KR101016927B1 - 알츠하이머 질환의 치료용 ｎｍｄａ 길항제 및 아세틸콜린에스테라제 억제제의 조합물 - Google Patents

Abstract

하기의 물질을 포함하는 약학 조성물:

(a) 하나 이상의 아세틸콜린에스테라제 억제제 또는 이것의 약학적으로 유효한 염의 유효량 및

(b) 하나 이상의 NMDA 길항제의 유효량.

Description

알츠하이머 질환의 치료용 ＮＭＤＡ 길항제 및 아세틸콜린 에스테라제 억제제의 조합물{A COMBINATION OF AN NMDA-ANTAGONIST AND ACETYLCHOLINE ESTERASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE}

본 발명은 이중적인 작용 메커니즘을 지닌 약제를 투여함으로써, 경증 인지 장애 (MCI) 및 서로 다른 유형의 치매, 예컨대 알츠하이머 유형의 치매, 혈관성 치매, 루이 소체(Lewy body) 치매, AIDS 치매 및 전두측두 치매에 대한 치료법을 제공한다.

서로 다른 기원의 치매는 전세계적으로 점증하는 문제이다. 노년층에서 알츠하이머 질환은 치매의 가장 흔한 유형이다. 이 질환의 유병율은 65-70 세 사람들 중 2 % 로부터 80 세 이상인 사람들 중 20 % 까지 증가한다. 비록 유일한 원인 요소는 아니겠지만, 기대 수명의 증가와 노년층 인구의 증가가 이 질환의 발생 빈도의 증가 현상을 설명해준다.

알츠하이머 질환은 하나 이상의 인지 도메인의 기능에 중대한 손실을 발생시키는 특징이 있는, 느리게 진행하는 신경퇴행성 질환이다. 정신적 장애 및 행동 또는 인격 변화와 같은 관련 질환이 흔히 발생한다.

현재, 이 질환은 치유가 불가능하다. 현재의 치료로는 일부 환자들의 경우 증상을 지연시키거나, 다른 환자들의 경우 경미한 인지 개선 효과가 있고, 오로 지 극소수의 환자들의 경우에만 획기적인 개선 효과가 있다. 환자 및 이들의 가족들의 삶의 질을 향상하기 위해서 질환이 더욱 느리게 진행하도록 하는 것 또한 요구된다. 그러나, 현재 알츠하이머 요법에 의한 치료의 경험으로 보아, 환자들 중 30 % 는 여전히 상기 치료제에 대하여 반응하지 않는다. 따라서, 알츠하이머 질환의 치료에 있어서 개선의 필요성이 존재한다.

알츠하이머 질환을 포함한 서로 다른 유형의 치매의 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았다. 현재로서는 오직 질환의 진행을 늦추게만 하는 치료에 사용할 수 있는 약제들은 중추 신경계에서의 서로 다른 작용 메커니즘을 나타낸다.

한 약제군은 아세틸콜린에스테라제 억제제로 대표되는데, 이들 중 도네페질(Donepezil), 리바스티그민(Rivastigmine), 갈란타민(Galantamine) 및 타크린(Tacrine) 과 같은 약제는 이러한 특정적 활성을 갖는 의약품이다. 아세틸콜린에스테라제 억제제는 현재 경증 내지 중등도의 알츠하이머 질환의 치료제로 많은 나라에서 승인되었다.

다른 약제군은 NMDA 길항제로서, 메만틴(Memantine) 이 대표적이다. 메만틴은 최근에 중등도 중증 내지 중증의 알츠하이머 질환의 치료제로 EU 에서 승인되었다.

서로 매우 다른 작용 메커니즘에도 불구하고, 두 유형의 약제 모두 알츠하이머 질환의 치료에 있어, 병의 진행 중 서로 다른 단계에서 유용하다.

따라서 본 발명은 첫 번째 성분인 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 두 번째 성분인 NMDA 길항제를 이용하여 치매 증후군으로 고통받는 환자에 대한 복합적인 치료법을 제공한다.

또한, 본 발명은 첫 번째 성분인 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 두 번째 성분인 NMDA 길항제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

상기 아세틸콜린에스테라제 억제제는 하기의 물질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

도네페질, EP 296560 및 US 4895841 에 기재된 공지된 화합물.

알츠하이머 질환의 치료에 있어서 갈란타민의 용도는 EP 236684 및 US 4663318 에 기재되어 있다.

US 5602176 및 GB 2203040 에 대응하는 자국 출원에 기재된 리바스티그민.

