CZ301210B6 - Použití desoxypeganinu k ošetrování klinické deprese - Google Patents
Použití desoxypeganinu k ošetrování klinické deprese Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301210B6 CZ301210B6 CZ20040739A CZ2004739A CZ301210B6 CZ 301210 B6 CZ301210 B6 CZ 301210B6 CZ 20040739 A CZ20040739 A CZ 20040739A CZ 2004739 A CZ2004739 A CZ 2004739A CZ 301210 B6 CZ301210 B6 CZ 301210B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- desoxypeganine
- depression
- medicament
- use according
- treatment
- Prior art date
Links
- WUFQLZTXIWKION-UHFFFAOYSA-N Deoxypeganine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N=C2N1CCC2 WUFQLZTXIWKION-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010043903 Tobacco abuse Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- KTCXMTWSISEJFZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrrolo[2,1-b]quinazolin-10-ium;chloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=CC=C2N=C2N1CCC2 KTCXMTWSISEJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 7
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 6
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 6
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 102100028661 Amine oxidase [flavin-containing] A Human genes 0.000 description 3
- 101710185917 Amine oxidase [flavin-containing] A Proteins 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 3
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 2
- VARHXCYGZKSOOO-UHFFFAOYSA-N Deoxyvasicinone Natural products C1=CC=C2C(=O)N(CCC3)C3=NC2=C1 VARHXCYGZKSOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-3h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)C=NC2=C1 OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020802 Hypertensive crisis Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 240000005523 Peganum harmala Species 0.000 description 1
- 235000005126 Peganum harmala Nutrition 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000159213 Zygophyllaceae Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229940009065 wellbutrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940018503 zyban Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Použití desoxypeganinu jako volné báze nebo jako adicní soli s kyselinou pro výrobu lékového prípravku pro terapii klinické deprese, zejména deprese ve spojení s demencí nebo abúzem alkoholu resp. nikotinu.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití desoxypeganinu k výrobě léčiv pro terapii klinické deprese, zejména deprese ve spojení s demencí nebo abúzem, resp. zneužíváním alkoholu nebo nikotinu.
Dosavadní stav techniky
Unipolámf deprese (v protikladu k bipolámí, dříve označované jako maniodepresivní porucha) je ve smyslu mezinárodní klasifikace chorob (International Classification of Diseases, ICD-10), resp. amerického diagnostického a statistického manuálu (Diagnostíc and Statistics Manual,
DSM-IV) obrazem psychického stavu, který je charakterizován kombinací stísněné nálady, celkové ztráty popudu a zájmu často při současném neklidu, poruchách spánku a sociálním ústupu. Nehledě na tísnivé utrpení a nebezpečí sebevraždy postiženého, způsobuje deprese v nákladech na terapii a pracovní neschopnost stěží odhadnutelnou celkovou národohospodářskou škodu, která např. v roce 1990 v USA mohla Činit kotem 43,7 miliard dolarů.
Celosvětově představuje deprese zdaleka nejčastější psychické onemocnění. Z přehledu stovek široce založených epidemiologických studií plyne, že 10 až 25 % všech žen a 5 až 12 % všech mužů ve svém životě trpí depresí nejméně jednou. V industrializovaných státech trpí depresemi v každém okamžiku asi 5 % obyvatelstva; zde je třeba vycházet z toho, že 15 až 25 % všech pacientů, kteří vyhledají praktického lékaře nebo nemocnici, trpí nějakou depresí. Celosvětově se to týká asi každého desátého z těchto pacientů. Jedná se o onemocnění s vysokou a progresivní recidivou, která mimoto vykazuje stálý nárůst. Pravděpodobnost recidivy stoupá od 50 % po jedné depresivní epizodě, na 70 % po dvou, resp. 90 % po třech takových epizodách. WHO vychází z toho, že 5,7 % zatížení nemocemi u světového obyvatelstva v roce 2020 se bude vzta30 hovat na depresi, což je kvóta, která leží jen těsně za kvótou pro kardiovaskulární choroby. Z těchto informaci se dá vypočítat, že v každém libovolném okamžiku trpí klinickou depresí 150 milionů lidí [Mucke HAM.: Next Generatiort CNS Therapeutics. Decision Resources, lne. (Waltham, Mass., USA) 2001]. Existuje výrazná, v početných studiích mnohonásobně prokázaná, trojcestná komorbidita mezi depresí, abúzem alkoholu a abúzem nikotinu [viz např. Hamalainen
J. a spol., J. Epidemiolog Community Health 55 (8), 573-576 (2001)]. Traumatické zážitky a chronický stres, dva podstatné etiologické faktory deprese, jsou také signifikantně spojeny s výchovou ke zdržování se konzumace alkoholu a nikotinu [H. J. Little. Alcohol Res. Health 24 (4). 215-224 (2000)].
