JPH1129476A

JPH1129476A - 麻薬依存抑制剤

Info

Publication number: JPH1129476A
Application number: JP24488197A
Authority: JP
Inventors: Tsutomu Suzuki; 勉鈴木
Original assignee: Grelan Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-05-16
Filing date: 1997-08-27
Publication date: 1999-02-02

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明は、麻薬に対する精神依存および身体依
存を抑制し、安全性が高く、物質自体が精神依存および
身体依存を形成しない薬物を見出すことを課題とする。【解決手段】本発明薬剤は、精神依存・身体依存を形成
せず、低毒性で安全性の高いイフェンプロジルまたはそ
の医薬として許容される酸付加塩を有効成分として含有
し、有効性および安全性に優れた麻薬依存抑制剤を提供
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、麻薬依存抑制剤に
関する。

【従来の技術】モルヒネ（morphine）、コデインなどに
代表される麻薬は、強力な鎮痛作用、鎮静作用、鎮咳作
用等を有し、臨床上、激しい疼痛の鎮痛、鎮静、各種呼
吸疾患の鎮咳などに使用されている。しかし、麻薬は極
めて強力に精神依存および身体依存を形成することか
ら、その使用にあたっては常に慎重な投与が要求されて
いる。また、麻薬の乱用によって生じる麻薬依存は、従
来より医学的、社会的かつ経済的に深刻な問題となって
いる。

【０００２】最近の研究によれば、MK-801、デキストメ
トロルファン、デキストロルファン（デキストメトロル
ファンの代謝物）、ケタミン、フェンサイクリジンなど
が動物においてモルヒネの身体依存に対して抑制作用を
示すことが知られている［サイエンス(Science), 251(4
989), 85-87, 1991；コリアンジャーナルオブトキシ
コロジー(Korean Journal of Toxicology)，11(1)，63-
68，1995；ニューロサイコファーマコロジー（Neuropsy
chopharmacology）, 13(4), 301-307, 1995］。しか
し、MK-801は精神症状誘起の毒性があり、また、ケタミ
ン、フェンサイクリジンは物質自体精神依存を形成する
という問題がある。さらに、麻薬のほとんどが副作用と
して呼吸抑制作用を有するので、例えば、それ自体が呼
吸抑制作用を有するデキストメトロルファンを、癌性疼
痛緩和のためにモルヒネを投与している患者に投与した
場合、モルヒネの呼吸抑制作用を増強する恐れがある。
一方、麻薬乱用による麻薬依存の治療には、メタドンを
用いた置換療法が広く採用されているが、メタドン自体
深刻な中毒症状を起こすという大きな欠点がある。この
ように、従来知られている上記モルヒネの身体依存抑制
剤および麻薬依存治療剤は、臨床の場において麻薬依存
抑制剤として使用するには、安全性の面で到底満足でき
るとは言えないものであった。

【０００３】本発明に用いるイフェンプロジル（Ifenpr
odil）については、現在、脳循環代謝改善剤として使用
されており、交感神経系のα受容体遮断作用、血管平滑
筋直接弛緩作用および血小板凝集抑制作用等を有するこ
とが知られている。また、イフェンプロジルは、脳血管
障害における脳虚血時の神経保護作用［ケミカルバイ
オロジカルメディシン（Chemical Biological Medici
ne）, 547-555, 1990；同誌, 556-565, 1990］およびモ
ルヒネの鎮痛増強作用［ヨーロピアンジャーナルオ
ブファーマコロジー（European Journal of Pharmaco
logy），298(1)，51-55，1996］を有することが示唆さ
れている。さらに、イフェンプロジル自体が身体依存形
成能を有しないことは、既に柳浦ら（日薬理誌, 74, 30
3-316,1978）によって確認されている。このような先行
技術のなかで、イフェンプロジルの麻薬依存抑制作用に
ついては、これまで全く知られていなかった。

【０００４】

【発明の解決すべき課題・課題を解決するための手段】
本発明者らは、麻薬に対する精神依存および身体依存を
抑制し、安全性が高く、物質自体が精神依存および身体
依存を形成しない薬物を見い出すことを課題として、種
々の物質について検討した結果、予想外にも、現在、脳
循環代謝改善剤として賞用されているイフェンプロジル
が、麻薬依存に対して優れた抑制作用を示し、麻薬依存
抑制剤として有用であることを見い出し、さらに研究を
進めた結果、本発明を完成するに到った。