알츠하이머 질환과 같은 콜린 결핍 상태의 치료에 사용되는 타크린은 EP 328535 및 US 4816456 에 기재되어 있다.

유사하게, 본 발명을 가장 넓은 의미로 보는 경우, 두 번째 화합물은 NMDA 길항제 또는 부분 길항제로서 기능하는 화합물로서, 이것의 활성을 측정하기 위한 문헌 [Ebert 등 European Journal of Pharmacology 1997, 333, 99-104]과 같은 분석 시험이 존재한다. 본 명세서에서 언급된 화합물 이외에 다른 화합물도 소기의 효과를 가진다. 상기한 분석 시험에서 길항 작용을 가지는 화합물을 포함하고자 한다.

본 발명에는, 아세틸콜린에스테라제 억제제 군 중의 한 화합물과 NMDA 길항 제 군 중의 한 화합물의 조합물이 포함된다. 마찬가지로, 첫 번째 군에서의 두 개의 화합물과 두 번째 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 화합물의 조합물도 또한 본 발명에 포함되고, 그 반대도 마찬가지이다.

첫 번째 및 두 번째 군 화합물의 조합물은 모두 유용하나, 하기의 조합물이 바람직한 조합물로 생각된다:

메만틴/도네페질, 메만틴/갈란타민, 메만틴/리바스티그민 및 메만틴/타크린.

서로 다른 동질다상체(polymorph), 이성질체, 거울상 이성질체 또는 호변 이성체로 존재하는 화합물에 있어서, 본 발명은 또한 이들 변형물 뿐만 아니라 서로 다른 염 또는 용매화물(solvate) 등을 포함한다.

상기한 화합물의 활성 대사 산물 또한 본 발명에 포함된다.

알츠하이머 질환

하기의 발생하는 증상 중 일부가 알츠하이머 질환의 특징이다:

치매

인지력 손실(예컨대 언어, 기억력, 운동 능력 및 지각력 즉, 언어상실증, 행위상실증, 인식불능증)

진행성 기억력 및 인지 기능 감퇴.

하기의 관련 증상 중 일부가 자주 발생한다:

우울증, 불면증, 실금, 망상증, 착각, 환각, 감정적 또는 육체적 격발, 고함 지르기, 헤매기, 공격성, 흥분, 무관심, 비정상적 식이, 성기능 장애 및 체중 감소.

질환의 진행 중 후기 단계에서는 증가된 운동 긴장도, 간대성근경련증 또는 보행 장애가 나타난다.

현재 알츠하이머 질환은 치유할 수 없으므로, 질환의 진행 및 관련 증상의 복잡성이 다중적인 질환을 일으키고, 이들은 모두 의학적 치료를 요한다. 그러한 치료법 및 부작용은 환자 뿐만 아니라 의료 보호자도 관리하기 어렵다.

따라서, 알츠하이머 치료의 긍정적인 결과물은 개선된 인지 기능이다. 질환의 진행을 늦추거나 통상적인 질환의 진행을 연기하는 것은 치료의 긍정적인 결과물이다.

보다 정신과적인 특성의 이차적 또는 관련된 증상에서도 개선점을 평가할 수 있다. 예컨대 항정신병제, 항우울제, 신경 안정제 또는 진정제의 섭취를 줄이거나 또는 완전히 중단하는 것 또한 치매, 즉 알츠하이머 질환의 근본적 원인의 치료에 대한 긍정적 반응을 나타내는 신호가 될 것이다.

병용 치료법을 평가할 경우, 병용 투여의 시너지 효과를 측정할 수 있으며, 각 화합물의 병용 치료에 사용되는 총 투여량을 단일 화합물의 투여에 사용되는 투여량에 비하여 감소시킬 수 있다.

본 발명은 근본적 원인과 관계없이 경증 인지 장애 및 치매의 치료에 적용된다. 예를 들어, 치매는 알츠하이머 병, 혈관성 치매, 루이 소체 치매, AIDS 치매 또는 전두측두 치매일 수 있다.

본 발명에서, 알츠하이머 질환은 질환의 모든 단계, 즉 경증, 중등도 및 중증의 알츠하이머 병을 포함한다.

본 발명에서, 경증 인지 장애는 Peterson 등에 의해 정의된 증상으로 그 특징을 기술한다.

