KR20090120423A - 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 클로미프라민(Clomipramine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 서트랄린(Sertraline) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 플루오세틴(Fluoxetine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물은 배합된 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 서트랄린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 플루오세틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 동시에 포함함으로써, 우수한 조루증 치료 효과를 제공하며, 각각의 개별 유효 성분들이 조루증 치료를 목적으로 투여할 경우에 수반되는 부작용, 예를 들면, 오심 및 구토, 강한 졸림 및 진정효과, 각성 효과, 체중감소 등을 크게 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물은 상기 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 서트랄린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 플루오세틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량을 최적화하여 조루증 치료효과가 최대화된 경구용 의약 조성물을 제공한다.
조루, 클로미프라민, 서트랄린, 플루오세틴

Description

조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물{A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF PREMATURE EJACULATION}
본 발명은 조루(premature ejaculation)를 치료 또는 예방하기 위한 경구용 의약 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 클로미프라민(Clomipramine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 서트랄린(Sertraline) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 플루오세틴(Fluoxetine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물에 관한 것이다.
조루(premature ejaculation)란 사전적 의미로서, '성관계를 할 때, 남자의 사정(射精)이 비정상적으로 너무 빠르게 이루어지는 일. 또는 그런 병.'을 의미한다. 즉, 조루증은 환자가 삽입 전, 삽입 시, 삽입 후 바로 또는 환자(또는 파트너)가 사정을 원하기 전에 최소한의 자극으로 지속적 또는 재발적으로 일어나는 사정을 말한다. 이러한 질병의 발생원인은 대부분 정신적인 요인으로 발생하는 것으로 알려져 있으며 유전적 경향을 가지며, 신경계통 등의 이상으로 인해 발생할 수 있 다. 이는 남성이 겪는 성기능 장애 중 하나로서, 세계적인 통계에 의하면 전체 성인 남성 인구의 1/3 정도가 조루를 앓고 있을 정도로 현대사회의 성인 남성이 겪을 수 있는 가장 흔한 성기능 장애 중 하나이다.
일반적으로 WHO에서는 조루의 정량적 정의를 성교시 질내 사정 시간(Intravaginal Ejaculatory Latency Time, IELT)이 60초 이하인 경우를 조루로 간주한다. 사정 지연은 5HT2c 활성화와 관련되며, 빠른 사정은 5HT1a와 관련되는 것으로 알려져 있다. 낮은 수준의 5HT(Serotonin) 신경전달, 5HT2c 수용체의 낮은 기능, 5HT1a의 과도한 활성작용이 조루를 일으키는 것으로 추정되며, 과민증 신경계, 음경 민감성, 체세포 취약성, 세로토닌 작동계의 억제효과 등을 포함한 많은 상이한 요소와 관련될 수 있다. (미국 특허공개 제2007-0043030호, Trends in Neuroscience, 2007, (30):79-84).
조루는 남성 성기능 장애 가운데서 가장 흔한 증상임에도 불구하고 최근까지 성의학 분야에서 연구가 미흡한 분야 중의 하나이다. 조루가 이와 같이 성의학자들의 관심을 끌지 못했던 이유는 '행동치료로 쉽게 고칠 수 있다'는 1970년에 발표된 마스터스(Masters)와 존슨(Johnson)의 연구가 의학계의 정설로 알려져 있었고, 조루의 원인이 발기부전이나 성욕 저하증과 같이 단순하다고 인식되어 왔기 때문이다. 그러나, 행동요법을 적용하는 것은 한계를 지니고 있었고, 이를 개선하고자 1990년대에 이르러서는 조루의 약물 치료에 대한 논의가 이루어지기 시작하였다.
초기의 약물 치료는 대표적인 삼환계 항우울제(Tricyclic antidepressants, TCAs)인 클로미프라민(Clomipramine, 상표명 Anafranil)을 사용하여 수행되었다. 문헌 J Clin Psychiatry, 1995, (56):402-407에는 클로미프라민을 1일 경구 용량 25mg 내지 50mg 투여한 결과 사정 지연 효과를 나타내는 것으로 보고되었다. 그러나 다른 문헌 The Journal of Urology, 1998, (159):425-427에는 평균 44세의 조루 환자에게 50mg의 클로미프라민을 투여한 결과, 사정지연의 효과는 있었으나 부작용이 나타난다는 연구결과가 보고되었다. 이와 같은 부작용은 클로미프라민의 작용 효과가 세로토닌 뿐만 아니라 다른 신경전달 물질에도 영향을 주는 것에 기인하는 것으로서, 변비, 입마름, 구역, 졸음, 두통 및 어지러움증 등의 부작용을 수반하는 문제점이 있다.
이후 학계의 연구는 세로토닌에만 특이하게 작용하는 세로토닌 선택적 재흡수 차단제(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor; 이하 'SSRI'라 칭한다)를 조루 치료의 용도로 사용하는 방향으로 변경되었다. 대표적인 SSRI 중 하나로서 서트랄린(Sertraline, 상표명 Zoloft)이 조루증 치료에 시도되었다. 문헌 The Journal of Urology, 1998, (159):1935-1938 및 미국특허 제4940731호에는 일일 적정 투여량으로서 50 내지 200mg의 서트랄린을 조루치료를 위해서 투여하는 것이 개시되어 있다. 그러나 서트랄린을 조루환자에게 사용하는 경우 사정시간은 지연되었으나, 이를 복용한 조루환자는 오심, 구토 등의 부작용을 심하게 수반하게 되어 이를 조 루치료제로서 사용에 한계가 있었고 이와 같은 오심, 구토 등의 부작용은 투약효과를 저하시키는 문제점이 있었다.
