CN1655793A - 用于治疗阿尔茨海默病的nmda拮抗剂和乙酸胆碱酯酶抑制剂的组合 - Google Patents

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Abstract

一种药物组合物，其包含(a)有效量的一种或多种乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药学有效的盐和(b)有效量的一种或多种NMDA拮抗剂。

Description

用于治疗阿尔茨海默病的NMDA 拮抗剂和乙酸胆碱酯酶抑制剂的组合
本发明提供一种通过施用具有双重作用机制的药物来治疗轻度认知缺损(MCI)和不同类型的痴呆如阿尔茨海默型痴呆、血管性痴呆、雷维小体性痴呆、AIDS痴呆和额颞(骨)痴呆的方法。
不同原因的痴呆成为全世界的一个正在增长的问题。在老年人中，阿尔茨海默病是最常见的痴呆病类型。该病的患病率由65-70岁人群的2％，上升到在80岁或更老的人群中的20％。虽然可能不是仅有的因素，但是可以用预期寿命的增加和老年人口的增加来解释该病发病率的增加。
阿尔茨海默病是以在超过一个认知区域的功能明显缺失为特征的一种缓慢发展的神经变性疾病。常见的相关疾病如精神疾病和行为或人格的改变。
现在，该病还不能治愈。现有的治疗方法使一些患者可以延缓症状发展，另一些则具有少许的认知的改善，只有在少数的病人中会有惹人注目的改善。延缓病症的发展对于改善患者和患者家属的生活质量来说也是合乎需要的。然而，根据当前的对阿尔茨海默治疗的经验，仍然有30％的患者对该疗法没有任何反应。因此，迫切需要改进阿尔茨海默病的治疗方法。
不同类型的痴呆，包括阿尔茨海默病的机制并没有被完全了解。目前可选用的治疗药物只能减慢病症的发展，它们在中枢神经系统中具有不同的作用机制。
一类药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂，这类药物如多奈哌齐、雷司替明、加兰他敏和他克林是具有该特殊活性的药物。这些乙酰胆碱酯酶抑制剂目前在许多国家批准用于治疗轻度到中度阿尔茨海默病。
另一类药物是NMDA拮抗剂，代表性的是二甲金刚烷胺。二甲金刚烷胺目前在欧盟用于治疗中等重度到重度阿尔茨海默病。
虽然是截然不同的作用机制，虽然用于疾病发展的不同阶段，但是这两类药物对于阿尔茨海默病的治疗都是有用的。
本发明因此提供使用第一组分乙酰胆碱酯酶抑制剂和第二组分NMDA拮抗剂联合治疗具有痴呆综合症的患者。
本发明也提供一种药物组合物，其包含第一组分乙酰胆碱酯酶抑制剂和第二组分NMDA拮抗剂。
乙酰胆碱酯酶抑制剂包括，但不限于：
多奈哌齐，一种在EP296560和US4895841中公开的已知化合物。
加兰他敏，用于治疗阿尔茨海默病，可见于EP236684和US4663318。
雷司替明，其相关国家申请可见于US5602176和GB2203040。
他克林，用于治疗胆碱能不足症，例如阿尔茨海默病，可见于EP328535和US4816456。
类似地，广义上看待本发明时，第二组分是具有NMDA拮抗剂或部分拮抗剂作用的化合物，该作用可以由Ebert等人在European Journal of Pharmacology1997，333，99-104提供的分析法来测定其活性。其它的未在本文中描述的化合物也具有预期效应。本发明也打算包括在上述的分析中可以显示拮抗作用的化合物。
在本发明中，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂组的一种化合物和NMDA拮抗剂组的一种化合物的组合。同样地，第一组的两种化合物与一种或两种选自第二组的化合物的组合也包括在本发明的范围内，反之亦然。
第一组和第二组化合物的所有组合都是有用的，以下的组合可以认为是优选的组合：
二甲金刚烷胺/多奈哌齐、二甲金刚烷胺/加兰他敏、二甲金刚烷胺/雷司替明和二甲金刚烷胺/他克林。
当化合物以不同的多晶型物、异构体、对映异构体或互变异构体存在时，本发明也包含这些变形和不同的盐或溶剂化物等。
这些化合物的活性代谢物也包含在本发明中。
阿尔茨海默病
阿尔茨海默氏病的特征为下列一些症状的出现：
痴呆
认知缺失(例如，语言、记忆、运动机能和知觉，即失语症、运动不能症、失认症)
渐进的记忆和认知功能恶化。
下列的一些相关症状也经常发生：
抑郁症、失眠、失禁、妄想症、错觉、幻觉、情绪或者身体的突发、呼喊、徘徊、攻击行为、兴奋、表情淡漠、异常进食、性功能障碍和体重减轻。
增加的运动神经失调、肌阵挛或步态障碍是疾病发展的晚期阶段。
目前阿尔茨海默病是无法治愈的，疾病发展的复杂性和相关的症状经常引起疾病的多样性，这些都需要医学治疗。这些治疗方案和副作用使得对于病人和卫生保健的管理很困难。
因此，阿尔茨海默治疗的阳性结果是改善认知功能。疾病的延缓发展，或正常疾病发展的延迟是治疗的阳性结果。
疾病的改善也可以在精神病学特征的第二或相关症状中测定。如抗紧张剂忧郁剂定剂或镇静剂的摄入减少或完全停止，也是对痴呆潜在原因，如阿尔茨海默病治疗的积极响应的标志。
评价联合治疗时可以评价联合用药的协同作用，联合治疗中各个化合物的总剂量与单个化合物给药的剂量相比是减少的。
本发明包括对于轻度认知缺损和痴呆的治疗，该疾病与潜在的原因无关。如痴呆可以是阿尔茨海默病、血管性痴呆、雷维小体性痴呆、AIDS痴呆或额颞(骨)痴呆。
在本发明的上下文中，阿尔茨海默病包括疾病的所有阶段，即轻度、中度和重度阿尔茨海默病。
在本发明的上下文中，轻度认知缺损是以Petersen等人定义的症状为特征。
药物组合物：
为制备本发明的药物组合物，有效量的活性成分酸或碱加成盐的形式或碱形式可以与药学可接受的载体直接混合，可以采用各式各样的形式，其取决于预期给药的方式。理想的药物组合物是适宜的单位剂量形式，用于口服、鼻腔、直肠、经皮或注射剂给药。例如，在制备口服剂型时，任意的常用药学介质都可以采用，例如，在口服的液体制剂如混悬液，糖浆剂，酏剂和溶液中选用水、二醇、油或醇等；或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂中选用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其方便使用，片剂和胶囊剂是口服剂量单位形式中最有利的，很明显其采用的是固体药物载体。对于非胃肠道用组合物，载体虽然有其他组分，例如包括助溶剂，但通常至少很大部分地包括灭菌水。
按照上述的剂量单位形式制备组合物是特别有利的，可以便于给药和保持剂量均匀性。说明书和权利要求中提到的剂量单位形式指适于用作单位剂量的物理分离的单位，在所需的药物载体中，每个单位均包含预定量的活性成分以产生预期的疗效。这些剂量单位的例子包括片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、粉齐包、薄片、注射液或混悬液、茶匙剂、汤匙剂等等，及其分离的复合体。
NMDA拮抗剂可以在乙酰胆碱酯酶抑制剂给药之前、之间或之后给药，但是需在乙酰胆碱脂酶抑制剂两次给药之间给药，以使这两种成分对于中枢神经系统具有协同作用。
当NMDA拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂同时给药时，包含乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA拮抗剂的组合物是特别方便的。该组合物可以由上述的方法制备。
也可以通过将活性成分在两部分独立的单位剂量形式中给药来完成同时给药。
当NMDA拮抗剂连续给药时，该药物组合物可以包含，例如包括含有NMDA拮抗剂的独立单位剂型和含有乙酰胆碱酯酶抑制剂的独立单位剂型的药盒，都包含在同样的容器或包装内，如泡罩包装。
剂量范围
第一和第二组分的剂量选择是根据患者疾病症状的缓解情况而定。剂量取决于几种因素，如所选化合物的效力，给药方式，患者的年龄和体重，需治疗的疾病情况的严重程度等等。本领域的技术人员和根据适当的文献可以决定每种化合物的所需剂量。
NMDA拮抗剂的剂量范围，二甲金刚烷胺剂量为0.1mg-500mg活性成分。更优选为1-50mg，最优选为2-25mg。目前的优选给药剂量为20mg。
第二组分乙酰胆碱酯酶抑制剂的剂量取决于NMDA拮抗剂的剂量，反之亦然。乙酰胆碱酯酶抑制剂的平均每日剂量为0.1mg-500mg 活性成分。更优选为1-50mg，最优选为2-25mg。目前，可选的乙酰胆碱酯酶抑制剂的剂量如下：
他克林                       10-40mg，每日四次
多奈哌齐                     每日5-10mg
雷司替明                     每日3-12mg
加兰他敏                     每日4-24mg

