셀룰로스나 유드라지트 RS 등을 배합하여, 서방성 기능을 부여할 수 있다. 또한, 핵 입자로서, 논파렐 대신에, 1종 이상의 항치매약을 포함하는 과립을 사용하여, 이 코팅 입자 위에 동일하거나 또는 다른 항치매약을 적층하여 과립을 얻을 수 있다. 이들 과립은 단독으로 또는 복수개의 과립을 조합하여, 그대로 과립제로서, 또는 HPMC 캡슐 기재에 충전하여 캡슐제로서, 본 발명의 조성물로서 이용할 수 있다.
(필름 코팅정)
제7 예시는 필름 코팅정이다. 염산메만틴, 염산도네페질, 결정 셀룰로스, 젖당 및 옥수수 전분을 혼합하여, 히드록시프로필셀룰로스 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 얻어진 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조시킨 후, 정립하여 원하는 과립 크기를 얻는다. 정립 후, 얻어진 속방성 과립에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 염산도네페질 및 염산메만틴을 함유하는 속방부로서의 압축 성형물을 얻는다. 또한, 오파드라이 옐로우(닛본 칼라콘)를 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅을 추가로 코팅하여 속방성 필름 코팅정을 얻을 수 있다. 다르게는, 이러한 수용성 필름 코팅 대신에, 에틸셀룰로스 또는 유드라지트 RS의 수불용성 고분자, 및 수용성 고분자 또는 가소제의 혼합물로 코팅을 실시하여, 서방성 필름 코팅정을 수득할 수 있다. 또한, 속방부를 구성하는 압축 성형물을 소정제로 하고, 서방성 필름의 막 두께나 조성이 다른 복수개의 필름 코팅정을 제조하여, 이들을 HPMC 캡슐에 충전할 수도 있다.
제8 예시는, 속방부로서 압축 성형물를 사용하고, 그 압축 성형물 중에 서방성 과립을 분산시킨 조성물이다. 예를 들면, 염산메만틴 및 에틸셀룰로스를 혼합하고 조립하여 서방성 과립을 제조한 후, 그 서방성 과립과 함께 염산도네페질, 희석제, 결합제 등을 혼합하여 이 혼합물을 압축 성형한 정제이다. 서방성 과립은 단일 용출 프로파일을 갖는 과립일 수도 있고, 제5 예시와 같은 복수개의 용출 프로파일을 갖는 과립일 수도 있고, 제7 예시의 적층 과립일 수도 있다. 또한, 서방부로서, 서방성 과립 대신에, 항치매약을 내포한 마이크로캡슐이나 리포솜을 배합할 수도 있다.
(제형)
본 발명에 따른 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않고, 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 구강내 속붕해성 정제, 연고제, 주사제, 접착제, 액제, 경관 투여제, 흡입제, 젤리제 등 중 임의의 제형일 수 있다. 제형은 바람직하게는 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 구강내 속붕해성 정제, 액제, 경관 투여제, 젤리제 등 경구 투여에 적합한 제형이고, 보다 바람직하게는 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 구강내 속붕해성 정제이다.
(방출 제어를 위한 첨가제)
본 발명에 따른 서방부는, 항치매약을 방출 제어하기 위해서 pH-비의존성 고분자 물질 또는 pH-의존성 고분자 물질 중 하나 이상을 포함하고, 바람직하게는 pH-비의존성 고분자 물질 및 pH-의존성 고분자 물질을 포함한다.
(pH-비의존성 고분자 물질)
본 발명에 사용하는 pH-비의존성 고분자 물질은 일반적인 소화관 내의 pH 조건, 구체적으로는 pH 1 내지 pH 8의 조건에 있어서, 그의 하전 상태가 거의 변화되지 않는 고분자 물질이다. 예를 들면, 아미노기와 같은 염기성 관능기, 또는 카르복실산과 같은 산성 관능기와 같이 pH에 의존하여 하전 상태가 변화되는 관능기를 갖지 않는 고분자 물질을 의미한다. 또한, 본 발명에서 pH-비의존성 고분자 물질은, 본 발명의 조성물에 서방성 기능을 부여하기 위해서 배합할 수 있지만, 그 밖의 목적으로 배합할 수도 있다. 또한, 본 발명의 pH-비의존성 고분자 물질은 수불용성일 수도, 수팽윤성이거나 또는 물에 용해되어 겔을 형성하는 것일 수도 있다. 수불용성 pH-비의존성 고분자 물질로서는, 예를 들면 셀룰로스 에테르류, 셀룰로스 에스테르류 및 메타크릴산-아크릴산 공중합체(상품명 유드라지트, 독일 다름슈타트 룀 게엠베하 운트 코카게 제조)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 에틸셀룰로스(상품명 에토셀, 다우 케미칼), 에틸 메틸셀룰로스, 에틸 프로필셀룰로스 또는 이소프로필셀룰로스 및 부틸셀룰로스 등의 셀룰로스알킬에테르류; 벤질 셀룰로스 등의 셀룰로스 아랄킬 에테르류; 시아노에틸셀룰로스 등의 셀룰로스 시아노알킬 에테르류, 셀룰로스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트 또는 셀룰로스 부틸레이트 및 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트 등의 셀룰로스 유기산 에스테르류; 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체(상품명 유드라지트 NE, 독일 다름슈타트 룀 게엠베하 운트 코카게 제조), 및 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS(상품명 유드라지트 RL, 유드라지트 RS) 등이지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 사용되는 수불용성 고분자의 평균 입경은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 작을수록 성능이 우수하고, 평균 입경은 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎛, 보다 바람직하게는 1 내지 50 ㎛, 특히 바람직하게는 3 내지 15 ㎛, 가장 바람직하게는 5 내지 15 ㎛이다. 또한, 수용성 또는 팽윤성 pH-비의존성 고분자 물질의 예로서는, 폴리에틸렌 옥시드(상품명 POLYOX, 다우 케미칼사, 분자량 10만 내지 700만), 저치환도 히드록시프로필 셀룰로스(상품명 L-HPC, 신에쯔 가가꾸 고교), 히드록시프로필셀룰로스(상품명 HPC, 니혼 소다), 히드록시프로필메틸셀룰로스(상품명 메톨로즈 60SH, 65SH, 90SH, 신에쯔 가가꾸 고교), 메틸셀룰로스(상품명 메톨로즈 SM, 신에쯔 가가꾸 고교) 등이지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서, 단독의 pH-비의존성 고분자 물질이 조성물에 함유될 수도 있고, 복수의 pH-비의존성 고분자 물질이 조성물에 함유될 수도 있다. 본 발명에서 사용되는 pH-비의존성 고분자 물질은 바람직하게는 수불용성 고분자 물질이고, 더욱 바람직하게는 에틸셀룰로스, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체(상품명 유드라지트 NE), 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS(상품명 유드라지트 RL, 유드라지트 RS)이다. 특히 바람직하게는 에틸셀룰로스 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS 중 하나 이상이다. 가장 바람직하게는 에틸셀룰로스이다. pH-비의존성 고분자 물질의 조성물 중에서의 배합량은 약품의 서방성을 제어하는 등의 목적을 위해서 적절하게 조절 가능하고, 특별히 한정되지 않다.
