EA006896B1 - Применение дезоксипеганина для лечения клинической депрессии - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к применению дезоксипеганина в виде свободной щелочи или кислой соли для лечения клинической депрессии, в особенности, депрессии, связанной со слабоумием или злоупотреблением алкоголем и/или никотином.

Description

Настоящее изобретение относится к применению дезоксипеганина для изготовления лекарств, предназначенных для лечения клинической депрессии, в особенности, депрессии, связанной со слабоумием или злоупотреблением алкоголем и/или никотином.

Согласно Международной Классификации болезней (1СЭ-10) и Американскому руководству по диагностике и статистике (Э8М-1У) униполярная депрессия (в отличие от биполярного расстройства, ранее именовавшегося маниакально-депрессивным расстройством) представляет собой синдром, часто характеризующийся сочетанием депрессивного умонастроения, общего отсутствия стимула и интереса к жизни одновременно с беспокойством, расстройствами сна и социальной апатией. Помимо страданий, которые доставляет депрессия, и опасности суицида, с учетом затрат на лечение и вызванной ей нетрудоспособности депрессия наносит с трудом поддающийся оценке ущерб экономике, который, в частности, в 1990 г. составил порядка 43,7 млрд долларов США.

В настоящее время депрессия является наиболее распространенной формой психического заболевания. Как показывают результаты сотен крупных эпидемиологических исследований, 10-25% всех женщин и 5-12% всех мужчин по меньшей мере один раз в жизни страдают от депрессии. Около 5% населения промышленно развитых стран постоянно страдают от депрессии, при этом следует учесть, что от депрессии страдают 15-25% всех пациентов, обращающихся к терапевту или попадающих в больницу. Это же относится к каждому десятому пациенту по всему миру. Депрессия является болезнью, которая отличается высокой и прогрессирующей способностью рецидивировать, вероятность чего постоянно возрастает. Так, вероятность рецидива после однократного случая депрессии увеличивается с 50 до 70% после двух случаев депрессии и до 90% после трех таких случаев. По оценкам ВОЗ к 2020 г. на долю депрессии будет приходиться 5,7% всех случаев заболеваний населения Земли, что лишь немногим уступает доле сердечно-сосудистых заболеваний. На основе приведенных данных можно сделать вывод о том, что клинической депрессией на Земле одновременно страдает 150 миллионов человек (Миске НАМ.: Терапевтическое лечение центральной нервной системы нового поколения. Эес18юп Кезоигсез, 1пс. [Уолтем, Массачусетс, США]. 2001г.).

Как доказано многочисленными исследованиями, существует трехсторонняя взаимная зависимость между депрессией, злоупотреблением алкоголем и никотином (см., например, Джей. Хамалайнен и др., Журнал по эпидемиологии. Здоровье общества, 2001 г.; 55(8): 573-576). Два важнейших этиологических фактора депрессии - травматизм и хронический стресс - также непосредственно связаны с формированием поведенческой модели потребления алкоголя и никотина. (Н.Джей. Литтл, Исследование алкоголизма. Здоровье, 2000г.; 24(4): 215-224).

Наиболее эффективными лекарственными средствами для лечения клинической депрессии являются так называемые «трициклики» или трициклические соединения, которые одновременно блокируют нейронные рецепторы для серотонина и норэпинефрина и подавляют реабсорбцию данных медиаторов соответствующими нейронами, за счет чего нормализуется их внутрисинаптическая концентрация, которая в случае депрессии понижается. Трициклики по-прежнему имеют широкое применение, несмотря на существенные побочные воздействия, в частности, на сердечно-сосудистую систему.

Начиная примерно с середины 1980 гг., начали применяться избирательные ингибиторы реабсорбции серотонина (88Ρ.Ι). 88ΚΙ как класс не настолько эффективны, как обычные трициклики и начинают действовать в полном объеме лишь спустя 1-2 недели, однако они отличаются существенно меньшими побочными воздействиями, и с учетом их значительно меньшей острой токсичности при приеме 88ΚΙ практически исключен суицид. По этой причине 88К1 часто применяются в качестве антидепрессантов первого выбора.

