CN102036669B - 用于治疗早泄的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于治疗早泄的口服药物组合物，所述组合物提供针对早泄的有效且优异的治疗以及减少的副作用，诸如恶心、呕吐、困倦、镇静作用、唤醒作用和体重减轻等。

Description

用于治疗早泄的药物组合物
发明领域
本发明涉及用于治疗早泄的药物组合物，其包含作为活性成分的氯米帕明或可药用盐、舍曲林或可药用盐和氟西汀或可药用盐。
发明背景
早泄(PE)，也称为快速射精，定义为在插入之前、期间或之后不久和在患者(或伴侣)希望射精之前，男性响应最小刺激而持续或反复射精的事件。早泄主要是由于心理因素引起的。其具有遗传特性，神经元或其它网络的异常也可以引起早泄。早泄是一种相当常见的性功能障碍，1/3的男性患有早泄。
根据WHO，早泄被定量地定义为阴道内射精潜伏期(IELT)为60秒或更短。众所周知射精延迟涉及5HT2c的活化，而快速射精与5HT1a有关。据推断低水平的5HT(5-羟色胺)神经传递、5HT2c受体的机能减退或5HT1a的机能亢进都会导致早泄。其还可与其它因素有关，所述因素包含神经系统的超敏反应、阴茎敏感性、体细胞易损性、5-羟色胺调控系统的阻遏作用等(美国公开No.2007-0043030；Trends in Neuroscience，2007，(30)：79-84)。
早泄是男性性功能障碍的最常见症状，但还没有对其进行充分的研究。Masters和Johnson在1970宣布早泄可以容易地通过行为疗法治疗(fixed)的研究是熟知理论，认为早泄的原因类似于阳痿或性欲降低。然而，已经发现行为疗法具有局限性，早泄的药物治疗在20世纪90年代引起关注。
在药物治疗早泄的早期，使用氯米帕明其为一种代表性的三环抗抑郁药(TCA)。据报道射精潜伏期(ejaculation latency)受每天口服25mg或50mg剂量的氯米帕明的用药治疗的影响(J Clin Psychiatry.1995，(56)：402-407)。另外，据报道当向平均年龄44岁的早泄患者施用50mg氯米帕明时，尽管延迟了射精，但是显示出一些副作用，包括便秘、口干、恶心、困倦、头痛和眩晕等(The Journal of Urology，1998，(159)：425-427)。出现这些副作用是因为氯米帕明不仅影响5-羟色胺，而且还影响其它神经递质。
对于上述问题，研究人员开始关注选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)来治疗早泄。一种代表性的SSRI舍曲林
Figure BPA00001256672400021
被用于治疗早泄。据报道当向早泄患者每天施用50mg至200mg舍曲林时，虽然延迟了射精，但是也出现了包括恶心、呕吐等的副作用，这些副作用导致降低了该药物的功效(The Journal of Urology，1998，(159)：1935-1938；美国专利No.4940731)。
在其它SSRI中，施用已知作为抗抑郁药的氟西汀
Figure BPA00001256672400022
来治疗早泄。美国专利No.5151448描述了向患有早泄的患者施用氟西汀。而且，如在The Journal of Urology，1998，(159)：425-427中所报道的：向早泄患者施用40mg氟西汀，但是射精延迟作用弱。此外，还报道了包括困倦、口干、恶心、呕吐等在内的副作用。当向早泄患者施用氟西汀时，如在The Journal of Urology，2003，(170)：164-165中所显示的，出现了诸如恶心、头痛和失眠的副作用。因此，氟西汀不能成功地用于治疗早泄。
美国专利No.6495154描述了一种包含氯米帕明的快速释放药物制剂，当需要时其可以方便地施用，但是没有提出对于上述副作用的具体解决方案。美国公开No.2007-0043030也描述了一种用于肺部吸入的包含氯米帕明的组合物，以实现快速治疗作用和减少副作用。然而，没有显示出药物治疗作用和减少副作用的具体结果。此外，没有提出不同的抗抑郁药或其它治疗剂的联合性组合物。