(pH-의존성 고분자 물질)
본 발명의 pH-의존성 고분자 물질은 일반적인 소화관 내의 pH 조건, 구체적으로는 pH 1 내지 pH 8의 조건에 있어서 하전 상태가 변화되는 고분자 물질이다. 예를 들면, 아미노기와 같은 염기성 관능기, 또는 카르복실산과 같은 산성 관능기와 같이 pH에 따라 하전 상태가 변화되는 관능기를 갖는 고분자 물질을 의미한다. pH-의존성 고분자 물질이 갖는 pH-의존성 관능기로서는, 산성 관능기가 바람직하고, 특히 카르복실산을 갖는 pH-의존성 고분자 물질이 가장 바람직하다.
본 발명의 pH-의존성 고분자 물질은 수불용성의 것일 수도, 수팽윤성이거나 또는 물에 용해되어 겔을 형성하는 것일 수도 있다. 본 발명의 pH-의존성 고분자 물질의 예는 장용성 고분자 물질을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 장용성 고분자 물질의 예로서는, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(유드라지트 L100, 유드라지트 S100: 독일 다름슈타트 룀 게엠베하 운트 코카게 제조), 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(유드라지트 L100-55, 유드라지트 L30D-55: 룀 게엠베하 운트 코카게 제조), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HP-55, HP-50: 신에쯔 가가꾸사 제조), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(AQOAT: 신에쯔 가가꾸사 제조), 카르복시메틸 에틸셀룰로스(CMEC: 프로인트 산교사 제조), 아세트산프탈산셀룰로스 등을 들 수 있다. 수팽윤성이거나 또는 물에 용해되어 겔을 형성하는 본 발명의 pH-의존성 고분자 물질의 예로서는, 알긴산, 펙틴, 카르복시비닐 중합체, 카르복시메틸셀룰로스 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 pH-의존성 고분자 물질은 단독으로도 또는 복수로 조성물에 배합할 수 있다. 본 발명의 pH-의존성 고분자 물질은 바람직하게는 장용성 고분자 물질이고, 더욱 바람직하게는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트이고, 특히 바람직하게는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체이다.
pH-의존성 고분자 물질을 본 발명의 조성물의 제조 공정에서 사용시에는, 분말 타입, 과립 타입, 또는 pH-의존성 고분자 물질을 미리 용매에 분산시킨 현탁 타입의 시판품을 그대로 이용할 수 있지만, 또한 이들 시판품을 물이나 유기 용매에 분산시켜 사용하는 것도 가능하다. pH-의존성 고분자 물질의 입경은 작은 것일수록 성능이 우수하고, pH-의존성 고분자 물질은 바람직하게는 분말 타입이다. 예를 들면, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체의 경우, 유드라지트 L100-55이다. 본 발명의 pH-의존성 고분자 물질의 평균 입경으로서는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.05 내지 100 ㎛, 보다 바람직하게는 0.05 내지 70 ㎛, 가장 바람직하게는 0.05 내지 50 ㎛이다. 또한, pH-의존성 고분자 물질의 배합량에 대하여 한정되지 않지만, 예를 들면 장용성 고분자 물질의 경우, 조성물 100 질량부에 대하여 0.1 내지 90 질량부, 바람직하게는 1 내지 70 질량부, 보다 바람직하게는 5 내지 60 질량부, 특히 바람직하게는 10 내지 50 질량부이다.
(첨가제)
본 발명의 조성물은 또한 약리학적으로 허용되는 여러 담체, 예를 들면 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등이나, 필요에 따라서 방부제, 착색제, 감미제, 가소제, 필름 코팅제 등의 첨가물을 더 배합할 수도 있다. 희석제로서는, 예를 들면 젖당, 만니톨, 제2 인산칼슘, 전분, 전젤라틴화 전분, 결정 셀룰로스, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘 등을 들 수 있다. 활택제로서는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있다. 결합제로서는 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 붕해제로서는 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 크로스칼멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 방부제로서는 파라옥시벤조산에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 착색제의 바람직한 예로서는 수불용성 레이크 색소, 천연 색소(예, β-카로틴, 클로로필, 적산화철), 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철, 흑색 산화철 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 감미제의 바람직한 예로서는 사카린나트륨, 글리시리진산이칼륨, 아스파탐, 스테비아 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 가소제로서는 글리세롤 지방산 에스테르, 시트르산트리에틸, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 필름 코팅 기제로서는, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
(제조법)
본 발명의 조성물의 제조 방법은 공지된 방법을 단독 또는 조합하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 서방부 또는 속방부로서 항치매약을 포함하는 과립을 제조하는 데 있어서는, 조립 방법이 주요 조작 방법이 되지만, 그 밖의 혼합, 건조, 정립, 분급 등의 조작을 조합할 수 있다. 조립 방법으로서는, 예를 들면 분말에 결합제 및 용매를 첨가하여 조립하는 습식 조립법, 분말을 압축하여 조립하는 건식 조립법, 가열 용융시키는 결합제를 첨가하여 가열하여 조립하는 용융 조립 방법 등을 이용할 수 있다. 또한, 이들 조립법에 따라서 플라네터리 혼합기나 스크류형 혼합기 등을 이용하는 혼합 교반 조립법, 헨쉘(Henschel) 혼합기 또는 수퍼(Super) 혼합기 등을 이용하는 고속 혼합 교반 조립법, 원통 조립기, 회전 조립기, 스크류 압출 조립기, 펠릿 밀형 조립기 등을 이용하는 압출 조립법, 습윤 고전단 조립법, 유동층 조립법, 압축 조립법, 파쇄 조립법, 분무 조립법 등의 조작 방법을 이용할 수 있다. 조립 후, 또한 건조기나 유동층 등에 의한 건조나, 해쇄(解碎), 정립하여 세립이나 과립으로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물을 제조할 때, 조립 용매를 사용할 수도 있다. 이들 조립 용매는 특별히 한정되지 않지만, 물이나 각종 유기 용매 등, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올 등의 저급 알코올류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 염화메틸렌, 또는 이들의 혼합액 등이다.
