JP5410512B2

JP5410512B2 - 早漏治療用医薬組成物

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Publication number: JP5410512B2
Application number: JP2011510419A
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Inventors: ソル、ヒュン・ウク; リー、ユン・スン; キム、ユン・フン; キム、キョン・ベ; ソ、ジョン・ミン; アーン、キュン・キュ
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Description

本発明はクロミプラミン（Ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）またはその薬剤学的に許容される塩、セルトラリン（Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）またはその薬剤学的に許容される塩、及びフルオキセチン（Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）またはその薬剤学的に許容される塩を活性成分として含む、早漏治療用医薬組成物に関する。

早漏（ｐｒｅｍａｔｕｒｅｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ）とは、患者（またはパートナー）が挿入前、挿入中、挿入直後、または患者（またはパートナー）が望む前に射精することを指し、極く小さい刺激によって再発的に起きる射精を意味する。早漏の大部分は、精神的な要因によって発生し、また、遺伝的特徴を有するとか、神経系等の障害も早漏の原因になり得る。早漏は性機能障害のうち一つであり、適齢男性の約３０％が早漏で悩んでいる。

ＷＨＯは早漏を定量的に膣内射精時間（ＩｎｔｒａｖａｇｉｎａｌＥｊａｃｕｌａｔｏｒｙＬａｔｅｎｃｙＴｉｍｅ，ＩＥＬＴ）が６０秒以下の場合と定義している。射精遅延は５ＨＴ２ｃの活性化と関連していることに比べて、早い射精は５ＨＴ１ａと関連していると知られている。５ＨＴ（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）の低い神経伝達レベル、５ＨＴ２ｃ受容体の機能低下、及び５ＨＴ１ａの過度な活性作用が早漏を引き起こすと推定されている。また、過敏性神経系、敏感な陰茎、体細胞の脆弱性、セロトニン作動系の抑制効果などを含めたその他の因子と関連される（米国特許公開第２００７−００４３０３０号、ＴｒｅｎｄｓｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，（３０）：７９−８４）。

早漏は、男性の性機能障害のうち最も一般的な症状であるにもかかわらず、性医学的に十分な研究が行われなかった。早漏が行動治療により容易に治されるという１９７０年に発表されたマスターズ（Ｍａｓｔｅｒｓ）とジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）の研究が広く知られており、早漏の原因が勃起不全または性慾低下と類似すると認識されてきた。しかし、行動療法は不十分であると明らかになることによって１９９０年代に至って早漏の薬物治療が注目を集めた。

早漏の薬物治療の初期段階において、代表的な三環系抗憂鬱剤（Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ，ＴＣＡｓ）であるクロミプラミン（Ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ，Ａｎａｆｒａｎｉｌ(登録商標)）が用いられ、クロミプラミンを１日当り経口容量２５ｍｇ〜５０ｍｇを投与した結果、射精遅延の効果があると報告されている（ＪＣｌｉｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９５,（５６）：４０２−４０７）。また、平均４４歳の早漏患者に５０ｍｇのクロミプラミンを投与した結果、射精遅延の効果はあったが、便秘、口の渇き、吐き気、ねむ気、頭痛、及び目まい症などのような副作用を引き起こすと報告されている（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏｇｙ，１９９８，（１５９）：４２５−４２７）。このような副作用はクロミプラミンがセロトニンだけでなく、他の神経伝達物質にも影響を与えるためであると明らかになった。

そこで、早漏治療用のセロトニンの選択的取り込み阻害剤（ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＳｅｒｏｔｏｎｉｎＲｅｕｐｔａｋｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒ；ＳＳＲＩ）に焦点を合わせた研究が行われた。代表的なＳＳＲＩのうち一つとして、セルトラリン（Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ，Ｚｏｌｏｆｔ(登録商標)）が早漏治療に用いられ、早漏患者に１日当り５０ｍｇ〜２００ｍｇのセルトラリンを投与すると、射精は遅延されるが、吐き気、嘔吐などを伴う副作用が発生して投薬効果を低下させると報告された（米国特許第４９４０７３１号、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏｇｙ，１９９８，（１５９）：１９３５−１９３８）。

他のＳＳＲＩのうち抗鬱剤として知られたフルオキセチン（Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ，Ｐｒｏｚａｃ(登録商標)）が早漏治療のために開発され。米国特許第５１５１４４８号は、フルオキセチンを早漏患者に投与することを開示している。しかし、文献（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏｇｙ，１９９８，（１５９）：４２５−４２７）は、４０ｍｇのフルオキセチンを早漏患者に投与したが、射精遅延の効果が低く、さらに、ねむ気、口の渇き、吐き気、嘔吐などを伴う副作用が発生すると報告された。また、文献（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏｇｙ，２００３、（１７０）：１６４−１６５）によると、早漏患者にフルオキセチンを投与すると、吐き気、頭痛、不眠症のような副作用が発生すると報告している。従って、フルオキセチンは早漏治療には効果的でないことが明らかである。

