KR20230025815A - 도네페질 및 메만틴을 포함하는 복합 제제 - Google Patents

도네페질 및 메만틴을 포함하는 복합 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 도네페질 (donepezil) 및 메만틴 (memantine)을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 제제는 1 일 1 회 투여만으로도 도네페질 및 메만틴 단일 성분 제제의 병용 투여와 동등한 효과를 나타낼 수 있으므로, 약리효과를 유지하면서도 환자의 복용 편의성을 현저히 개선시킨 효과를 갖는다.

Description

도네페질 및 메만틴을 포함하는 복합 제제 {Complex formulation comprising donepezil and memantine}
본 발명은 도네페질 (donepezil) 및 메만틴 (memantine)을 포함하는 약제학적 제제, 및 이를 포함하는 치매 또는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
최근 노령 인구의 급격한 증가로 신경퇴행성 질환의 발생으로 인한 사회문제가 크게 대두되고 있다. 치매는 대표적인 신경퇴행성 질환으로 기억, 사고, 이해, 계산, 학습, 언어 판단 등 고위 대뇌기능에 장애를 가져와 전반적인 인지기능의 장애를 나타낸다.
현재까지 알려진 치매 치료제들은 대표적으로 아세틸콜린에스테라제 억제제 (Acetylcholinesterase inhibitors)와 NMDA (N-methyl-D-aspartate) 수용체 길항제가 있는데, 아세틸콜린에스테라제 억제제인 도네페질 (donepezil)과 NMDA 수용체 길항제인 메만틴 (memantine)을 병용 투여한 경우, 치매 환자의 인지 기능, 행동 척도 점수 등에서 도네페질 단일 성분 투여 대비 우수한 효과가 있음이 보고된바 있다 (Pierre N. Tariot et al., JAMA, 2004, vol. 291, No. 3, p. 317-324).
한편, 도네페질은 1 일 1 회 5 mg으로 시작하여 4 - 6 주 후 10 mg으로 증량하여 투여되며, 메만틴은 하루 5 mg 투여되고 이후 일주일마다 5 mg씩 증량하여 최대 용량으로 10 mg씩 1 일 2 회 투여된다. 그런데 치매 환자의 대부분은 인지 능력이 저하되었을 뿐 아니라 정제를 삼키는 것에 어려움을 겪기 때문에, 도네페질과 메만틴을 병용 투여하는데 있어서 복용 편의성 개선이 요구되고 있는 실정이다.
관련하여, 대한민국 등록특허 제1213345호 및 제1016927호에서는 각각 도네페질 및 메만틴을 함유하면서 1 일 1 회 투여 가능한 복합 제제를 개시하고 있다. 그러나 대한민국 등록특허 제1213345호에서는 단순히 도네페질 및 메만틴이 각각 서방형 및/또는 속방형으로 함유되어 두 성분의 방출이 제어되는 제제를 개시하면서 실시예를 통해 각 제제의 서방성 또는 속방성을 용출률을 통해 확인하였을 뿐, 1 일 2 회 투여되는 메만틴의 약동학적 특성을 전혀 반영하지 못하였다. 또한, 대한민국 등록특허 제1016927호의 경우에도 도네페질 및 메만틴을 모두 속방형으로 함유하는 제제를 개시하고 있으나, 마찬가지로 메만틴의 약동학적 특성을 전혀 반영하지 못하였다는 점에서 한계를 나타낸다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 도네페질 및 메만틴을 모두 포함하며 1 일 1 회 투여 가능하여 복용 편의성이 증가된 신규 복합 제제를 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 본 발명의 제제가 메만틴 단일 성분 제제의 1 일 2 회 투여와 유사한 약물 방출 거동을 나타내는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
한국등록특허 제 10-1213345 호 한국등록특허 제 10-1016927 호
Pierre N. Tariot et al., JAMA, 2004, vol. 291, No. 3, p. 317-324
본 발명의 하나의 목적은, 도네페질 (donepezil) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 메만틴 (memantine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방부; 및 메만틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방출 지연부를 포함하고, 상기 속방부 및 방출 지연부에 포함된 메만틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1 : 1 이고, 상기 방출 지연부는 장용기제로 코팅된 것인, 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은, 상기 약제학적 제제를 유효성분으로 포함하는, 치매 또는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는, 도네페질 (donepezil) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 메만틴 (memantine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방부; 메만틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방출 지연부를 포함하고, 상기 속방부 및 방출 지연부에 포함된 메만틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1 : 1 이고, 상기 방출 지연부는 장용기제로 코팅된 것인, 약제학적 제제이다.
