CZ301210B6 - Použití desoxypeganinu k ošetrování klinické deprese - Google Patents

Abstract

Použití desoxypeganinu jako volné báze nebo jako adicní soli s kyselinou pro výrobu lékového prípravku pro terapii klinické deprese, zejména deprese ve spojení s demencí nebo abúzem alkoholu resp. nikotinu.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká použití desoxypeganinu k výrobě léčiv pro terapii klinické deprese, zejména deprese ve spojení s demencí nebo abúzem, resp. zneužíváním alkoholu nebo nikotinu.

Dosavadní stav techniky

Unipolámf deprese (v protikladu k bipolámí, dříve označované jako maniodepresivní porucha) je ve smyslu mezinárodní klasifikace chorob (International Classification of Diseases, ICD-10), resp. amerického diagnostického a statistického manuálu (Diagnostíc and Statistics Manual,

DSM-IV) obrazem psychického stavu, který je charakterizován kombinací stísněné nálady, celkové ztráty popudu a zájmu často při současném neklidu, poruchách spánku a sociálním ústupu. Nehledě na tísnivé utrpení a nebezpečí sebevraždy postiženého, způsobuje deprese v nákladech na terapii a pracovní neschopnost stěží odhadnutelnou celkovou národohospodářskou škodu, která např. v roce 1990 v USA mohla Činit kotem 43,7 miliard dolarů.

Celosvětově představuje deprese zdaleka nejčastější psychické onemocnění. Z přehledu stovek široce založených epidemiologických studií plyne, že 10 až 25 % všech žen a 5 až 12 % všech mužů ve svém životě trpí depresí nejméně jednou. V industrializovaných státech trpí depresemi v každém okamžiku asi 5 % obyvatelstva; zde je třeba vycházet z toho, že 15 až 25 % všech pacientů, kteří vyhledají praktického lékaře nebo nemocnici, trpí nějakou depresí. Celosvětově se to týká asi každého desátého z těchto pacientů. Jedná se o onemocnění s vysokou a progresivní recidivou, která mimoto vykazuje stálý nárůst. Pravděpodobnost recidivy stoupá od 50 % po jedné depresivní epizodě, na 70 % po dvou, resp. 90 % po třech takových epizodách. WHO vychází z toho, že 5,7 % zatížení nemocemi u světového obyvatelstva v roce 2020 se bude vzta30 hovat na depresi, což je kvóta, která leží jen těsně za kvótou pro kardiovaskulární choroby. Z těchto informaci se dá vypočítat, že v každém libovolném okamžiku trpí klinickou depresí 150 milionů lidí [Mucke HAM.: Next Generatiort CNS Therapeutics. Decision Resources, lne. (Waltham, Mass., USA) 2001]. Existuje výrazná, v početných studiích mnohonásobně prokázaná, trojcestná komorbidita mezi depresí, abúzem alkoholu a abúzem nikotinu [viz např. Hamalainen

J. a spol., J. Epidemiolog Community Health 55 (8), 573-576 (2001)]. Traumatické zážitky a chronický stres, dva podstatné etiologické faktory deprese, jsou také signifikantně spojeny s výchovou ke zdržování se konzumace alkoholu a nikotinu [H. J. Little. Alcohol Res. Health 24 (4). 215-224 (2000)].

Nejúčinnějším léčivem pro terapii klinické deprese jsou tak zvaná „tricyklika“, tricyklické sloučeniny, které blokují jak neuronální receptory pro serotonin a norepinefrin, tak také inhibují zpětné přijímání těchto neurotransmiterů do příslušných neuronů a tím záměrně normalizují jejich, při depresi sníženou, intrasynaptickou koncentraci. Tricyklika jsou široce nasazována také dnes, třebaže jejich použití je spojeno se závažnými vedlejšími účinky, zejména kardiovaskulár45 ního druhu.

Asi od poloviny osmdesátých let se dospělo k nasazování selektivních inhibitorů zpětného přijímání serotoninu (SSR1). Posuzovány jako třída, nejsou tak silně účinné jako typická tricyklika a teprve po 1 až 2 týdnech prodlení vykazují plný účinek, jejich vedlejší účinky jsou však podstatně menší a vzhledem k jejich daleko menší toxicitě je sebevražda pomocí nich takřka nemožná. Proto se SSRI často staly depresivy první volby.