米国特許第６４９５１５４号は、必要時に投与できるクロミプラミンを含む即時放出型の剤型を開示しているが、前記副作用に対する具体的な解決策を提示していない。また、米国特許公開第２００７−００４３０３０号は、クロミプラミンを含む肺吸入用組成物が迅速な治療効果を達成できるとともに、前記副作用を減少させ得ると開示しているが、薬物治療の効果及び副作用減少の効果を示す具体的な結果は全く記載されていない。また、多様な抗鬱剤またはその他の治療薬を組み合わせた組成物も提示していない。

従って、効果的で且つ優れた治療効果を奏するとともに、吐き気、嘔吐、ねむ気、及び鎮静効果、覚醒効果、体重減少などのような副作用を減少させる早漏治療剤の開発が要求されている。

米国特許公開第２００７−００４３０３０号米国特許第４９４０７３１号米国特許第５１５１４４８号米国特許第６４９５１５４号米国特許公開第２００７-００４３０３０号

ＴｒｅｎｄｓｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，（３０）：７９−８４ＪＣｌｉｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９５，（５６）：４０２−４０７ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏｇｙ，１９９８，（１５９）：４２５−４２７ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏｇｙ，１９９８，（１５９）：１９３５−１９３８ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏｇｙ，２００３，（１７０）：１６４−１６５

従って、本発明の目的は、早漏治療用医薬組成物を提供することである。

本発明の他の目的は、早漏を治療する方法を提供することである。

前記目的を達成するために、本発明の一実施態様によれば、クロミプラミン（Ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）またはその薬剤学的に許容される塩、セルトラリン（Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）またはその薬剤学的に許容される塩、及びフルオキセチン（Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）またはその薬剤学的に許容される塩を活性成分として含む、早漏治療用医薬組成物を提供する。

本発明の他の一実施様態によれば、クロミプラミン（Ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）またはその薬剤学的に許容される塩、セルトラリン（Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）またはその薬剤学的に許容される塩、及びフルオキセチン（Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）またはその薬剤学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含有する、早漏の治療方法を提供する。

本発明の前記目的及びその他の目的並びにその特徴は、添付の図面を考慮して、下記本発明の説明から明確になる。
実施例２による射精時間の変化を示す図である。実施例３による体重の変化を示す図である。

発明の実施するための形態

以下に、本発明による医薬組成物を下記実施例によって具体的に説明する。

本発明者らは、早漏治療用医薬組成物を開発するために鋭意研究した結果、クロミプラミン、セルトラリン、及びフルオキセチンの混合物の経口投与が早漏を治療するとともに、副作用を顕著に減少させることを見出して本発明を完成するに至った。

より具体的に、本発明の発明者らは、クロミプラミン（Ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、セルトラリン（Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、及びフルオキセチン（Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）を混合して投与する場合、薬物の相互作用を通じて薬物吸収が増加することを見出した。

本明細書で用いた用語、“クロミプラミン”、“セルトラリン”、及び“フルオキセチン”は、それぞれ遊離塩基（ｆｒｅｅｂａｓｅ）の形態を意味する。“薬剤学的に許容される塩”は投与容量において無毒性の塩を指称し、無機酸、有機酸または無毒性塩類のような通常的な塩を含む。

かかる無機酸の例としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸が挙げられるが、これらに限定されない。前記有機酸の例としては、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸、フタル酸、グルコン酸、サッカリン酸、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｉｃａｃｉｄ）、エタンジスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｄｉｓｕｌｐｈｏｎｉｃａｃｉｄ）、脂肪族モノ、及びジカルビン酸塩（ａｌｉｐｈａｔｉｃｍｏｎｏａｎｄｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）、フェニル置換されたアルカノアート（ｐｈｅｎｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄａｌｋａｎｏａｔｅ）、ヒドロキシアルカノアート（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋａｎｏａｔｅ）、及びアルカンジオネート（ａｌｋａｎｅｄｉｏａｔｅ）、芳香族酸（ａｒｏｍａｔｉｃａｃｉｄ）、脂肪族、及び芳香族スルホン酸（ａｌｉｐｈａｔｉｃａｎｄａｒｏｍａｔｉｃｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）が挙げられるが、好ましい有機酸は塩酸（塩化水素）である。

前記無毒性の塩類としては、硫酸塩、ピロ硫酸、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、無水リン酸、メタリン酸塩、塩化ピロリン酸エステル、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリレート、ギ酸塩、イソ酪酸エステル、カプリン酸、ヘプタン酸、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸エステル、コハク酸エステル、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸エステル、ブテン−１、４−ジオネート、ヘキサン−１、６−ジオネート、安息香酸エステル、クロロ安息香酸、メチル安息香酸、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、フタル酸エステル、テレフタル酸エステル、ベンゼンスルホナート、トルエンスルホナート、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸、フェニル酪酸、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸を含むが、これらに限定されない。

本発明は、クロミプラミンまたはその薬剤学的に許容される塩、セルトラリンまたはその薬剤学的に許容される塩、及びフルオキセチンまたはその薬剤学的に許容される塩を活性成分として含む、早漏治療用医薬組成物を提供する。