【０００５】

【発明の実施態様】本発明の具体的な実施態様として
は、１）イフェンプロジルを有効成分とする麻薬依存抑制
剤；２）麻薬がモルヒネである上記１）記載の麻薬依存抑制
剤；３）イフェンプロジルの投与経路が経口である上記１）
記載の麻薬依存抑制剤などが挙げられる。上記「麻薬」としては、天然麻薬および合成麻薬並びに
それらの塩が含まれ、天然麻薬としてはモルヒネ、エチ
ルモルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、アヘン等が
挙げられ、合成麻薬としてはペチジン、フェンタニー
ル、オキシメテバノール等が挙げられる。前記「塩」
は、医学上もしくは薬学上からみて使用可能な無毒性な
いし低毒性の無機酸および有機酸の塩を含み、このよう
な塩を形成することができる酸の中で、無機酸として
は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられ、また有機
酸としては、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク
酸、酒石酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。

【０００６】本明細書において、上記「麻薬依存」と
は、上記麻薬の使用によってもたらされる精神依存およ
び身体依存を指し、本発明の「麻薬依存抑制剤」は、こ
のような麻薬依存の形成を抑制、改善するための薬剤で
ある；前記麻薬の「使用」とは、疼痛、呼吸器疾患等の
治療のための使用に限らず、麻薬の乱用を含み、麻薬の
「乱用」とは、麻薬の反復摂取により引き起こされる個
人および社会に有害な、周期的もしくは慢性の中毒状態
を形成している場合をいう。

【０００７】本発明において、イフェンプロジルは遊離
塩基のまま用いても、また、その医薬として許容しうる
酸付加塩の形態で用いても良い。当該酸付加塩として
は、無機酸もしくは有機酸との非毒性の塩が含まれ、好
ましい無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸等が、また、好ましい有機酸としては、酢酸、乳酸、
酒石酸、クエン酸、フマール酸、リンゴ酸、マレイン
酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。この酸付加
塩は、有機化学分野で通常用いられる酸付加塩の製造法
に従って製造することができる。

【０００８】本発明薬剤は、イフェンプロジルまたはそ
の酸付加塩の単独、もしくはこれと薬剤的に許容される
添加物とから成る。本発明薬剤の投与方法としては、経
口投与および非経口投与による方法（経口剤および非経
口剤の使用）があげられ、通常は、経口投与が採用され
る。この経口投与による場合、上記添加物としては、経
口剤を構成できる製剤添加物としての成分（以下「製剤
成分」ということもある）であって本発明の目的を達成
しうるものならどのようなものでも良いが、通常は賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤などの公
知の製剤成分が選択される。本発明薬剤の具体的な経口
剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤、シロップ剤などの剤形が挙げられる。

【０００９】一方、非経口投与による場合、具体的な製
剤としては、注射剤、坐剤が挙げられ、注射剤の場合、
上記添加物としては、水性注射剤あるいは非水性注射剤
を構成できる製剤成分が使用され、通常は溶解剤ないし
溶解補助剤、懸濁化剤、pH調整剤、安定剤などの公知製
剤成分が使用されるが、さらに投与時に溶解もしくは懸
濁して使用するための粉末注射剤を構成する公知の製剤
成分であってもよい。また、坐剤の場合、上記添加物と
しては、通常油脂性基剤または親水性基剤を構成できる
製剤成分が使用され、必要ならば乳化剤、懸濁化剤、保
存剤、安定剤などの公知製剤成分が使用される。上記製
剤成分を使用して所望の経口剤、注射剤または坐剤を得
るためには、第十三改正日本薬局方（日局XIII）記載の
製造方法ないしこれに適当なモデフィケーションを加え
た製造方法を採用することができる。

【００１０】本発明薬剤の有効成分であるイフェンプロ
ジルおよびその酸付加塩の投与量は、遊離塩基型である
イフェンプロジルの量に換算した場合、経口剤として使
用する場合は、通常5mg〜200mg／日程度、好ましくは20
mg〜100mg／日程度であり、注射剤として使用する場合
は、通常1mg〜100mg／日程度、好ましくは2mg〜50mg／
日程度である。また、坐剤として使用する場合は、経口
剤と同程度の投与量が用いられる。上記投与量は、具体
的には、各患者における麻薬の種類、使用量並びに使用
期間および麻薬依存の重症度と共に患者の年齢、性別、
体重などを考慮してその最適量が決められる。

【００１１】本発明薬剤は、特にヒトの麻薬依存を抑制
する目的で麻薬の投与と同時にまたは麻薬の投与終了後
において使用することができる。すなわち、本発明は、
癌性疼痛、呼吸器疾患など麻薬を長期間使用することが
必要な疾患の治療において、麻薬と併用することによ
り、麻薬による鎮痛、鎮静、鎮咳等の所望の効果を得な
がら、望ましくない麻薬依存の形成を抑制することがで
きる臨床上有用な薬剤を提供する。この場合、前記した
ように本発明薬剤の有効成分であるイフェンプロジルは
モルヒネの鎮痛効果を増強する作用が示唆されているの
で、本発明薬剤とモルヒネを併用することにより、臨床
上のモルヒネの使用量を減少させることも可能である。
また、本発明は、麻薬の過量使用ないし乱用による麻薬
依存が形成された後において、麻薬依存による種々の症
状の抑制、改善にも使用することができる有用な薬剤を
提供する。