본 발명에서 용어, '도네페질 (donepezil)'은 '1-벤질-4-[5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일메틸]피페리딘'으로도 명명되며, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
도네페질 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아세틸콜린에스테라제 억제제 (Acetylcholinesterase inhibitors)로서 치매의 예방 및 치료에 유용한 화합물로 알려져 있다.
본 발명에서 용어, '메만틴 (memantine)'은 '3,5-디메틸아다만탄-1-아민'으로도 명명되며, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물이다.
[화학식 2]
Figure pat00002
메만틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 NMDA (N-methyl-D-aspartate) 수용체 길항제로서 치매의 예방 및 치료에 유용한 화합물로 알려져 있다.
본 발명에서 용어, '약학적으로 허용가능한 염'은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 약리 활성성분의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가 염을 의미한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 약학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 산은 무기산 또는 유기산일 수 있다. 무기산은 예컨대, 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있고, 유기산은 예컨대, 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 알라닌, 글라이신 등 천연 아미노산 등을 사용하여 제조된 아미노산 부가염기도 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염에 포함될 수 있다. 또한, 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 염기는 예컨대, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 따른 제제에 있어서 도네페질 또는 메만틴의 약학적으로 허용 가능한 염에는 도네페질 또는 메만틴의 수화물, 용매화물도 포함할 수 있다. 상기 수화물 또는 용매화물은 도네페질 또는 메만틴을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화되어 형성되는 것일 수 있다.
일례로, 상기 도네페질의 약학적으로 허용 가능한 염은 도네페질 염산염 일수화물일 수 있고, 상기 메만틴의 약학적으로 허용 가능한 염은 메만틴 염산염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제제는 메만틴 단일 성분 제제가 1 일 2 회 투여된다는 점을 고려하여, 메만틴 중 일부는 속방부에 포함되고, 나머지 일부는 방출 지연부에 포함되도록 설계되었다. 본 발명의 제제는 메만틴 단일 성분 제제의 1 일 2 회 투여와 유사한 약동학적 특성을 보여 1 일 1 회 투여로도 메만틴과 도네페질 단일 성분 제제의 병용투여와 동등한 약리효과를 기대할 수 있다. 따라서 본 발명의 제제는 복용 편의성이 증가되면서도 우수한 약리효과를 나타내므로, 치매 치료제로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 제제는 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 메만틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방부, 그리고 메만틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방출 지연부를 포함한다.
