JP2005537295A - ビシファジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

ビシファジンとその塩とを含む組成物である投与形態物及びその経口投与方法であり、組成物は調整放出部及び瞬時放出部とを含んでいる。

Description

本発明は患者の痛みを和らげるために化学式Ｉの化合物またはその塩を含有した新規な投与形態物とその投与方法に関する。

関連出願
本願は２００３年７月３１日出願の米国仮特許願６０/３９９８５２の優先権を主張する。

化学式Ｉ
化学式Ｉの化合物及びその塩は麻薬ではなく鎮痛剤であり、モルフィネのようには作用しない。米国特許４２３１９３５及び４１９６１２０参照。化学式Ｉの化合物はビシファジン(bicifadine)を含んでいる。化学式Ｉの化合物を投与して無痛覚状態とする場合、迅速で強力に作用が開始し、患者の血流内にこの化合物を滞在させてその効き目を持続させるように化合物を投与することが重要である。このことで患者は痛みを感じない。大手術後や回復時に鋭い痛みを感じる患者にとってこのことは特に重要である。このような鎮痛剤を開発し、投与されたときには痛みを迅速に和らげ、その効果を長持ちさせることが望まれている。

本発明により、投与されると迅速に痛みを和らげ、長時間その効き目を維持することができる鎮痛のための化学式Ｉの化合物またはその塩の投与形態と投与方法が開発された。本発明により、化学式Ｉの化合物またはその塩の治療効果量である約２５ｍｇから約６００ｍｇを１日１回または２回の割合で経口投与すると痛みが取り除かれることが発見された。投与物は、薬学的に利用できるキャリアを含んだ組成物の４０重量％から６０重量％の化学式Ｉの化合物またはその塩と、約１５重量％から２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース放出遅延物を含んでいる。

本発明は患者の痛みを和らげるために化学式Ｉの化合物またはその塩を含有した新規な投与形態物とその投与方法に関する。この方法は強力で即効性があり、長時間にわたって効き目が持続する。本発明の１回分の経口投与物は約２５から６００ｍｇの化学式Ｉの化合物またはその薬学的に利用できる塩と、薬学的に利用できるキャリアを親水性ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー形態物との組み合わせで含んだ放出遅延性組成物である。本発明によれば、組成物の１５重量％から５０重量％、好適には２０重量％から２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー形態物の使用は化学式Ｉの化合物の制御された放出を促すものであり、患者の血管に活性成分の当初急速放出を促し、痛みの急速緩和を提供し、その後は化学式Ｉの化合物の一定の遅延放出状態を維持する。本発明によれば、これら利点は痛みの程度に合わせて経口投与分を１日に１回または２回の割合で投与することで提供される。

化学式Ｉの化合物はビシファジン(bicifadine)と、その様々な光学的及び幾何学的異性体を含んでいる。異性体は純粋体あるいは混合体である。化学式Ｉの化合物はそれら化合物並びにそれらの全形態物を含む。

本発明によれば、化学式Ｉの化合物またはその塩は痛みを和らげるための効果量で投与される。一般的に、１日約０.５ｍｇ/ｋｇから約２０ｍｇ/ｋｇの経口投与量が使用される。しかし、経口投与形態の化学式Ｉの化合物またはその塩の投与量は痛みの程度や患者の体重により決定されるものであり、医師の判断により決定される。例えば、外科手術による痛みの場合には、この経口投与形態物を１日に２回投与する。一方、歯痛や歯科医または簡単な外科手術による痛みの場合には、１日に１回で充分であろう。本発明によれば、化学式Ｉの化合物及び/又はその塩を含んだ経口投与形態物は２５から６００ｍｇの投与量で１日１回または２回投与できる。体重が６０ｋｇから８０ｋｇ程度の患者の場合には、約１００ｍｇから６００ｍｇを含んだ経口投与形態物が利用できるが、２００から４００ｍｇ程度の投与量が一般的に好適である。この経口投与形態物は１日１回または２回投与できる。痛みが少ない場合や体重が６０ｋｇ以下の患者の場合には、約２５ｍｇから２００ｍｇを含有した経口投与物が患者の状態に合わせて１日に１回または２回で利用できる。