Тем не менее, помимо побочных воздействий, как трициклики, так и 88ΚΙ обладают существенными недостатками при лечении депрессии. Около 30% всех пациентов не реагируют адекватным образом ни на один из двух классов антидепрессантов (так называемая устойчивая к терапии депрессия). Кроме того, не существует единого действующего вещества, способного решить проблемы пациента, страдающего депрессией, вызванной злоупотреблением алкоголем, как на уровне лечения депрессии, так путем сокращения потребления алкоголя. Что касается страдающих депрессией курильщиков, до настоящего времени известно лишь одно действующее вещество (бупропион, изготовитель - компания С1ахо8шЦ11Кйпе), которое, тем не менее, выпускается в виде двух отдельных и имеющих различную дозировку лекарственных средств, одно из которых (^еНЬикпп®) разрешено к применению лишь для лечения депрессии, а другое (2уЬап®) - исключительно для поддержки абстинентной терапии курильщиков.

Альтернативой трицикликам и 88ΚΙ являются ингибиторы моноаминооксидазы (ΜΑΟΙ). В течение около 50 лет известен класс действующих веществ, которые путем подавления процесса разложения всех «медиаторов моноамина» (т.е., включая допамин) повышают его концентрацию в мозге. Ранние действующие вещества данного класса частично необратимо подавляют оба подтипа моноаминоксидазы (А и В). С учетом случаев поражения печени и «сырного эффекта» (гипертонического кризиса, спровоцированного блокадой разложения тирамина, потребляемого с пищевыми продуктами, такими как, например, сыр) от применения ΜΑΟΙ отказались в пользу трицикликов.

Следовательно, по-прежнему существует значительная потребность в антидепрессантах, в особенности, тех, которые лучше, чем имеющиеся в продаже действующие вещества, подходят как для лечения

-1006896 устойчивой к терапии депрессии, так и для особых случаев лечения страдающих депрессией пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или никотином.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание лекарственного средства для лечения слабоумия, в особенности, стойкого слабоумия, которое, тем не менее, лучше, чем имеющиеся в продаже действующие вещества, подходит для особых случаев лечения страдающих депрессией пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или никотином, но не обладает вышеперечисленными недостатками.

Дезоксипеганин (1,2,3,9-тетрагидропирроло[2,1-Ь]киназолин) является алкалоидом с молекулярной формулой С₁₁Н₁₂Ы₂, присутствующим в растениях семейства парнолистниковых. Дезоксипеганин предпочтительно получают, выделяя его из руты сирийской (Редапиш йатта1а), или методом синтеза. Он известен в фармацевтике из литературы и, в частности, из описаний патентов.

В ΌΕ-Α 19906978, соответственно ΥΘ 00/48582 описаны лекарственные средства на основе дезоксипеганина, применяемые для лечения наркомании и наркотической зависимости.

В ΌΕ-Ά 19906975, соответственно ΥΘ 00/48599 описано применение дезоксипеганина для лечения болезни Альцгеймера (слабоумия).

В ΌΕ-Α 19906979, соответственно ΥΘ 00/48445 описаны лекарственные средства на основе дезоксипеганина, применяемые для лечения никотиновой зависимости.

С учетом фармакологических свойств дезоксипеганина его включают в группу ингибиторов холинестеразы обратимого действия. Тот факт, что дезоксипеганин подавляет не только ацетилхолинестеразу, но также моноаминооксидазы, в целом известен из названных документов, однако, в них не проводится какое-либо различие между двумя подтипами моноаминооксидазы А и В. Прежде всего, ингибирование моноаминооксидазы всегда описывается всего лишь как дополнительное действие, имеющее целью усилить ингибирование ацетилхолинестеразы дезоксипеганином, при этом такое ингибирование рассматривается как наиболее важное; так, в частности, в соответствующих заявках прямо упоминается, что преимущество одновременного ингибирования ацетилхолинестеразы и моноаминооксидазы компенсирует в пересчете на единицу массы меньшую степень ингибирования холинестеразы (по сравнению с прототипически сильнодействующим ингибитором холинестеразы физостигмином). Наконец, ни в одном из названных документов не упомянута депрессия в качестве возможной области применения.