前記医薬組成物において、クロミプラミンまたはその薬剤学的に許容される塩、セルトラリンまたはその薬剤学的に許容される塩、及びフルオキセチンまたはその薬剤学的に許容される塩は約１：１〜２：０．５〜１の重量比で含まれることが好ましい。

本発明の一実施態様によれば、人間に対する効果的な一日当り投与量としては、クロミプラミン０．７〜７５．０ｍｇ、セルトラリン１．１〜１１３．０ｍｇ、及びフルオキセチン０．５〜５９．０ｍｇを含む早漏治療用医薬組成物を提供する。好ましくは、クロミプラミン０．７〜２２．５ｍｇ、セルトラリン１．１〜３３．９ｍｇ、及びフルオキセチン０．５〜１７．７ｍｇを含む早漏治療用医薬組成物を提供する。さらに好ましくは、クロミプラミン２．２〜２２．５ｍｇ、セルトラリン３．３〜３３．９ｍｇ、及びフルオキセチン１．７〜１７．７ｍｇを含む早漏治療用医薬組成物を提供する。最も好ましくは、クロミプラミン７．５ｍｇ、セルトラリン１１．３ｍｇ、及びフルオキセチン５．９ｍｇを含む早漏治療用医薬組成物を提供する。

前記新規の早漏治療薬は、クロミプラミン、セルトラリン、及びフルオキセチンの組み合わせによってより少ない副作用と顕著な治療効果とを示し、特に、前記投与容量の範囲において最大の治療効果及び最小の副作用が現われる。

本明細書において、クロミプラミン、セルトラリン、及びフルオキセチンの含量は、各活性有効成分の遊離塩基（ｆｒｅｅｂａｓｅ）形態に基づいて換算した値を示す。

本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）、カプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅ）、懸濁剤（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）、顆粒剤（ｇｒａｎｕｌｅ）、ゲル剤（ｇｅｌ）、丸薬（ｐｉｌｌ）、チンキ剤（ｔｉｎｃｔｕｒｅ）、煎じ剤（ｄｅｃｏｃｔｉｏｎ）、注入剤（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）、酒精剤（ｓｐｉｒｉｔ）、流エキス剤（ｆｌｕｉｄｅｘｔｒａｃｔ）、エリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒ）、エキス剤（ｅｘｔｒａｃｔ）、シロップ剤（ｓｙｒｕｐ）、散剤（ｐｏｗｄｅｒ）、芳香水剤（ａｒｏｍａｔｉｃｗａｔｅｒ）、リモナーデ剤（ｌｅｍｏｎａｄｅ）などで経口投与することができる。

本発明の経口用医薬組成物において、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）は、例えば、糖衣錠（ｓｕｇａｒ−ｃｏａｔｅｄｔａｂｌｅｔ）、フィルムコーティング錠（ｆｉｌｍ−ｃｏａｔｅｄｔａｂｌｅｔ）、腸溶錠（ｅｎｔｅｒｉｃ−ｃｏａｔｅｄｔａｂｌｅｔ）、内服錠（ｐｅｒｏｒａｌｔａｂｌｅｔ）、舌下錠（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌｔａｂｌｅｔ）、口腔錠（ｂｕｃｃａｌｔａｂｌｅｔ）、チュアブル錠（ｃｈｅｗａｂｌｅｔａｂｌｅｔ）、調剤錠（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇｔａｂｌｅｔ）、多層錠（ｍｕｌｉｌａｙｅｒｄｔａｂｌｅｔ）、有核錠（ｐｒｅｓｓ−ｃｏａｔｅｄｔａｂｌｅｔ）、発泡錠（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔｔａｂｌｅｔ）、溶解錠（ｓｏｌｕｔｉｏｎｔａｂｌｅｔ）、注射錠（ｈｙｐｏｄｅｒｍｉｃｔａｂｌｅｔ）などの形態であっても良く、本技術分野における当業者によって多様な変形及び変更が可能である。

また、本発明の経口用医薬組成物は、サステインリリース方式（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）製剤、放出制御性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）製剤、復効錠（ｒｅｐｅａｔ−ａｃｔｉｏｎ）製剤、即時放出型（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）製剤、速崩壊性（ｆａｓｔ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）製剤などの形態で製造することができる。

本発明の他の一実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、薬剤学的に許容される担体と組み合わせて単位剤形（ｕｎｉｔｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ）のうちクロミプラミン０．７〜７５．０ｍｇ、セルトラリン１．１〜１１３．０ｍｇ、及びフルオキセチン０．５〜５９．０ｍｇを活性成分として含むことができる。好ましくは、薬剤学的に許容される担体と組み合わせて単位剤形（ｕｎｉｔｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ）のうちクロミプラミン０．７〜２２．５ｍｇ、セルトラリン１．１〜３３．９ｍｇ、及びフルオキセチン０．５〜１７．７ｍｇを活性成分として含むことができる。最も好ましくは、前記組成物は薬剤学的に許容される担体と組み合わせてクロミプラミン７．５ｍｇ、セルトラリン１１．３ｍｇ、及びフルオキセチン５．９ｍｇを含むことができる。