Nejúčinnějším léčivem pro terapii klinické deprese jsou tak zvaná „tricyklika“, tricyklické sloučeniny, které blokují jak neuronální receptory pro serotonin a norepinefrin, tak také inhibují zpětné přijímání těchto neurotransmiterů do příslušných neuronů a tím záměrně normalizují jejich, při depresi sníženou, intrasynaptickou koncentraci. Tricyklika jsou široce nasazována také dnes, třebaže jejich použití je spojeno se závažnými vedlejšími účinky, zejména kardiovaskulár45 ního druhu.
Asi od poloviny osmdesátých let se dospělo k nasazování selektivních inhibitorů zpětného přijímání serotoninu (SSR1). Posuzovány jako třída, nejsou tak silně účinné jako typická tricyklika a teprve po 1 až 2 týdnech prodlení vykazují plný účinek, jejich vedlejší účinky jsou však podstatně menší a vzhledem k jejich daleko menší toxicitě je sebevražda pomocí nich takřka nemožná. Proto se SSRI často staly depresivy první volby.
Nehledě na vedlejší účinky zanechávají jak tricyklika, tak také SSRI značné mezery v terapii deprese. Asi 30 % všech pacientů neoslovuje žádná z obou tříd antidepresiv adekvátním způso55 bem (tzv. terapii refraktemí deprese). Mimoto neexistuje jedna jediná účinná látka, která by probCZ 301210 B6 lem pijícího depresivního pacienta mohla ošetřit jak v rovině deprese, tak také pomocí redukce přijímání alkoholu. Pro silně kouřícího depresivního pacienta je až dosud k dispozici jediná účinná látka (bupropion, GlaxoSmithKline), ovšem jen ve formě dvou oddělených a různě dávkovaných medikamentů, z nichž jeden (Wellbutrin®) je povolen pouze pro ošetřování deprese a druhý (Zyban®) výhradně pro podporu odvykání kouření.
Alternativu pro tricyklika a SSR1 představují inhibitory monoaminoxidasy (MAOI). Při tom se jedná o asi 50 let starou třídu účinných látek, která potlačováním odbourávání všech „monoaminneurotransmiterů“ (tedy včetně dopaminu) zvyšuje v mozku jejich koncentraci. Dřívější účinné io látky této třídy potlačují oba podtypy monoaminoxidasy (A a B) částečně ireverzibilním způsobem. Na základě nálezu poškození jater na straně jedné a „sýrového efektu“ („cheese efect“, hypertenzivní krize vyvolané blokováním odbourávání tyramínu přijímaného s potravinami jako je např. sýr) na straně druhé, byly MAOI opuštěny ve prospěch tricyklik.
Proto dosud existuje značná poptávka po antidepresivech, zejména takových, která jsou jak pro terapií refraktemí deprese, tak také ve specifické situaci depresivního pacienta s abúzem alkoholu a/nebo nikotinu vhodnější než běžné účinné látky.
Úkolem předloženého vynálezu je tudíž dát k dispozici léčivo pro terapii demence, zejména refraktemí demence (tj. demence nezabírající na léčbu), které je ale také ve specifické situaci depresivního pacienta s abúzem alkoholu a/nebo nikotinu vhodnější než běžné účinné látky, které však nevykazuje výše jmenované nevýhody.