또 다른 SSRI중 하나인 플루오세틴(Fluoxetine, 상표명 Prozac)은 미국에서 항우울제 약물로서 가장 많이 판매되었으며, 조루의 치료를 위해서도 사용이 시도되었다. 미국특허 제 5151448호에는 플루오세틴을 조루환자들에게 투여한 것이 개시되어 있다. 그러나 문헌 The Journal of Urology, 1998, (159):425-427에는 40mg의 플루오세틴을 조루환자들에게 투여하였으나 사정 지연 효과가 미약한 것으로 보고하고 있으며, 동시에 졸음, 입마름, 오심 및 구토 등의 부작용이 수반되는 문제점이 보고되었다. 또한 The Journal of Urology, 2003, (170):164-165에도 조루증 치료를 위해서 플루오세틴을 환자들에게 투여한 결과, 구역질, 두통, 불면증의 부작용이 발생함을 보고하고 있다. 따라서 플루오세틴 역시 조루치료제로서의 사용에는 한계가 있었다.
미국특허 제6495154호는 환자의 필요시에(on demand) 편리한 복용이 가능한 클로미프라민을 포함하는 속방출제형을 개시하고 있으나, 상기 특허에는 위에서 언급한 약물들의 부작용에 대한 해결책을 구체적으로 제시하지 못하고 있다. 미국 특허공개 제2007-0043030호에서는 클로미프라민을 폐흡입용 조성물로 제조하여 신속한 조루 치료효과 및 부작용을 감소하려는 시도가 있었으나, 치료효과 및 부작용 감소효과를 보여주는 구체적인 결과는 전혀 없었다. 또한 다양한 항우울제 및 기타 치료제의 복합 조성물의 구성이나 효과를 구체적으로 증명하지 못하였다.
이와 같이, 심한 오심 및 구토, 강한 졸림 및 진정효과, 각성 효과, 체중감소 등의 부작용을 경감시키면서, 우수한 치료효과를 나타낼 수 있는 조루증 치료제가 당업계에 요구되어왔다.
본 발명은 특정한 항우울제 약물을 선택하여 혼합 사용함으로써 조루 치료의 효과를 극대화하고, 또한 각 유효성분의 부작용을 최소화한 경구용 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 부작용을 경감시킴으로써 환자의 복약 순응도를 높이는 것을 목적으로 한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 클로미프라민(Clomipramine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 서트랄린(Sertraline) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 플루오세틴(Fluoxetine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물로서, 심한 오심 및 구토, 강한 졸림 및 진정효과, 각성 효과, 체중감소 등의 각 유효 성분들이 수반하는 부작용을 경감시키면서, 조루 치료의 효과를 최대화하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 발명자는 클로미프라민(Clomipramine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 서트랄린(Sertraline) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 플루오세틴(Fluoxetine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 조합하여 경구 투여하는 경우, 우수한 조루 치료 효과를 나타내고, 그 부작용이 현저하게 감소되는 것을 발견하게 되었다.
구체적으로 본 발명의 발명자는 클로미프라민(Clomipramine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 서트랄린(Sertraline) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 플루오세틴(Fluoxetine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 조합하여 경구 투여하는 경우, 약물 상호작용이 발생하여 약물흡수가 증가되는 것을 발견하였으며, 이러한 약물 상호작용으로 인하여 우수한 조루 치료 효과를 기대할 수 있었으며, 이에 본 발명을 완성하게 되었다.
본 명세서에서, '클로미프라민', '서트랄린' 및 '플루오세틴' 이라 함은 각각 유리염기 형태(free base) 또는 '약학적으로 허용되는 염' 을 포함한다. '약학적으로 허용되는 염'은 투여용량에서 무독한 염을 의미하며, 무기산, 유기산 또는 무독성 염류 등의 통상 사용되는 염을 포함한다.
이러한 무기산의 예로는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 아인산이 있으며, 상기 유기산의 예로는 아세트산, 락트산, 구연산, 말산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 주석산, 벤조산, 프탈산, 클루콘산, 삭카린산, 메탄 술폰산(methane sulphonic acid), 에탄 이술폰산(ethane disulphonic acid), 지방족 모노 및 디카복실레이트(aliphatic mono and dicarboxylate), 페닐-치환된 알카노에이트(phenyl-substituted alkanoate), 하이드록시 알카노에이트(hydroxy alkanoate) 및 알칸디오에이트(alkanedioate), 방향족 산류(aromatic acid), 지방 족 및 방향족 설폰산류(aliphatic and aromatic sulfonic acid)가 있으며, 바람직하게는 염산염을 사용할 수 있다.
상기 무독성 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 베타-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 또는 만델레이트가 있다.
본 발명은 클로미프라민(Clomipramine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 서트랄린(Sertraline) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 플루오세틴(Fluoxetine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물을 제공한다.