本発明の早漏治療用医薬組成物は、クロミプラミンまたはその薬剤学的に許容される塩、セルトラリンまたはその薬剤学的に許容される塩、及びフルオキセチンまたはその薬剤学的に許容される塩を含むことができる。

前記薬剤学的に許容される担体の例としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤などのような添加剤が挙げられるが、必要な場合、甘味剤及び／または香味剤も添加しても良く。本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、水性液剤または懸濁剤などのような多様な製剤で経口投与することができる。錠剤の場合には、乳糖、コーンスターチなどのような担体、及びステアリン酸マグネシウムなどのような潤滑剤を通常的に添加しても良い。カプセル剤の場合、乳糖、及び／または乾燥コーンスターチを希釈剤として用いても良い。水性液剤の場合、活性成分を乳化剤、及び／または懸濁剤とともに製剤化することができる。必要な場合、特定の甘味剤、及び／または香味剤を添加しても良い。

本発明の医薬組成物は、固形、半固形または液状の薬学的製剤の形態で用いることができる。前記製剤は、外用、内用または非経口用に適した有機または無機担体或いは賦形剤の混合物を含むことができる。

本発明の医薬組成物は、錠剤、ペレット、カプセル、液状、乳化剤、懸濁液剤、トローチ、及びその他の適した形態で１種以上の薬剤学的に許容される担体を含むことができる。結合剤（例えば、微細結晶セルロース、トラガカント・ゴムまたはゼラチン）、賦形剤（例えば、澱粉または乳糖）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、プリモゲル（ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチなど）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステロテックス（ｓｔｅｒｏｔｅｘ））、滑動剤（例えば、コロイド二酸化ケイ素）、甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン）、または香味剤（例えば、ペパーミント、メチル・サリチル酸、オレンジ香）を添加しても良い。コーティングのようなその他の多様な物質が投与単位の物理的形態を変形させるために用いられる。例えば、錠剤または丸薬は、糖、セラックまたは他のコーティング剤でコートしても良い。シロップ剤は、甘味剤としてスクロース、特定保存剤、染料、着色剤、及び／または香味剤を含有しても良い。かかる多様な組成物を製造するために用いられる添加剤は、薬学的に純粋で且つ無毒性ではなければならない。

また、本発明の組成物は溶液または懸濁液の形態で用いることができ、滅菌希釈剤（例えば、注射用の水）、食塩水（例えば、塩化ナトリウム及びマンニトール）、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒、抗菌制（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、二硫化ナトリウム）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、エチレンジアミン四酢酸）、緩衝剤（例えば、酢酸酸性塩、クエン酸塩、リン酸塩）からなる群から選ばれる１種以上の補助剤を含むことができる。非経口剤形は、アンプル、使い捨て注射器、ガラスまたはプラスチック製の反復投与用バイアルに入れて用いても良い。

本発明の早漏治療用医薬組成物は、クロミプラミン、セルトラリン、及びフルオキセチンの以外に他の薬物、例えば、セロトニン作動薬（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎａｇｏｎｉｓｔ）、セロトニン拮抗薬（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、アドレナリン作動薬（ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃａｇｏｎｉｓｔ）、アドレナリン拮抗薬（ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、アドレナリン神経遮断薬（ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｎｅｂｌｏｃｋｅｒ）、勃起不全（ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ）治療剤、Ｖ型ホスホジエステラーゼ阻害剤（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ５ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、勃起誘発剤（ｅｒｅｃｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｒ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれたいずれか一つ以上をさらに含むことができる。特に、Ｖ型ホスホジエステラーゼ阻害剤としては、シルデナフィル（ｓｉｌｅｎａｆｉｌ）、タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）、ユデナフィル（ｕｄｅｎａｆｉｌ）などが挙げられるが、これらに限定されない。発起誘発制としては、フェトラミン（ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ）、パパベリン（ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ）、アルプロスタジル（ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ）などが挙げられるが、これらに限定されない。必要な場合、本技術分野における当業者であれば、前記薬物のうち適した薬物を選択することができ、前記薬物と共に、他の追加薬物を用いることができることを理解すべきである。

本発明の医薬組成物は、性交をする前に投与しても良く、好ましくは、性行為３０分前〜３時間前に投与することである。前記投与方法は患者の特性によって変化され得る。

前記言及したように、クロミプラミン、セルトラリン、及びフルオキセチンを活性成分として含む本発明の医薬組成物は、効果的で且つ優れた早漏治療だけではなく、吐き気、嘔吐、ねむ気、及び鎮静効果、覚醒効果、体重減少などのような副作用の減少を提供する。

さらに、前記組成物は、各薬物による副作用を減少させるとともに、服用効果及び患者の服薬順守（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）を向上させるに効果的である。