因此，相关行业需要用于治疗早泄的新治疗剂，其具有有效且优异的治疗作用，并具有减少的诸如恶心、呕吐、困倦、镇静作用、唤醒作用和体重减轻等的副作用。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种用于治疗早泄的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供一种治疗早泄的方法。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于治疗早泄的药物组合物，其包含作为活性成分的氯米帕明或其可药用盐、舍曲林或其可药用盐和氟西汀或其可药用盐。
根据本发明的另一个方面，提供了一种治疗早泄的方法，包括向需要治疗早泄的对象施用包含作为活性成分的氯米帕明或其可药用盐、舍曲林或其可药用盐和氟西汀或其可药用盐的组合物。
附图说明
结合本发明的以下描述和附图，本发明的上述和其它目的和特征将变得明显，所述附图分别表明：
图1：根据实施例2的射精潜伏期的变化；和
图2：根据实施例3的体重的变化。
发明详述
现将参考本发明的示例性实施方案更全面地描述本发明的药物组合物。
本发明人努力开发了一种用于治疗早泄的药物组合物，并发现口服施用氯米帕明、舍曲林和氟西汀的混合物显著地治疗早泄并减少副作用。
更特别地，本发明人发现当施用氯米帕明、舍曲林和氟西汀的混合物时，药物吸收通过药物相互作用而增加。
本文使用的术语“氯米帕明”、“舍曲林”和“氟西汀”意指其各自的游离碱形式。氯米帕明、舍曲林或氟西汀的“可药用盐”指剂量中的无毒性盐，包含常规盐如无机酸盐、有机酸盐或无毒性盐。
这样的无机酸的实例包括但不限于盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸。所述有机酸的实例包括乙酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、葡糖酸、糖精酸、甲磺酸、乙二磺酸、脂肪族单羧酸酯/盐和二羧酸酯/盐、苯基取代的链烷酸酯/盐、羟基链烷酸酯/盐和链烷二酸酯/盐、芳香酸及脂肪族和芳香族磺酸。优选的有机酸是盐酸(盐酸盐)。
所述无毒性盐包括但不限于硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁烯-1，4-二酸盐、己烷-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
本发明提供了一种用于治疗早泄的药物组合物，其包含作为活性成分的氯米帕明或其可药用盐、舍曲林或其可药用盐和氟西汀或其可药用盐。
在所述药物组合物中，所包含的氯米帕明或其可药用盐、舍曲林或其可药用盐和氟西汀或其可药用盐的重量比优选为约1∶1～2∶0.5～1。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于治疗早泄的药物组合物，其包含作为用于人的有效日剂量的0.7～75.0mg的氯米帕明、1.1～113.0mg的舍曲林和0.5～59.0mg的氟西汀。优选地，提供了一种用于治疗早泄的药物组合物，其包含作为用于人的有效日剂量的0.7～22.5mg的氯米帕明、1.1～33.9mg的舍曲林和0.5～17.7mg的氟西汀。更优选地，提供了一种用于治疗早泄的药物组合物，其包含作为用于人的有效日剂量的2.2～22.5mg的氯米帕明、3.3～33.9mg的舍曲林和1.7～17.7mg的氟西汀。最优选地，提供了一种用于治疗早泄的药物组合物，其包含作为用于人的有效日剂量的7.5mg的氯米帕明、11.3mg的舍曲林和5.9mg的氟西汀。
用于早泄的本发明治疗药物通过氯米帕明、舍曲林和氟西汀的组合显示出较少的副作用和显著的治疗作用，特别地在所述剂量范围内显示出最大治疗作用和最小副作用。
本文中氯米帕明、舍曲林和氟西汀的量代表基于游离碱形式的每种活性成分的计算值。