상기 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물은 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 서트랄린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 플루오세틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 1 : 1~2 : 0.5~1의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명의 일　태양에 따라, 사람에 대한 일일투여량으로서 클로미프라민 0.7~75.0mg, 서트랄린 1.1~113.0mg 및 플루오세틴 0.5~59.0mg을 제공하기에 적합한 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 사람에 대한 일일투여량으로서 클로미프라민 0.7~22.5mg, 서트랄린 1.1~33.9mg 및 플루오세틴 0.5~17.7mg을 제공하기에 적합한 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물을 제공한다. 더욱 바람직하게는, 사람에 대한 일일투여량으로서 클로미프라민 2.2~22.5mg, 서트랄린 3.3~33.9mg 및 플루오세틴 1.7~17.7mg을 제공하기에 적합한 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물을 제공한다. 가장 바람직하게는, 사람에 대한 일일투여량으로서 클로미프라민 7.5mg, 서트랄린 11.3mg 및 플루오세틴 5.9mg을 제공하기에 적합한 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조루치료제는 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 서트랄린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 플루오세틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 조합하여 투여하는 경우 부작용은 경감시키면서 뛰어난 조루치료효과를 얻을 수 있으며, 특히 상기 투여용량 범위에서 각 약물을 환자에게 투여할 경우, 조루치료효과를 극대화시키고 및 부작용을 최소화시킬 수 있다.
본 명세서에서 클로미프라민, 서트랄린 및 플루오세틴의 함량은 각 유효성분의 유리염기(free base) 형태를 기준으로 환산된 값을 나타낸다.
본 발명의 의약 조성물은 경구투여 제제(oral administration)로 제제화될 수 있으며, 예를 들면, 정제(tablet), 캡슐제(capsule), 현탁제(suspension), 과립제(granule), 겔제(gel), 환제(pill), 틴크제(tincture), 전제(decoction), 침제(infusion), 주정제(spirit), 유동엑스제(fluidextract), 엘릭서제(elixir), 엑스제(extract), 시럽제(syrup), 산제(powder), 방향수제(aromatic water), 레모네이드제(lemonade) 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다.
또한, 본 발명의 경구용 의약 조성물에 있어서 정제(tablet)는 예를 들어, 당의정(sugar-coated tablet), 필름코팅정(film-coated tablet), 장용정(enteric-coated tablet), 내복정(peroral tablet), 설하정(sublingual tablet), 바칼정(buccal tablet), 저작정(chewable tablet), 조제정(dispensing tablet), 다층정(mulitilayered tablet), 유핵정(press-coated tablet), 비등정(effervescent tablet), 용해정(solution tablet), 주사정(hypodermic tablet) 등의 다양한 형태 로 제제화될 수 있다. 그리고, 본 기술분야의 일반적인 당업자라면 상기 다양한 정제에 있어서 필요에 따라 다양하게 변형하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 경구용 의약 조성물에 있어서 본 기술분야의 일반적인 당업자라면 서방형(sustained-release)제제, 방출제어형(controlled-release)제제, 복효형(repeat-action)제제, 속방출형(immediate-release)제제, 속붕해형(fast-disintegrated)제제 등 필요에 따라 적절하게 선택하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 본 발명의 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물은 단위제형(unit dosage form) 중에 유효성분으로서 클로미프라민 0.7~75.0mg, 서트랄린 1.1~113.0mg 및 플루오세틴 0.5~59.0mg을 포함하고, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 의약 조성물은 단위제형(unit dosage form) 중에 유효성분으로서 클로미프라민 0.7~22.5mg, 서트랄린 1.1~33.9mg 및 플루오세틴 0.5~17.7mg을 포함하고, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 의약 조성물은 단위제형 중에 유효성분으로서 클로미프라민 2.2~22.5mg, 서트랄린 3.3~33.9mg 및 플루오세틴 1.7~17.7mg을 포함하고 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, 클로미프라민 7.5mg, 서트랄린 11.3mg 및 플루오세틴 5.9mg을 포함하고, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물은 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 서트랄린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 플루오세틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 유화제, 현탁화제, 안정화제 등의 첨가제를 포함하며, 필요할 경우, 감미제 및/또는 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 정제, 캡슐제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태의 경구용 제제로 제제화될 수 있다. 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상적으로 가해질 수 있다. 캡슐제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제의 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 함께 제제화할 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들면 고형, 반고형 또는 액체 형태와 같은 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있는데, 제제는 외용, 내용 또는 비경구 투여용으로 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 정제, 펠릿, 캡슐, 액제, 유화제, 현탁제, 트 로키 및 기타 사용하기에 적합한 형태에 대해 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 수 있다: 결합제(예, 미세결정 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴), 부형제(예, 전분 또는 락토오스), 붕해제(예, 알긴산, 프리모겔(primogel), 옥수수 전분 등), 윤활제(예, 스테아르산마그네슘, 스테로텍스(sterotex)), 활택제(예, 콜로이드 이산화규소), 감미제(예, 슈크로오스, 사카린)이 첨가될 수 있거나, 또는 향미제(예, 페퍼민트, 메틸 살리실산염, 오렌지향)이 첨가될 수 있다. 단위 투여형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 이외에, 액체 담체(예, 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 오일)를 함유할 수 있다. 기타 단위 투여 형태는 예를 들어, 코팅과 같이 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 기타 다양한 물질들을 함유할 수 있다. 이에 정제 또는 알약은 당, 쉘락 또는 다른 장내 코팅제로 코팅될 수 있다. 시럽은 본 발명의 조성물 이외에 감미제로서 슈크로오스, 특정 보존제, 염료, 착색제 및/또는 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 다양한 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 제약상 순수하고 무독성이어야 한다.
또한 본 발명의 조성물은 용액 또는 현탁액으로서 사용할 수 있으며, 멸균 희석제(예, 주사용수), 식염수 용액(예, 염화나트륨 및 만니톨), 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매, 항균제(예, 벤질 알콜, 메틸 파라벤), 항산화제(예, 아스코르브산, 이황화나트륨), 킬레이트화제(예, EDTA, 에틸렌 디아민테트라아세트산), 완충제(예, 아세트산염, 시트르산염, 인산염) 중에서 선택되는 1종 이상의 보조제를 포함할 수 있다. 비경구 제형은 앰플, 1 회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 투여량 바이알에 포장될 수 있다.