一方、本発明は、クロミプラミンまたはその薬剤学的に許容される塩、セルトラリンまたはその薬剤学的に許容される塩、及びフルオキセチンまたはその薬剤学的に許容される塩を活性成分として含む組成物を、早漏治療が必要な対象に投与する早漏治療の方法も提供する。前記対象としては哺乳動物が好ましく、そのうち人間がより好ましい。

以下に、本発明を下記実施例により更に詳細に説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。

また、下記提示された固形混合物内の固体、液状中の液体、及び液状中の固体に対する百分率は、それぞれｗｔ／ｗｔ、ｖｏｌ／ｖｏｌ及びｗｔ／ｖｏｌの単位であり、すべての反応は特別の言及がない限り室温で行われた。

実施例１．薬物動力学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）の試験
＜１−１＞材料及び方法
各々約２００ｇの７週齢のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの雄群を１６時間絶食させた後、ポリエチレン管（ＰＥ−５０）を用いて頚動脈にカニューレを挿入し、１０匹ずつ４つの群に分けた。次いで、試験群１のラットにクロミプラミン２．７０ｍｇ／ｋｇ；試験群２のラットにセルトラリン６．０２ｍｇ／ｋｇ；試験群３のラットにフルオキセチン２．４１ｍｇ／ｋｇ；また、試験群４のラットに３種の薬物複合剤（クロミプラミン２．７０ｍｇ／ｋｇ、セルトラリン６．０２ｍｇ／ｋｇ、及びフルオキセチン２．４１ｍｇ／ｋｇ容量）を経口で単回投与した。前記薬物を投与した後、０．５、１、２、３、４、５、７、９、１１、２４時間後にポリエチレン管を用いて血液試料（約２００μｌ）を採血した。それぞれ採血する時には、ラットにヘパリンが添加された食塩水（ｈｅｐａｒｉｎｉｚｅｄｓａｌｉｎｅ）（２０ＩＵ／ｍｌ）約２００μｌを補充した。その後、採取した血液を１０，０００ｒｐｍで１分間遠心分離（ＭｉｃｒｏＭａｘ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｑｕｉｐｍｅｎｔＣｏｍｐａｎｙ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）して血漿試料を得た。次いで、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ同時分析法を用いて血漿内のクロミプラミン、セルトラリン、及びフルオキセチンの含量を決定した。

＜１−２＞評価方法
血漿中濃度−時間曲線から最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）とＣ_ｍａｘ到達時間（Ｔ_ｍａｘ）を求めた。血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−ｔ）は台形公式（ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌｒｕｌｅ）を用いて算出した。

＜１−３＞試験結果
本発明における３種の薬物複合剤を投与する時、クロミプラミン及びセルトラリンによるＣＹＰ２Ｄ６とＣＹＰ２Ｃ９の抑制によって、すべての動物でフルオキセチン（ＣＹＰ２Ｃ９、２Ｃ１９、及び２Ｄ６（主酵素）の基質として知られている）のＣ_ｍａｘ及びＡＵＣが増加した。クロミプラミンの場合、フルオキセチンとセルトラリンのＣＹＰ２Ｄ６抑制によってＣ_ｍａｘとＡＵＣが増加することを観察した。セルトラリン（ＣＹＰ２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び３Ａ４のような多様な酵素により代謝される基質として知られている）の場合、Ｃ_ｍａｘとＡＵＣが単一薬剤投与のデータより高かったが、ＡＵＣだけ顕著に増加した。

本発明によって、３種の薬物複合剤を単回経口投与する時、単一薬剤投与よりも体内クロミプラミン、フルオキセチン、及びセルトラリンの露出量が増加し、フルオキセチン＞クロミプラミン＞セルトラリンの順に薬物の相互作用が明確に観察された。

３種の薬物複合剤及び単剤のＡＵＣ及びＣ_ｍａｘの測定結果を表１に示す。

前記表１でみるように、３種の薬物複合剤（クロミプラミン２．７０ｍｇ／ｋｇ、セルトラリン６．０２ｍｇ／ｋｇ、フルオキセチン２．４１ｍｇ／ｋｇ）を投与した場合、単一薬剤を投与した場合よりもＡＵＣ及びＣ_ｍａｘが増加した。このような結果は、３種の薬物複合剤の薬物・薬物相互作用によってＡＵＣ及びＣ_ｍａｘが増加したということを立証する。その結果、少ない投与量でも効果的な射精遅延を期待することができる。

実施例２：薬効評価（ラット）
＜２−１＞材料及び方法
ＢｒａｉｎＲｅｓＢｒａｉｎＲｅｓＰｒｏｔｏｃ，１９９７，（１）：２０３−２０９の方法によって、試験動物として２０週齢以上のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの雄及び雌を用いて本実験を行った。