本発明によれば、好ましい結果は親水性放出遅延ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用で達成されることが発見された。痛みの緩和作用を直ちに発揮させ、患者の血流内に活性成分を持続的に残留させるのはこの親水性ポリマーである。この親水性放出遅延ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは約１００ｃｐｓから１０００００ｃｐｓの粘性を有している。一般的に好適なヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは約１５０００ｃｐｓから１０００００ｃｐｓの粘性を有している。

錠剤等の経口投与形態物が患者の体液に触れると、錠剤表面は湿潤化され、ポリマーは水化を開始してゲル層を形成する。活性成分の溶解性は錠剤の外側層をまず溶解させる。その後に、水分が錠剤内に浸透し、ゲル層の厚みを増大させるとゲル層が膨張する。溶解性薬剤はそのゲル層を通って拡散する。同時に、外側層は充分に水化されて溶解する。この過程は一般的に浸食作用と呼称される。水分は錠剤の中心部に向かって浸透を継続し、溶解させる。活性成分のこの初期溶解現象は、投与形態物の即放出成分を含ませる必要性なく即効性を提供するのに充分である。このポリマーは化学式Ｉまたはその塩の活性成分の当初の放出作用と、持続作用を提供する。本発明によれば、化学式Ｉまたはその塩の化合物は１５分以内に１０％以上の活性成分が放出され、４時間以内に５０％が放出され、１２時間以内に８５％以上が放出されるように制御されている。

化学式Ｉの化合物はその酸添加塩形態物でもよい。“薬学的に許容される塩”とは、薬学分野で普通に利用されるものであり、薬剤の薬学的特性に大きな悪影響を及ぼさない親化合物の酸添加塩のことである。それら酸添加塩は、好適には従来方法で適当な有機酸または無機酸で親化合物を処理することで製造される。好適には、それらは塩酸塩、燐酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、パモエート、及び硫酸塩の酸添加塩である。特に好適なものは塩酸塩の塩である。本発明の目的に照らして、酸添加塩は親の遊離基と等しい。

本発明によれば、経口投与形態物の組成物はキャリアを含んでいる。適当なキャリアは微小結晶セルロース、ラクトース、スクロース、フルクトース、グルコース、デクストロースや、他の糖類、二塩基燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導体類、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、または他の糖アルコール類、乾燥スターチ、デキストリン、マルトデキストリン、または他の多糖類、イノシトール、またはそれらの混合体である。好適なキャリアは二塩基燐酸カルシウムである。この希釈剤またはキャリアは約４０から６０重量％で組成物内に存在する。

本発明の好適な投与形態物は錠剤である。本発明の投与形態物の製造にはどのような方法を利用してもよい。錠剤等の薬剤経口投与形態物は従来の追加的成分を含むことができる。それら成分は薬学分野で知られる多種多様な補形薬から選択される。経口投与形態物の望ましい特性によれば、それら成分は単独で、あるいは組み合わせで選択される。そのような成分は、円滑剤、圧縮補助剤、分解促進剤、潤滑剤、結合剤、風味剤、風味増強剤、甘味剤、保存剤等である。

適当な潤滑剤はステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、水素添加された植物油、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンカルボワックス、マグネシウムラウリルスルフェート、コロイド状二酸化ケイ素、一価ステアリン酸グリセリル等である。適当な円滑剤とはコロイド状シリカ、燻した二酸化ケイ素、シリカ、タルク、燻したシリカ、石膏、一価ステアリン酸グリセリル等である。

本発明によれば、標準経口投与形態物の製造にはどのような通常手段でも利用できる。錠剤の形成には、混合物を従来手段で押し固めて錠剤とすることができる。“錠剤”とはあらゆるサイズと形状の固化された薬剤投与形態物のことであり、コーティングされたものも含む。コーティング剤にはヒドロキシプロピル、酸化チタン、タルク、甘味剤、着色剤等が利用できる。