Desoxypeganin (l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-b]chinazolin)] je alkaloid se sumárním vzorcem
C„H12N2, který je obsažen v rostlinách Čeledi Zygophyllaceae. Získání desoxypeganinu se děje nejlépe izolací z routy štěpní (Peganum harmala) nebo chemickou syntézou. Ve farmaceutické vědě je znám z literatury, jakož i zejména z patentových spisů.
DE-A 199 06 978, resp. WO 00/48 582, popisuje na desoxypeganinu založené léčivo pro terapii drogového návyku a drogové závislosti.
DE-A 199 06 975, resp. WO 00/48 599, popisuje použití desoxypeganinu pro terapii Alzheimerovy demence.
DE-A 199 06 979, resp. WO 00/48 445, popisuje na desoxypeganinu založené léčivo pro terapii závislosti na nikotinu.
Na základě svých farmakologických vlastností se desoxypeganin počítá do skupiny reverzibilně působících inhibitorů cholinesterázy. Že desoxypeganin neinhibuje pouze acetylcholinesterázu, nýbrž i monoaminoxidázy, je z těchto publikací z obecného hlediska známo, avšak v těchto dokumentech se žádným způsobem nediferencuje mezi oběma subtypy monooxidázy A a B. Inhibice monooxidázy se především průběžně popisuje jako jen doplňující působení, které má zesílit jako hlavně uvažovaný inhibiční účinek na acetylcholinesterázu. Výslovně se např. zmiňuje, že výhoda současné inhibice acety Icholinesterázy a monoaminoxidázy, která, vztažena na hmotnostní jednotku, s ohledem na jednotlivá nárokovaná použití vyvažuje menší inhibici cholinesterázy (ve srovnání s fysostigminem, prototypovým inhibitorem cholinesterázy). Konečně v žádném z těchto spisů není zmiňována deprese jako jedna z oblastí použití.
Podstata vynálezu
Nyní v průběhu dalších farmakologických výzkumů bylo překvapivě zjištěno, že desoxypeganin, jak se ve shora citovaných spisech popisuje, sice zcela inhibuje acetylcholinesterázu, že však hlavní kvantitativní účinek in vitro spočívá na selektivní inhibici monoaminoxidázy typu A (MAO-A), naproti čemuž enzym typu B není inhibován rozhodujícím způsobem. Známým ved- ? NL JU1X1V DO lejším účinkům dřívějších inhibitorů monooxidázy se lze dalekosáhle vyhnout pomocí selektivních, reverzibilních inhibitorů monoaminoxidázy (RIMA).
V dalším bylo zjištěno, že desoxypeganin vykazuje v příslušném zvířecím modelu silnou anti5 depresivní a psychomotoricky stimulující aktivitu, což je v souvislosti s tímto dvojitým poznatkem, ale se zřetelem na současný stav znalostí rovněž zcela překvapující. Přitom maximální účinek nastupuje již při dávkování, které ve zvířecím modelu cholinergického aktivování ještě žádný statisticky signifikantní efekt nevykazuje.
ío Předmětem vynálezu je použití desoxypeganinu jako volné báze nebo jako adiční soli s kyselinou k výrobě léčiva pro ošetřování klinické deprese.
Výhodné je použití pro výrobu léčiva pro depresi nezabírající na léčbu. Léčivo je možno použít i k ošetřování deprese ve spojení s demencí, resp. deprese ve spojení se zneužíváním návykových nebo omamných prostředků, zejména alkoholu a/nebo nikotinu. Výhodné je, jestliže léčivo vykazuje depotní účinek.
Inhibiční účinek desoxypeganinu ve vztahu k monoaminoxidáze A z krysího mozku (kmen Wistar) byl měřen podle metody popsané Medvedevem a spol. [Biochem. Pharmacol. 47 (2),
303-308 (1994)] v koncentračním rozmezí od 10 nM až 10 μΜ a srovnáván s Clorgyltnem jako pozitivní kontrolou, přičemž v obou případech jako substrát sloužilo 95 μΜ [3H] serotoninu v roztoku 1% dimethylsulfoxidu ve 20 mM pufru hydrogenfosforeěnanu draselného, pH 7,4. Pro desoxypeganin vyplynula hodnota 1,49 μΜ pro poloviční maximum ínhíbičního účinku (inhibiční koncentrace 50 % - IC50)· Tato hodnota leží téměř o jeden řád pod IC50 hodnotou stanove25 nou pro inhibici acetylcholinesterázy jiným systémem in vitro. Naproti tomu monoaminoxidáza B podléhala při koncentraci 10 μΜ desoxypeganinu inhibici pouze z 15 až 20 %.