（１）卵巣摘出（ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｙ）及び発情誘導
ラットの雌にケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）７５ｍｇ／ｋｇとキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎｅ）２５ｍｇ／ｋｇとの混合物を腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与して麻酔させた。開腹術（ｌａｐａｒｏｔｏｍｙ）をした後、卵巣（ｏｖａｒｙ）を摘出してから腹膜壁を縫合した。次いで、１０％のアムピシルリン２ｍｌを腹腔内に注射した後、ラットの雌に７日間の回復期間を与えた。卵巣摘出された雌ラットに試験物質を投与する約５２時間前に、０．２ｍｌのごま油（ｓｅｓａｍｅｏｉｌ）に溶かした安息香酸エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌｂｅｎｚｏａｔｅ）２０ｕｇ／ｒａｔを皮下（ｓ．ｃ）注射し、試験物質を投与する約４時間前に、０．２ｍｌのごま油に溶かしたプロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）１ｍｇ／ｒａｔを皮下（ｓ．ｃ．）注射して人工発情を誘発させた。

（２）スクリーニング検査（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｔｅｓｔ）及び性交の訓練（ｃｏｐｕｌａｔｏｒｙｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ）
前面がプレキシガラス（ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ）である観察箱（６０×４０×３０ｃｍ）でスクリーニング検査を行った。スクリーニング検査を行う前、ラットの雄を観察箱で約１０分間適応させた後、人工発情を誘発させたラットの雌を箱に入れた。雄ラットが３０分内に射精する場合、性的に活発な個体と見なした。選別されたラットの雄に３日間隔で５回間性交訓練を施した。

（３）投与及び評価
試験群の平均射精時間（ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎｌａｔｅｎｃｙｔｉｍｅ，ＥＬＴ）が類似するように約１０匹ずつ１５つの試験群に分けた。試験化合物を経口で単回投与した。

陰性対照群の試験群１は、０．５％のメチルセルロース１５００（Ｓｉｇｍａ社、以下、“ＭＣ１５００”という）を投与した。試験群２〜４は、単一薬剤としてクロミプラミン、セルトラリン、及びフルオキセチンをそれぞれ投与した。試験群５〜７は、２種の薬物複合剤を投与した。試験群８〜１５は、多様な容量を有する３種の薬物複合剤を投与した。具体的な投与量は下記表２に示されている。

試験化合物を投与した後、２時間５０分後にラットの雄を観察箱で１０分間適応させた。その後、観察箱に人工発情されたラットの雌を入れてから交尾行動の試験を開示した。射精時間（ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎｌａｔｅｎｃｙｔｉｍｅ，ＥＬＴ）は、一番目の挿入（ｉｎｔｒｏｍｉｓｓｉｏｎ）から射精（ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ）までの時間を評価した。

＜２−２＞結果
前記実験によってラットに対するＥＬＴ結果を平均±標準誤差（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．Ｍ）で示し、表２及び図１に示されている。

試験群１（陰性対照群）のＥＬＴは２０６．８±３７．４秒である。試験群２〜４（単一剤群）の場合、ＥＬＴが陰性対照群より長くない。また、試験群５及び６（２種の薬物複合剤群）でも陰性対照郡に比べてＥＬＴが増加されない。

しかし、試験群８〜１５の３種の薬物複合剤（クロミプラミン＋セルトラリン＋フルオキセチン）のＥＬＴは、それぞれ２２７．０±４０．１秒、３７５．５±１２２．４秒、４０９．１±１５８．２秒、３５０．１±１２０．３秒、３１４．３±９２．１秒、３００．１±５０．３秒、２６３．７±４２．２秒及び２６０．８±４３．８秒である。陰性対照群と比較してこれらのＥＬＴの増加率（％）は、それぞれ９．８％、８１．６％、９７．８％、６９．３％、５２．０％、４５．１％、２７．５％及び２６．１％である。

前記結果を考慮すると、試験群８〜１５の３種の薬物複合剤は、陰性対照群と比較して０．１Ｘ〜１０Ｘの容量で全てＥＬＴを増加させた。特に、試験群１０（１Ｘ投与量の３種の薬物複合剤）は、陰性対照群と比較して顕著な増加率（約９８％）を示された。また、３種の薬物複合剤群は、単剤及び２種の複合剤に比べていずれも優れた射精遅延の効果を有することが明らかになった。

結論的に、３種の薬物複合剤（クロミプラミン、セルトラリン及びフルオキセチン）は、単剤及び２種の薬物複合剤に比べて優れた早漏治療の効果を奏する。

実施例３：副作用の評価（ラット）
＜３−１＞材料及び方法
７週齢のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの雄を１０匹ずつ５つの群に分けた。陰性対照群は０．５％ＭＣ１５００を、３種の薬物複合剤（クロミプラミン＋セルトラリン＋フルオキセチン）群は４つの容量（３Ｘ、５Ｘ、７Ｘ、１０Ｘで表示する）の３種の薬物複合剤をそれぞれ毎日１回、７日間投与した。具体的な投与量は下記表３に示されている。その後、毎日２回動物の臨床症状を観察し、投与前、投与を開示してから１、３、５、７日目に体重を測定した。

＜３−２＞評価方法
処理群を陰性対照群と比較することで３種の薬物複合剤の毒性効果を評価した。特に、実験期間中に体重の増加または減少が統計的に有意な場合には毒性効果と見なされる。