또한, 본 발명의 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물은 클로미프라민, 서트랄린 및 플루오세틴에 다른 약물을 추가하여 사용할 수 있으며, 예를 들어, 세로토닌 효능제(serotonin agonist), 세로토닌 길항제(serotonin antagonist), 아드레날린 효능제(adrenergic agonist), 아드레날린 길항제(adrenergic antagonist), 아드레날린 신경 차단제(adrenergic neurone blocker), 발기부전(impotence) 치료제, 포스포다이에스터라제 5-억제제(phosphodiesterase 5 inhibitor), 발기유발제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 더 포함할 수 있다. 특히, PDE5-저해제로는 실데나필(silenafil), 타달라필(tadalafil), 발데나필(vardenafil), 유데나필(udenafil) 등을 사용할 수 있으며, 발기 유발제(erection inducer)로는 펜톨아민(phentolamine), 파파베린(papaverine), 알프로스타딜(alprostadil) 등을 사용할 수 있다. 그리고, 본 기술분야의 일반적인 당업자라면 상기 다양한 추가 약물에 있어서 필요에 따라 다양한 약물들을 선택하여 사용할 수 있으며, 상기 약물들 이외의 다른 추가 약물들을 더 포함하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물은 인간 남성에게 성행위를 하기 전에 투여할 수 있고, 바람직하게는 성행위 30분 전 내지 3시간 전에 투여할 수 있다. 또한, 환자의 특성에 따라 투여방법을 다양하게 선택할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 서트랄린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 플루오세틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물은 우수한 조루증 치료 효과를 제공함과 동시에 상기의 각 약물을 개별적으로 투여할 때 수반되는 부작용, 예를 들면, 심한 오심 및 구토, 강한 졸림 및 진정효과, 각성 효과, 체중감소 등이 현저하게 감소되는 효과를 얻을 수 있다.
또한, 종래 개별 약물의 부작용의 문제를 해결함으로서 투약효과를 높이고 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 구체적으로 설명하고자 하며, 다음의 실시예에 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예1. 약물동력학(Pharmacokinetics) 시험
1. 시험방법
실험동물은 7주령 이상인 Crl:CD(SD) 웅성 랫드를 체중 200g 내외로 선별하 고, 16시간 절식시킨 다음 경동맥삽관술을 수행하여 각 군당 10마리씩 4개의 시험군으로 나누었다. 시험군1은 클로미프라민 2.70mg/kg, 시험군2는 서트랄린 6.02mg/kg, 시험군3은 플루오세틴 2.41mg/kg, 그리고 시험군4는 3가지 약물 복합제(클로미프라민 2.70mg/kg + 서트랄린 6.02mg/kg + 플루오세틴 2.41mg/kg)를 단회투여하였다. 시험약물을 경구투여한 후, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 11, 24시간 후에 경동맥에 삽관된 폴리에칠렌관을 통하여 약 200㎕를 채혈하고, 채혈시마다 heparinized saline 용액(20 IU/ml) 약 200㎕를 랫드에 보충하였다. 채취한 혈액은 바로 원심분리기(MicroMax, International Equipment Company, U.S.A.)로 10,000 rpm에서 1분 동안 원심분리를 통해 혈장을 분리하여 시료를 채취하였고, LC/MS/MS 동시 분석법을 이용하여 혈장내의 클로미프라민, 서트랄린, 플루오세틴을 정량하였다.
2. 평가방법
시간경과에 따른 각 약물의 혈장농도곡선에서 관찰한 값으로부터 최고혈장농도(Cmax)와 최고혈장농도 도달시간(Tmax)을 구하고, 마지막 농도를 측정한 시간까지의 혈장농도-시간곡선하 면적(AUC0-t)은 혈장농도-시간곡선으로부터 trapezoidal rule을 이용하여 산출하였다.
3. 시험결과
시험결과 본 발명에 따른 3가지 약물 복합제 투여시, 간대사 효소 중 CYP 2C9, 2C19 및 2D6(주대사효소)의 기질로 알려진 플루오세틴의 경우는 클로미프라민과 서트랄린의 CYP 2D6와 CYP 2C9 억제작용에 의해 Cmax값과 AUC값이 시험군의 모든 개체에서 상승하는 경향이 관찰되었고, 클로미프라민의 경우는 플루오세틴과 서트랄린의 CYP 2D6 억제작용에 의해 클로미프라민의 Cmax값과 AUC값의 증가가 관찰되었다. 간대사 효소 중 CYP 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4 등 다양한 대사효소에 대사되는 서트랄린의 경우는 Cmax값과 AUC값이 증가하였지만 이 중 AUC값이 유의적인 차이를 나타냈다.
따라서 본 발명에 따른 3가지 약물 복합제를 랫드에 경구 투여시, 3가지 화합물 모두 단독 투여시에 비해 약물상호작용에 의한 체내노출량 증가가 관찰되었고, 이 중 플루오세틴 > 클로미프라민 > 서트랄린 순으로 약물 상호작용이 명확히 관찰되었다.