상기 속방부는 예를 들어, 과립 형태로 제형화된 것일 수 있고, 상기 과립은 습식 공정으로 과립화된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 방출 지연부는 예를 들어, 펠렛 형태로 제형화된 것일 수 있다. 이 경우 본 발명의 제제는 속방부와 펠렛 형태의 방출 지연부를 혼합 후 타정, 코팅함으로써 다중 유닛 펠렛 시스템 (multiple unit pellet system) 형태로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 방출 지연부는 메만틴의 방출속도를 지연시키기 위해 장용기제로 코팅된 것을 특징으로 한다. 제제 설계에 있어서 약물의 방출 지연을 목적으로 하는 경우 서방화제를 사용하는 것이 일반적이다. 그러나 본 발명의 구체적인 일 실시예에서 위 뿐만 아니라 소장 상부에서도 방출을 지연시키기 위해 서방화제 및/또는 장용기제로 코팅된 메만틴 방출 지연 펠렛을 제조하고 pH 4.0에서 용출시험을 진행한 결과, 서방화제 단독 사용으로는 약물 방출이 지연되지 않은 반면, 장용기제로 코팅된 경우 약물 방출이 지연되는 것을 확인하였다 (표 2). 이러한 결과는, 방출 지연부를 장용기제로 코팅한 경우, 빠른 약효 발현을 목적으로 설계된 속방부에 포함된 메만틴의 방출거동에 방출 지연부에 포함된 메만틴이 미치는 영향을 최소화할 수 있음을 보여주는 것이다. 따라서 속방부와 방출 지연부를 포함하는 도네페질/메만틴 복합 제제를 제조함에 있어서 메만틴이 포함된 방출 지연부를 장용기제로 코팅하는 것은 서방화제만 사용한 경우에 비해 상대적으로 우수한 방출 특성을 나타낼 수 있다.
상기 장용기제는 예컨대, 메타아크릴산-메타아크릴산메틸 공중합체, 히프로멜로스 프탈레이트, 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 등일 수 있으나, 이에 특별히 제한되는 것은 아니다.
상기 방출 지연부는 장에서도 약물이 서서히 방출될 수 있도록 비수성인 오일 (oil)을 코팅층에 추가로 포함하는 것일 수 있다. 상기 오일은 예를 들어 경화식물성유일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 제제에 있어서, 상기 속방부 및 방출 지연부는 각각 부형제, 결합제, 희석제, 붕괴제, 활택제, 가소제 및/또는 코팅제를 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어 유당, 미결정셀룰로스, 만니톨, 전분, 옥수수전분 등일 수 있고, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시 프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 코포비돈 등일 수 있으며, 상기 희석제는 인산칼슘 (이염기성 및/또는 삼염기성), 황산칼슘, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 덱스트린, 프럭토스, 카올린, 락티톨, 락토스, 말토스, 만니톨, 미세정질 셀룰로스, 소르비톨, 전분, 수크로스 등일 수 있고, 상기 붕괴제는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 미세정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 글리콜산스타치나트륨, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스, 전분 등일 수 있고, 상기 활택제는 예를 들어 스테아르산마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 글리세릴베헤네이트 등일 수 있으며, 상기 가소제는 예를 들어 시트르산트리에틸, 시트르산트리부틸, 프탈산다이부틸, 프탈산다이에틸, 스테아르산, 트라이아세틴 등일 수 있고, 상기 코팅제는 예를 들어 히프로멜로스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세트산프탈산 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 범위 내에서라면 당업자에 의해 적절히 조절될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 특히, 상기 속방부 및 방출 지연부에 포함된 메만틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 1 : 1의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 속방부와 방출 지연부에 포함된 메만틴의 함량이 각각 1 : 2, 1 : 1 및 2 : 1의 중량비로 포함되도록 도네페질 및 메만틴을 포함하는 복합 제제를 제조 (각각 실시예 5 내지 7)하고, FTC (Flow-Through Cell) 용출 시험을 통해 용출 프로파일 및 FTC 용출 파라미터로서 FTC AUC 값과 FTC Cmax 값을 메만틴 단일 성분 제제 (에빅사정)와 비교하였다. 그 결과, 속방의 비율이 높을수록 Cmax 값은 증가하였고, AUC 값은 감소하는 경향을 확인할 수 있었는데, 속방부와 방출 지연부에 메만틴이 각각 1 : 2, 2 : 1의 중량비로 포함된 실시예 5와 실시예 7의 경우 FTC AUC 값 및 FTC Cmax 값 모두가 메만틴 단일성분 제제와 차이를 나타내었다. 반면에, 속방부와 방출 지연부에 메만틴이 1 : 1의 중량비로 포함된 실시예 6의 경우 FTC AUC 값과 FTC Cmax 값 모두 에빅사정과 매우 유사한 것으로 확인되었다 (표 5 및 표 6). 상기 실시예를 통해 본 발명에서는 도네페질 및 메만틴을 포함하는 복합 제제의 제조에 있어서 속방부와 방출 지연부에 포함된 메만틴의 함량을 1 : 1로 유지하는 것이 복합 제제의 우수한 방출 특성을 나타내는데 핵심적이라는 것을 확인하였다.