(과립의 제조법)
본 발명의 조성물에 포함되는 서방성 과립은 항치매약, pH-비의존성 고분자 물질 및 pH-의존성 고분자 물질 중 하나 이상을 혼합하고, 또한 필요에 따라서 희석제 및 결합제를 첨가하고 조립하여 조립물을 얻는다. 얻어진 조립물은 선반식 건조기나 유동층 건조기 등에 의해 건조시키고, 밀이나 오실레이터 등으로 정립하여 서방성 과립을 얻을 수 있다. 또는, 본 발명에 있어서의 서방성 과립의 제조 방법은 롤러 압축기 또는 슬러그 타정기 등의 건식 건조 압축기를 이용하여 항치매약, pH-비의존성 고분자 물질 및 pH-의존성 고분자 물질 중 하나 이상, 또한 필요에 따라서 희석제 및 결합제를 첨가하고 교반 혼합하면서 가압, 성형하고, 또한 적당한 크기로 해쇄하여 조립할 수 있다. 이들 조립기로 제조된 조립물은 그대로 본 발명의 세립제나 과립제로서 사용할 수도 있지만, 또한 파워 밀이나 롤러 조립기, 로터 스피드 밀 등으로 해쇄, 정립하여 서방성 과립을 얻을 수도 있다. 또한, 속방성 과립도 서방성 과립에 준하여 제조할 수 있다.
(압축 성형물의 제조법)
본 발명의 항치매약을 함유하는 서방부 또는 속방부, 또는 조성물로서, 공지된 방법을 단독으로 또는 조합하여 압축 성형물을 제할 수 있다. 예를 들면, 항치매약과 함께, pH-비의존성 고분자 물질 및 pH-의존성 고분자 물질 중 하나 이상, 만니톨, 젖당 등의 희석제, 폴리비닐피롤리돈, 결정 셀룰로스 등의 결합제, 칼멜로스나트륨이나 크로스포비돈 등의 붕해제, 스테아르산마그네슘이나 탈크 등의 활택제를 사용하여, 통상 이용되는 방법으로 타정하여 압축 성형물을 얻을 수 있다. 이 때, 압축 성형물의 제조 방법으로서는, 타정 방법이 주요 조작 방법이 되지만, 혼합, 건조, 당의, 코팅 등의 조작을 조합하여 사용할 수 있다. 타정 방법으로서는, 항치매약과 약리학적으로 허용되는 첨가물을 혼합하여 직접 타정기에 의해 정제로 압축 성형하는 직타법이나, 본 발명의 서방성 과립나 속방성 과립에, 또한 필요에 따라서 활택제 또는 붕해제를 첨가하여 압축 성형하는 습식 과립 압축법 또는 건식 과립 압축법 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 압축 성형에 사용되는 타정기는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 단발 타정기, 회전 타정기, 유핵 타정기 등을 사용할 수 있다.
(코팅 방법)
본 발명의 항치매약을 포함하는 서방성 과립 또는 속방성 과립, 또는 압축 성형물은 과립제나 정제로서, 그대로 조성물로서 이용할 수도 있지만, 더 가공하여 조성물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 압축 성형물이나 과립을, 에틸셀룰로스, 카제인, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메타아크릴산 공중합체 L, 아세트산프탈산셀룰로스, 쉘락 등을 필름 기재로 이용하여 필름 코팅을 실시하거나, 사카로스, 당 알코올, 아라비아 고무 분말, 탈크 등을 포함하는 당의액을 이용하여 당의 코팅을 실시하여 필름정이나 당의정으로 만들 수 있다. 코팅 기술에서 바람직한 용매는 정제수이지만, 알코올, 케톤, 에테르 또는 염소화탄화수소 등의 유기 용매 또는 이들의 혼합액을 사용할 수 있다. 예를 들면, 유기 용매로서는 에탄올, 아세톤, 염화메틸렌 등을 사용할 수 있다. 또한, 코팅 장치는 의약품 제조를 위한 코팅 기술에서 통상적으로 사용되는 장치를 사용할 수 있고, 예를 들면 코팅액 등을 스프레이 분무하여 코팅을 실시하는 분무 코팅 장치나, 레이어링(layering)하기 위한 로터 유동층 코팅 장치 등을 들 수 있다.
(그 밖의 제조법)
캡슐제를 제조할 때, 자동 캡슐 충전기를 이용하여 경질 젤라틴 캡슐이나 HPMC 캡슐에 서방성 과립이나 속방성 과립, 또는 소형 정제를 충전하여 캡슐제로 만들 수 있다. 또는, 복용시에 물 등을 배합하여 사용하는 건조 시럽제 또는 경관 투여제의 경우에는, 서방성 과립이나 속방성 과립을 분산시키기 위해서, 이들 과립과 함께 증점제나 분산제를 혼합하여 과립제나 정제로 만들 수도 있다. 또한, 미리 물이나 분산제, 유화제, 증점제, 방부 방미제, pH 조정제, 감미제, 교미제, 향료 등을 이용하여 액제 또는 젤리제로 만들 수도 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
(용출 시험)
본 발명에 따른 조성물은 항치매약의 방출 제어를 행할 수 있다. 항치매약의 방출 제어 방법을 특정하거나, 또는 방출 제어 상태를 평가하기 위해서는, 일본 약방 14국이나 USP 등에 기재되어 있는 용출 시험법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 일본 약방의 용출 시험법 제1법(회전 바스켓법), 제2법(퍼들법) 또는 제3법(플로우스루 셀법)에 의해 측정하는 것이 가능하다. 이들 시험법을 이용하여, 용출 프로파일이 특정된 조성물을 얻을 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 조성물 중에 배합한 2종의 항치매약 중 어느 것에 대해서도, 용출 시험에 있어서 그의 용출 초기에 pH-의존성이 작은 용출을 확보함과 동시에, 용출 후기에는 산성 용액 중에서의 용출률과 중성 용액 중에서의 용출률의 비를, 용출 시험의 진행에 따라서 경시적으로 감소시킨 조성물이다.
용출 시험액으로서는, 위액이나 장액을 상정하여 pH 1 내지 pH 9의 수용액을 사용할 수 있다. 예를 들면, 인산 완충액(예를 들면 50 mM 인산나트륨 수용액과 염산에 의해 제조되는 완충액), G. L. 밀러(Miller)의 완충액, 아트킨스-판틴(Atkins-Pantin)의 완충액 또는 굳(Good)의 완충액 등의 완충액, 0.1 N 염산 수용액, 0.1 몰/L의 수산화나트륨 수용액 등을 사용할 수 있다. 용출률은 15 분, 30 분, 1시간 또는 2시간마다 간격을 두고 약품 농도를 측정함으로써 산출된다. 용출 시험의 시험 시간은, 용출률이 85％ 이상이 될 때까지, 또는 산성 용출 시험액에서는 적어도 2시간 이상, 중성 또는 염기성 용출 시험액에서는 24 시간 이상 측정한다.