표1. 단일제 및 3가지 약물 복합제의 AUC 및 C max 측정
투여약물 랫드 투여량 (mg/kg) PK parameter 단일제 투여 복합제 투여 증가율 (%)
클로미프라민 2.70 AUC (ng·h/ml) 12.7 36.3 185.8
Cmax (ng/ml) 6.7 13.8 106.0
서트랄린 6.02 AUC (ng·h/ml) 476.2 803.6 68.8
Cmax (ng/ml) 81.1 95.8 18.1
플루오세틴 2.41 AUC (ng·h/ml) 55.5 289.3 421.3
Cmax (ng/ml) 23.3 62.1 166.5
상기 표1과 같이, 클로미프라민 2.70 mg/kg, 서트랄린 6.02 mg/kg, 플루오세틴 2.41 mg/kg을 랫드에 각각 단일제 및 3가지 약물 복합제를 투여하여 혈중 AUC, Cmax 값을 계산한 결과, 각각의 약물을 단일제 투여한 경우보다, 복합 투여시에 그 값이 증가한 것을 알 수 있다.
따라서, 본원발명에 따른 3가지 약물을 복합 투여할 경우, 약물 상호작용을 통하여 AUC, Cmax값이 증가하는 것을 알 수 있으며, 이를 통하여 적은 투여량을 사용해도 약물의 우수한 사정시간 연장효과를 기대할 수 있다.
실시예2 . 약효평가 동물실험 ( 랫드 )
1. 시험방법
실험동물은 20주령 이상인 Crl:CD(SD) 자성 및 웅성 랫드를 사용하였고, Brain Res Brain Res Protoc, 1997, (1):203-209에 기재된 시험방법을 참고하여 수행하였다.
(1) 난소적출술(ovariectomy) 및 발정 유도
자성 랫드에 ketamine 75 mg/kg과 xylazine 25 mg/kg을 혼합한 마취제를 복 강(i.p.)투여 후, 개복수술하여 난소(ovary)를 적출하였다. 10% ampicillin 약 2ml을 복강에 주입하고, 복벽을 봉합한 후에 1주일간 회복기간을 두었다. 시험물질 투여 약 52시간 전에 estradiol benzoate 20 ug/rat을 부형제인 sesamie oil 0.2 ml에 녹여 피하(s.c)주사하였고, 시험물질 투여 4시간 전에 progesterone 1 mg/rat을 부형제인 sesamie oil 0.2 ml에 녹여 피하(s.c.)주사하여 발정을 유발시켰다.
(2) 개체선별평가(screening test) 및 성경험 훈련(copulatory experience)
아크릴 관찰상자(60×40×30 cm)에 웅성 랫드를 넣고 약 10분간 적응시킨 후, 발정을 유발시킨 자성 랫드를 넣었다. Copulatory behavior를 측정(screening test)하여, 30분 이내에 ejaculation을 수행하는 성적 반응이 활발한 개체의 선발 및 성경험 훈련(copulatory experience)을 실시하였고, 이러한 성경험 훈련은 각 개체별로 3일 내외 간격으로 5회 실시하였다.
(3) 약물투여 및 약효평가
상기 성경험 훈련에서 성적 반응이 활발한 웅성 랫드를 선택하여, 각 시험군마다 사정시간(ejaculation latency time, ELT)이 일정하도록 개체를 선별하여 각 군당 10마리 내외로 하여 총 15개의 시험군으로 나누었다. 시험물질의 투여는 단회 경구투여로 하였다.
시험군1은 음성대조물질로서 부형제로 사용되는 0.5% methylcellulose 1500 (Sigma사, 이하 MC 1500으로 표시함)을 투여하였다. 시험군 2 내지 4는 단일제 약물로서 클로미프라민, 서트랄린 및 플루오세틴을 각각 개별투여하였고, 시험군 5 내지 7은 2가지 항우울제 약물을 복합 투여하였다. 시험군 8 내지 15는 클로미프라민, 서트랄린 및 플루오세틴의 용량을 달리하여 3가지 복합투여를 하였으며, 구체적인 약물의 투여량은 하기 표2와 같다.
시험물질을 투여한 웅성 랫드를 2시간 50분 후에 관찰 상자에 넣고 10분간 적응기간을 거친 후에, 발정을 유도시킨 자성 랫드를 넣었다. Copulatory behavior를 측정하면서, 첫번째 삽입(intromission)부터 사정(ejaculation)까지 걸린 시간(초)을 측정하여 사정시간(ejaculation latency time, ELT)을 평가하였다.
상기 랫드의 시험결과를 정량적인 수치로서 평균±표준오차(mean±S.E.M)로 계산하여 표2에 나타내었고, 도1에 그래프로서 도시하였다.