따라서 본 발명의 제제는 시판되는 에빅사정을 1 일 2 회 투여하는 것과 유사한 AUC 및 Cmax 값을 나타내어 1 일 1 회 투여만으로도 도네페질 및 메만틴 단일 성분 제제의 병용 투여와 동등한 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 결과는 결국 본 발명의 제제가 도네페질 및 메만틴 단일 성분 제제의 병용 투여의 약리효과를 유지하면서도 환자의 복용 편의성을 현저히 개선시킨 것임을 의미하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 양태는, 상기 도네페질 및 메만틴을 포함하는 약제학적 제제를 유효성분으로 포함하는, 치매 또는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이다. 상기 약학적 조성물은 1 일 1 회 투여되는 것일 수 있다.
도네페질, 메만틴 및 이들을 포함하는 약제학적 제제에 대해서는 앞서 설명한 것과 같다.
본 발명의 약제학적 제제는 1 일 1 회 투여만으로도 도네페질 및 메만틴 단일 성분 제제의 병용 투여와 동등한 효과를 나타낼 수 있으므로, 약리효과를 유지하면서도 환자의 복용 편의성을 현저히 개선시킨 효과를 갖는다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1-4: 메만틴을 포함하는 방출 지연 펠렛
1. 제형 설계
도네페질 제제인 아리셉트의 경우 5 mg 또는 10 mg으로 1 일 1 회 투여되고, 메만틴 제제인 에빅사정은 유지용량 도달시 10 mg씩 1 일 2 회 투여된다. 따라서, 도네페질과 메만틴을 병용투여하는 경우 복용 편의성이 떨어지는 문제가 있었으므로, 본 발명에서는 1 일 1 회 투여 가능한 도네페질 및 메만틴을 포함하는 복합제를 개발하여 환자의 복용 편의성을 증가시키고자 하였다.
특히, 복합제의 제형 설계에 있어서, 메만틴이 1 일 2 회 투여되는 점을 고려하여 약효 발현을 조절할 필요가 있으므로, 메만틴 중 일부는 속방형으로, 나머지 일부는 방출 지연되도록 설계하였다. 본 실시예에서의 제제는, 속방형 과립 및 방출 지연 펠렛을 포함하는 정제로서, 속방형 과립에 도네페질 및 메만틴이 포함되고, 방출 지연 펠렛에 메만틴이 포함되도록 설계하였다.
2. 방출 지연 펠렛의 제조
약물의 방출 지연을 목적으로 하는 경우 서방화제를 사용하는 것이 일반적이다. 하지만 본 발명의 제제에 있어서는 메만틴의 일부는 속방, 다른 일부는 방출 지연되어야 하므로, 속방의 메만틴 방출 거동과 방출 지연된 메만틴의 방출 거동의 상호 영향이 최소화되도록 제형을 설계하고자 하였다.
메만틴 방출 지연 펠렛으로서 실시예 1-4의 처방을 하기 표 1에 나타내었다.