Nehledě na vedlejší účinky zanechávají jak tricyklika, tak také SSRI značné mezery v terapii deprese. Asi 30 % všech pacientů neoslovuje žádná z obou tříd antidepresiv adekvátním způso55 bem (tzv. terapii refraktemí deprese). Mimoto neexistuje jedna jediná účinná látka, která by probCZ 301210 B6 lem pijícího depresivního pacienta mohla ošetřit jak v rovině deprese, tak také pomocí redukce přijímání alkoholu. Pro silně kouřícího depresivního pacienta je až dosud k dispozici jediná účinná látka (bupropion, GlaxoSmithKline), ovšem jen ve formě dvou oddělených a různě dávkovaných medikamentů, z nichž jeden (Wellbutrin®) je povolen pouze pro ošetřování deprese a druhý (Zyban®) výhradně pro podporu odvykání kouření.

Alternativu pro tricyklika a SSR1 představují inhibitory monoaminoxidasy (MAOI). Při tom se jedná o asi 50 let starou třídu účinných látek, která potlačováním odbourávání všech „monoaminneurotransmiterů“ (tedy včetně dopaminu) zvyšuje v mozku jejich koncentraci. Dřívější účinné io látky této třídy potlačují oba podtypy monoaminoxidasy (A a B) částečně ireverzibilním způsobem. Na základě nálezu poškození jater na straně jedné a „sýrového efektu“ („cheese efect“, hypertenzivní krize vyvolané blokováním odbourávání tyramínu přijímaného s potravinami jako je např. sýr) na straně druhé, byly MAOI opuštěny ve prospěch tricyklik.

Proto dosud existuje značná poptávka po antidepresivech, zejména takových, která jsou jak pro terapií refraktemí deprese, tak také ve specifické situaci depresivního pacienta s abúzem alkoholu a/nebo nikotinu vhodnější než běžné účinné látky.

Úkolem předloženého vynálezu je tudíž dát k dispozici léčivo pro terapii demence, zejména refraktemí demence (tj. demence nezabírající na léčbu), které je ale také ve specifické situaci depresivního pacienta s abúzem alkoholu a/nebo nikotinu vhodnější než běžné účinné látky, které však nevykazuje výše jmenované nevýhody.

Desoxypeganin (l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-b]chinazolin)] je alkaloid se sumárním vzorcem

C„H₁₂N₂, který je obsažen v rostlinách Čeledi Zygophyllaceae. Získání desoxypeganinu se děje nejlépe izolací z routy štěpní (Peganum harmala) nebo chemickou syntézou. Ve farmaceutické vědě je znám z literatury, jakož i zejména z patentových spisů.

DE-A 199 06 978, resp. WO 00/48 582, popisuje na desoxypeganinu založené léčivo pro terapii drogového návyku a drogové závislosti.

DE-A 199 06 975, resp. WO 00/48 599, popisuje použití desoxypeganinu pro terapii Alzheimerovy demence.

DE-A 199 06 979, resp. WO 00/48 445, popisuje na desoxypeganinu založené léčivo pro terapii závislosti na nikotinu.

Na základě svých farmakologických vlastností se desoxypeganin počítá do skupiny reverzibilně působících inhibitorů cholinesterázy. Že desoxypeganin neinhibuje pouze acetylcholinesterázu, nýbrž i monoaminoxidázy, je z těchto publikací z obecného hlediska známo, avšak v těchto dokumentech se žádným způsobem nediferencuje mezi oběma subtypy monooxidázy A a B. Inhibice monooxidázy se především průběžně popisuje jako jen doplňující působení, které má zesílit jako hlavně uvažovaný inhibiční účinek na acetylcholinesterázu. Výslovně se např. zmiňuje, že výhoda současné inhibice acety Icholinesterázy a monoaminoxidázy, která, vztažena na hmotnostní jednotku, s ohledem na jednotlivá nárokovaná použití vyvažuje menší inhibici cholinesterázy (ve srovnání s fysostigminem, prototypovým inhibitorem cholinesterázy). Konečně v žádném z těchto spisů není zmiňována deprese jako jedna z oblastí použití.

Podstata vynálezu

Nyní v průběhu dalších farmakologických výzkumů bylo překvapivě zjištěno, že desoxypeganin, jak se ve shora citovaných spisech popisuje, sice zcela inhibuje acetylcholinesterázu, že však hlavní kvantitativní účinek in vitro spočívá na selektivní inhibici monoaminoxidázy typu A (MAO-A), naproti čemuž enzym typu B není inhibován rozhodujícím způsobem. Známým ved- ? NL JU1X1V DO lejším účinkům dřívějších inhibitorů monooxidázy se lze dalekosáhle vyhnout pomocí selektivních, reverzibilních inhibitorů monoaminoxidázy (RIMA).