Claims (15)

1.一种药物组合物，其包含
(a)有效量的一种或多种乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药学可接受的盐
和
(b)有效量的一种或多种NMDA拮抗剂。
2.权利要求1所述的组合物，其中组分(a)选自他克林、多奈哌齐、雷司替明、加兰他敏或其混合物。
3.权利要求2所述的组合物，其中组分(a)为多奈哌齐。
4.权利要求1所述的组合物，其中组分(b)为二甲金刚烷胺。
5.权利要求1所述的组合物，其中组分(a)和组分(b)处于同样的传送载体中。
6.权利要求1所述的组合物，其中组分(a)和组分(b)处于不同的传送载体中。
7.包含(a)有效量的一种或多种乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药学可接受的盐和
(b)有效量的一种或多种NMDA拮抗剂或其药学可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗轻度认知缺损或痴呆的药物中的应用。
8.权利要求7的应用，其中痴呆为阿尔茨海默型痴呆。
9.权利要求7或8的应用，其中组分(a)选自他克林、多奈哌齐、雷司替明和加兰他敏以及它们的混合物。
10.权利要求7-9的应用，其中组分(a)为多奈哌齐。
11.权利要求7-10的应用，其中组分(b)为二甲金刚烷胺。
12.一种治疗哺乳动物轻度认知缺损或痴呆的方法，包括给予所述哺乳动物药学有效量的包含(a)有效量的一种或多种乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药学可接受的盐和
(b)有效量的一种或多种NMDA拮抗剂的组合物。
13.权利要求11的方法，其中组分(a)和组分(b)为同时给药。
14.权利要求11的方法，其中组分(a)和组分(b)为伴随给药。
15.权利要求11-13任一项所述的方法，其中痴呆为阿尔茨海默型痴呆。
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