本发明的药物组合物可以口服施用，例如以如下形式：片剂、胶囊、混悬剂、颗粒剂、凝胶剂、丸剂、酊剂、煎剂、输液、醑剂、流浸膏剂(fluidextract)、酏剂、浸膏剂(extract)、糖浆剂、粉末、芳香水剂、柠檬水剂(lemonade)等。
在本发明的药物组合物中，片剂可以是例如为糖衣片、膜包衣片、肠溶衣片、口服片、舌下片、口含片、咀嚼片、分散片、多层片剂、压制包衣片、泡腾片、溶液片、皮下片等的形式。应当理解，本领域技术人员可以对所述片剂进行各种修饰和改变。
本发明的药物组合物还可以制备成持续释放制剂、控制释放制剂、多次作用(repeat-action)制剂、立即释放制剂、快速崩解制剂等形式。
根据本发明的另一个方面，在单位剂型中，本发明的药物组合物可包含作为活性成分的0.7～75.0mg的氯米帕明、1.1～113.0mg的舍曲林和0.5～59.0mg的氟西汀，以及可药用载体。优选地，所述组合物可包含单位剂型中的作为活性成分的0.7～22.5mg的氯米帕明、1.1～33.9mg的舍曲林和0.5～17.7mg的氟西汀，以及可药用载体。更优选地，，所述组合物可包含单位剂型中的作为活性成分的2.2～22.5mg的氯米帕明、3.3～33.9mg的舍曲林和1.7～17.7mg的氟西汀，以及可药用载体。最优选地，所述组合物可包含单位剂型中的作为活性成分的7.5mg的氯米帕明、11.3mg的舍曲林和5.9mg的氟西汀，以及可药用载体。
所述用于治疗早泄的药物组合物可包含氯米帕明或其可药用盐、舍曲林或其可药用盐和氟西汀或其可药用盐，以及可药用载体。
所述可药用载体可包括添加剂，例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、稳定剂等。如果需要，还可以加入甜味剂和/或调味剂。本发明的药物组合物可以以各种剂型口服施用，所述剂型如片剂、胶囊、水性液体或混悬剂等。对于片剂，通常可以加入载体如乳糖和玉米淀粉等，以及润滑剂如硬脂酸镁等。对于胶囊剂，可以使用乳糖和/或无水玉米淀粉作为稀释剂。对于水性液体，可将活性成分与乳化剂和/或助悬剂组合配制。如果需要，可以加入特定的甜味剂和/或调味剂。
本发明的药物组合物可以是药物制剂的形式，例如固体、半固体或液体的形式。所述制剂可以包含适于体外、体内或肠胃外施用的有机或无机载体或赋形剂的混合物。
本发明的药物组合物可以包含处于片剂、丸剂、胶囊、液体剂、乳化剂、混悬剂、锭剂及其它合适的形式中的一种或多种可药用载体，可以加入粘合剂(例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶)、赋形剂(例如淀粉或乳糖)、崩解剂(例如藻酸、羧甲基淀粉钠(primogel)或玉米淀粉)、润滑剂(例如硬脂酸镁或氢化植物油)、助流剂(例如胶态二氧化硅)、甜味剂(例如蔗糖或糖精)或调味剂(例如薄荷、水杨酸甲酯或橘子香精)。单位剂型的胶囊除了包含所述添加剂之外，还可以包含液体载体(例如聚乙二醇或脂肪酸油)。其它各种物质比如包衣可用于转化剂量单位的物理形式。例如，片剂或丸剂可以用糖、虫胶或其它包衣剂来包衣。糖浆剂可以包含作为甜味剂的蔗糖、特定的防腐剂、染料、着色剂和/或矫味剂。在制备这些各种制剂中所使用的添加剂应当是药学纯且无毒的。
本发明的组合物还可以是溶液剂或混悬剂的形式，并且可包含一种或多种选自下述的辅助剂：经灭菌的稀释剂(例如注射用水)、盐水溶液(例如氯化钠或甘露醇)、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂、抗菌剂(例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸或硫氢化钠)、螯合剂(例如EDTA或乙二胺四乙酸)和缓冲剂(例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)。肠胃外制剂可以包装在安瓿(amples)、一次性注射器或者由玻璃或塑料制成的多剂量瓶中。