(단위: mg)
구분 성분명 실시예 1
(서방화제) 		실시예 2
(서방화제) 		실시예 3
(서방화제
+장용기제) 		실시예 4
(장용기제)
1 차 메만틴 염산염 10.00 10.00 10.00 10.00
셀렛 100 10.00 10.00 10.00 10.00
HPMC 2910 3.50 3.50 3.50 3.50
트리에틸시트레이트 0.35 0.35 0.35 0.35
소계 23.85 23.85 23.85 23.85
2 차 유드라짓 L100 - - - 28.42
식물성 오일 - - - 1.33
에틸셀룰로스 7 cp 1.11 1.11 1.11 -
HPMC 2910 1.11 1.11 1.11 -
탈크 - - - 6.63
트리에틸시트레이트 - - - 3.58
소계 2.22 2.22 2.22 39.96
3 차 에틸셀룰로스 7cp - 2.22 2.22 -
소계 - 2.22 2.22 -
4 차 유드라짓 L100 - - 26.57 -
식물성 오일 - - 1.33 -
탈크 - - 4.96 -
트리에틸시트레이트 - - 2.66 -
소계 - - 35.52 -
총계 26.07 28.29 63.81 63.81
2-1. 실시예 1의 펠렛 제조
정제수 및 에탄올에 트리에틸시트레이트, 히프로멜로스, 메만틴 염산염을 용해시켜 만든 코팅액을 가지고, 유동층 내 미결정셀룰로스 펠렛에 분무하여 펠렛 코팅 후 건조하였다 (1 차 코팅). 그 다음, 정제수 및 에탄올에 에틸셀룰로스, 히프로멜로스를 넣어 만든 코팅액을 가지고, 유동층 내 1 차 코팅물에 분무하여 펠렛 코팅 후 건조하였다 (2 차 코팅).
2-2. 실시예 2의 펠렛 제조
정제수 및 에탄올에 트리에틸시트레이트, 히프로멜로스, 메만틴 염산염을 용해시켜 만든 코팅액을 가지고, 유동층 내 미결정셀룰로스 펠렛에 분무하여 펠렛 코팅 후 건조하였다 (1 차 코팅). 그 다음, 정제수 및 에탄올에 에틸셀룰로스, 히프로멜로스를 넣어 만든 코팅액을 가지고, 유동층 내 1 차 코팅물에 분무하여 펠렛 코팅 후 건조하였다 (2 차 코팅). 그 다음, 정제수 및 에탄올에 에틸셀룰로스를 넣어 만든 코팅액을 가지고, 유동층 내 2 차 코팅물에 분무하여 펠렛 코팅 후 건조하였다 (3 차 코팅).
2-3. 실시예 3의 펠렛 제조
정제수 및 에탄올에 트리에틸시트레이트, 히프로멜로스, 메만틴 염산염을 용해시켜 만든 코팅액을 가지고, 유동층 내 미결정셀룰로스 펠렛에 분무하여 펠렛 코팅 후 건조하였다 (1 차 코팅). 그 다음, 정제수 및 에탄올에 에틸셀룰로스, 히프로멜로스를 넣어 만든 코팅액을 가지고, 유동층 내 1 차 코팅물에 분무하여 펠렛 코팅 후 건조하였다 (2 차 코팅). 그 다음, 정제수 및 에탄올에 에틸셀룰로스를 넣어 만든 코팅액을 가지고, 유동층 내 2 차 코팅물에 분무하여 펠렛 코팅 후 건조하였다 (3 차 코팅). 그 다음, 에탄올에 트리에틸시트레이트, 메타아크릴산-메타아크릴산메틸 공중합체, 경화식물성유, 탈크를 넣어 만든 코팅액을 가지고, 유동층 내 3 차 코팅물에 분무하여 펠렛 코팅 후 건조하였다 (4 차 코팅).
2-4. 실시예 4의 펠렛 제조
정제수 및 에탄올에 트리에틸시트레이트, 히프로멜로스, 메만틴 염산염을 용해시켜 만든 코팅액을 가지고, 유동층 내 미결정셀룰로스 펠렛에 분무하여 펠렛코팅 후 건조하였다 (1 차 코팅). 그 다음, 에탄올에 트리에틸시트레이트, 메타아크릴산-메타아크릴산메틸 공중합체, 경화식물성유, 탈크를 넣어 만든 코팅액을 가지고, 유동층 내 1 차 코팅물에 분무하여 펠렛 코팅 후 건조하였다 (2 차 코팅).