V dalším bylo zjištěno, že desoxypeganin vykazuje v příslušném zvířecím modelu silnou anti5 depresivní a psychomotoricky stimulující aktivitu, což je v souvislosti s tímto dvojitým poznatkem, ale se zřetelem na současný stav znalostí rovněž zcela překvapující. Přitom maximální účinek nastupuje již při dávkování, které ve zvířecím modelu cholinergického aktivování ještě žádný statisticky signifikantní efekt nevykazuje.

ío Předmětem vynálezu je použití desoxypeganinu jako volné báze nebo jako adiční soli s kyselinou k výrobě léčiva pro ošetřování klinické deprese.

Výhodné je použití pro výrobu léčiva pro depresi nezabírající na léčbu. Léčivo je možno použít i k ošetřování deprese ve spojení s demencí, resp. deprese ve spojení se zneužíváním návykových nebo omamných prostředků, zejména alkoholu a/nebo nikotinu. Výhodné je, jestliže léčivo vykazuje depotní účinek.

Inhibiční účinek desoxypeganinu ve vztahu k monoaminoxidáze A z krysího mozku (kmen Wistar) byl měřen podle metody popsané Medvedevem a spol. [Biochem. Pharmacol. 47 (2),

303-308 (1994)] v koncentračním rozmezí od 10 nM až 10 μΜ a srovnáván s Clorgyltnem jako pozitivní kontrolou, přičemž v obou případech jako substrát sloužilo 95 μΜ [³H] serotoninu v roztoku 1% dimethylsulfoxidu ve 20 mM pufru hydrogenfosforeěnanu draselného, pH 7,4. Pro desoxypeganin vyplynula hodnota 1,49 μΜ pro poloviční maximum ínhíbičního účinku (inhibiční koncentrace 50 % - IC₅₀)· Tato hodnota leží téměř o jeden řád pod IC50 hodnotou stanove25 nou pro inhibici acetylcholinesterázy jiným systémem in vitro. Naproti tomu monoaminoxidáza B podléhala při koncentraci 10 μΜ desoxypeganinu inhibici pouze z 15 až 20 %.

Aby se ověřilo, zda tento MAO-A inhibiční účinek je relevantní in vivo, byl desoxypeganin vyzkoušen na kryse testem „Forced Swimming Test“ [Porsold R. D. a spol., Nátuře 266 (5604), 730—

732 (1977)]. Tento model spočívá na chování označovaném jako „behavioral despair“, které vykazují zvířata při pro ně známé, bezvýchodné situaci: jestliže se umístí do vodou naplněné nádoby, ze které se nemohou osvobodit, přeruší po určité době příslušné pokusy a dělají pouze jen nejnutnější plavecké pohyby. Měří se doba, kterou zvířata stráví pokusy o vysvobození až do propadnutí se do této psychomotorické inaktivace než se považuje za zástupnou pro depresi);

delší aktivita odpovídá antidepresivnímu účinku.

Konkrétně bylo rozděleno 50 samčích, asi 6 týdnů starých krys (kmen Sprague Dawley; získáno od Charles River UK Ltd.) na 7 skupin, každá po 10 zvířatech. Prvního dne, po skončení přivykací doby, bylo každé zvíře jednotlivě vsazeno na dobu 10 minut do válcovité nádoby, která byla asi 15 cm hluboko naplněna 25 °C teplou vodou; na to po jedné hodině, 19 hodinách a 32 hodinách následovaly orální dávky (podle skupiny) buď negativní kontroly (voda), 15 mg/kg pozitivní kontroly (imipramin.HCl), nebo desoxypeganin-hydrochloridu v dávkování 1,0; 2.5; 7,5; 15,0 nebo 22,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Pomocí žaludeční sondy podaný objem činil vždy 5 ml/kg tělesné hmotnosti. Hodinu po třetím z těchto ošetření bylo každé zvíře opětovně vneseno do nádoby přesně na 5 minut a byl změřen Čas strávený v minimální mobilitě.