本発明を以下の実施例でさらに詳細に説明する。

実施例
ビシファジンＨＣＩは化学式Ｉの化合物の塩酸塩である。

エンコンプレスはキャリアである二塩基燐酸カルシウムである。

メトセル(Methocel)Ｋ１００Ｍは水中で２％の溶解性を与える１０００００ｃｐｓの粘性を有した親水性ポリマー状ヒドロキシプロピルメチルセルロースである［ＨＰＭＣ］。

メトセルＫ１００ＬＶは水中で２％の溶解性を与える１００ｃｐｓの粘性を有した親水性ポリマー状ヒドロキシプロピルメチルセルロースである［ＨＰＭＣ］。

カルボポール(Carbopol)９７１ＰはｐＨ７.５で０.５％の溶解性を与える４０００から１２０００ｃｐｓの粘性を有したポリアクリル酸ポリマーである。

アエロシル(Aerosil)２００はコロイド状二酸化ケイ素である。

アビセル(Avicel)ＰＨ１０１は微小結晶セルロースである。

溶解表で報告されているサンプル内の化学式Ｉの活性成分の内容はＨＰＬＣで決定された。

２００ＭＧ.ビシファジンＨＣＩ錠剤の製造
ビシファジンＨＣＩ２００ｍｇ-放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の％は組成物全体に対する重量％である。
(i)ビシファジンＨＣＩ２００ｍｇＳＲ錠剤
バッチサイズ：５.２ｋｇ

錠剤は表の成分で以下のように製造された。

（１）ビシファジンＨＣＩを１ｍｍのスクリーンで篩にかけ、ポリエチレン裏地張り容器に回収する。必要な量を正確に計測する。

（２）アエロソル２００をエンコンプレスの一部に加える。バッグ内で２分間ブレンドし、６００ミクロンスクリーンに通す。

（３）ステアリン酸マグネシウムをエンコンプレスの一部に加える。バッグ内で２分間ブレンドし、６００ミクロンスクリーンに通す。

（４）成分をＶコーンブレンダー（２５ＬＶコーンを備えたファーマテック モービル マルチ−ブレンド ブレンダー）に移し、１８ｒｐｍで２０分間混合する。

加える順序：
・ エンコンプレスの半分
・ 篩にかけたエンコンプレス／アエロシル混合物
・ 篩にかけたビシファジンＨＣＩ
・ メトセルＫ１００Ｍ
・ エンコンプレスの残り

（５）篩にかけたエンコンプレス／ステアリン酸マグネシウム混合物を加え、さらに１８ｒｐｍで３分間混合した。

（６）回転錠剤プレス（ピッコラタブレットプレス）を使用して混合物を錠剤化。

錠剤パラメータ
・ プレス速度セット値： ６
・ パンチ形状： １８×８ｍｍ通常楕円形凹体
・ パンチ数： ５
・ 主圧縮力セット値： ２．５
・ フィロマティック速度セット値： ４
・ 錠剤の目標重量： ０．６４０ｇ（０．５９５ｇから０．６８５ｇ）
・ 錠剤の目標硬度： １５０Ｎ（１０５Ｎから１９５Ｎ）

２００ＭＧ．ビシファジンＨＣＩ錠剤の製造
ビシファジンＨＣＩ２００ｍｇ−放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の％は組成物全体に対する重量％である。
ビシファジンＨＣＩ２００ｍｇＳＲ錠剤

このビシファジンＨＣＩ放出遅延性錠剤は実施例１と類似の方法で製造された。

２００ＭＧ．ビシファジンＨＣＩ錠剤の製造
ビシファジンＨＣＩ２００ｍｇ−放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の％は組成物全体に対する重量％である。
ビシファジンＨＣＩ２００ｍｇＳＲ錠剤

