JP2005537295A - ビシファジンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
ビシファジンとその塩とを含む組成物である投与形態物及びその経口投与方法であり、組成物は調整放出部及び瞬時放出部とを含んでいる。
Description
本発明は患者の痛みを和らげるために化学式Iの化合物またはその塩を含有した新規な投与形態物とその投与方法に関する。
関連出願
本願は2003年7月31日出願の米国仮特許願60/399852の優先権を主張する。
本願は2003年7月31日出願の米国仮特許願60/399852の優先権を主張する。
本発明により、投与されると迅速に痛みを和らげ、長時間その効き目を維持することができる鎮痛のための化学式Iの化合物またはその塩の投与形態と投与方法が開発された。本発明により、化学式Iの化合物またはその塩の治療効果量である約25mgから約600mgを1日1回または2回の割合で経口投与すると痛みが取り除かれることが発見された。投与物は、薬学的に利用できるキャリアを含んだ組成物の40重量%から60重量%の化学式Iの化合物またはその塩と、約15重量%から25重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース放出遅延物を含んでいる。
本発明は患者の痛みを和らげるために化学式Iの化合物またはその塩を含有した新規な投与形態物とその投与方法に関する。この方法は強力で即効性があり、長時間にわたって効き目が持続する。本発明の1回分の経口投与物は約25から600mgの化学式Iの化合物またはその薬学的に利用できる塩と、薬学的に利用できるキャリアを親水性ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー形態物との組み合わせで含んだ放出遅延性組成物である。本発明によれば、組成物の15重量%から50重量%、好適には20重量%から25重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー形態物の使用は化学式Iの化合物の制御された放出を促すものであり、患者の血管に活性成分の当初急速放出を促し、痛みの急速緩和を提供し、その後は化学式Iの化合物の一定の遅延放出状態を維持する。本発明によれば、これら利点は痛みの程度に合わせて経口投与分を1日に1回または2回の割合で投与することで提供される。
化学式Iの化合物はビシファジン(bicifadine)と、その様々な光学的及び幾何学的異性体を含んでいる。異性体は純粋体あるいは混合体である。化学式Iの化合物はそれら化合物並びにそれらの全形態物を含む。
本発明によれば、化学式Iの化合物またはその塩は痛みを和らげるための効果量で投与される。一般的に、1日約0.5mg/kgから約20mg/kgの経口投与量が使用される。しかし、経口投与形態の化学式Iの化合物またはその塩の投与量は痛みの程度や患者の体重により決定されるものであり、医師の判断により決定される。例えば、外科手術による痛みの場合には、この経口投与形態物を1日に2回投与する。一方、歯痛や歯科医または簡単な外科手術による痛みの場合には、1日に1回で充分であろう。本発明によれば、化学式Iの化合物及び/又はその塩を含んだ経口投与形態物は25から600mgの投与量で1日1回または2回投与できる。体重が60kgから80kg程度の患者の場合には、約100mgから600mgを含んだ経口投与形態物が利用できるが、200から400mg程度の投与量が一般的に好適である。この経口投与形態物は1日1回または2回投与できる。痛みが少ない場合や体重が60kg以下の患者の場合には、約25mgから200mgを含有した経口投与物が患者の状態に合わせて1日に1回または2回で利用できる。
本発明によれば、好ましい結果は親水性放出遅延ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用で達成されることが発見された。痛みの緩和作用を直ちに発揮させ、患者の血流内に活性成分を持続的に残留させるのはこの親水性ポリマーである。この親水性放出遅延ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは約100cpsから100000cpsの粘性を有している。一般的に好適なヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは約15000cpsから100000cpsの粘性を有している。
錠剤等の経口投与形態物が患者の体液に触れると、錠剤表面は湿潤化され、ポリマーは水化を開始してゲル層を形成する。活性成分の溶解性は錠剤の外側層をまず溶解させる。その後に、水分が錠剤内に浸透し、ゲル層の厚みを増大させるとゲル層が膨張する。溶解性薬剤はそのゲル層を通って拡散する。同時に、外側層は充分に水化されて溶解する。この過程は一般的に浸食作用と呼称される。水分は錠剤の中心部に向かって浸透を継続し、溶解させる。活性成分のこの初期溶解現象は、投与形態物の即放出成分を含ませる必要性なく即効性を提供するのに充分である。このポリマーは化学式Iまたはその塩の活性成分の当初の放出作用と、持続作用を提供する。本発明によれば、化学式Iまたはその塩の化合物は15分以内に10%以上の活性成分が放出され、4時間以内に50%が放出され、12時間以内に85%以上が放出されるように制御されている。
化学式Iの化合物はその酸添加塩形態物でもよい。“薬学的に許容される塩”とは、薬学分野で普通に利用されるものであり、薬剤の薬学的特性に大きな悪影響を及ぼさない親化合物の酸添加塩のことである。それら酸添加塩は、好適には従来方法で適当な有機酸または無機酸で親化合物を処理することで製造される。好適には、それらは塩酸塩、燐酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、パモエート、及び硫酸塩の酸添加塩である。特に好適なものは塩酸塩の塩である。本発明の目的に照らして、酸添加塩は親の遊離基と等しい。