(방출 제어된 조성물)
본 발명에 따른 조성물은 2종 이상의 항치매약을 포함하고, 이들 항치매약을 함께 또는 개별로 용출 제어할 수 있다. 예를 들면, 일본 약방의 용출 시험법의 제2법을 이용하여, 퍼들 회전수 50 rpm에서 측정하는 경우에 있어서, 조성물 중에 포함되는 항치매약 중 하나 이상에 대하여, pH 1의 0.1 N 염산 수용액 중에서의 용출률이 용출 시간 1시간에 20 내지 50％이고, 용출 시간 3시간에 85％ 내지 100％인 조성물이다. 또한, 동일한 용출 조건에서, 조성물 중에 포함되는 항치매약 중 하나 이상에 대하여, pH 1의 0.1 N 염산 수용액 중에서의 용출률이 용출 시간 1시간에 5 내지 20％이고, 용출 시간 8시간에 90％ 내지 100％인 조성물이다. 따라서, 이들 용출 특성을 조합함으로써, 조성물에 포함되는 항치매약에 대하여 이들 모두를 서방화하는 것도 속방화시키는 것도 가능하다. 또한, 하나의 항치매약은 속방화시키고, 나머지 약품은 서방화시킬 수도 있다.
(용출 프로파일)
본 발명에 따르면, 2종의 항치매약을 서방화시키는 조성물로서, 중성 영역(예를 들면 pH 6 내지 8)의 용출 시험액에서의 용출 프로파일로 특정된 조성물을 제공할 수 있다. 구체적으로는, 일본 약전의 퍼들 용출 시험법 하에서, pH 6 내지 8의 용출 시험액에서의 염산도네페질 및 염산메만틴의 용출률이 용출 시간 1시간에 60％ 미만이면서 또한 용출 시간 8시간에 80％ 이상인 조성물로 할 수 있다. 이들 약품의 용출을 지연시키기 위해서는, 바람직하게는 염산도네페질 및 염산메만틴의 용출률이 용출 시간 1시간에 50％ 미만이고, 더욱 바람직하게는 40％ 미만이다.
또한, 본 발명에 따르면, 염산도네페질을 산성 영역(예를 들면 pH 1 내지 3)에서 용출 초기에 용출시키고, 염산메만틴을 용출 후기의 중성 영역(예를 들면 pH 6 내지 8)에서 용출시키는 조성물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 일본 약전의 퍼들 용출 시험법 하에서, pH 1 내지 pH 2의 용출 시험액에서의 염산도네페질의 용출률이 용출 시간 1시간에 60％ 이상이고, pH 6 내지 8의 용출 시험액에서의 염산메만틴의 용출률이 용출 시간 1시간에 60％ 미만이고, 용출 시간 8시간에 80％ 이상인 조성물이다.
염산도네페질의 용출을 빠르게 하기 위해서는, 바람직하게는 염산도네페질의 용출률이 용출 시간 1시간에 80％ 이상이고, 보다 바람직하게는 85％ 이상이다. 또한, 염산메만틴의 용출을 지연시키기 위해서는, 그의 용출률은 바람직하게는 용출 시간 1시간에 50％ 미만이고, 보다 바람직하게는 40％ 미만이다.
또한, 본 발명에 따르면, 염산메만틴을 산성 영역에서 용출 초기에 용출시키고, 염산도네페질을 용출 후기의 중성 영역에서 용출시킨 조성물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 일본 약전의 퍼들 용출 시험법 하에서, pH 1 내지 2인 용출 시험액에서의 염산메만틴의 용출률이 용출 시간 1 시간에 60 ％ 이상이고, pH 6 내지 8의 용출 시험액에서의 염산도네페질의 용출률이 용출 시간 1 시간에 60 ％ 미만이고, 용출 시간 8 시간에 80 ％ 이상인 조성물이다.
또한, 본 발명에 따르면, 염산메만틴을 산성 영역에서 용출 초기에 용출시키고, 염산도네페질을 용출 후기의 중성 영역에서 용출시킨 조성물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 일본 약전의 퍼들 용출 시험법 하에서, pH 1 내지 2인 용출 시험액에서의 염산메만틴의 용출률이 용출 시간 1 시간에 60 ％ 이상이고, pH 6 내지 8의 용출 시험액에서의 염산도네페질의 용출률이 용출 시간 1 시간에 60 ％ 미만이고, 용출 시간 8 시간에 80 ％ 이상인 조성물이다.
또한, 본 발명에 따르면, 염산도네페질 및 염산메만틴을 산성 영역에서 용출 초기에 용출시킨 조성물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 일본 약전의 퍼들 용출 시험법 하에서, pH 1 내지 pH 2의 용출 시험액에서의 염산도네페질 및 염산메만틴의 용출률이 용출 시간 1시간에 60％ 이상인 조성물이다. 바람직하게는 용출률이 80％ 이상, 보다 바람직하게는 85％ 이상이다.
(용출률비)
본 발명에 따르면, 염산도네페질 및 염산메만틴의 용출 프로파일을 근사 또는 동일하게 한 조성물을 제공할 수 있다. 용출성을 근사시킴으로써, 두 약품의 상승 효과를 기대할 수 있다. 예를 들면, 일본 약방의 용출 시험의 퍼들법에 의한 동일 용출 시험액에 있어서의 용출률에 대하여, 용출 시간 중 3개 이상의 시점에서의 염산도네페질의 용출률에 대한 염산메만틴의 용출률비가 1±0.3인 조성물이다. 또한, 용출률비는 2개 항치매약의 용출성을 상호 근사시키기 위해서는, 바람직하게는 용출률비는 1±0.2이고, 보다 바람직하게는 1±0.15이다.
또한, "동일 용출 시험액"이란, 동일 조성, 동일 pH를 갖는 용출 시험액이다.
또한, 용출률을 비교하기 위한 용출 시간 중 3개 시점 또는 그 이상의 시점은 임의로 선택할 수 있다. 즉, 위 내에서의 용출을 상정하여, 시험액으로서 pH 1 내지 2의 수용액을 이용하는 경우에는, 용출 시간 15 분 내지 4 시간 사이에서 복수개의 시점을 선택할 수 있다. 또한, 장 내에서의 용출을 상정하여, pH 6 내지 8의 수용액을 이용하는 경우에는, 용출 시간 6 내지 10시간 사이에서 복수개의 시점을 선택할 수 있다. 예를 들면, pH 6 내지 8의 용출 시험액을 이용하는 일본 약전의 퍼들 용출 시험법 하에서, 용출 시간 1시간, 4 시간, 8시간에서의 염산도네페질의 용출률에 대한 염산메만틴의 용출률비가 모두 1±0.3인 조성물이다.
또한, 용출 후기에서의 용출 프로파일을 근사 또는 동일하게 한 조성물로 할 수도 있다. 예를 들면, pH 6 내지 8의 용출 시험액을 이용한 일본 약전의 퍼들 용출 시험법 하에서, 용출 시간 6 시간, 8시간, 10시간에 있어서의 염산도네페질의 용출률에 대한 염산메만틴의 용출률비가 모두 1±0.3인 것을 특징으로 하는 조성물이다.
또한, 용출 초기에서의 용출 프로파일을 근사 또는 동일하게 한 조성물로 할 수도 있다. 예를 들면, pH 1 내지 2의 용출 시험액을 이용한 일본 약전의 퍼들 용출 시험법 하에서, 용출 시간 15 분, 30 분, 45 분에서의 염산도네페질의 용출률에 대한 염산메만틴의 용출률비가 모두 1±0.3인 조성물이다.