Aby se ověřilo, zda tento MAO-A inhibiční účinek je relevantní in vivo, byl desoxypeganin vyzkoušen na kryse testem „Forced Swimming Test“ [Porsold R. D. a spol., Nátuře 266 (5604), 730—
732 (1977)]. Tento model spočívá na chování označovaném jako „behavioral despair“, které vykazují zvířata při pro ně známé, bezvýchodné situaci: jestliže se umístí do vodou naplněné nádoby, ze které se nemohou osvobodit, přeruší po určité době příslušné pokusy a dělají pouze jen nejnutnější plavecké pohyby. Měří se doba, kterou zvířata stráví pokusy o vysvobození až do propadnutí se do této psychomotorické inaktivace než se považuje za zástupnou pro depresi);
delší aktivita odpovídá antidepresivnímu účinku.
Konkrétně bylo rozděleno 50 samčích, asi 6 týdnů starých krys (kmen Sprague Dawley; získáno od Charles River UK Ltd.) na 7 skupin, každá po 10 zvířatech. Prvního dne, po skončení přivykací doby, bylo každé zvíře jednotlivě vsazeno na dobu 10 minut do válcovité nádoby, která byla asi 15 cm hluboko naplněna 25 °C teplou vodou; na to po jedné hodině, 19 hodinách a 32 hodinách následovaly orální dávky (podle skupiny) buď negativní kontroly (voda), 15 mg/kg pozitivní kontroly (imipramin.HCl), nebo desoxypeganin-hydrochloridu v dávkování 1,0; 2.5; 7,5; 15,0 nebo 22,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Pomocí žaludeční sondy podaný objem činil vždy 5 ml/kg tělesné hmotnosti. Hodinu po třetím z těchto ošetření bylo každé zvíře opětovně vneseno do nádoby přesně na 5 minut a byl změřen Čas strávený v minimální mobilitě.
Silné tricyklické antidepresivum itnipramin, které podle výsledků předběžných pokusů při jmenované dávce 15 mg/kg definuje v tomto systému maximálně dosažitelný účinek, ve srovnání s vodou snížilo v minimální mobilitě strávený čas o 56,5 až 58,9 %. Zatímco desoxypeganin v dávce 1 mg/kg ještě účinný nebyl a při 2,5 mg/kg jen částečně, bylo se všemi koncentracemi od 7,5 mg/kg dosaženo snížení v rozsahu průměrně 41,4 až 44,1 %. Všechny tyto plateau-hodnoty byly statisticky signifikantní na nivó p<0,01. Tímto zůstal efekt ošetření desoxypeganinem sice při všech koncentracích pod maximem možným v tomto systému, avšak již při polovině pro pozitivní kontrolu použité dávky (7,5 mg/kg) dosáhl pro tuto substanci maximální hodnoty (viz
Tabulka 1).