3. 장용기제 및 서방화제 약물의 방출속도 비교
위 뿐만 아니라 소장 상부에서도 방출이 지연되는지 여부를 확인하기 위해, 상기 제조한 실시예 1-4의 서방화제 및/또는 장용기제로 코팅된 펠렛에 대하여 pH 4.0에서 용출시험을 진행하였다. 구체적인 용출시험 조건은 다음과 같으며, 용출시험 결과는 표 2에 나타내었다.
가) 용출시험조건
(1) 용출법 : 대한민국약전 제2법 (패들법)
(2) 용출액 : pH 4.0 시험액, 900 mL
(3) 온도 : 37 ± 0.5 ℃
(4) 회전속도 : 50 rpm
나) 기기작동조건
(1) 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 271 nm)
(2) 칼럼 : Zorbax SB-C18 (4.6 mm × 150 mm, 5.0 μm) 또는 이와 동등한 칼럼
(3) 주입량 : 50 μL
(4) 유량 : 2.0 mL/분
(5) 칼럼온도 : 27 ℃ 부근의 일정 온도
(6) 검액온도 : 15 ℃ 부근의 일정 온도
(7) 이동상 : pH 4.0 완충액과 아세토니트릴의 혼합액 (25 : 75)
(pH 4.0 완충액 : 인산이수소칼륨 (KH2PO4) 3.4 g을 정밀히 달아 1 L 용량 플라스크에 넣어 정제수로 녹인 후 표선한 다음 인산으로 pH 4.00 ± 0.05가 되도록 조정한 액)
구분 15 분 30 분 60 분 90 분 120 분
실시예 1 97.8 97.4 97.2 97.1 96.9
실시예 2 47.2 79.8 94.5 97.6 97.6
실시예 3 0.6 3.4 8.3 16.3 24.6
실시예 4 0.1 3.6 9.0 12.1 17.2
표 2에서 확인할 수 있듯이, 용출시험 결과 서방화제 단독 사용 (실시예 1 및 2)으로는 pH 4.0에서의 약물 방출이 지연되지 않았다. 또한, 서방화제 및 장용기제를 함께 사용한 실시예 3보다 장용기제만 사용한 실시예 4에서 pH 4.0에서의 약물 방출 지연 효과가 상대적으로 더 우수한 것으로 확인되었다.
실시예 5-7: 속방 및 방출지연 제형에서 메만틴 비율 스크리닝
1. 복합 정제의 제조
도네페질 및 메만틴을 포함하는 속방형 과립, 및 메만틴으로 코팅된 방출 지연 펠렛을 혼합, 타정하여 복합 정제를 제조하였다. 메만틴 단일 성분 제제의 1 일 2 회 투여와 유사한 약물 방출 거동을 나타내는 복합 정제를 제조하기 위해, 속방형 과립 및 방출 지연 펠렛에 포함된 메만틴의 비율을 조절하여 실시예 5 내지 7의 복합 정제를 각각 제조하고, 대조약과의 약물 방출 거동을 비교하고자 하였다. 실시예 5 내지 7의 복합 정제 처방을 표 3에 나타내었으며, 구체적인 제조 방법은 다음과 같다.