用于治疗早泄的本发明药物组合物除了包含氯米帕明、舍曲林和氟西汀之外，还可以还包含其它药物，例如一种或多种选自下述的药物：5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂、肾上腺素能神经元阻断剂、阳痿治疗药物、磷酸二酯酶5抑制剂、勃起诱导剂及其组合。特别地，磷酸二酯酶5抑制剂包括但不限于西地那非(silenafil)、他达那非(tadalafil)、伐地那非、乌地那非(udenafil)等，勃起诱导剂包括但不限于酚妥拉明、罂粟碱、前列地尔等。应当理解，需要时本领域技术人员可以选择所述药物中的合适药物，并且可以将所述药物与其它另外的药物一起使用。
本发明的药物组合物可以在患者进行性活动之前、优选地进行性活动之前30分钟至3小时向患者施用。所述施用方法可以根据患者的特性而变化。
如上所述，包含作为活性成分的氯米帕明、舍曲林和氟西汀的本发明药物组合物提供了针对早泄的有效且优异的治疗以及减少的诸如恶心、呕吐、困倦、镇静作用、唤醒作用和体重减轻等的副作用。
此外，所述组合物通过使由每种药物所引起的副作用最小化而在提高剂量效果和患者顺应性方面有效。
因此，本发明还提供了一种治疗早泄的方法，包括向需要早泄治疗的对象施用包含作为活性成分的氯米帕明或其可药用盐、舍曲林或其可药用盐和氟西汀或其可药用盐的组合物。所述对象优选地为哺乳动物，更优选地为人。
下述实施例旨在进一步举例说明本发明，而不是限制其范围。
此外，对于固体混合物中的固体、液体中的液体和液体中的固体，如下给出的百分数分别是基于重量/重量、体积/体积和重量/体积，并且所有的反应都在室温下进行，除非另外明确说明。
实施例1：药代动力学研究
<1-1>材料和方法
将重约200g的7周龄雄性Crl:CD(SD)大鼠禁食16小时，然后将聚乙烯管(PE-50)插入颈动脉，将大鼠分成4组，每组10只大鼠。给第1组大鼠口服施用单剂量的氯米帕明2.70mg/kg；给第2组大鼠口服施用舍曲林6.02mg/kg；给第3组大鼠口服施用氟西汀2.41mg/kg；给第4组大鼠口服施用三联药物组合(剂量为：氯米帕明2.70mg/kg，舍曲林6.02mg/kg和氟西汀2.41mg/kg)。在施用药物后0.5、1、2、3、4、5、7、9、11和24小时通过聚乙烯管采集血样(约200μl)。在每个采样时间，给大鼠补充约200μl肝素化盐水(20IU/ml)。将采集的血样以10000转/分钟离心(MicroMax，International Equipment Company，USA)1分钟，得到血浆样品，然后通过使用LC/MS/MS方法测定血浆样品中氯米帕明、舍曲林和氟西汀的量。
<1-2>评价方法
由血浆浓度-时间曲线获得最大血浆浓度(Cmax)和达到Cmax的时间(Tmax)。使用梯形法则计算血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)。
<1-3>结果
由于氯米帕明和舍曲林抑制CYP2D6和CYP2C9，因此施用本发明的三联药物组合引起所有动物中氟西汀(已知其为CYP2C9、2C19和2D6(一种主要的酶)的底物)的Cmax和AUC的增加。在氯米帕明的情况下，由于氟西汀和舍曲林抑制CYP2D6，因此检测到Cmax和AUC增加。在舍曲林(已知其为多种酶比如CYP2C9、2C19、2D6和3A4的代谢底物)的情况下，Cmax和AUC都高于来自单一药物施用数据的Cmax和AUC，但是仅AUC显著增加。
根据本发明，单一口服施用三联药物组合引起体内氯米帕明、氟西汀和舍曲林的全身暴露比单一药物施用逐步增加，药物-药物相互作用清楚地显示出氟西汀＞氯米帕明＞舍曲林的顺序。
三联药物组合和单一药物的AUC和Cmax的测定结果显示在表1中。
表1
Figure BPA00001256672400081
如表1所示，与施用单一药物相比，所述三联药物组合(氯米帕明2.70mg/kg，舍曲林6.02mg/kg和氟西汀2.41mg/kg)引起AUC和Cmax增加。这些结果证实所述三联药物组合的药物-药物相互作用使AUC和Cmax逐步增加。因此，即使使用低剂量也可以预期有效的射精延迟。
实施例2：药理作用评价(大鼠)
<2-1>材料和方法