-3CZ 301210 B6
Tabulka 1
Účinek hydrochloridu desoxypeganinu při Porsoltově testu plavání (Krysa, SD-kmen)
| Ošetření | Dávka (mg/kg p.o.) | Dosažená imobilita (Průměr skupiny v minutách ± stand. odchylka) | Relativní změna vůči kontrolní skupině |
| Negativní kontrola (injekce vody) | — | 3,45 ± 0,60 3,38 ± 0,60 | — |
| Desoxypeganin- hydrochlorid | 1,0 | 3,46 ± 0,83 | +0,3 % |
| Desoxypeganin- hydrochlorid | 2,5 | 2,80 ±1,02 | -18,8% |
| Desoxypeganin- hydrochlorid | 7,5 | 1,82** ±0,96 1,98** ±0,83 | -47,2 % -41,4% |
| Desoxypeganin- hydrochlorid | 15,0 | 1,90** ±0,59 | -44,1 % |
| Desoxypeganin- hydrochlorid | 22,5 | 1,90** ±0,54 | 43,8 % |
| Pozitivní kontrola (Imipramin.HCI v max. účinné dávce) | 15 | 1,50** ±0,49 1,39** ±0,52 | -56,5 % -58,9 % |
** p<0,01
Protože takové výsledky mohou být principiálně docíleny také psychomotoricky aktivačně působícími substancemi, které antidepresivně nepůsobí, byl účinek desoxypeganinu v témž rozsahu dávek přezkoušen v tak zvaném „Open Field Paradigma“. Využívá se přitom té skutečnosti, že pobyt v otevřené, světlé oblasti je u krysy spojen se stresem a proto se mu podle možnosti vyhýbá. Takový pokus, provedený rovněž se Sprague-Dawleyovými krysami, neposkytl však při přes ío 2 týdny pokračujícím ošetřování s denními desoxypeganinovými dávkami 2,5 až 22,5 mg/kg žádný náznak na psychomotorickou aktivizaci, takže výsledek Porsoltova testu (maximální, s antidepresivem imipramin srovnatelný účinek při 7,5 mg/kg p. o.) musí být interpretován jako účinná výpověď.
Toto je tím podivuhodnější, když se v dalším testovacím systému, ve kterém za využití inhibice acetylcholinesterasy desoxypeganinem byly kompenzovány cholinergické deficity paměti krys s částečně narušenými drahami centrálního cholinergického vedení, ukázala jasná lineární závislost při stejném rozsahu dávkování, která při orální dávce 7,5 mg/kg statisticky ještě signifikantní nebyla a při 22,5 mg/kg své nejvyšší hodnoty ještě nedosáhla. Z toho se dá odvodit, že efekt, pozorovaný v testu plavání, dosahuje svého maxima při zlomku onoho dávkování, které se vyžaduje pro maximální aktivizaci cholinergického systému, s čímž se podle dosavadního stavu vědy nedalo počítat.
Desoxypeganin tedy v osvědčeném zvířecím modelu deprese působí antidepresivní resp. psy25 chomotorickou aktivaci, a to v maximálním stupni již při dávce, která za jinak srovnatelných podmínek v modelu chování cholinergické kompenzace vykazuje ještě absolutně suboptimální účinek.
Desoxypeganin je proto potenciálně vhodnýjako antidepresivum.
Podávání deoxypeganinu se může dít orálně nebo parenterálně. Pro orální podávání mohou být použity známé aplikační formy jako tablety, dražé, kapsle, pastilky. Vedle toho přicházejí v úvahu i kapalné nebo polotekuté aplikační formy, na příklad jako nápojové roztoky, přičemž účinná látka existuje jako roztok nebo suspenze. Jako rozpouštědlo nebo suspendační prostředek mohou být používány voda, vodná prostředí nebo farmakologicky nezávadné oleje (rostlinné nebo minerální oleje). Léčiva obsahující desoxypeganin se formulují s výhodou jako depotní léky, kteréjsou schopny tuto účinnou látku předávat do organizmu po delší dobu kontrolovaným způsobem.
- a.
CZ. JU1Z1U BO
Mimo to dále může být desoxypeganin podle vynálezu podáván i rektálně (například zaváděním čípků), inhalačně (vdechováním aerosolů s definovanou koncentrací a velikostním rozdělením částic), transdermálně (pomocí náplastí obsahujících účinnou látku, vtíraných roztoků, gelů atd.), transmukozálně (ve smyslu resorpce ústní a nosní sliznicí, přičemž účinná látka se v ústní dutině uvolňuje roztokem ve slinách nebo je vnášena vstřikovanými roztoky do nosu a podobně), prostřednictvím implantovaných jímek (které uvolňují účinnou látku pasivně-osmoticky nebo řízené pomocí mínipump apod.) intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní injekcí a intracerebroventrikulámě.