(단위: mg)
구분 성분명 실시예 5
(1 : 2 비율)		 실시예 6
(1 : 1 비율)		 실시예 7
(2 : 1 비율)
혼합 도네페질 염산염 일수화물 10.43 10.43 10.43
메만틴 염산염 6.67 10.00 13.33
미결정셀룰로스 61.92 92.87 123.84
전분 글리콜산 나트륨 2.60 3.90 5.20
결합액 하이드록시프로필셀룰로스 4.00 6.00 8.00
정제수 46.67 70.00 93.33
소계 85.62 123.20 160.80
후혼합 메만틴 펠렛
(메만틴 염산염으로서)		 85.07
(13.33)		 63.81
(10.00)		 42.56
(6.67)
미결정셀룰로스 99.31 82.99 66.64
전분 글리콜산 나트륨 20.00 20.00 20.00
코포비돈 5.00 5.00 5.00
콜로이달 이산화규소 2.50 2.50 2.50
활택 마그네슘 스테아레이트 2.50 2.50 2.50
소계 214.38 176.8 139.2
코팅액 오파드라이 AMB II 옐로 88A620001 10.00 10.00 10.00
정제수 50.00 50.00 50.00
Total 310.00 310.00 310.00
먼저, 정제수에 히드록시프로필셀룰로스를 넣고 결합액을 제조한 후, 도네페질 염산염 일수화물, 메만틴 염산염, 미결정셀룰로스 및 전분 글리콜산 나트륨이 혼합된 혼합물에 상기 결합액을 넣고, 연합, 제립 및 건조과정을 거쳐 속방형 과립물을 제조하였다. 그 다음, 상기 속방형 과립물과 메만틴 펠렛 (상기 실시예 4의 제법에 따름), 미결정셀룰로스, 전분 글리콜산 나트륨, 코포비돈, 콜로이달 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 넣고 혼합한 후 타정을 진행하였다. 마지막으로 정제수에 오파드라이 코팅기제를 넣고 조제한 코팅액을 분무, 코팅 및 건조하여 최종 정제를 수득하였다.
2. 복합 정제와 대조약의 약물 방출 거동 비교
용출 시험을 통해, 상기 제조된 실시예 5 내지 7의 복합 정제 (T)와 대조약으로서 메만틴 단일 성분 정제인 에빅사정 10 mg (비교예, R)의 약물 방출 거동을 비교, 평가하였다. 구체적인 용출시험 조건은 다음과 같으며, 메만틴 용출시험 결과를 표 4에 나타내었다.
가) 용출시험조건
(1) 용출법 : 대한민국약전 제3법 (Flow-Through Cell 법)
(2) 용출액 : pH 1.2 (0 ~ 60 분), pH 6.8 (60 ~ 360 분)
(3) 온도 : 37 ± 0.5 ℃
(4) 유속 : 2 mL/min
(5) 셀 크기 : 12.0 mm
나) 기기작동조건
(1) 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 271 nm)
(2) 칼럼 : Zorbax SB-C18 (4.6 mm × 150 mm, 5.0 μm) 또는 이와 동등한 칼럼
(3) 주입량 : 50 μL
(4) 유량 : 2.0 mL/분
(5) 칼럼온도 : 27 ℃ 부근의 일정 온도
(6) 검액온도 : 15 ℃ 부근의 일정 온도
(7) 이동상 : pH 4.0 완충액과 아세토니트릴의 혼합액 (25 : 75)
(pH 4.0 완충액 : 인산이수소칼륨 (KH2PO4) 3.4 g을 정밀히 달아 1 L 용량 플라스크에 넣어 정제수로 녹인 후 표선한 다음 인산으로 pH 4.00 ± 0.05가 되도록 조정한 액)
(단위: μg/mL)
구분 5 분 10 분 15 분 30 분 60 분 90 분 120 분 180 분 240 분 360 분
비교예 622.4 356.4 76.8 7.4 0.3 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0
실시예 5 449.7 202.4 43.4 25.2 20.5 35.4 50.1 27.5 12.8 3.2
실시예 6 641.6 326.3 86.0 25.7 14.9 22.5 36.5 19.6 8.9 1.1
실시예 7 868.0 363.7 71.4 15.8 8.0 14.2 25.2 12.7 5.9 0.3
본 평가 조건은 약물의 체내 거동 (in-vivo)과 유사하게 한 것으로서, 실험조건 (in-vitro)을 통해 체내 거동을 확인할 수 있는 것으로 일반적으로 알려진 것이다 (AAPS PharmSciTech, Vol. 10, no. 4, 2009). 위 용출시험 결과 그래프로부터 Cmax 값 및 AUC 값을 산출하였고, 산출된 결과값과 T/R 비율 (실시예 / 비교예)을 아래 표 5와 표 6에 각각 나타내었다. AUC 값의 경우, 비교예인 에빅사정이 1 일 2 회 투여되는 약물임을 감안하여, 에빅사정의 메만틴 방출이 종료되는 30 분까지의 AUC 값 (AUC0-30m)을 실시예 5 내지 7의 0 - 30 분의 AUC 값 (AUC0-30m) 및 30 - 360 분의 AUC 값 (AUC30-360m)과 각각 비교, 평가하였다.