根据Brain Res Brain Res Protoc，1997，(1)：203-9中的方法，通过采用大于20周龄的雄性和雌性Crl:CD(SD)大鼠作为试验动物进行该试验。
(1)卵巢切除术和诱导发情
通过腹膜内注射氯胺酮75mg/kg和赛拉嗪25mg/kg的组合使雌性大鼠麻醉。在进行剖腹术之后，切除卵巢，用缝线缝合腹壁。腹膜内注射2ml的10％氨苄西林，该雌性大鼠有7天的恢复期。通过皮下注射20μg/大鼠的溶于0.2ml芝麻油中的苯甲雌二醇使卵巢切除的雌性人工发情，约52小时之后，施用试验化合物，接着皮下注射1mg/大鼠的溶于0.2ml芝麻油中的孕酮(progestrerone)，约4小时之后，施用试验化合物。
(2)筛选试验和交配经历
在具有有机玻璃前部的观测笼(60×40×30cm)中进行筛选试验。在筛选试验之前，使雄性大鼠适应所述观测笼10分钟，然后，将人工发情的雌性放入该笼中。如果雄性大鼠在30分钟之内射精，则认为它们是性活跃的。在3天内，选择的雄性大鼠进行交配5次。
(3)施用和评价
将经历过的雄性分成15组，每组约10只动物，以便各组的平均射精潜伏期(ELT)类似。通过口服单一施用试验化合物。
给作为阴性对照的第1组施用0.5％甲基纤维素1500(Sigma Co.，下文称为“MC 1500”)。给作为单一药物施用组的第2-4组分别施用氯米帕明、舍曲林和氟西汀。给第5-7组施用二联药物组合。给第8-15组施用不同剂量的三联药物组合。详细剂量显示在下表2中。
在施用试验化合物2小时50分钟之后，使雄性大鼠适应观测笼10分钟。然后，将人工发情的雌性大鼠引入观测笼引发交配行为试验。评价从初次插入直到射精时间的射精潜伏期(ELT)。
<2-2>结果
来自上述实验的大鼠ELT的结果表示为平均值±S.E.M，其显示在表2和图1中。
表2
Figure BPA00001256672400091
Figure BPA00001256672400101
(C：氯米帕明，S：舍曲林，F：氟西汀)
第1组(阴性对照组)的ELT为206.8±37.4秒。在第2-4组(单一药物组)的情况下，ELT没有阴性对照组的长。而且，与阴性对照组相比，第5组和第6组(二联药物组合组)中的ELT没有增加。
然而，第8组至第15组的三联药物组合(氯米帕明+舍曲林+氟西汀)的ELT分别为227.0±40.1秒、375.5±122.4秒、409.1±158.2秒、350.1±120.3秒、314.3±92.1秒、300.1±50.3秒、263.7±42.2秒和260.8±43.8秒。与阴性对照组相比，其ELT的增加率(％)分别为9.8％、81.6％、97.8％、69.3％、52.0％、45.1％、27.5％和26.1％。
考虑所有上述结果，与剂量0.1×～10×的阴性对照组相比，第8组至第15组的所有三联药物组合都增加了ELT。特别地，与阴性对照组相比，第10组(1X剂量的三联药物组合)显示出显著的ELT增加率(约98％)。还发现与单一药物和二联药物组合相比，所有的三联药物组合的组都具有对射精延迟的优异作用。
总之，与单一药物和二联药物组合相比，三联药物组合(氯米帕明、舍曲林和氟西汀)对于治疗早泄具有优异的作用。
实施例3：副作用评价(大鼠)
<3-1>材料与方法
将7周龄的雄性Crl:CD(SD)大鼠分成五组，每组10只大鼠。阴性对照组施用0.5％MC 1500，三联药物组合(氯米帕明+氟西汀+舍曲林)的组施用4种剂量(用3×、5×、7×和10×表示)的三联药物组合，每日一次，施用7天。详细剂量显示在下表3中。然后，每天两次观察动物的临床征兆，在开始实验之前和在开始实验后的第1天、第3天、第5天和第7天测量它们的体重。
<3-2>评价方法
通过比较处理组与阴性对照组来评价三联药物组合的毒性作用。特别地当实验期间体重的增加或减少具有统计学显著性时，其被认为是毒性作用。
对处理组和阴性对照组之间的比较进行体重的统计学分析。p＜0.05、p＜0.01和p＜0.001的结果被认是差异显著的。首先，通过Levene检验检查给定的参数以评价方差的齐性。如果差异是齐性的，则使用Dunnett t检验将每个剂量组与阴性对照组进行比较。如果Levene检验的差异不是齐性的，则使用秩变换检验(rank-transform test)将每个剂量组与阴性对照组进行比较。通过Levene检验重新检验变换后的数据以评价方差的齐性。如果是齐性的，则使用Dunnett t检验来比较每个剂量组与阴性对照组。