표 2. 랫드의 사정시간 시험결과
시험군 투여약물 및 함량(mg/kg) 사정시간 평균±표준오차(초) 증감율(%)
1 음성 대조군 0.5% MC 1500 206.8 ± 37.4
2 단일제 C: 2.70 177.2 ± 47.6 -14.3
3 단일제 S: 6.02 185.8 ± 31.7 -10.2
4 단일제 F: 2.41 141.3 ± 51.2 -31.7
5 2가지 복합제 C: 2.70 + F: 2.41 201.3 ± 54.8 -2.7
6 2가지 복합제 C: 2.70 + S: 6.02 116.1 ± 32.5 -43.9
7 2가지 복합제 F: 2.41 + S: 6.02 219.4 ± 59.2 6.1
8 3가지 복합제 (0.1X) C:0.09 + S:0.14 + F:0.07 227.0 ± 40.1 9.8
9 3가지 복합제 (0.3X) C:0.27 + S:0.41 + F:0.21 375.5 ± 122.4 81.6
10 3가지 복합제 (1X) C:0.90 + S:1.36 + F:0.71 409.1 ± 158.2 97.8
11 3가지 복합제 (2X) C:1.80 + S:2.72 + F:1.42 350.1 ± 120.3 69.3
12 3가지 복합제 (3X) C:2.70 + S:4.08 + F:2.13 314.3 ± 92.1 52.0
13 3가지 복합제 (4X) C:3.60 + S:5.44 + F:2.84 300.1 ± 50.3 45.1
14 3가지 복합제 (5X) C:4.50 + S:6.80 + F:3.55 263.7 ± 42.2 27.5
15 3가지 복합제 (10X) C:9.00 + S:13.60 + F:7.10 260.8 ± 43.8 26.1
(C : 클로미프라민, S: 서트랄린, F: 플루오세틴)
시험군 1의 음성대조군의 사정시간은 206.8±37.4 초로 나타났다. 시험군 2~4의 단일제 투여군의 경우에는 시험군 1의 음성대조군에 비해 사정시간의 증가를 보여주지 못하였으며, 또한 시험군 5~6의 2가지 약물조합의 복합제 투여군에서도 음성대조군에 비해 사정시간을 증가시키지 못하였다.
그러나, 시험군 8~15의 3가지 약물 복합제(클로미프라민 + 서트랄린 + 플루오세틴)의 사정시간은 각각 227.0±40.1초, 375.5±122.4초, 409.1±158.2초, 350.1±120.3초, 314.3±92.1초, 300.1±50.3초, 263.7±42.2초 및 260.8±43.8초로 나타났으며, 이때의 음성대조군 대비 사정시간의 증가율은 각각 9.8%, 81.6%, 97.8%, 69.3%, 52.0%, 45.1%, 27.5% 및 26.1%로 나타났다.
이상의 결과를 종합하면, 시험군 8~15의 3가지 약물 복합제는 음성대조군 대비 0.1X ~ 10X의 용량범위에서 모두 사정시간을 증가시키는 효과를 나타냈으며, 특히 시험군 10의 1X 투여군에서는 음성대조군 대비 사정시간이 약 98% 증가되는 현저한 약효를 나타내었다. 또한 각각의 단일제 및 2가지 복합제 투여군과 비교할 경우에도, 본 발명에 따른 3가지 약물 복합제가 모두 우수한 사정지연효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
결론적으로 사정지연과 관련되는 조루증 치료에 있어서, 클로미프라민, 서트랄린 및 플루오세틴의 3가지 약물 복합제는 단일제 및 2가지 약물에 대한 복합제와 비교하여 우수한 조루증 치료 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 3. 부작용평가 동물시험 ( 랫드 )
1. 시험방법
실험동물은 7주령 이상인 Crl:CD(SD) 웅성 랫드를 사용하였고, 음성대조군으로서 0.5% MC 1500를 투여하였고, 3가지 약물 복합제(클로미프라민 + 서트랄린 + 플루오세틴)로서 4개 용량(3X, 5X, 7X, 10X로 표시함)을 각각 매일 1회, 7일간 경구투여하였다. 구체적인 투여량은 하기 표3에 나타내었다. 투여기간 중 매일 2회 임상증상을 관찰하였고, 투여전, 투여시작 후 1, 3, 5, 7일째에 체중을 측정하여 시험물질의 안전성을 평가하였으며, 각 시험군의 시험개체수는 10마리로 설정하였다.
2. 평가방법
각 시험물질의 임상증상 및 체중에 대한 영향은 음성대조군과 비교하여 변화가 관찰될 경우 부작용이 있는 것으로 평가하였다. 특히 체중에 대한 영향은 체중의 변화에 대해 통계학적으로 유의성이 관찰될 경우에 부작용으로 평가하였다.
체중 변화에 대한 통계처리는 각 시험군의 체중에서 얻어진 자료들에 대해 분산의 동질성을 비교하기 위해 Levene's test를 실시하였고, 분산이 동질성을 갖는 경우 대조군과의 유의차가 있는지를 알아보기 위해 Dunnett's t-test를 실시하였다. Levene's test 결과, 분산이 이질적이면 rank-transform을 이용한 data transformation을 실시하였고, 다시 transformed data에 대한 Levene's test를 재실시하여 분산이 동질하면 Dunnett's t-test를 실시하였다
3. 시험결과
상기 시험결과를 정량적인 수치로서 표3에 나타내었고, 도2에 그래프로서 도시하였다.