本発明によれば、経口投与形態物の組成物はキャリアを含んでいる。適当なキャリアは微小結晶セルロース、ラクトース、スクロース、フルクトース、グルコース、デクストロースや、他の糖類、二塩基燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導体類、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、または他の糖アルコール類、乾燥スターチ、デキストリン、マルトデキストリン、または他の多糖類、イノシトール、またはそれらの混合体である。好適なキャリアは二塩基燐酸カルシウムである。この希釈剤またはキャリアは約40から60重量%で組成物内に存在する。
本発明の好適な投与形態物は錠剤である。本発明の投与形態物の製造にはどのような方法を利用してもよい。錠剤等の薬剤経口投与形態物は従来の追加的成分を含むことができる。それら成分は薬学分野で知られる多種多様な補形薬から選択される。経口投与形態物の望ましい特性によれば、それら成分は単独で、あるいは組み合わせで選択される。そのような成分は、円滑剤、圧縮補助剤、分解促進剤、潤滑剤、結合剤、風味剤、風味増強剤、甘味剤、保存剤等である。
適当な潤滑剤はステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、水素添加された植物油、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンカルボワックス、マグネシウムラウリルスルフェート、コロイド状二酸化ケイ素、一価ステアリン酸グリセリル等である。適当な円滑剤とはコロイド状シリカ、燻した二酸化ケイ素、シリカ、タルク、燻したシリカ、石膏、一価ステアリン酸グリセリル等である。
本発明によれば、標準経口投与形態物の製造にはどのような通常手段でも利用できる。錠剤の形成には、混合物を従来手段で押し固めて錠剤とすることができる。“錠剤”とはあらゆるサイズと形状の固化された薬剤投与形態物のことであり、コーティングされたものも含む。コーティング剤にはヒドロキシプロピル、酸化チタン、タルク、甘味剤、着色剤等が利用できる。
本発明を以下の実施例でさらに詳細に説明する。
実施例
ビシファジンHCIは化学式Iの化合物の塩酸塩である。
ビシファジンHCIは化学式Iの化合物の塩酸塩である。
エンコンプレスはキャリアである二塩基燐酸カルシウムである。
メトセル(Methocel)K100Mは水中で2%の溶解性を与える100000cpsの粘性を有した親水性ポリマー状ヒドロキシプロピルメチルセルロースである[HPMC]。
メトセルK100LVは水中で2%の溶解性を与える100cpsの粘性を有した親水性ポリマー状ヒドロキシプロピルメチルセルロースである[HPMC]。
カルボポール(Carbopol)971PはpH7.5で0.5%の溶解性を与える4000から12000cpsの粘性を有したポリアクリル酸ポリマーである。
アエロシル(Aerosil)200はコロイド状二酸化ケイ素である。
アビセル(Avicel)PH101は微小結晶セルロースである。
溶解表で報告されているサンプル内の化学式Iの活性成分の内容はHPLCで決定された。
200MG.ビシファジンHCI錠剤の製造
ビシファジンHCI200mg-放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の%は組成物全体に対する重量%である。
(i)ビシファジンHCI200mgSR錠剤
バッチサイズ:5.2kg
ビシファジンHCI200mg-放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の%は組成物全体に対する重量%である。
(i)ビシファジンHCI200mgSR錠剤
バッチサイズ:5.2kg
(1)ビシファジンHCIを1mmのスクリーンで篩にかけ、ポリエチレン裏地張り容器に回収する。必要な量を正確に計測する。
(2)アエロソル200をエンコンプレスの一部に加える。バッグ内で2分間ブレンドし、600ミクロンスクリーンに通す。
(3)ステアリン酸マグネシウムをエンコンプレスの一部に加える。バッグ内で2分間ブレンドし、600ミクロンスクリーンに通す。
(4)成分をVコーンブレンダー(25LVコーンを備えたファーマテック モービル マルチ−ブレンド ブレンダー)に移し、18rpmで20分間混合する。
加える順序:
・ エンコンプレスの半分
・ 篩にかけたエンコンプレス/アエロシル混合物
・ 篩にかけたビシファジンHCI
・ メトセルK100M
・ エンコンプレスの残り
・ エンコンプレスの半分
・ 篩にかけたエンコンプレス/アエロシル混合物
・ 篩にかけたビシファジンHCI
・ メトセルK100M
・ エンコンプレスの残り
(5)篩にかけたエンコンプレス/ステアリン酸マグネシウム混合物を加え、さらに18rpmで3分間混合した。
(6)回転錠剤プレス(ピッコラタブレットプレス)を使用して混合物を錠剤化。
錠剤パラメータ
・ プレス速度セット値: 6
・ パンチ形状: 18×8mm通常楕円形凹体
・ パンチ数: 5
・ 主圧縮力セット値: 2.5
・ フィロマティック速度セット値: 4
・ 錠剤の目標重量: 0.640g(0.595gから0.685g)
・ 錠剤の目標硬度: 150N(105Nから195N)
・ プレス速度セット値: 6
・ パンチ形状: 18×8mm通常楕円形凹体
・ パンチ数: 5
・ 主圧縮力セット値: 2.5
・ フィロマティック速度セット値: 4
・ 錠剤の目標重量: 0.640g(0.595gから0.685g)
・ 錠剤の目標硬度: 150N(105Nから195N)