<3-3>结果
将来自上述试验中大鼠体重的变化表示为平均值±S.D.，其显示在表3和图2中。
表3
Figure BPA00001256672400111
(C：氯米帕明，S：舍曲林，F：氟西汀)
每个试验值均表示为平均值(重量，(g))±S.D。
＊，＊＊，＊＊＊：分别以p＜0.05、p＜0.01和p＜0.001与阴性对照显著不同。
将与阴性对照组相比的体重变化作为代表性因子用来评价药物的毒理学迹象。当施用所述三联药物组合7天时，与阴性对照组相比，5X组在第5天和第7天体重减少约4％。另外，与阴性对照组相比，7X和10X组在第1至7天体重显著地减少约6～8％。当将每个处理组的7天体重变化与阴性对照组相比时，5X、7X和10x组的体重增加显著地减少-19％、-34％和-33％。在毒性研究中，最大耐受剂量(MTD)通常是基于与阴性对照组相比体重降低小于10％来选择的。根据上述结果，如下确定5X剂量的本发明三联药物组合的MTD。
实施例4：药理作用评价-临床研究
<4-1>人剂量的计算
基于实施例2的大鼠剂量，可以计算人剂量。更特别地，基于美国FDA的指南“Estimating the Maximum Safe Starting Dose in InitialClinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers”，可以通过使用下面的计算式计算人等效剂量(human equivalent dose，HED)。该计算是基于假设大鼠为150g，人为60kg。
HED＝动物剂量(mg/kg)×(动物体重(kg)/人体重(kg))0.33
就本发明的三联药物组合而言，如果将大鼠的1X剂量转变成人体剂量，则计算为氯米帕明7.4mg、舍曲林11.2mg和氟西汀6.0mg。基于实施例2，将第8～15组的大鼠剂量转变为三联药物组合的人体剂量。详细的人体剂量列在下表4中。
表4
Figure BPA00001256672400121
<4-2>试验方法
将患有60秒或更短时间的早泄的患者分成4组，每组20人。第1组患者施用日剂量为22.4mg的氯米帕明；第2组患者施用日剂量为50.0mg的舍曲林；第3组患者施用日剂量为20.0mg的氟西汀；第4组患者施用包含氯米帕明7.5mg、舍曲林11.3mg和氟西汀5.9mg的日剂量的本发明三联药物组合。在性交开始前3小时给药，施用期为3周。通过访视患者检查向患者施用所述药物的效果。当患者的射精潜伏期为10分钟或以上时，确定药物有效。
<4-3>结果
来自上述实验的人治疗作用的结果显示在表5中。
表5
Figure BPA00001256672400131
(C：氯米帕明，S：舍曲林，F：氟西汀)
如表5所示，药物的疗效显示为施用氯米帕明22.4mg的患者为75％，施用舍曲林50.0mg的患者约为40％。然而，施用氟西汀20.0mg的患者却没有显示出疗效。形成鲜明对比的是，在施用所述三联药物组合的患者的情况下，出乎意料地出现了95％的疗效，尽管每种药物的剂量都显著减少了。
实施例5：副作用评价-临床研究(恶心)
研究了实施例4中服用每种药物的患者之间恶心的副作用发生率。如表6所示，服用舍曲林50.0mg的患者中有90％出现恶心，而服用三联药物组合的患者中仅有5％经历恶心。这一结果证实所述三联药物组合显著地减少了恶心作用。
来自上述实验的副作用(恶心)的结果显示在表6中。
表6
Figure BPA00001256672400141
(C：氯米帕明，S：舍曲林，F：氟西汀)
实施例6：副作用评价-临床研究(镇静)
研究了实施例4中服用每种药物的患者之间镇静的副作用发生率。如表7所示，服用氯米帕明22.4mg的患者中有70％出现了镇静，而服用三联药物组合的患者中约有5％经历了镇静。这一结果证实所述三联药物组合显著地减少了镇静作用。