このビシファジンＨＣＩ放出遅延性錠剤は実施例１と類似の方法で製造された。

２００ＭＧ．ビシファジンＨＣＩ錠剤の溶解
実施例１，２及び３の溶解試験はＵＳＰ１器具、２０メッシュバスケットを用いて、７５ｒｐｍ、９００ｍｌ燐酸バッファｐＨ６．８±０．０５、３７℃±０．５℃で行われた。

これらの錠剤では、相当量の活性成分が早い時点で放出される。特に実施例１では、活性成分総量のかなりの割合（〜１５％）が始めの１５分内に放出され、残りは１２時間以上かけてゆっくりと持続的に放出される。

２００ＭＧ．ビシファジンＨＣＩ錠剤の製造
ビシファジンＨＣＩ２００ｍｇ放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の％は組成物全体に対する重量％である。

このビシファジンＨＣＩ放出遅延性錠剤は実施例１と類似の方法で製造された。

２００ＭＧ．ビシファジンＨＣＩ錠剤の製造
ビシファジンＨＣＩ２００ｍｇ放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の％は組成物全体に対する重量％である。

このビシファジンＨＣＩ放出遅延性錠剤は実施例１と類似の方法で製造された。

２００ＭＧ．ビシファジンＨＣＩ錠剤の溶解
実施例５及び６の溶解試験はＵＳＰ１器具、２０メッシュバスケットを用いて、７５ｒｐｍ、９００ｍｌ燐酸バッファｐＨ６．８±０．０５、３７℃±０．５℃で行われた。

１８０ＭＧ．ビシファジンＨＣＩ錠剤の製造
ビシファジンＨＣＩ１８０ｍｇ放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の％は組成物全体に対する重量％である。

この混合物は人手による混合で製造された。錠剤は３００バープレッシャー及び１３ｍｍ通常凹体器具を使用したエナーパック（Ｅｎｅｒｐａｃ）シングルステーション錠剤プレスによって人手により圧縮された。

１８０ＭＧ．ビシファジンＨＣＩ錠剤の溶解
実施例８の溶解試験はＵＳＰ２器具を用いて、５０ｒｐｍ、９００ｍｌ燐酸バッファｐＨ６．８±０．０５、３７℃±０．５℃で行われた。

２００ＭＧ．ビシファジンＨＣＬ錠剤の製造
この実施例は、ポリアクリル酸ポリマーのみ（実施例１０Ａ）あるいはヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１０Ｂ）との組み合わせ等の別の遅延放出ポリマーを含むビシファジンＨＣＬ２００ｍｇ錠剤の製造方法に関する。

ビシファジンＨＣＩ２００ｍｇ放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の％は組成物全体に対する重量％である。

このビシファジンＨＣＩ放出遅延性錠剤は実施例１と類似の方法で、メトセルＫ１００Ｍの代用としてカルボポール９７１Ｐを使用して製造された。目標の錠剤硬度は２００Ｎであった（範囲：１４０Ｎから２６０Ｎ）。

実施例１０Ａと１０Ｂの２００ＭＧ．ビシファジンＨＣＬ錠剤の溶解
実施例１０（Ａ）及び１０（Ｂ）の溶解試験はＵＳＰ１器具、２０メッシュバスケットを用いて、７５ｒｐｍで行われた。使用された溶解媒質は、始めの２時間は９００ｍｌ０．０１ＮＨＣＩであり、その後は９００ｍｌ燐酸バッファｐＨ６．８±０．０５、３７℃±０．５℃であった。

１００ＭＧ．ビシファジンＨＣＬ錠剤の製造
この実施例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは言うまでもなく、親水性放出遅延ポリマーマトリックスを含まない１００ｍｇのビシファジンＨＣＬ速放出錠剤の製造に関する。これらの錠剤はコントロールとして使用された。ビシファジンＨＣＩ１００ｍｇ速放出錠剤は以下の成分で製造された。表の％は組成物全体に対する重量％である。