표 3. 랫드의 체중 변화 측정 결과
(단위 : 평균체중(g)±표준편차)
투여량 (mg/kg/일) 일(day) 0 ~ 7일간 체중변화(g)
0 1 3 5 7
음성대조군 (0.5% MC 1500) 258.89 ±6.87 270.38 ±7.71 289.61 ±9.40 303.33 ±10.05 316.82 ±9.74 57.9
3X (C:2.70 + S:4.08 + F: 2.13) 258.43 ±7.36 268.25 ±9.08 286.01 ±10.05 300.43 ±11.48 313.94 ±13.52 55.5
5X (C:4.50 + S:6.80 F:3.55) 256.90 ±7.26 262.93 ±7.80 277.82 ±8.41 * 291.85 ±9.04 * 303.88 ±8.82 47.0
7X (C:6.30 + S:9.52 + F:4.97) 258.11 ±6.94 *** 253.57 ±9.82 *** 268.08 ±15.58 *** 286.89 ±7.38 *** 296.27 ±10.15 38.2
10X (C:9.00 + S:13.60+ F:7.10) 257.57 ±7.29 ** 256.10 ±8.33 ** 272.16 ±8.33 *** 283.92 ±10.88 *** 296.42 ±12.36 38.9
(C: 클로미프라민, S: 서트랄린, F: 플루오세틴)
*, **, *** 은 각각 p＜0.05, p＜0.01 및 p＜0.001에서 음성대조군과 대비하여 유의적인 변화가 발생한 것을 표시하였음
독성징후의 대표적인 평가 방법 중의 하나로서, 대조군과 비교한 체중변동 정도를 측정하여 약물의 독성징후를 알 수 있다. 본 시험에서 3가지 약물조합의 복합제를 7일간 반복투여 했을 경우, 5X 투여군은 투여 후 5일째 및 7일째에 대조군 대비 각각 약 4% 정도의 체중감소가 보였고, 7X, 10X 투여군은 투여 후, 1일째부터 7일째까지 약 6~8% 가량 대조군 대비 통계학적으로 유의한 체중 감소가 관찰되었다. 5X, 7X, 10X 투여군의 0~7일째의 체중변화를 대조군과 비교할 경우, 체중 증가 억제가 각각 약 19%, 34%, 33% 가량 유의적으로 감소하였다. 일반적인 독성시험에서 대조군과 비교하여 체중증가 억제율이 10% 이하인 경우를 최대내성용량(MTD)으로 선정하는데, 상기 결과를 통해서는 본 발명에 따른 3가지 약물조합의 복합제는 5X 투여량 미만이 최대내성용량으로 나타난다.
실시예4 . 약효평가 임상시험
1. 인체 투여량 산출
상기 실시예2의 랫드에 대한 약물 투여량을 근거로, 인간에 대한 약물 투여량을 산출할 수 있다. 구체적으로는, 미국 식품의약국 지침인 “Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers”에 근거한 Human equivalent dose 산출 공식(HED = 동물투여량( mg / kg ) × (동물의 체중( kg )/사람의 체중( kg )) 0.33)에 근거하여 인체 투여량을 산정할 수 있으며, 본 발명에서는 랫드 150 g, 사람 60 kg을 기준으로 산출하였다.
본 발명에 따른 3가지 약물 복합제에 있어서, 랫드에 대한 1X 함량을 인체투여량으로 환산하면, 클로미프라민 7.5mg, 서트랄린 11.3mg, 플루오세틴 5.9mg으로 산출된다. 상기 표 2에서, 시험군 8 내지 15의 랫드에 대한 3가지 약물 복합제 함 량을 인체투여량으로 환산하면 하기 표 4와 같다.
표 4. 3가지 약물 복합제의 인체투여량
시험군 투여약물 및 함량 (mg)
클로미프라민 서트랄린 플루오세틴
0.1X 0.7 1.1 0.5
0.3X 2.2 3.3 1.7
1X 7.5 11.3 5.9
2X 15.0 22.6 11.8
3X 22.5 33.9 17.7
4X 30.0 45.2 23.6
5X 37.5 56.5 29.5
7X 52.5 79.1 41.3
10X 75.0 113.0 59.0
2. 시험방법
사정시간이 60초 이하인 남성 조루 환자들을 대상으로 4개의 환자군으로 나누어, 각각의 환자군은 20명의 환자를 선정하였다. 일일 약물 투여량으로서, 환자군1은 클로미프라민 22.4mg, 환자군2는 서트랄린 50.0mg, 환자군3은 플루오세틴 20.0mg을 투여하였고, 환자군4는 본 발명에 따른 3가지 약물조합 복합제로서, 클로미프라민 7.5mg, 서트랄린 11.3mg 및 플루오세틴 5.9mg을 병용 투여하였다.
성행위 시작전 3시간 이전에 약물을 복용하였으며, 복용기간은 3주간 실시하였다. 약물투여 후 약물의 치료효과(사정시간)에 대하여 환자들에게 문진형식으로 조사를 하였고, 사정시간이 10분 이상인 환자를 기준으로 하여 약물의 치료효과가 나타나는 것으로 산정하였다.
3. 시험결과
표 5. 사정시간이 10분 이상인 환자수 및 치료효과
환자군 및 투여량 환자수 10분 이상인 환자수 치료효과 (%)
클로미프라민 (22.4mg) 20 15 75
서트랄린 (50.0mg) 20 8 40
플루오세틴 (20.0mg) 20 0 치료효과 없음
본 발명의 조성물 (C:7.5mg + S:11.3mg + F:5.9mg) 20 19 95
상기 표에서 보이는 바와 같이, 10분 이상 사정지연 효과가 나타난 환자들은, 클로미프라민 22.4mg을 처방한 환자군에서는 75%의 치료효과가 나타났으며, 서트랄린 50.0mg의 경우 40%정도였으며, 플루오세틴 20.0mg을 투여한 경우 치료효과는 나타나지 않았다. 반면, 본 발명의 조성물을 복용한 환자군의 경우, 상기 3가지 약물 각각의 일일 적정 복용량을 모두 대폭 줄인 용량을 투여했음에도 불구하고 95%에 달하는 놀라운 치료효과를 나타내었다.
실시예 5. 부작용평가 임상시험 (구역질, nausea )
상기 실시예 4에서 각 약물을 복용한 환자들 중에서 구역질(nausea)에 대한 부작용 발생빈도를 조사하였다. 표 6과 같이 서트랄린 50.0mg을 복용한 환자군에서는 환자들의 대부분인 90%가 구역질이 발생한 반면, 본 발명의 조성물을 복용한 환자군에서는 5% 정도만 구역질이 발생하여 본 발명의 조성물의 경우 현저한 구역질 감소 효과를 나타내었다.