В ходе дальнейших фармакологических исследований было неожиданно установлено, что дезоксипеганин действительно подавляет ацетилхолинестеразу, как это упомянуто в вышеназванных документах, однако основное количественное действие ίη νίΐτο заключается в избирательном ингибировании моноаминооксидазы типа А (МАО-А), тогда как энзим типа В существенно не подавляется. Упомянутых побочных воздействий ранних ингибиторов моноаминооксидазы можно в значительной мере избежать в случае применения избирательных обратимых ингибиторов моноаминооксидазы Α (ΚΙΜΑ).

Кроме того, было установлено, что дезоксипеганин при его применении в соответствующих опытах на животных демонстрировал ярко выраженное антидепрессивное и стимулирующее психомоторное действие, при этом данное действие связано с упомянутым выше двойным действием, однако является совершенно неожиданным с учетом уровня техники. В данном случае максимальное действие наблюдается при таких дозах, которые применительно к модели холинергической активности у животных еще не вызывают статистически значимого эффекта.

Ингибирующее действие дезоксипеганина на моноаминооксидазу А, взятую из мозга крыс (крыс Уистара) измерили в диапазоне концентрации от 10 нМ до 10 мкМ способом, описанным у Медведева и др. (Биохимическая фармакология, 1994 г.; 47(2): 303-308), и сравнили с хлорогилином, использованным в качестве положительного контроля, при этом в обоих случаях в качестве субстрата использовали 95 мкМ [³Н] серотонина в растворе 1-процентного диметилсульфоксида в 20 мм калийдигидрогенфосфатного буфера с рН 7,4. В качестве половинного максимального ингибирующего действия дезоксипеганина (ингибирующая концентрация 50%=1С₅₀) была получена величина 1,49 мМ. Данная величина почти в 10 раз меньше величины 1С₅₀, полученной при ингибировании ацетилхолинестеразы в другой системе ίη νίΐτο. В отличие от этого, моноаминооксидаза В была подвергнута лишь 15-20% ингибированию при концентрации 10 мкМ.

Для проверки того, является ли такое ингибирующее действие МАО-А существенным, дезоксипеганин подвергли испытанию на крысах в ходе «Теста на принудительное плавание» (Р.Д. Порсолт и др., Природа, 1977 г.; 266 (5604): 730-732). В основу данного теста положено поведение, называемое «поведенческим отчаянием», когда животные оказываются в безнадежной ситуации, уже известной им. Если их помещают в емкость с водой, из которой они не в состоянии выбраться, через некоторое время они прекращают попытки выбраться и лишь совершают минимально необходимые плавательные движения. Было измерено время с момента начала попыток выбраться до момента, когда у животных наступала такая психомоторная инактивация (считавшаяся суррогатом депрессии); продолжительная активность соответствовала антидепрессивному действию.

В конкретном случае 50 самцов крыс возрастом примерно 6 недель (крысы Спраг-Доули), приобретенных у компании Сйат1е8 Ищет ИК Εΐά., разделили на 7 групп по 10 особей в каждой. В первый день после завершения фазы привыкания каждое животное поместили на 10 мин в цилиндрический сосуд,

-2006896 заполненный примерно на 15 см по высоте водой с температурой 25°; вслед за этим через 1, 19 и 23 ч трижды перорально вводили (в зависимости от группы) либо отрицательный контроль (воду), либо 15 мг/кг положительного контроля (имипрамин-НС1), либо дезоксипеганин-НС1 в дозах 1,0, 2,5, 7,5, 15,0 или 22,5 мг на кг массы тела. Объем, введенный через желудочную трубку, в каждом случае составлял 5 мл/кг массы тела. Через час после третьей процедуры введения каждое животное снова поместили в сосуд ровно на 5 мин и измерили время минимальной подвижности.

Сильнодействующий трициклический антидепрессант имипрамин, который по результатам предварительных испытаний ограничивает максимально достижимое действие в таких системах упомянутой дозой 15 мг/кг, сократил время минимальной подвижности по сравнению с водой с 56,5 до 58,9%. Дезоксипеганин, доза которого составляла 1 мг/кг, не был так эффективен, а при дозе 2,5 мг/кг был лишь частично эффективен, при этом во всех концентрациях от 7,5 мг/кг или выше было достигнуто среднее сокращение в пределах от 41,4 до 44,1%. Все такие значения плато были статистически значимыми на уровне р<0,01. Таким образом, при всех концентрациях эффект лечения дезоксипеганином оставался на уровне ниже максимально возможного в данной системе, однако уже на уровне половинной дозы (7,5 мг/кг), использованной для положительного контроля, было достигнуто максимальное значение для данного вещества (см. таблицу).