약학 조성물:

본 발명의 약학 조성물의 제조하기 위하여, 산 또는 염기 부가염 형태 또는 염기 형태의 활성 성분 유효량을 약학적으로 허용되는 담체와 밀접하게 결합된 혼합물로 혼합시키고, 여기서 상기 담체는 투여에 적합한 제조 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이 약학 조성물은 바람직하게는 구강, 비강, 직장, 경피 또는 비경구적 주사에 의한 투여를 위해, 적당한 단일 투여량 형태를 취한다. 예를 들어, 경구 투여 형태의 조성물을 제조하는 데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액제의 경우, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 임의의 통상적인 약학 매질이 사용되고; 분말, 알약, 캡슐 및 정제의 경우에는 녹말, 당분, 카올린(kaolin), 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고형물 담체가 사용된다. 정제 및 캡슐은 투여가 용이하므로, 이것은 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태이며, 이 경우에는 명백히 고형물의 약학 담체가 사용된다. 비경구용 조성물의 경우, 담체는 통상적으로 다량 이상의 멸균수를 포함하며, 다른 성분, 예컨대 가용성을 보조하기 위한 성분을 포함할 수도 있다.

투여의 용이함과 투여량의 균일함을 위하여, 상기 언급한 약학 조성물을 투여량 단위 형태의 약학 조성물로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에 사용되는 투여량 단위 형태란 단일 용량으로서 물리적으로 구분되는 적당한 단위체를 말하는 것으로, 각 단위체는, 필요한 약학 담체와 결합하여 목적 하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된, 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함한다. 투여량 단위 형태의 예로는 정제(분할선이 있거나 코팅된 정제 포함), 캡슐, 알약, 분말갑(powder packet), 오블라토(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액, 한 티스푼, 한 테이블스푼 등 및 이 제제들을 서로 섞이지 않게 모아 놓은 집합물이 있다.

NMDA 길항제는, 성분들이 중추신경계(CNS)에서 서로 상승 작용을 할 수 있도록 하는, 아세틸콜린에스테라제 억제제의 투여와 NMDA 길항제의 투여 사이의 시간 간격을 가지는 조건에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제의 투여 전, 도중 또는 후에 투여할 수 있다.

NMDA 길항제 및 아세틸콜린에스테라제 억제제의 동시 투여를 고려하는 경우, 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 NMDA 길항제를 모두 함유하는 조성물이 특히 편리할 것이다. 상기 조성물은 상기에 기재한대로 제조할 수 있다.

동시 투여는 활성 성분을 두 개의 별도의 단위 투여량 형태로 투여함으로써 수행할 수도 있다.

NMDA 길항제의 순차적 투여를 고려하는 경우, 약학 조성물은, 예를 들어 NMDA 길항제를 함유하는 별도의 단위 투여량 형태 및 아세틸콜린에스테라제 억제제를 함유하는 별도의 단위 투여량 형태를 포함하는, 동일한 용기에 모두를 담은 키트 또는 팩, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다.

투여량 범위

첫 번째 및 두 번째 화합물의 투여량은 환자에게 상기 질환의 증상을 완화시켜 줄 수 있는 범위로 선택한다. 투여량은 여러 가지 요소, 예컨대 선택한 화 합물의 효능, 투여 방식, 환자의 연령 및 체중, 치료해야 할 상태의 경중도 등에 따라 결정된다. 이는 당업자 수준의 기술로 생각되며, 각각의 화합물에 권장되는 투여량은 적당한 문헌을 참조할 수 있다.

NMDA 길항제인 메만틴의 투여량 범위는 1 회 투여 당 활성 물질 성분 0.1 - 500 mg 이다. 더욱 바람직하게는 1 - 50 mg 이고, 가장 바람직하게는 2 - 25 mg 이다. 현재 투여되는 바람직한 투여량은 20 mg 이다.

두 번째 성분인 아세틸콜린에스테라제 억제제의 투여량은, 투여한 NMDA 길항제의 투여량에 따라 달라지고, 그 반대도 마찬가지이다. 아세틸콜린에스테라제 억제제의 하루 평균 투여량은 1 회 투여 당 활성 성분 0.1 - 500 mg 이다. 더욱 바람직하게는 1 - 50 mg 이고, 가장 바람직하게는 2 - 25 mg 이다. 현재, 사용할 수 있는 아세틸콜린에스테라제 억제제의 투여량 처방은 하기와 같다:

타크린 하루에 네 번씩 10 - 40 mg

도네페질 하루에 5 - 10 mg

리바스티그민 하루에 3 - 12 mg

갈란타민 하루에 4 - 24 mg.

Claims (15)

1. 도네페질 및 메만틴을 포함하는, 경증 내지 중증 알츠하이머 질환의 치료용 약학 조성물.
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7. 도네페질 및 메만틴을 포함하는 약학 조성물을 함유하는, 경증 내지 중증 알츠하이머 질환의 치료용 약제.
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