표 6. 부작용(구역질) 발생빈도 조사결과
환자군 및 투여량 전체 환자수 구역질 발생 환자수 발생율 (%)
서트랄린 (50.0mg) 20 18 90
본 발명의 조성물 (C:7.5mg + S:11.3mg + F:5.9mg) 20 1 5
실시예 6. 부작용평가 임상시험 (졸음, sedation )
상기 실시예 4에서 각 약물을 복용한 환자들 중에서 졸음(sedation)에 대한 부작용 발생빈도를 조사하였다. 표 7과 같이 클로미프라민 22.4mg을 복용한 환자군에서는 70% 정도가 졸음이 발생한 반면, 본 발명의 조성물을 복용한 환자군에서는 5% 정도만이 졸음이 발생하여 본 발명의 조성물의 경우 현저한 졸음 감소 효과를 나타내었다.
표 7. 부작용(졸음) 발생빈도 조사결과
환자군 및 투여량 전체 환자수 졸음 발생 환자수 발생율 (%)
클로미프라민 (22.4mg) 20 14 70
본 발명의 조성물 (C:7.5mg + S:11.3mg + F:5.9mg) 20 1 5
실시예 7. 정제의 제조
클로미프라민 염산염, 서트랄린 염산염 및 플루오세틴 염산염을 주성분으로 하여 하기 표 8의 조성비에 따라 모든 성분을 혼합하여 직접 타정하여 정제를 제조하였다. 얻어진 타정을 오파드라이(Opadry white 85F 18422, Colorcon 사)를 사용 하여 코팅하여 필름코팅정을 제조하였다.
표 8. 조성성분
성분명 mg/정
정제 코어 클로미프라민 염산염 (클로미프라민 free base) 8.4 (7.5)
서트랄린 염산염 (서트랄린 free base) 12.6 (11.3)
플루오세틴 염산염 (플루오세틴 free base) 6.6 (5.9)
미결정셀룰로오스 116.4
디-만니톨 40.0
히드록시프로필셀룰로오스 6.0
크로스카멜로스나트륨 6.0
라우릴황산나트륨 2.0
스테아린산마그네슘 2.0
코팅층 오파드라이 6.0
총 중량 206.0
실시예 8. 정제의 제조
클로미프라민 염산염, 서트랄린 염산염 및 플루오세틴 염산염을 주성분으로 하여 하기 표 9의 조성비에 따라 과립 내 성분을 모두 혼합하고 히드록시프로필셀룰로오스와 폴리소르베이트 80을 물에 녹인 액을 결합액으로 하여 과립을 제조하였다. 과립을 스테아린산 마그네슘으로 활택한 후 타정하여 정제를 제조하였다. 얻어진 타정을 오파드라이(Opadry white 85F 18422, Colorcon 사)를 사용하여 코팅하여 필름코팅정을 제조하였다.
표 9. 조성성분
성분명 mg/정
정제 코어 과립 내 클로미프라민 염산염 (클로미프라민 free base) 8.4 (7.5)
서트랄린 염산염 (서트랄린 free base) 12.6 (11.3)
플루오세틴 염산염 (플루오세틴 free base) 6.6 (5.9)
미결정셀룰로오스 112.8
전분글리콘산나트륨 8.0
결합액 히드록시프로필 셀룰로오스 6.0
폴리소르베이트 80 4.0
과립 밖 스테아린산마그네슘 1.6
코팅층 오파드라이 5.0
총 중량 165.0
실시예 9. 캡슐제의 제조
클로미프라민 염산염, 서트랄린 염산염 및 플루오세틴 염산염을 주성분으로 하여 하기 표 10의 조성비에 따라 모든 성분을 혼합하여 내용물을 제조하고 경질 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
표 10. 조성성분
성분명 mg/캡슐
클로미프라민 염산염 (클로미프민 free base) 8.4 (7.5)
서트랄린 염산염 (서트랄린 free base) 12.6 (11.3)
플루오세틴 염산염 (플루오세틴 free base) 6.6 (5.9)
미결정셀룰로오스 113.4
옥수수 전분 50.0
전분글리콘산나트륨 5.0
라우릴황산나트륨 2.0
스테아린산마그네슘 2.0
내용물 총 중량 200.0
도 1은 실시예2에 따른 랫드의 사정시간 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예3에 따른 랫드의 체중변화 결과를 나타낸 그래프이다.

Claims (9)

  1. 클로미프라민(Clomipramine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 서트랄린(Sertraline) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 플루오세틴(Fluoxetine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물은 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 서트랄린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 플루오세틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 1 : 1~2 : 0.5~1의 중량비를 갖는 것을 특징으로 하는 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물은 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.7~75.0mg, 서트랄린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1.1~113.0mg 및 플루오세틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.5~59.0mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물은 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.7~22.5mg, 서트랄린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1.1~33.9mg 및 플루오세틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.5~17.7mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물은 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 2.2~22.5mg, 서트랄린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 3.3~33.9mg 및 플루오세틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1.7~17.7mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염이 염산염인 것을 특징으로 하는 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물이 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 담체가 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 유화제, 현탁화제, 안정화제, 감미제, 향미제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물이 세로토닌 효능제, 세로토닌 길항제, 아드레날린 효능제, 아드레날린 길항제, 아드레날린 신경 차단제, 발기부전 치료제, 포스포다이에스터라제 5-억제제, 발기유발제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 약제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물.
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