또한, 산성 용출 시험액으로 용출 시간 3시간까지의 용출 프로파일을 근사시키고, 또한 중성 용출 시험액에서의 용출 프로파일을 용출 시간 4 내지 8시간에 근사시킨 조성물을 제공할 수도 있다.
용출률을 비교하기 위한 용출 시간의 시점으로서는, 어느 항치매약의 용출률이 대략 30％, 50％ 및 80％가 되는 용출 시간을 임의로 선택할 수도 있다. 구체적으로는, pH 6 내지 8의 용출 시험액을 이용한 일본 약전의 퍼들 용출 시험법 하에서,, 용출률이 30±5％, 50±5％, 80±5％가 되는 용출 시간에서의 염산도네페질의 용출률에 대한 염산메만틴의 용출률비가 모두 1±0.3인 조성물이다.
또한, 용출률을 비교하기 위한 용출 시간의 시점으로서, 용출 시험 중에서 용출률이 약 85％가 되는 용출 시간을 선택함과 동시에, 그 용출 시간을 기준 시점으로 하여, 1/4 시간, 1/2시간, 3/4 시간이 되는 용출 시간을 선택할 수 있다.
pH 6 내지 8의 용출 시험액을 이용한 일본 약전의 퍼들 용출 시험법 하에서,, 염산도네페질의 용출률이 85±5％인 용출 시간, 및 상기 용출 시간에 대하여 1/4 시간, 1/2시간 및 3/4 시간이 되는 용출 시간에서의 염산도네페질의 용출률에 대한 염산메만틴의 용출률비가 모두 1±0.3인 조성물이다.
(f2 함수)
본 발명의 조성물은 시험관 내 용출 시험에 있어서의 용출률로부터 산출되는 f2 함수값(similarity factor)으로 특정할 수도 있다. 예를 들면, 본 발명에 따르면, 일본 약전의 퍼들 용출 시험법 하에서, 염산도네페질 및 염산메만틴의 용출 프로파일의 f2 함수값이 42 내지 100이 되는 조성물을 제공할 수 있다. 즉, 2종의 항치매약의 용출 프로파일이 근사한 조성물이다. 바람직하게는 f2 함수값은 50 내지 100이고, 보다 바람직하게는 60 내지 100이다. 또한, 일반적으로 f2 함수값이 100에 근접할수록 근사하고, 그 값이 50 이상이면, 비교하는 2개의 용출 프로파일은 "동등성"이 있다고 되어 있다.
여기서, f2 함수는 하기 수학식으로 산출된다.
식 중, Di 및 Ri는 각 항치매약의 용출률, n은 용출률을 비교하는 용출 시간의 시점수이다.
또한, 어느 항치매약의 용출률이 30 분 미만에 85％ 이상 용출할 때는, 용출률을 비교하는 용출 시간의 시점은 15 분, 30 분, 45 분으로 한다(n=3). 또한,어느 항치매약의 용출률이 85％ 이상이 되는 용출 시간이 30 분 이상인 경우에는, 용출률을 비교하는 용출 시간의 시점은 용출률이 80％ 이상이 되는 특정 용출 시간(이하, T라 함)을 기준 시점으로 하였을 때, 1/4T, 1/2T, 3/4T 및 T로 한다(n=4).
본 발명에 따르면, 2종 이상의 항치매약에 대하여, 산성 용출 시험액에서의 용출과 중성 용출 시험액에서의 용출이 동등성을 갖는 조성물을 제공할 수 있다. 이러한 조성물은, 위 배설(gastric emptying) 시간이 변화되었다고 해도 약품의 혈중 농도가 변동될 리스크를 경감시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명에서 일본 약전의 퍼들 용출 시험법 하에서, 용출 시간 2시간 이후에서의, 염산도네페질의 중성 용출 시험액에서의 용출률에 대한 산성 용출 시험액에서의 용출비가 1±0.3인 것, 및 염산메만틴의 중성 용출 시험액에서의 용출률에 대한 산성 용출 시험액에서의 용출률비가 1±0.3인 것을 특징으로 하는 조성물을 제공할 수 있다. 이 때, 용출률비는 바람직하게는 1±0.2이고, 보다 바람직하게는 1±0.15이다.
f2 함수값으로 특정하면, 예를 들면 일본 약전의 퍼들 용출 시험법 하에서,, 염산도네페질에 대하여 산성 용출 시험액 및 중성 용출 시험액의 용출 프로파일의 f2 함수값이 42 내지 100이고, 또한 염산메만틴에 대하여 산성 용출 시험액 및 중성 용출 시험액의 용출 프로파일의 f2 함수값이 42 내지 100인 조성물을 제공할 수 있다. 이 경우, 바람직하게는 염산도네페질의 용출 프로파일 f2 함수값 및 염산메만틴의 f2 함수값 중 어느 하나 이상이 50 내지 100이고, 바람직하게는 60 내지 100이다.
또한, 산성 용출 시험액은 pH 1 내지 2의 용출 시험액을 사용할 수 있고, 중성 용출 시험액은 pH 6 내지 8의 용출 시험액을 사용할 수 있다.
특히, 항치매약을 복약하는 환자용 투약 순응도의 문제를 해결하기 위해서 서방화 기술을 사용할 수 있다. 예를 들면, 일본 약방의 용출 시험법의 제2법을 이용하여, 퍼들 회전수 50 rpm에서 측정하는 경우에 있어서, 조성물 중에 포함되는 항치매약 중 하나 이상에 대하여, 용출 시간 3시간에서의, pH 6.8의 50 mM 인산 완충액 중의 항치매약의 용출률에 대한 pH 1의 0.1 N 염산 수용액 중의 항치매약의 용출률비가, 0.3 내지 1.3인 것을 특징으로 하는 조성물이다. 즉, 위 내 체류 중에서의 용출률을 억제하거나 또는 용출 속도를 낮춤으로써, 혈장 중의 약품 농도의 급격한 상승을 억제하는 것을 가능하게 하는 것이다. 이에 의해, 부작용 발현을 미연에 방지하거나 약품의 서방화에 기여한다.
다른 예시에서는, 일본 약방의 용출 시험법 제2법을 이용하여, 퍼들 회전수 50 rpm에서 측정하는 경우에 있어서, 조성물 중에 포함되는 항치매약 중 하나 이상에 대하여, pH 6.8의 50 mM 인산 완충액 중의 항치매약의 용출률에 대한 pH 1의 0.1 N 염산 수용액 중의 항치매약의 용출률비가, pH 6.8의 50 mM 인산 완충액 중의 용출률이 90％가 되는 용출 시간까지, 용출 시간의 경과와 함께 감소되어 가는 것을 특징으로 하는 조성물이다. 즉, 위 내에서의 용출률을 낮게 억제하거나, 또한 위로부터 소장으로 이행되는 것에 따른 약품의 생물학적 이용률 저하를 막아, 약리 효과를 확실하게 발휘하는 조성물이다.