処理群と陰性対照群との間を比較するために、体重に対する統計分析を行った。ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１及びｐ＜０．００１で確認される場合、有意差があると判断した。第一、分散の同質性を調べるために、与えられた変数をレーベン検定法（Ｌｅｖｅｎｅ’ｓｔｅｓｔ）で調査した。分散が同質的であれば、各投与群と陰性対照群とを比べるために、ダネット検定法（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓｔ−ｔｅｓｔ）を用いた。レーベン検定法の分散が異質的であれば、各投与群を陰性対照群と比較するために順位変換検定法（ｒａｎｋ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍｔｅｓｔ）を用いた。分散の同質性を評価するためにレーベン検定法によって変換されたデータを再調査した。分散が同質的であれば、各投与群と陰性対照群とを比較するためにダネット検定法を用いた。

＜３−３＞結果
前記実験からラットの体重変化を平均±標準偏差で示し、これは表３及び図２に示されている。

薬物の毒性徴候を評価する代表的な因子として、対照群と比較した体重変化が用いられた。３種の薬物複合剤を７日間投与した場合、体重が５Ｘ投与群において５及び７日目に陰性対照群と比較して約４％程度減少した。また、体重が７Ｘ、１０Ｘ投与群において１〜７日目まで陰性対照群と比較して約６〜８％程度有意に減少した。各処理群の７日間の体重変化を陰性対照群と比較する時、５Ｘ、７Ｘ、及び１０Ｘ群の場合には、それぞれ−１９％、−３４％、及び−３３％まで体重が有意に減少した。毒性試験で陰性対照群と比較して体重増加が１０％以下で減少することに基づいて、一般的に最大耐性容量（ＭＴＤ）が選定される。前記結果によれば、本発明において３種の薬物複合剤のＭＴＤは５Ｘ投与量未満で決定された。

実施例４：薬効評価−臨床試験
＜４−１＞人体投与量の算出
前記実施例２におけるラット投与量に基づき、人間に対する投与量を算出することができる。具体的には、米国食品医薬局指針書である“ＥｓｔｉｍａｔｉｎｇｔｈｅＭａｘｉｍｕｍＳａｆｅＳｔａｒｔｉｎｇＤｏｓｅｉｎＩｎｉｔｉａｌＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓｆｏｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｉｎＡｄｕｌｔＨｅａｌｔｈｙＶｏｌｕｎｔｅｅｒｓ”に基づいて、下記計算式を用いて人体投与量（Ｈｕｍａｎｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｄｏｓｅ）を算出することができる。前記計算はラットが１５０ｇ、人間が６０ｋｇという推定に根拠する。

HED=動物投与量(mg/kg)×(動物の体重(kg)/人間の体重(kg))^0.33)
本発明の３種の薬物複合剤において、ラットの１Ｘ投与量を人体投与量に換算すると、クロミプラミン７．４ｍｇ、セルトラリン１１．２ｍｇ、フルオキセチン６．０ｍｇに算出される。実施例２に基づいて、試験群８〜１５のラット投与量が３種の薬物複合剤に関する人体投与量に変換される。具体的な人体投与量が下記表４に提示される。

＜４−２＞試験方法
射精時間が６０秒以下の患者を２０名ずつ４つの群に分けた。一日の薬物投与量として患者群１はクロミプラミン２２．４ｍｇ；患者群２はセルトラリン５０．０ｍｇ；患者群３はフルオキセチン２０．０ｍｇ；また、患者群４はクロミプラミン７．５ｍｇ、セルトラリン１１．３ｍｇ、及びフルオキセチン５．９ｍｇを含む本発明の３種の薬物複合剤を投与した。性交をする３時間前に薬物を服用し、投与期間は３週間とする。患者とのインタビューを行うことで患者に対する薬物投与の効果を調査した。患者の射精時間が１０分以上になると、前記薬物が効果的なものと見なされる。

＜４−３＞結果
前記実験から人間治療効果の結果が下記表５に示されている。

前記表５に示したように、クロミプラミン２２．４ｍｇを投与した患者の７５％及びセルトラリン５０．０ｍｇを投与した患者の約４０％で薬物の治療効果が示された。しかし、フルオキセチン２０．０ｍｇを投与した患者には治療効果が示されなかった。一方、３種の薬物複合剤を投与した患者の場合、各薬物の服用量が大幅に減少したにもかかわらず、これらのうち９５％に達する驚くほどの治療効果が示された。

実施例５：副作用の評価−臨床試験（吐き気）
実施例４において各薬物を服用した患者のうち、吐き気を伴う副作用の発生頻度を調査した。表６で示すように、セルトラリン５０．０ｍｇを服用した患者の９０％で吐き気が発生したことに比べて、３種の薬物複合剤を服用した患者の５％だけが吐き気を経験した。この結果は、３種の薬物複合剤の顕著な吐き気減少の効果を立証する。