来自上述实验的副作用的结果显示在表7中。
表7
Figure BPA00001256672400142
(C：氯米帕明，S：舍曲林，F：氟西汀)
制剂实施例1：片剂的制备
充分混合表8中所示的所有片芯成分，其包括作为活性成分的氯米帕明盐酸盐、舍曲林盐酸盐和氟西汀盐酸盐，然后使用单冲压片机压制，得到片剂。用
Figure BPA00001256672400143
(Opadry white 85F 18422，Colorcon Corp)将该片剂包衣，得到膜包衣片剂。
表8
Figure BPA00001256672400144
Figure BPA00001256672400151
制剂实施例2：片剂的制备
混合表9中所示的所有颗粒内部成分，其包括作为活性成分的氯米帕明盐酸盐、舍曲林盐酸盐和氟西汀盐酸盐。向其中加入通过将羟丙基纤维素和聚山梨酯80溶于水中而制备的粘合剂溶液，得到颗粒。将硬脂酸镁加入该颗粒中，压制混合物，得到片剂。用
Figure BPA00001256672400152
包衣该片剂，得到膜包衣片剂。
表9
Figure BPA00001256672400153
制剂实施例3：胶囊的制备
充分混合表10中所示的所有成分，其包括作为活性成分的氯米帕明盐酸盐、舍曲林盐酸盐和氟西汀盐酸盐。将所得的混合物填充到硬(明胶)中，得到胶囊。
表10
Figure BPA00001256672400161
虽然已经参照上述具体实施方案描述了本发明，但是应当认识到，本领域技术人员可以对本发明进行各种修饰和变化，其也落入如所附权利要求所限定的本发明的范围之内。

Claims (12)

1.一种用于治疗早泄的药物组合物，其包含作为活性成分的氯米帕明或其可药用盐、舍曲林或其可药用盐和氟西汀或其可药用盐，
其中所包含的氯米帕明或其可药用盐、舍曲林或其可药用盐和氟西汀或其可药用盐的重量比为1∶1～2∶0.5～1。
2.权利要求1的组合物，其中所述可药用盐为盐酸盐。
3.权利要求1的组合物，其还包含可药用载体。
4.权利要求3的组合物，其中所述可药用载体选自赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、稳定剂、甜味剂、调味剂及其组合。
5.权利要求1的组合物，其还包含选自下述的药物：5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂、肾上腺素能神经元阻断剂、阳痿治疗药物、磷酸二酯酶5抑制剂、勃起诱导剂及其组合。
6.一种用于治疗早泄的口服单位剂型，其包含含有作为活性成分的氯米帕明或其可药用盐、舍曲林或其可药用盐和氟西汀或其可药用盐的组合物以及可药用载体，其中所包含的氯米帕明或其可药用盐、舍曲林或其可药用盐和氟西汀或其可药用盐的重量比为1∶1～2∶0.5～1。
7.权利要求6的口服单位剂型，其选自片剂、胶囊、混悬剂、颗粒剂、凝胶剂、丸剂、酊剂、煎剂、输液、醑剂、流浸膏剂、酏剂、浸膏剂、糖浆剂、粉末、芳香水剂和柠檬水剂。
8.权利要求6的口服单位剂型，其包含0.7～75.0mg的氯米帕明、1.1～113.0mg的舍曲林和0.5～59.0mg的氟西汀。
9.权利要求6的口服单位剂型，其包含0.7～22.5mg的氯米帕明、1.1～33.9mg的舍曲林和0.5～17.7mg的氟西汀。
10.权利要求6的口服单位剂型，其包含2.2～22.5mg的氯米帕明、3.3～33.9mg的舍曲林和1.7～17.7mg的氟西汀。
11.权利要求6的口服单位剂型，其中所述可药用载体选自赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、稳定剂、甜味剂、调味剂及其组合。
12.权利要求6的口服单位剂型，其还包含选自下述的药物：5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂、肾上腺素能神经元阻断剂、阳痿治疗药物、磷酸二酯酶5抑制剂、勃起诱导剂及其组合。
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