Pro podávání deoxypeganinu podle vynálezu mohou být v souvislosti s parenterální aplikací zvlášť výhodné transdermální nebo transmukozální aplikační formy, zejména lepivé transdermální terapeutické systémy (náplasti s účinnou látkou), jak jsou speciálně pro desoxypeganin popisovány v DE-A 199 06 997. Ty umožňují předávat ošetřovanému pacientovi účinnou látku kontrolovaným způsobem po delší dobu pres kůži.
Podle vynálezu může být desoxypeganin k ošetřování používán jak ve formě své volné báze, tak také jako adiční sůl s kyselinou. Jako soli jsou preferovány hydrochlorid desoxypeganinu a hydrobromid desoxypeganinu. Vedle toho mohou být používány také soli jiných farmakologicky přijatelných kyselin, např. citrát, tartrát nebo acetát.
Přípravky, které se podle předloženého vynálezu používají k podávání desoxypeganinu, mohou obsahovat jednu nebo více z následujících přísad:
- antioxidanty. synergisty, stabilizátory;
- konzervační prostředky;
- zvýrazňovače chuti;
- barviva;
- rozpouštědla, rozpouštění zprostředkující prostředky;
- tenzidy (emulgátory, solubilizátory, smáčedla, odpěňovače);
- látky ovlivňující viskozitu a konzistenci, nebo tvorbu gelu;
- urychlovače resorpce;
- adsorpční prostředky, zvlhčovadla, antiadhezivní prostředky;
- ovlivňovače rozpadu a rozpouštění, plniva (nastavovadla), peptizátory;
- zpožďovače uvolňování.
Tento výčet není omezující. V úvahu přicházející fysiologicky nezávadné substance jsou odborníkovi známé.
Desoxypeganin se aplikuje především v lékovém přípravku, který obsahuje účinnou látku v podílech od 0,1 až 90 hmotn. %, přednostně zvláště v podílech od 2 do 20 hmotn. %, počítáno přitom jako volný desoxypeganin. Podle vynálezu používané lékové přípravky obsahující desoxypeganin mohou nad to obsahovat přísady jako pomocné látky, nosiče a/nebo stabilizátory v množstvích odborníkovi známých. Denní aplikovaná dávka leží především v rozsahu od 0,1 až 100 mg, zejména pak od 10 do 50 mg. Nastavuje se příslušně v závislosti na individuálních předpokladech.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použiti desoxypeganinu jako volné báze nebo jako adiční soli s kyselinou k výrobě léčiva pro ošetřování klinické deprese.
- 2. Použití podle nároku 1, kde klinickou depresí je deprese nezabírající na léčbu.io
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde uvedenou depresí je deprese ve spojení s demencí.
- 4. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde uvedenou depresí je deprese ve spojení se zneužíváním návykových nebo omamných prostředků.
- 5. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde zneužíváním návykových prostředkuje zneužívání alkoholu a/nebo nikotinu.
- 6. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde uvedené léčivo obsahuje účinnou látku des20 oxypeganin v podílech od OJ do 90 % hmotn., přednostně od 2 do 20 % hmotn., počítáno jako volný desoxypeganin.
- 7. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kde léčivo vykazuje depotní účinek.25
- 8. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde léčivem je orálně aplikovatelné léčivo.
- 9. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde léčivem je parenteráíně aplikovatelné léčivo.
- 10. Použití podle nároku 1, kde léčivem je transdermálně aplikovatelné léčivo.