【００１２】このように本発明薬剤は、麻薬と併用もし
くは単独で使用されるが、麻薬を長期間使用することが
必要な疾患、症状においては、本発明薬剤の有効成分で
あるイフェンプロジルとモルヒネ等の麻薬を、通常医薬
品分野で採用される技術により配合剤とすることによっ
ても本発明の麻薬依存の抑制効果を得ることが可能であ
る。なお、本発明薬剤に使用するイフェンプロジルは、
日本では既に1978年より、脳梗塞後遺症および脳出血後
遺症の患者に対して脳循環代謝改善剤として使用されて
いる低毒性で安全性の高い化合物である。加えて、イフ
ェンプロジル自体による身体依存性および精神依存性の
形成は知られておらず、また臨床上何ら問題となってい
ない。

【００１３】以下に、試験例および実施例に基づいて本
発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例示
に限定されない。［試験例１］条件づけ位置嗜好性試験[conditioned p
lace preference (CPP)法]（モルヒネ精神依存抑制作
用）＜試験法＞嗜好性の条件づけには白色および黒色の２−
コンパートメントボックスを使用し、白側の区画は凹凸
のある床となっており、一方黒側の区画は凹凸のない滑
らかな床となっているものを用いた。ddY系雄性マウス
（１群８〜１６匹）を用い、モルヒネ投与群には、モル
ヒネ（５ｍｇ／ｋｇ）を皮下注し白側の区画に６０分間
閉じ込め、翌日生理食塩水を投与し黒側の区画に６０分
間閉じ込めた。この操作を３回（６日間）繰り返して条
件づけを行い、７日目に試験を行った。コントロール群
には生理食塩水のみを投与した。イフェンプロジル（投
与量：５、１０、２０ｍｇ／ｋｇ）は５％ジメチルスル
ホキシドおよび９％ポリソルベート80を含有する生理食
塩水（以下、単に溶媒という）に溶解し、モルヒネの皮
下注の３０分前に腹腔内に投与した。７日目の試験時に
は、ボックス中央の仕切を取り除いてプラットホームを
設置し、条件づけしたマウスをこの上に乗せ、床に降り
てから１５分間の各区画への滞在時間を測定し、白側の
区画の滞在時間より黒側の区画の滞在時間を差し引いた
値を図１に示した。

【００１４】

【図１】

【００１５】＜結果＞図１からわかるように、モルヒネ
の投与により白側の区画に対して嗜好性が発現し、モル
ヒネ誘起の該嗜好性はイフェンプロジルの投与によって
有意に抑制された。

【００１６】［試験例２］モルヒネ身体依存の抑制作
用（１）＜試験法＞ddY系雄性マウス（１群８〜９匹）を使用
し、モルヒネに対する身体依存は、モルヒネを１日２回
４日間にわたり８〜４５ｍｇ／ｋｇの投与量を漸増適用
（皮下注）して形成した。イフェンプロジル（投与量
５、１０、２０ｍｇ／ｋｇ）は溶媒に溶解し、モルヒネ
の皮下注の３０分前に腹腔内に投与した。５日目の朝、
モルヒネ４５ｍｇ／ｋｇを投与し、その２時間後にナロ
キソン３ｍｇ／ｋｇを皮下注し、誘発される体重減少を
観察し、その結果を図２に示した。

【００１７】

【図２】

【００１８】＜結果＞図２からわかるように、モルヒネ
身体依存マウスにおいて、モルヒネ退薬症候の一つの指
標であるナロキソン誘発の体重減少はイフェンプロジル
により有意に抑制された。

【００１９】［試験例３］モルヒネ身体依存の抑制作
用（２）＜試験法＞ＳＤ系雄性ラット（１群９匹）を用い、モル
ヒネに対する身体依存は、モルヒネ混入飼料を用いて形
成し、モルヒネ混入飼料は粉末飼料１ｇ中にモルヒネ
０．５ｍｇを含むよう調製した。イフェンプロジルは同
様に粉末飼料に混入して投与し、モルヒネとイフェンプ
ロジルの混入飼料は、前記モルヒネ混入飼料１ｇに、イ
フェンプロジル０．５、１．０および２．０ｍｇを含む
よう調製した。モルヒネ単独混入飼料およびモルヒネと
イフェンプロジルの混入飼料は、７日間慢性的に適用
後、普通飼料に置き換えて自然休薬を行い、それぞれの
群において誘発されるモルヒネ退薬症候を１０日間観察
し、そのうちモルヒネ自然休薬開始後２日間（４８時
間）の体重減少および総合的な退薬症候の強度を表す退
薬症候スコアの変化をそれぞれ図３および図４に示し
た。当該退薬症候スコアは、SUZUKIらの方法［ザジャ
ーナルオブトキシコロジカルサイエンシイズ（Th
e Journal of Toxicological Sciences）, 20, 415-42
5, 1995］に準じて算出した。