구분 FTC Cmax
μg/mL T/R
비교예 622.4 -
실시예 5 449.7 0.72
실시예 6 641.6 1.03
실시예 7 868.0 1.39
구분 FTC AUC
AUC0-30m T/R AUC30-360m T/R* AUCtotal T/R
비교예 5,297.8 - 61.2 - 5,359.0 -
실시예 5 3,691.3 0.70 7,340.8 1.39 11,032.1 2.06
실시예 6 5,584.7 1.05 5,191.3 0.98 10,776.0 2.01
실시예 7 6,520.3 1.23 3,347.4 0.63 9,867.7 1.84
- T/R*은 비교예의 AUC0-30m 값을 기준으로 산출함
위 표 4 내지 6의 결과에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 복합 정제에서 속방의 비율이 높을수록 Cmax 값은 증가하였고, AUC 값은 감소하는 경향이 나타났다. 즉, 속방의 비율에 따라 방출 패턴이 달라짐을 알 수 있었는데, 특히 속방과 방출 지연의 비율을 1 : 1로 조절한 실시예 6의 경우 비교예인 에빅사정과 동등한 수준 (T/R 1.03)의 Cmax 값을 나타냈다 (표 5). 또한, 실시예 6은 방출시험 30 분까지 에빅사정의 약물방출과 매우 유사한 AUC 값을 나타냈으며 (T/R 1.05), 30 분 이후에도 비교예인 에빅사정과 유사한 AUC를 나타냈다 (T/R 0.98)(표 6).
이와 같은 결과는 실시예 6의 정제가 메만틴의 일부는 속방으로, 일부는 방출 지연 특성으로 방출한다는 것을 명백하게 보여주며, 나아가 시판되는 에빅사정과 유사한 AUC 및 Cmax 값을 나타내어 1 일 1 회 투여만으로도 도네페질 및 메만틴 단일 성분 제제의 병용 투여와 동등한 효과를 나타낼 수 있다는 것을 시사한다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (12)

  1. 도네페질 (donepezil) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 메만틴 (memantine) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방부; 및
    메만틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 장용기제로 코팅된 방출 지연부를 포함하고,
    상기 속방부 및 방출 지연부에 포함된 메만틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1 : 1의 중량비로 포함되는 것인, 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방출 지연부는 펠렛 형태로 제형화된 것인, 약제학적 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 다중 유닛 펠렛 시스템 (multiple unit pellet system) 형태인 것인, 약제학적 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 장용기제는 메타아크릴산-메타아크릴산메틸 공중합체인 것인, 약제학적 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 방출 지연부는 경화식물성유를 추가로 포함하는 것인, 약제학적 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 속방부는 과립 형태로 제형화된 것인, 약제학적 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 과립은 습식 공정으로 과립화된 것인, 약제학적 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 속방부 및 방출 지연부는 각각 부형제, 결합제, 희석제 붕괴제, 활택제, 가소제 및 코팅제 중에서 선택된 1 종 이상을 포함하는 것인, 약제학적 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 도네페질의 약제학적으로 허용가능한 염은 도네페질 염산염 일수화물인 것인, 약제학적 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 메만틴의 약제학적으로 허용가능한 염은 메만틴 염산염인 것인, 약제학적 제제.
  11. 제1항의 약제학적 제제를 유효성분으로 포함하는, 치매 또는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1 일 1 회 투여되는 것인, 치매 또는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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