- 11. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde léčivo je určeno k podávání dávky v rozmezí OJ až 100 mg, přednostně 10 až 50 mg, za den.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10163667A DE10163667B4 (de) | 2001-12-21 | 2001-12-21 | Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung der klinischen Depression |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004739A3 CZ2004739A3 (cs) | 2004-12-15 |
| CZ301210B6 true CZ301210B6 (cs) | 2009-12-09 |
Family
ID=7710660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040739A CZ301210B6 (cs) | 2001-12-21 | 2002-12-14 | Použití desoxypeganinu k ošetrování klinické deprese |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050009813A1 (cs) |
| EP (1) | EP1461042B1 (cs) |
| JP (1) | JP2005513105A (cs) |
| KR (1) | KR100614504B1 (cs) |
| CN (1) | CN1283253C (cs) |
| AR (1) | AR037967A1 (cs) |
| AT (1) | ATE404203T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002363874B2 (cs) |
| BR (1) | BR0215306A (cs) |
| CA (1) | CA2471338C (cs) |
| CZ (1) | CZ301210B6 (cs) |
| DE (2) | DE10163667B4 (cs) |
| DK (1) | DK1461042T3 (cs) |
| EA (1) | EA006896B1 (cs) |
| ES (1) | ES2312657T3 (cs) |
| HK (1) | HK1066742A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0402298A3 (cs) |
| IL (2) | IL162509A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA04006125A (cs) |
| MY (1) | MY138088A (cs) |
| NO (1) | NO326446B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ533249A (cs) |
| PL (1) | PL370315A1 (cs) |
| PT (1) | PT1461042E (cs) |
| SI (1) | SI1461042T1 (cs) |
| SK (1) | SK287152B6 (cs) |
| TW (1) | TWI241189B (cs) |
| UA (1) | UA76254C2 (cs) |
| WO (1) | WO2003053445A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200404053B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE521512C2 (sv) * | 2001-06-25 | 2003-11-11 | Niconovum Ab | Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla |
| JP4708795B2 (ja) * | 2002-12-20 | 2011-06-22 | ニコノヴァム エービー | 物理的および化学的に安定なニコチン−含有粒状物質 |
| DE10354893B4 (de) * | 2003-11-24 | 2011-03-10 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung schizophrener Psychosen |
| DE10354894A1 (de) * | 2003-11-24 | 2005-07-07 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Orale Formulierungen des Desoxypeganins und deren Anwendungen |
| FR2865650B1 (fr) * | 2004-01-30 | 2008-06-13 | Biocortech | Utilisation du 14,15 dihydro 20,21-dinoreburnamenin14-ol pour traiter et/ou prevenir les depressions majeures et les desordres du cycle veille-sommeil |
| JP5000932B2 (ja) * | 2005-06-21 | 2012-08-15 | 日東電工株式会社 | ニコチン含有経皮吸収製剤 |
| CA2646942C (en) | 2006-03-16 | 2014-07-29 | Niconovum Ab | Improved snuff composition |
| CN101433565B (zh) * | 2008-11-26 | 2013-06-05 | 上海中医药大学 | 骆驼蓬属种子总生物碱提取物和它们的制备 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000048599A1 (de) * | 1999-02-19 | 2000-08-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verwendung von desoxypeganin zur behandlung von alzheimerischer demenz |
| WO2000048600A1 (de) * | 1999-02-19 | 2000-08-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend desoxypeganin zur behandlung des alkoholismus |
| WO2000048445A2 (de) * | 1999-02-19 | 2000-08-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend desoxypeganin zur behandlung der nikotinabhängigkeit |
| WO2000048582A2 (de) * | 1999-02-19 | 2000-08-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend desoxypeganin zur behandlung der drogenabhängigkeit |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19906977C1 (de) * | 1999-02-19 | 2000-06-15 | Lohmann Therapie Syst Lts | Desoxypeganin-TTS und seine Verwendung |
-
2001
- 2001-12-21 DE DE10163667A patent/DE10163667B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-12 MY MYPI20024665A patent/MY138088A/en unknown
- 2002-12-14 HU HU0402298A patent/HUP0402298A3/hu unknown
- 2002-12-14 WO PCT/EP2002/014274 patent/WO2003053445A1/de active IP Right Grant
- 2002-12-14 KR KR1020047009851A patent/KR100614504B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-14 SK SK258-2004A patent/SK287152B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-12-14 UA UA20040604815A patent/UA76254C2/uk unknown
- 2002-12-14 PT PT02798337T patent/PT1461042E/pt unknown
- 2002-12-14 CZ CZ20040739A patent/CZ301210B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-12-14 AU AU2002363874A patent/AU2002363874B2/en not_active Ceased