본 발명에 따른 조성물은 복수개의 항치매약을 하나의 조성물 중에서 동시에 제어하는 것이 가능하다. 예를 들면, pH 6.8에 있어서의 용해도가 다른 2종의 약품을 포함하는 조성물의 경우에는, 양자의 비교에 있어서 용해도가 작은 항치매약을 포함하는 제1층과, 용해도가 큰 항치매약을 포함하는 제2층으로 구성되는 2층정으로 만들고, 제2층에 있어서 방출 제어 물질로서 첨가한 pH-비의존성 고분자 물질 및 pH-의존성 고분자 물질의 합계 배합량을, 제1층에서의 배합량보다 높임으로써, 목적하는 서방성 제제를 얻는 것이 가능하다.
다른 예로서는, pH 1의 0.1 N 염산 수용액 중과 pH 6.8의 50 mM 인산 완충액 중에서의 용해도비(pH 1의 0.1 N 염산 수용액 중의 용해도/pH 6.8의 50 mM 인산 완충액 중의 용해도)가 다른 2종의 약품을 함유하는 조성물인 경우에는, 양자의 비교에 있어서 용해도비가 작은 항치매약을 포함하는 제1층과, 용해도비가 큰 항치매약을 포함하는 제2층으로 구성되는 2층정으로 만들고, pH-비의존성 고분자 물질 1 중량부당 pH-의존성 고분자 물질의 배합량을, 제1층보다 제2층에서 높게 함으로써 목적하는 서방성 제제를 얻는 것이 가능하다. 또한, 다른 예로서는, (1) pH 6.8의 50 mM 인산 완충액 중에서의 용해도 및 (2) pH 1의 0.1 N 염산 수용액 중과 pH 6.8의 50 mM 인산 완충액 중에서의 용해도비의 양자가 상이한 2종의 약품은, 방출 제어 물질로서의 pH-비의존성 고분자 물질 및 pH-의존성 고분자 물질의 합계 배합량, 및 pH-비의존성 고분자 물질에 대한 pH-의존성 고분자 물질의 배합비 모두를 상기 예에 따라서 적절하게 조절함으로써 목적하는 서방성 제제를 얻는 것이 가능하다.
본 발명의 바람직한 양태로서는, 염산메만틴 및 염산도네페질이 동일 서방부 또는 속방부에 포함되는 조성물이다. 상기에서 나타낸 용출 프로파일이 되도록 2종 이상의 항치매약을 제어할 수 있을 뿐 아니라 단일 처방이 되기 때문에, 생산 효율 및 비용면에서 유리하다. 예를 들면, 항치매약으로서 염산도네페질 및 염산메만틴을 포함하고, 방출 제어 물질로서 pH-비의존성 고분자 물질 및 pH-의존성 고분자 물질을 포함하며, 또한 약리학적으로 허용되는 첨가물을 포함하는 매트릭스형 제제를 들 수 있다. 바람직하게는 매트릭스형 제제는 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 구강내 속붕괴성 정제이다. 또한, 바람직하게는 방출 제어 물질은 에틸셀룰로스 및 메타크릴산?아크릴산에틸 공중합체이다. 또한, 이러한 매트릭스형 제제는 항치매약, 방출 제어 물질 및 약리학적으로 허용되는 첨가물을 혼합하는 혼합 공정을 포함하고, 필요에 따라서 이 혼합물에 결합제를 첨가하여 과립화하는 과립화 공정을 포함하는 제조 방법으로 제조할 수 있다. 정제 또는 구강내 속붕괴성 정제의 경우, 혼합 공정에서 얻어진 혼합물 또는 과립화 공정에서 얻어진 과립물을 압축 성형하는 압축 성형 공정을 포함하는 제조 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 압축 성형물을 코팅하는 공정을 포함할 수도 있다. 또한, 과립제 또는 세립제로서, 과립화 공정에서 얻어진 과립물을 그대로 사용할 수도 있지만, 또한 과립물과 약리학적으로 허용되는 첨가물을 혼합하는 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 제조할 수도 있다. 캡슐제는 과립화 공정에서 얻어진 과립물, 과립제 또는 세립제를 캡슐에 충전하는 공정에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서는 조성물 중에 서방부가 하나이든지, 조성물 중에 복수개이든지에 무관하게, 서방부에 있어서의 방출 제어 물질(pH-비의존성 고분자 물질 및 pH-의존성 고분자 물질)의 배합량은 통상 1 내지 99％, 바람직하게는 5 내지 90％, 보다 바람직하게는 10％ 내지 80％이다. 마찬가지로, 본 발명에 있어서는 서방부에서의 pH-비의존성 고분자 물질 1 중량부에 대한 pH-의존성 고분자 물질의 배합량은 통상 0.1 내지 20 중량부, 바람직하게는 0.2 내지 10 중량부, 보다 바람직하게는 0.3 내지 5 중량부이다.
물론, 본 발명의 조성물은 이들로 한정되지 않고, 항치매약의 구조 특성, 물리 화학적 특성에 따라서 항치매약의 효과를 상가적으로 또는 상승적으로 발휘하기 위해서, 또는 부작용의 발현을 방지 또는 억제하기 위해서, 또는 그 밖의 목적으로 용출 제어를 실현할 수 있는 조성물이다.
이하에, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것으로 한정되지 않는다. 또한, 의약품 조성물 중의 첨가물은 일본 약방 제14국, 의약품 첨가물 규격 2003(약첨규), 일본 약방외 의약품 규격 1997(국외규) 등의 공정서에 적합한 것, 또는 시약을 사용하였다.
(실시예 1)
염산도네페질(에자이 가부시끼가이샤) 6 g, 염산메만틴(라체마 s.r.o.) 12 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로스, 다우 케미컬) 28.8 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 운트 코카게) 36 g 및 젖당 45.6 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대하여 히드록시프로필셀룰로스 2.4 g을 적량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하고, 조립 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조 후, 정립(sieving)하여 원하는 크기의 과립을 얻었다. 정립 후, 과립 109 g당 스테아르산마그네슘 1 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써 220 mg 중에 염산도네페질 10 mg 및 염산메만틴 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 압축 성형물을 얻었다. 이 얻어진 압축 성형물에 대하여, 오파드라이 옐로우(닛본 칼라콘)를 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(피막량: 8 mg/정)을 실시하여 필름 코팅정을 얻었다.