Silné tricyklické antidepresivum itnipramin, které podle výsledků předběžných pokusů při jmenované dávce 15 mg/kg definuje v tomto systému maximálně dosažitelný účinek, ve srovnání s vodou snížilo v minimální mobilitě strávený čas o 56,5 až 58,9 %. Zatímco desoxypeganin v dávce 1 mg/kg ještě účinný nebyl a při 2,5 mg/kg jen částečně, bylo se všemi koncentracemi od 7,5 mg/kg dosaženo snížení v rozsahu průměrně 41,4 až 44,1 %. Všechny tyto plateau-hodnoty byly statisticky signifikantní na nivó p<0,01. Tímto zůstal efekt ošetření desoxypeganinem sice při všech koncentracích pod maximem možným v tomto systému, avšak již při polovině pro pozitivní kontrolu použité dávky (7,5 mg/kg) dosáhl pro tuto substanci maximální hodnoty (viz

Tabulka 1).

-3CZ 301210 B6

Tabulka 1

Účinek hydrochloridu desoxypeganinu při Porsoltově testu plavání (Krysa, SD-kmen)

Ošetření	Dávka (mg/kg p.o.)	Dosažená imobilita (Průměr skupiny v minutách ± stand. odchylka)	Relativní změna vůči kontrolní skupině
Negativní kontrola (injekce vody)	—	3,45 ± 0,60 3,38 ± 0,60	—
Desoxypeganin- hydrochlorid	1,0	3,46 ± 0,83	+0,3 %
Desoxypeganin- hydrochlorid	2,5	2,80 ±1,02	-18,8%
Desoxypeganin- hydrochlorid	7,5	1,82** ±0,96 1,98** ±0,83	-47,2 % -41,4%
Desoxypeganin- hydrochlorid	15,0	1,90** ±0,59	-44,1 %
Desoxypeganin- hydrochlorid	22,5	1,90** ±0,54	43,8 %
Pozitivní kontrola (Imipramin.HCI v max. účinné dávce)	15	1,50** ±0,49 1,39** ±0,52	-56,5 % -58,9 %

** p<0,01

Protože takové výsledky mohou být principiálně docíleny také psychomotoricky aktivačně působícími substancemi, které antidepresivně nepůsobí, byl účinek desoxypeganinu v témž rozsahu dávek přezkoušen v tak zvaném „Open Field Paradigma“. Využívá se přitom té skutečnosti, že pobyt v otevřené, světlé oblasti je u krysy spojen se stresem a proto se mu podle možnosti vyhýbá. Takový pokus, provedený rovněž se Sprague-Dawleyovými krysami, neposkytl však při přes ío 2 týdny pokračujícím ošetřování s denními desoxypeganinovými dávkami 2,5 až 22,5 mg/kg žádný náznak na psychomotorickou aktivizaci, takže výsledek Porsoltova testu (maximální, s antidepresivem imipramin srovnatelný účinek při 7,5 mg/kg p. o.) musí být interpretován jako účinná výpověď.

Toto je tím podivuhodnější, když se v dalším testovacím systému, ve kterém za využití inhibice acetylcholinesterasy desoxypeganinem byly kompenzovány cholinergické deficity paměti krys s částečně narušenými drahami centrálního cholinergického vedení, ukázala jasná lineární závislost při stejném rozsahu dávkování, která při orální dávce 7,5 mg/kg statisticky ještě signifikantní nebyla a při 22,5 mg/kg své nejvyšší hodnoty ještě nedosáhla. Z toho se dá odvodit, že efekt, pozorovaný v testu plavání, dosahuje svého maxima při zlomku onoho dávkování, které se vyžaduje pro maximální aktivizaci cholinergického systému, s čímž se podle dosavadního stavu vědy nedalo počítat.

Desoxypeganin tedy v osvědčeném zvířecím modelu deprese působí antidepresivní resp. psy25 chomotorickou aktivaci, a to v maximálním stupni již při dávce, která za jinak srovnatelných podmínek v modelu chování cholinergické kompenzace vykazuje ještě absolutně suboptimální účinek.

Desoxypeganin je proto potenciálně vhodnýjako antidepresivum.

Podávání deoxypeganinu se může dít orálně nebo parenterálně. Pro orální podávání mohou být použity známé aplikační formy jako tablety, dražé, kapsle, pastilky. Vedle toho přicházejí v úvahu i kapalné nebo polotekuté aplikační formy, na příklad jako nápojové roztoky, přičemž účinná látka existuje jako roztok nebo suspenze. Jako rozpouštědlo nebo suspendační prostředek mohou být používány voda, vodná prostředí nebo farmakologicky nezávadné oleje (rostlinné nebo minerální oleje). Léčiva obsahující desoxypeganin se formulují s výhodou jako depotní léky, kteréjsou schopny tuto účinnou látku předávat do organizmu po delší dobu kontrolovaným způsobem.