Действие дезоксипеганина НС1 в ходе плавательного теста Порсолта (крысы Спраг-Доули)

Лечение	Доза (мг/кг перорально)	Приобретенная неподвижность (среднее значение для группы ± стандартное отклонение	Изменение относительно контрольной группы
Отрицательный контроль(инъекция воды)		3,45±0,60 3,38+0,60
Дезоксипеганин-	1,0	3,46+0,83	+0,3%
хлоргидрат
Дезоксипеганин-	2,5	2,80+1,02	-18,8%
хлоргидрат
Дезоксипеганин-	7,5	1,82**±0,96	-47,2%
хлоргидрат		1,98**±0,83	-41,4%
Дезоксипеганин-	15,0	1,90**±0,59	-44,1%
хлоргидрат
Дезоксипеганин-	22,5	1,90**±0,54	-43,8%
Хлоргидрат
Положительный	15	1,50**±0,49	-56,5%
контроль (имипрамин НС1 в максимально эффективной дозе)		1,39**±0,52	-58,9%

**р<0,01

Поскольку такие результаты в принципе также могут быть получены с использованием увеличивающих психомоторную активность веществ, которые не обладают антидепрессивным действием, действие дезоксипеганина в таком же диапазоне доз было исследовано в ходе так называемого теста «открытое поле». В данном случае учитывался тот факт, что нахождение на открытом, освещенном пространстве является стрессовой ситуацией для крыс, которую они по возможности избегают. В результате названного эксперимента, также проводившегося на крысах Спраг-Доули, которым в течение 2 недель ежедневно вводили дозу дезоксипеганина в пределах от 2,5 до 22,5 мг/кг, не было получено данных об увеличении психомоторной активности, тем не менее, результаты теста Порсолта (максимальное действие, сравнимое с действием антидепрессанта импрамина при дозе 7,5 мг/кг перорально) следует рассматривать как значимые.

Это тем более неожиданно с учетом того, что дополнительно проведенное испытание, в котором за счет использования ингибирующего действия дезоксипеганина в отношении ацетилхолинестеразы компенсировали холинергический дефицит памяти у крыс с частично пораженными центральными холинергическими проводящими путями, продемонстрировало четкую линейную зависимость в таком же диапазоне доз, которая при пероральной дозе 7,% мг/кг еще не являлась статистически значимой, а при дозе 22,5 мг/кг еще не достигла максимума. Из этого можно сделать вывод о том, что действие, наблюдаемое при проведении плавательного теста, достигает своего максимума при дозе, составляющей часть дозы,

-3006896 необходимой для максимальной активизации холинергической системы, что не могло приниматься во внимание на известном уровне техники.

Таким образом, дезоксипеганин оказывает антидепрессивное, соответствующим образом увеличивающее психомоторную активность действие на животных с очевидной формой депрессии, а именно, в максимальной степени при дозе, которая при прочих равных условиях демонстрирует абсолютно субоптимальное действие в рамках поведенческой модели холинергической компенсации.

Таким образом, дезоксипеганин может потенциально применяться в качестве антидепрессанта.

Дезоксипеганин может вводиться перорально или парентерально. Для перорального применения возможно использовать известные формы дозировки, такие как таблетки, таблетки с покрытием или пастилки.

Также приемлемы жидкие или полужидкие формы дозировки, при этом вещество находится в виде раствора или суспензии. В качестве растворителей или суспендирующих агентов может использоваться вода, водные среды или фармакологически приемлемые масла (растительные или минеральные масла).

Лекарственные средства, содержащие дезоксипеганин, предпочтительно имеют форму лекарственных депо, способных в течение продолжительного времени регулируемым образом доставлять вещество в организм.