(실시예 2)
염산도네페질(에자이 가부시끼가이샤) 5 g, 염산메만틴(라체마 s.r.o.) 10 g, 옥수수 전분(니혼 쇼꾸힝 가꼬 가부시끼가이샤) 20 g, 결정 셀룰로스(아사히 가세이 고교 가부시끼가이샤) 15 g 및 젖당 81.75 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대하여 히드록시프로필셀룰로스 3.0 g을 적량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하고 습식 조립하여 얻어진 조립 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조 후, 정립하여 원하는 크기의 과립을 얻었다. 정립 후, 과립 134.75 g당 스테아르산마그네슘 0.25 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써 135 mg 중에 염산도네페질 5 mg 및 염산메만틴 10 mg을 함유하는 직경 7 mm의 압축 성형물을 얻었다. 이 얻어진 압축 성형물에 대하여, 오파드라이 옐로우(닛본 칼라콘)를 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(피막량: 5 mg/정)을 실시하여 필름 코팅정을 얻었다.
(실시예 3)
염산메만틴(라체마 s.r.o.) 12 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로스, 다우 케미컬) 28.8 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 운트 코카게) 36 g 및 젖당 39.6 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대하여 히드록시프로필셀룰로스 2.4 g을 적량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하고 습식 조립하여 얻어진 조립 과립을, 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조 후, 정립하여 원하는 크기의 과립을 얻었다. 정립 후, 과립 99 g당 스테아르산마그네슘 1 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써 200 mg 중에 염산메만틴 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 압축 성형물을 얻었다. 한편, 염산도네페질(에자이 가부시끼가이샤) 3 g, 옥수수 전분(니혼 쇼꾸힝 가꼬 가부시끼가이샤) 19.2 g, 결정 셀룰로스(아사히 가세이 고교 가부시끼가이샤) 14.4 g 및 젖당 89.88 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대하여 히드록시프로필셀룰로스 2.88 g을 적량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하고 습식 조립하여 얻어진 조립 과립을, 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조 후, 정립하여 원하는 크기의 과립을 얻었다. 정립 후, 과립 215.6 g당 스테아르산마그네슘 0.4 g을 첨가하고 혼합하여, 염산도네페질을 포함하는 혼합물을 얻었다. 계속해서, 염산메만틴을 함유하는 압축 성형물 1개에 대하여, 염산도네페질을 함유하는 혼합물 216 mg을 이용하여 유핵 타정기에 의해 제정함으로써, 416 mg 중에, 염산도네페질 5 mg을 함유하는 외층과 염산메만틴 20 mg을 함유하는 내핵층으로 이루어지는 압착 코팅 정제를 얻었다.
(실시예 4)
염산도네페질(에자이 가부시끼가이샤) 6 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로스, 다우 케미컬) 28.8 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 운트 코카게) 36 g 및 젖당 57.6 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대하여 히드록시프로필셀룰로스 2.4 g을 적량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하고 습식 조립하여 얻어진 과립을, 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조 후, 정립하여 원하는 크기의 과립을 얻었다. 정립 후의 과립 99 g당 스테아르산마그네슘 1 g을 첨가하고 혼합하여, 로터리식 타정기를 이용하여 제정함으로써, 200 mg 중에 염산도네페질 10 mg을 함유하는 직경 8 mm의 압축 성형물을 얻었다. 한편, 염산메만틴(라체마 s.r.o.) 6 g, 옥수수 전분(니혼 쇼꾸힝 가꼬 가부시끼가이샤) 19.2 g, 결정 셀룰로스(아사히 가세이 고교 가부시끼가이샤) 14.4 g 및 젖당 86.88 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대하여 히드록시프로필셀룰로스 2.88 g을 적량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하고 습식 조립하여 얻어진 과립을, 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조 후, 정립하여 원하는 크기의 과립을 얻었다. 정립 후의 과립 215.6 g당 스테아르산마그네슘 0.4 g을 첨가하고 혼합하여, 염산메만틴을 포함하는 혼합물을 얻었다. 계속해서, 염산도네페질을 함유하는 압축 성형물 1개에 대하여, 염산도네페질을 함유하는 혼합물 216 mg을 이용하여 유핵 타정기에 의해 제정함으로써, 416 mg 중에, 염산메만틴 10 mg을 함유하는 외층과 염산도네페질 10 mg을 함유하는 내핵층으로 이루어지는 압착 코팅 정제를 얻었다.
(실시예 5)
염산도네페질(에자이 가부시끼가이샤) 6 g, 염산메만틴(라체마 s.r.o.) 12 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로스, 다우 케미컬) 30 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 운트 코카게) 18 g 및 젖당(상품명 파라마토스 200M, DMV 니혼) 50.04 g을 교반 조립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대하여 히드록시프로필셀룰로스(상품명 HPC-L, 니혼 소다) 3.6 g을 적량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 조립하였다. 그 조립 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가온 건조 후, 정립하여 원하는 크기의 과립을 얻었다. 정립 후, 과립 119.64 g당 스테아르산마그네슘 0.36 g을 첨가 혼합하고, 단발타정기를 이용하여 제정함으로써, 200 mg 중에, 염산도네페질 10 mg 및 염산메만틴 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 압축 성형물을 얻었다.
(실시예 6 내지 9)
실시예 5와 동일한 방법으로 압축 성형물을 얻었다. 성분의 배합비는 도 1에 나타낸 바와 같다.
(용출 시험)
상기 실시예에서 얻어진 압축 성형물을 이용하여 용출 시험을 행하였다. 용출 시험은 제14국 일본 약방의 용출 시험법에 따라 퍼들 회전수 50 rpm에서 이하에 나타내는 산성 시험액으로서 시험액 A, 중성 시험액으로서 시험액 B를 이용하여 실시하였다.
시험액 A: 0.1 N 염산 수용액(pH 1 내지 2를 나타냄)
시험액 B: pH 6.8의 50 mM 인산 완충액(50 mM 인산나트륨 수용액을 염산으로 pH 6.75 내지 pH 6.84로 조정한 완충액)
<염산도네페질의 측정>
염산도네페질의 용출률은 경시적으로 채취한 각 샘플액 중의 염산도네페질의 농도를 분광 광도법 또는 HPLC 분석법에 의해 산출하였다. 분광 광도법은 측정 파장 315 nm, 참조 파장 650 nm의 측정 조건에서 행하였다. 한편, HPLC 분석은 측정 칼럼: CAPCELL PAK UG120 C18(시세이도), 이동상: 0.1％ 포름산/아세토니트릴=82/18 혼액, 검출 파장: 230 nm의 측정 조건에서 행하였다.
<염산메만틴의 측정>
염산메만틴의 용출률은, 경시적으로 채취한 각 샘플액 중의 염산메만틴의 농도를, 염산메만틴을 플루오레스카민(Fluorescamine)으로 형광 라벨화한 후, HPLC 분석법에 의해 산출하여 구하였다.