この錠剤は上記の成分から、以下の様にして製造される。
（１）アビセルＰＨ１０１をアエロシル２００と、ｃａ．１：４０の割合で２分間混 合し、径６００Ｔｍのスクリーンを通過させる。
（２）アビセルＰＨ１０１をステアリン酸マグネシウムと、ｃａ．１：２０の割合で ２分間混合し、径６００Ｔｍのスクリーンを通過させる。
（３）ビシファジン原料を１ｍｍのスクリーンに通す。正確な必要量を計る。
（４）成分を、２５Ｌコーンを備えたＶコーンブレンダー（ファーマテック モービ ル マルチ−ブレンド ブレンダー）に移し、１８ｒｐｍで１０分間混合する。

加える順番：
・ アビセルＰＨ１０１の残りの略半分
・ ポリプラスドン
・ スクリーンされたアビセル／アエロシル混合物をブレンダーに投入
・ 混合用アビセルの残りをブレンダーに投入
（５）スクリーンされた混合用アビセル／ステアリン酸マグネシウム混合物をブレン ダーに加え、１８ｒｐｍで３分間混合する。

回転錠剤プレス（ピッコラタブレットプレス）、１８×８ｍｍ通常楕円形凹体器具を使用して、混合物を重量０．６４０ｇ（範囲：０．５９５ｇから０．６８５ｇ）の目標錠剤へ錠剤化する。

実施例１２の１００ＭＧ．ビシファジンＨＣＬ錠剤の溶解
実施例１２の溶解試験はＵＳＰ１器具、２０メッシュバスケットを用いて、７５ｒｐｍで行われた。使用された溶解媒体は９００ｍｌ０．０１ＮＨＣＩ、３７℃±０．５℃であった。

生体内試験
この実施例は、重量にして略２０％から５０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース親水性放出遅延ポリマーマトリックスを有する経口投与形態のビシファジンの使用が、５０％以上のヒドロプロピルメチルセルロースやその他の放出遅延ポリマーマトリックスを含むマトリックスシステムの使用と比較して、より長時間に渡って血中内にビシファジンを保持することを実証するものである。

この試験において、次の治療が評価された。１）治療Ａ＝実施例１２の錠剤、無放出遅延剤；２）治療Ｂ＝実施例２（４０％ＨＰＭＣ）の錠剤；３）治療Ｃ＝実施例３（６０％ＨＰＭＣ）の錠剤；４）治療Ｄ＝実施例１０Ｂ（４０％ＨＰＭＣ及び１０％ＰＡＡの錠剤）；及び５）治療Ｅ＝実施例１０Ａ（ＰＡＡ）の錠剤。

速放出性錠剤との比較として、１５人の健康なボランティアによるビシファジンＨＣＩ放出遅延性錠剤の吸収性についての５治療のランダムバランスクロスオーバー試験が次の様に行われた。

試験：
速放出性錠剤との比較としての、様々な（ビシファジン）放出遅延性錠剤の吸収性及び経口投与された試験化合物の安全性と持続性についての健康なボランティアによる５治療のランダムバランスクロスオーバー試験。

目的：
・ 放出遅延性錠剤内の異なるタイプ／レベルのマトリックス形成ポリマーの効果評 価
・ 速放出錠剤からのビシファジン放出の評価
・ 経口投与された試験化合物の安全性と持続性の評価

方法論：
それぞれの薬剤投与間に３日から４日の流出期間（ウォッシュアウト）で５治療、５期間、絶食、バランスクロスオーバー試験。

被試験者の数：
１５人の健康なボランティア。

包括診断及び主基準：
健康な男性ボランティア、１８歳以上４０歳以下、理想体重±１０％以内。

治療期間：
試験治療は、１回分の経口投与形態であった。それぞれの治療期間における診療所での滞在期間は投与略１２時間前から投与後２４時間であった。治療期間は５回であった。それぞれの投与間には３日から４日の流出期間が設けられた（例：月曜日／木曜日又は同等の投与スケジュール）。

総試験期間は略２８日であった。試験期間における総拘束期間は１０日と１０夜であった。

２８日間の毎日、患者の血液が採取され、血中ビシファジン濃度が測定分析され、ｎｇ／ｍｌで報告された。プラズマ内の薬剤ｎｇ／ｍｌ濃度は経時的に記録され、結果として得られた曲線の様々な特徴が測定され、次の表で報告された。