Кроме того, согласно изобретению дезоксипеганин может также применяться ректально (например, в виде свечей), в форме ингаляций (путем вдыхания аэрозолей с заданной концентрацией и гранулометрическим составом частиц), чрескожно (в виде пластырей, содержащих действующее вещество, жидких мазей, гелей и т.д.), чресслизистым путем (в смысле его впитывания через слизистые оболочки ротоносовой полости, при этом действующее вещество высвобождается в ротовую полость в результате растворения в слюне или поступает в носовую полость в виде аэрозоли и т.п.), в виде имплантированных емкостей (которые пассивно-осмотически или управляемо высвобождают действующее вещество при помощи мининасосов и т.п.), в виде внутривенных, внутримышечных или подкожных инъекций и интрацеребрально-вентрикулярным путем.

Что касается парентерального способа применения, он является особой преимущественным, позволяющим использовать чрескожные или чресслизистые формы дозировки согласно изобретению для введения дезоксипеганина, в частности, клейкие чрескожные терапевтические системы (пластыри, содержащие действующее вещество), как это, в частности, описано в ΌΕ-Ά 19906977. За этот счет обеспечивается регулируемая доставка действующего вещества в течение длительного времени через кожный покров пациента.

Согласно изобретению в лечебных целях дезоксипеганин может использоваться как в виде свободной щелочи, так и кислых солей, при этом предпочтительными солями являются гидрохлорид дезоксипеганина и гидробромид дезоксипеганина. Дополнительно также могут использоваться соли других фармакологически приемлемых кислот, например, цитрат, тартрат или ацетат.

Препараты, используемые согласно настоящему изобретению для ввода дезоксипеганина, могут содержать одну или несколько из числа следующих добавок:

антиоксиданты, синергисты, стабилизаторы;

консерванты;

вещества, исправляющие вкус лекарственного средства;

красители;

растворители, солюбилизаторы;

поверхностно-активные вещества (эмульгаторы, солюбилизаторы, увлажнители, противовспениватели);

вещества, влияющие на вязкость и консистенцию, гелеобразователи;

активаторы абсорбции;

адсорбенты, гигроскопические вещества, вещества, увеличивающие скольжение;

вещества, влияющие на распад и растворение, наполнители, пептизаторы;

вещества, замедляющие высвобождение.

Данный перечень не является исчерпывающим; специалистам в данной области техники известны соответствующие физиологически приемлемые вещества.

Дезоксипеганин предпочтительно вводят в фармацевтическом препарате, содержащем вещество в концентрации от 0,1 до 90 мас.%, в частности, предпочтительно в концентрации от 2 до 20 мас.% в пересчете на свободный дезоксипеганин. Фармацевтические препараты, содержащие дезоксипеганин, которые используют согласно настоящему изобретению, могут дополнительно включать наполнители, носители, стабилизаторы и т. д. в количествах, известных специалистам в данной области техники.

Вводимая доза колеблется в пределах от 0,1 до 100 мг в сутки, в частности от 10 до 50 мг. Дозу соответствующим образом подбирают в зависимости от индивидуальных требований.

-4006896

Claims (11)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Применение дезоксипеганина в виде свободной щелочи или кислой соли для лечения клинической депрессии.
2. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что депрессия представляет собой устойчивую к терапии депрессию.
3. 3. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что депрессия связана со слабоумием.
4. 4. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что депрессия связана со злоупотреблением вызывающих привыкание веществ или наркотиков.
5. 5. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что злоупотребление вызывающими привыкание веществами представляет собой злоупотребление алкоголем и/или никотином.
6. 6. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что вводимая доза находится в пределах от 0,1 до 100 мг, предпочтительно от 10 до 50 мг в сутки.
7. 7. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что дезоксипеганин вводят в виде фармацевтического препарата, содержащего вещество в концентрации от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно от 2 до 20 мас.% в пересчете на свободный дезоксипеганин.
8. 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что дезоксипеганин вводят в виде фармацевтического препарата, обладающего эффектом депо.
9. 9. Применение по п.7 или 8, отличающееся тем, что дезоксипеганин вводят перорально.
10. 10. Применение по п.7 или 8, отличающееся тем, что дезоксипеганин вводят парентерально.
11. 11. Применение по п.10, отличающееся тем, что дезоксипеганин вводят чрескожно.