형광 라벨화 및 HPLC 분석 조건은 전형적으로 이하와 같다: 경시적으로 채취한 샘플 액체 1 mL와 pH 9.0 붕산 완충액(USP) 9 mL를 혼합한 후, 플루오레스카민 1.2 mg/mL 함유 아세톤 용액 5 mL를 첨가하여 충분히 교반하였다. 상기 용액에 물 10 mL를 더 첨가하여 혼합하여 시험 샘플을 얻었다. 얻은 시험 샘플을 HPLC로 분석하였다. HPLC 분석은 측정 칼럼: 캅셀 팩(CAPCELL PAK) UG120 C18(시세이도) 또는 동등품, 칼럼 온도: 40 ℃, 이동상: pH 9 붕산 완충액(USP)/아세토니트릴= 60/40 혼액, 검출 조건: 형광 검출기(여기 파장/검출 파장=391 nm/474 nm)를 이용하여 실시하였다.
(필름 코팅정의 평가)
실시예 1 및 실시예 2의 필름 코팅정에 대하여 평가한 결과를 도 2에 나타내었다. 실시예 1은 염산도네페질 및 염산메만틴 모두 서방성 프로파일을 나타내었 다. 용출 시간 1시간에서의 B 액에 있어서의 두 약품의 용출률은 30％ 미만이 되고, 용출 시간 8시간에서는 85％ 이상을 나타내었다. 실시예 2에서는 염산도네페질 및 염산메만틴의 용출률은 속방성을 나타내었다. 용출 시간 1시간에 양자의 용출률은 85％ 이상이었다.
(압축 성형물의 평가)
실시예 5 내지 8의 압축 성형물을 이용하여 용출 시험을 행하였다. 용출 시간에 대한 용출률의 결과를 도 3에 나타내었다. 에틸셀룰로스 또는 유드라지트의 배합량을 변화시킴으로써, 염산메만틴 및 염산도네페질에 대하여 여러 타입의 용출 프로파일을 갖는 조성물이 얻어지는 것을 확인할 수 있었다.
(약품간의 용출 프로파일 근사성)
염산도네페질의 용출률에 대한 염산메만틴의 용출률비(도면 중, 용출률의 비(Mema/Done))를 도 3에 나타내었다. 예를 들면, 실시예 6에서는, A 액에서의 용출률비가 용출 시험을 통해 대부분의 용출 시간에서 1±0.3이고, 또한 B 액에서의 용출률비가 용출 후기인 용출 시간 6 시간 이후에는 1±0.3인 조성물이 얻어지는 것이 확인되었다. 또한, 실시예 7에서는, B 액에 있어서 염산도네페질 및 염산메만틴의 용출률비가 용출 시간 3시간 이상에서 1±0.3이 되고, 염산도네페질과 염산메만틴이 서로 근사한 용출 프로파일을 나타내었다.
도 3의 용출 프로파일의 데이터에 기초하여 염산도네페질과 염산메만틴의 용출 프로파일의 f2 함수를 산출하였다. 여기서, 기준 시간은 용출 시간 8시간 또는 4 시간으로 하였다. 결과를 도 4에 나타내었다.
실시예 7에서는 B 액에 있어서 f2 함수값이 50이 되어, 염산도네페질과 염산메만틴의 용출 프로파일은 동등성하다는 것을 알 수 있다. 이 제제는, 동일한 조성을 갖는 조성물에 있어서 염산도네페질 및 염산메만틴을 동일한 용출 프로파일로 서방화시킬 수 있는 조성물이다.
실시예 8에서는 기준 시간을 4 시간으로 한 경우, A 액의 f2 함수값은 38이고, B 액의 f2 함수값은 47이며, 용출 프로파일의 근사한 경향이 확인되었고, 약품 투여 후 4 시간 내에 방출시키는 제제로서 효과적인 것임이 나타났다.
(용출 시험액간의 용출 프로파일의 동등성)
염산도네페질 또는 염산메만틴의 B 액의 용출률에 대한 A 액의 용출률비를 도 3에 나타내었다.
실시예 5, 실시예 6 및 실시예 8에서는, 용출 시간 2시간 이후에 염산도네페질의 용출률비 및 염산메만틴의 용출률비는 1±0.3이 되었다. 특히, 실시예 5 및 6에서는, 염산메만틴의 용출률비가 용출 시간 1시간 이후, 1±0.1이었다.
도 3의 용출 프로파일의 데이터에 기초하여, 염산도네페질 또는 염산메만틴 각각에 대하여 A 액과 B 액에서의 용출 프로파일의 f2 함수값을 산출하였다. 여기서, 기준 시간은 용출 시간 8시간 또는 4 시간으로 하였다. 결과를 도 5에 나타내었다.
실시예 5 및 실시예 6에서는, 어느 약품에 대해서도 f2 함수값이 50 이상을 나타내어, 용출 프로파일이 용출 시험액의 pH의 영향을 받기 어려운 것임이 확인되었다. 이들 조성물은 위 배출 시간의 영향을 크게 받지 않는 제제로서 유용하다.
본 발명의 조성물은 2종 이상의 항치매약에 대하여 각각의 효력을 발휘시킬 뿐 아니라, 이들 항치매약의 상승적인 효과에 의한 새로운 치료 방법을 제공할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 환자의 증상이나 상태나 치료 방법에 따라서 용출 제어된 항치매약을 포함하는 조성물을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 투약 순응도 및 품질이 우수하고, 특히 치매 증상을 나타내는 환자가 안심하고 복용할 수 있는 의약품을 제공할 수 있으며, 또는 간호인의 투약 작업에 대한 부담을 경감시킨다. 또는, 본 발명에 따르면, 특별한 제조 장치를 이용하지 않더라도, 항치매약의 방출 제어에 대하여 소기의 목적에 적합한 제제 설계를 용이하게 행할 수 있으면서, 또한 항치매약을 안정화시킨 의약품 조성물을 위한 간편한 제조 방법을 제공할 수 있다.
Claims (23)
- 도네페질 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 및 메만틴 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하고,pH-비의존성 고분자 물질 및 pH-의존성 고분자 물질을 포함하는 서방부를 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 서방부가 도네페질 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 서방부가 메만틴 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 서방부가 염산도네페질 및 염산메만틴을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 속방부를 더 포함하는 조성물.
- 제5항에 있어서, 서방부가 염산메만틴을 포함하고, 속방부가 염산도네페질을 포함하는 조성물.
- 제5항에 있어서, 서방부가 염산도네페질을 포함하고, 속방부가 염산메만틴을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, pH-비의존성 고분자 물질이 수불용성 고분자 물질을 포함하는 조성물.
- 제8항에 있어서, 수불용성 고분자 물질이 에틸셀룰로스, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS에서 선택되는 적어도 하나인 조성물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 수불용성 고분자 물질이 에틸셀룰로스 및 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS에서 선택되는 적어도 하나인 조성물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 수불용성 고분자 물질이 에틸셀룰로스를 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, pH-의존성 고분자 물질이 장용성 고분자 물질을 포함하는 조성물.
- 제12항에 있어서, 장용성 고분자 물질이 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트에서 선택되는 적어도 하나인 조성물.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 장용성 고분자 물질이 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 서방부가 과립 또는 압축 성형물을 포함하는 조성물.
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