- 2002-12-14 US US10/496,366 patent/US20050009813A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-14 SI SI200230755T patent/SI1461042T1/sl unknown
- 2002-12-14 BR BR0215306-8A patent/BR0215306A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-12-14 DK DK02798337T patent/DK1461042T3/da active
- 2002-12-14 MX MXPA04006125A patent/MXPA04006125A/es active IP Right Grant
- 2002-12-14 JP JP2003554202A patent/JP2005513105A/ja not_active Ceased
- 2002-12-14 DE DE50212649T patent/DE50212649D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-14 ES ES02798337T patent/ES2312657T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-14 CA CA002471338A patent/CA2471338C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-14 CN CNB028254031A patent/CN1283253C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-14 IL IL16250902A patent/IL162509A0/xx unknown
- 2002-12-14 EA EA200400751A patent/EA006896B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-14 AT AT02798337T patent/ATE404203T1/de active
- 2002-12-14 NZ NZ533249A patent/NZ533249A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-14 PL PL02370315A patent/PL370315A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-14 EP EP02798337A patent/EP1461042B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-17 TW TW091136439A patent/TWI241189B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 AR ARP020105056A patent/AR037967A1/es unknown
-
2004
- 2004-05-25 ZA ZA200404053A patent/ZA200404053B/en unknown
- 2004-06-14 NO NO20042476A patent/NO326446B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-06-14 IL IL162509A patent/IL162509A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-14 HK HK04109919A patent/HK1066742A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000048599A1 (de) * | 1999-02-19 | 2000-08-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verwendung von desoxypeganin zur behandlung von alzheimerischer demenz |
| WO2000048600A1 (de) * | 1999-02-19 | 2000-08-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend desoxypeganin zur behandlung des alkoholismus |
| WO2000048445A2 (de) * | 1999-02-19 | 2000-08-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend desoxypeganin zur behandlung der nikotinabhängigkeit |
| WO2000048582A2 (de) * | 1999-02-19 | 2000-08-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend desoxypeganin zur behandlung der drogenabhängigkeit |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2548917C (en) | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression | |
| US20020019421A1 (en) | Compositions and therapy for substance addiction | |
| JP2003506483A (ja) | シクロベンザプリンおよびその組成物による全般性不安障害の処置 | |
| JP2010275314A (ja) | 神経学的障害を処置するための抗うつ剤の投薬量の段階的な漸増ならびに毎日の分割した投薬 | |
| JP2009543767A (ja) | フリバンセリンとカフェインとを含む組成物、その調製方法及び薬剤としての使用 | |
| US20220023316A1 (en) | Methods for the treatment of depression | |
| TW201018459A (en) | Pharmaceutical composition comprising rapid-onset selective serotonin reuptake inhibitors for treating sexual dysfunction | |
| US20130237526A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| CN116940362A (zh) | 在慢性ssri方案后使用苯二氮䓬增加对裸盖菇素的敏感性 | |
| US20130217681A1 (en) | Method and composition for weight-gain management | |
| KR20090120423A (ko) | 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물 | |
| JP2005500298A (ja) | 嗜癖物質または麻薬に対する依存症を医薬を用いて処置するための活性成分の組み合わせ | |
| SK284937B6 (sk) | Použitie prokineticky účinného antiemetika a tramadolu na výrobu liečiva na liečenie migrény | |
| IE843149L (en) | Synergistic pharmaceutical compositions | |
| CZ301210B6 (cs) | Použití desoxypeganinu k ošetrování klinické deprese | |
| TW200300672A (en) | Treatment of cognitive failure | |
| EP2236138A1 (en) | Low dose pipamperone in treating mood and anxiety disorders | |
| US7915262B2 (en) | Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist | |
| EP2236157A1 (en) | Pipamperone and a second agent in treating mood and anxiety disorders | |
| MXPA04006124A (es) | Cabeza de cilindro. | |
| IL230174A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of premature ejaculation | |
| TW201841635A (zh) | 用於治療抑鬱症之組合物及方法 | |
| MXPA04006126A (es) | Acero para herramientas de arranque de viruta. | |
| US10426836B2 (en) | Compositions and methods for treating stress-related disorders | |
| KR20220108123A (ko) | 치매 환자의 행동 및 심리적 증상 치료 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111214 |