【００２０】

【図３】

【００２１】

【図４】

【００２２】＜結果＞図３からわかるように、モルヒネ
身体依存ラットにおいて、モルヒネ自然休薬により発現
するモルヒネ退薬症候の体重減少はイフェンプロジルに
より有意に抑制された。また、図４からわかるように、
モルヒネ身体依存ラットにおいて、モルヒネ自然休薬に
より発現するモルヒネ退薬症候において、総合的な退薬
症候の強度を表す退薬症候スコアはイフェンプロジルに
より有意な低下が見られた。

【００２３】

【実施例】

［実施例１］錠剤１錠中の処方例（全量200mg）：酒石
酸イフェンプロジル 30mg、結晶セルロース 100mg、
乳糖 48mg、トウモロコシデンプン 20mgおよびステア
リン酸マグネシウム 2mg 上記処方について日本薬局方（日局XIII）製剤総則記載
の公知方法に従って錠剤を製した。［実施例２］カプセル剤1カプセル中の処方（全量150ｍ
ｇ）：酒石酸イフェンプロジル 20mg、乳糖 110mg、
トウモロコシデンプン 18mgおよびステアリン酸マグネ
シウム 2mg 上記処方について日本薬局方（日局XIII）製剤総則記載
の公知方法に従ってカプセル剤を製した。

【００２４】［実施例３］注射剤１アンプル中の処方例
（全量2ml）：酒石酸イフェンプロジル5mg、塩化ナトリ
ウム 2mg、公知のpH調整剤適量（pH6.5〜7.5に調
整）、メチルパラベン2mg、注射用水適量上記処方について日本薬局方（日局XIII）製剤総則記載
の公知方法に従って注射剤を製した。［実施例４］坐剤１本中の処方（全量２ｇ）：酒石酸イ
フェンプロジル３０ｍｇ、ウイテップゾール(H-15)（ダ
イナマイトノーベル社製）１．９７ｇ上記処方について日本薬局方（日局XIII）製剤総則記載
の公知方法に従って坐剤を製した。

【００２５】

【発明の効果】本発明薬剤は、従来より脳循環代謝改善
剤として使用され、精神依存・身体依存を形成せず、低
毒性で安全性の高いイフェンプロジルを有効成分とする
ものであり、優れた麻薬依存抑制作用を示すことから、
本発明によって、モルヒネ等の麻薬を長期間使用するこ
とが必要な疾患、症状において、麻薬と併用（もしくは
配合）することにより、麻薬による鎮痛、鎮静、鎮咳等
の所望の効果を得ながら、望ましくない麻薬依存を抑制
し得る薬剤が提供される。この場合、本発明薬剤とモル
ヒネの併用（もしくは配合）は、前記したように本発明
薬剤の有効成分であるイフェンプロジルについてモルヒ
ネの鎮痛効果を増強する作用が示唆されていることか
ら、臨床上のモルヒネの使用量を減少させることも可能
にするものである。また、本発明によって、従来、安全
性の面で満足できる治療剤が無かった分野である麻薬依
存の抑制・改善に対して有効に使用できる薬剤が提供さ
れる。

【００２６】

【図面の簡単な説明】

【図１】マウスを用いた条件づけ位置嗜好性試験におい
て、コントロール群（モルヒネ非投与群）とモルヒネ投
与群について、溶媒のみを投与した場合とイフェンプロ
ジルを投与した場合の白黒区画滞在時間を示す図であ
る。

【図２】モルヒネ身体依存マウスにおいて、ナロキソン
によって誘発される体重減少に対するイフェンプロジル
の抑制作用を示す図である。

【図３】モルヒネ身体依存ラットにおいて、モルヒネの
自然休薬によって発現する体重減少に対するイフェンプ
ロジルの抑制作用を示す図である。

【図４】モルヒネ身体依存ラットにおいて、モルヒネの
自然休薬によって発現する総合的な退薬症候に対するイ
フェンプロジルの抑制作用を示す図である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】イフェンプロジルを有効成分とする麻薬
依存抑制剤
【請求項２】麻薬がモルヒネである請求項１記載の麻
薬依存抑制剤
【請求項３】イフェンプロジルの投与経路が経口であ
る請求項１記載の麻薬依存抑制剤