略字記号：
薬剤プラズマ濃度対時間曲線下の領域＝ＡＵＣＯ−ｔ
薬剤プラズマ濃度対無限に至ると推定される時間曲線下の領域＝ＡＵＣＯ−ｉｎｔ
プラズマ内薬剤最高測定濃度値＝Ｃｍａｘ
Ｃｍａｘが測定された時間＝ｔｍａｘ
端部除去率＝Ｌａｍｄａ＿ｚ
見かけの半減期＝ｔ１／２

*ｎ＝４
†ｎ＝１２
‡ｎ＝９

それぞれの治療のプロットされたプラズマプロフィール、及び表の薬学動態学パラメータから、４０％重量のヒドロキシメチルセルロースを含む錠剤は、６０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース放出遅延ポリマーマトリックスを含む錠剤から製造されたものと比較して、血流内でより長時間より高い薬剤濃度を保つことが分かった。これは、治療Ｂと治療Ｃとの比較で明らかであった。さらに、４０％重量のヒドロキシプロピルメチルセルロース親水性放出遅延ポリマーマトリックスを含んだ治療Ｂは、放出遅延ポリマーマトリックスとしてのポリアクリリック酸のみ、あるいはヒドロキシプロピルメチルセルロース（治療Ｄ）との混合物のどちらかを含んだ錠剤による治療Ｅのものと比較して、より長時間の血流内ビシファジン保持の点で遙かに優れていることが分かった。

Claims (13)

1. 痛みの解消を必要とする患者の痛みを減少させる方法であって、該患者に組成物である投与形態物を経口投与するステップを含んでおり、該組成物は以下の化学式Ｉ
   

   

   化学式Ｉ
   
   の化合物と、その薬学的に許容される塩とから成る群から選択される略２５ｍｇから６００ｍｇの活性成分と、前記組成物の略４０重量％から６０重量％の薬学的に許容されるキャリアと、略１５重量％から５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース親水性放出遅延ポリマーマトリックスとを含んでおり、前記投与形態物は前記患者に１日に１回から２回経口投与されることを特徴とする方法。
2. 投与形態は錠剤であることを特徴とする請求項１記載の方法。
3. ポリマーマトリックスヒドロキシプロピルメチルセルロースは組成物の略２０重量％から４０重量％で存在することを特徴とする請求項２記載の方法。
4. ポリマーマトリックスは略１００ｃｐｓから１００，０００ｃｐｓの粘性度を有していることを特徴とする請求項３記載の組成物。
5. キャリアは二塩基燐酸カルシウムであることを特徴とする請求項２記載の方法。
6. 活性成分は投与形態物内に略１５０ｍｇから４００ｍｇ存在することを特徴とする請求項５記載の方法。
7. 患者の痛みが強いときは、投与形態物は１日１回または２回投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
8. 患者の痛みが弱いときは、投与形態物は１日１回投与されることを特徴とする請求項７記載の方法。
9. 投与形態組成物であって、該組成物は以下の化学式Ｉ
   

   

   化学式Ｉ
   
   の化合物とその薬学的に許容される塩とから成る群から選択される略２５ｍｇから６００ｍｇの活性成分と、前記組成物の略４０重量％から６０重量％の薬学的に許容されるキャリアと、略１５重量％から５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース親水性放出遅延ポリマーマトリックスとを含んでいることを特徴とする投与形態物。
10. 投与形態組成物は錠剤であることを特徴とする請求項９記載の投与形態物。
11. ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーマトリックスは組成物の略２０重量％から４０重量％で存在することを特徴とする請求項９記載の投与形態物。
12. ポリマーマトリックスは略１００ｃｐｓから１００，０００ｃｐｓの粘性度を有していることを特徴とする請求項９記載の投与形態物。
13. 活性成分は２００ｍｇ存在することを特徴とする請求項１０記載の投与形態物。