前記実験から副作用（吐き気）に対する結果が表６に示されている。

実施例６．副作用評価−臨床試験（ねむ気）
実施例４において各薬物を服用した患者のうち、ねむ気（ｓｅｄａｔｉｏｎ）を伴う副作用の発生頻度を調査した。表７で示すように、クロミプラミン２２．４ｍｇを服用した患者の７０％でねむ気が発生したことに比べて、３種の薬物複合剤を服用した患者の約５％だけがねむ気を経験した。この結果は、３種の薬物複合剤の顕著なねむ気減少の効果を立証する。

前記実験から副作用（ねむ気）に対する結果が表７に示されている。

製造例１：錠剤の製造
活性成分としてクロミプラミン塩酸塩、セルトラリン塩酸塩及びフルオキセチン塩酸塩を含む、表８に示した錠剤コアの全ての成分を十分に混合した後、単一錠剤プレス（ｓｉｎｇｌｅｔａｂｌｅｔｐｒｅｓｓ）を用いて打錠して錠剤を製造した。前記錠剤をオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ(登録商標) ｗｈｉｔｅ８５Ｆ１８４２２，カラルコン社）でコートしてフィルムコート錠を得た。

製造例２：錠剤の製造
活性成分としてクロミプラミン塩酸塩、セルトラリン塩酸塩、及びフルオキセチン塩酸塩を活性成分として含む、表９に示す顆粒内部の全ての成分を混合した。これにヒドロキシプロピルセルロースとポリソルベート８０とを水に溶かした後、得られた結合液を加えることで顆粒を得た。得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えてからその混合物を打錠して錠剤を製造した。前記錠剤をオパドライ(登録商標)でコートしてフィルムコート錠を得た。

製造例３：カプセル剤の製造
クロミプラミン塩酸塩、セルトラリン塩酸塩、及びフルオキセチン塩酸塩を活性成分として含む、表１０に示す全ての成分を十分に混合した。得られた混合物を硬質のカプセル（ゼラチン）に充填してキャプセル剤を製造した。

以上、本発明を好ましい実施例により説明したが、添付の特許請求の範囲によって定義された本発明の技術思想を逸脱しない範囲内で本発明の技術分野に属する当業者によって多様な変形及び変更が可能である。

Claims

クロミプラミン（Ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）またはその薬剤学的に許容される塩、セルトラリン（Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）またはその薬剤学的に許容される塩、及びフルオキセチン（Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）またはその薬剤学的に許容される塩を活性成分として含む、早漏治療用医薬組成物。
クロミプラミンまたはその薬剤学的に許容される塩、セルトラリンまたはその薬剤学的に許容される塩、及びフルオキセチンまたはその薬剤学的に許容される塩が１：１〜２：０．５〜１の重量比で含有されている請求項１に記載の医薬組成物。
前記薬剤学的に許容される塩がそれぞれ塩酸塩である請求項１に記載の医薬組成物。
薬剤学的に許容される担体をさらに含む請求項１に記載の医薬組成物。
前記薬剤学的に許容される担体が、賦形剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤、甘味剤、香味剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる請求項４に記載の医薬組成物。
セロトニン作動薬、セロトニン拮抗薬、アドレナリン作動薬、アドレナリン拮抗薬、アドレナリン神経遮断薬、勃起不全治療剤、Ｖ型ホスホジエステラーゼ阻害剤、勃起誘発剤及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる薬物をさらに含む請求項１に記載の医薬組成物。
請求項１に記載の組成物及び薬剤学的に許容される担体を含む、早漏治療用の経口単位剤形。
錠剤、カプセル剤、懸濁剤、顆粒剤、ゲル剤、丸薬、チンキ剤、煎じ剤、注入剤、酒精剤、流エキス剤、エリキシル剤、エキス剤、シロップ剤、散剤、芳香水剤、及びリモナーデ剤からなる群から選ばれる請求項７に記載の経口単位剤形。
クロミプラミン０．７〜７５．０ｍｇ、セルトラリン１．１〜１１３．０ｍｇ、及びフルオキセチン０．５〜５９．０ｍｇを含む請求項７に記載の単位投薬剤形。
クロミプラミン０．７〜２２．５ｍｇ、セルトラリン１．１〜３３．９ｍｇ、及びフルオキセチン０．５〜１７．７ｍｇを含む請求項７に記載の単位投薬剤形。
クロミプラミン２．２〜２２．５ｍｇ、セルトラリン３．３〜３３．９ｍｇ、及びフルオキセチン１．７〜１７．７ｍｇを含む請求項７に記載の単位投薬剤形。
前記薬剤学的に許容される担体が賦形剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤、甘味剤、香味剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる請求項７に記載の単位投薬剤形。
セロトニン作動薬、セロトニン拮抗薬、アドレナリン作動薬、アドレナリン拮抗薬、アドレナリン神経遮断薬、勃起不全治療剤、Ｖ型ホスホジエステラーゼ阻害剤、勃起誘発剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる薬物をさらに含む請求項７に記載の単位投薬剤形。