- a.

CZ. JU1Z1U BO

Mimo to dále může být desoxypeganin podle vynálezu podáván i rektálně (například zaváděním čípků), inhalačně (vdechováním aerosolů s definovanou koncentrací a velikostním rozdělením částic), transdermálně (pomocí náplastí obsahujících účinnou látku, vtíraných roztoků, gelů atd.), transmukozálně (ve smyslu resorpce ústní a nosní sliznicí, přičemž účinná látka se v ústní dutině uvolňuje roztokem ve slinách nebo je vnášena vstřikovanými roztoky do nosu a podobně), prostřednictvím implantovaných jímek (které uvolňují účinnou látku pasivně-osmoticky nebo řízené pomocí mínipump apod.) intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní injekcí a intracerebroventrikulámě.

Pro podávání deoxypeganinu podle vynálezu mohou být v souvislosti s parenterální aplikací zvlášť výhodné transdermální nebo transmukozální aplikační formy, zejména lepivé transdermální terapeutické systémy (náplasti s účinnou látkou), jak jsou speciálně pro desoxypeganin popisovány v DE-A 199 06 997. Ty umožňují předávat ošetřovanému pacientovi účinnou látku kontrolovaným způsobem po delší dobu pres kůži.

Podle vynálezu může být desoxypeganin k ošetřování používán jak ve formě své volné báze, tak také jako adiční sůl s kyselinou. Jako soli jsou preferovány hydrochlorid desoxypeganinu a hydrobromid desoxypeganinu. Vedle toho mohou být používány také soli jiných farmakologicky přijatelných kyselin, např. citrát, tartrát nebo acetát.

Přípravky, které se podle předloženého vynálezu používají k podávání desoxypeganinu, mohou obsahovat jednu nebo více z následujících přísad:

- antioxidanty. synergisty, stabilizátory;

- konzervační prostředky;

- zvýrazňovače chuti;

- barviva;

- rozpouštědla, rozpouštění zprostředkující prostředky;

- tenzidy (emulgátory, solubilizátory, smáčedla, odpěňovače);

- látky ovlivňující viskozitu a konzistenci, nebo tvorbu gelu;

- urychlovače resorpce;

- adsorpční prostředky, zvlhčovadla, antiadhezivní prostředky;

- ovlivňovače rozpadu a rozpouštění, plniva (nastavovadla), peptizátory;

- zpožďovače uvolňování.

Tento výčet není omezující. V úvahu přicházející fysiologicky nezávadné substance jsou odborníkovi známé.

Desoxypeganin se aplikuje především v lékovém přípravku, který obsahuje účinnou látku v podílech od 0,1 až 90 hmotn. %, přednostně zvláště v podílech od 2 do 20 hmotn. %, počítáno přitom jako volný desoxypeganin. Podle vynálezu používané lékové přípravky obsahující desoxypeganin mohou nad to obsahovat přísady jako pomocné látky, nosiče a/nebo stabilizátory v množstvích odborníkovi známých. Denní aplikovaná dávka leží především v rozsahu od 0,1 až 100 mg, zejména pak od 10 do 50 mg. Nastavuje se příslušně v závislosti na individuálních předpokladech.

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použiti desoxypeganinu jako volné báze nebo jako adiční soli s kyselinou k výrobě léčiva pro ošetřování klinické deprese.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde klinickou depresí je deprese nezabírající na léčbu.

   io
3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde uvedenou depresí je deprese ve spojení s demencí.
4. 4. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde uvedenou depresí je deprese ve spojení se zneužíváním návykových nebo omamných prostředků.
5. 5. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde zneužíváním návykových prostředkuje zneužívání alkoholu a/nebo nikotinu.
6. 6. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde uvedené léčivo obsahuje účinnou látku des20 oxypeganin v podílech od OJ do 90 % hmotn., přednostně od 2 do 20 % hmotn., počítáno jako volný desoxypeganin.
7. 7. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kde léčivo vykazuje depotní účinek.

   25
8. 8. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde léčivem je orálně aplikovatelné léčivo.
9. 9. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde léčivem je parenteráíně aplikovatelné léčivo.
10. 10. Použití podle nároku 1, kde léčivem je transdermálně aplikovatelné léčivo.
11. 11. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde léčivo je určeno k podávání dávky v rozmezí OJ až 100 mg, přednostně 10 až 50 mg, za den.