200MG.ビシファジンHCI錠剤の製造
ビシファジンHCI200mg−放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の%は組成物全体に対する重量%である。
ビシファジンHCI200mgSR錠剤
ビシファジンHCI200mg−放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の%は組成物全体に対する重量%である。
ビシファジンHCI200mgSR錠剤
200MG.ビシファジンHCI錠剤の製造
ビシファジンHCI200mg−放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の%は組成物全体に対する重量%である。
ビシファジンHCI200mgSR錠剤
ビシファジンHCI200mg−放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の%は組成物全体に対する重量%である。
ビシファジンHCI200mgSR錠剤
200MG.ビシファジンHCI錠剤の溶解
実施例1,2及び3の溶解試験はUSP1器具、20メッシュバスケットを用いて、75rpm、900ml燐酸バッファpH6.8±0.05、37℃±0.5℃で行われた。
実施例1,2及び3の溶解試験はUSP1器具、20メッシュバスケットを用いて、75rpm、900ml燐酸バッファpH6.8±0.05、37℃±0.5℃で行われた。
200MG.ビシファジンHCI錠剤の製造
ビシファジンHCI200mg放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の%は組成物全体に対する重量%である。
ビシファジンHCI200mg放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の%は組成物全体に対する重量%である。
200MG.ビシファジンHCI錠剤の製造
ビシファジンHCI200mg放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の%は組成物全体に対する重量%である。
ビシファジンHCI200mg放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の%は組成物全体に対する重量%である。
200MG.ビシファジンHCI錠剤の溶解
実施例5及び6の溶解試験はUSP1器具、20メッシュバスケットを用いて、75rpm、900ml燐酸バッファpH6.8±0.05、37℃±0.5℃で行われた。
実施例5及び6の溶解試験はUSP1器具、20メッシュバスケットを用いて、75rpm、900ml燐酸バッファpH6.8±0.05、37℃±0.5℃で行われた。
180MG.ビシファジンHCI錠剤の製造
ビシファジンHCI180mg放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の%は組成物全体に対する重量%である。
ビシファジンHCI180mg放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の%は組成物全体に対する重量%である。
180MG.ビシファジンHCI錠剤の溶解
実施例8の溶解試験はUSP2器具を用いて、50rpm、900ml燐酸バッファpH6.8±0.05、37℃±0.5℃で行われた。
実施例8の溶解試験はUSP2器具を用いて、50rpm、900ml燐酸バッファpH6.8±0.05、37℃±0.5℃で行われた。
200MG.ビシファジンHCL錠剤の製造
この実施例は、ポリアクリル酸ポリマーのみ(実施例10A)あるいはヒドロキシプロピルメチルセルロース(実施例10B)との組み合わせ等の別の遅延放出ポリマーを含むビシファジンHCL200mg錠剤の製造方法に関する。
この実施例は、ポリアクリル酸ポリマーのみ(実施例10A)あるいはヒドロキシプロピルメチルセルロース(実施例10B)との組み合わせ等の別の遅延放出ポリマーを含むビシファジンHCL200mg錠剤の製造方法に関する。
ビシファジンHCI200mg放出遅延錠剤は以下の成分で製造された。表の%は組成物全体に対する重量%である。
実施例10Aと10Bの200MG.ビシファジンHCL錠剤の溶解
実施例10(A)及び10(B)の溶解試験はUSP1器具、20メッシュバスケットを用いて、75rpmで行われた。使用された溶解媒質は、始めの2時間は900ml0.01NHCIであり、その後は900ml燐酸バッファpH6.8±0.05、37℃±0.5℃であった。
実施例10(A)及び10(B)の溶解試験はUSP1器具、20メッシュバスケットを用いて、75rpmで行われた。使用された溶解媒質は、始めの2時間は900ml0.01NHCIであり、その後は900ml燐酸バッファpH6.8±0.05、37℃±0.5℃であった。
100MG.ビシファジンHCL錠剤の製造
この実施例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは言うまでもなく、親水性放出遅延ポリマーマトリックスを含まない100mgのビシファジンHCL速放出錠剤の製造に関する。これらの錠剤はコントロールとして使用された。ビシファジンHCI100mg速放出錠剤は以下の成分で製造された。表の%は組成物全体に対する重量%である。
この実施例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは言うまでもなく、親水性放出遅延ポリマーマトリックスを含まない100mgのビシファジンHCL速放出錠剤の製造に関する。これらの錠剤はコントロールとして使用された。ビシファジンHCI100mg速放出錠剤は以下の成分で製造された。表の%は組成物全体に対する重量%である。
(1)アビセルPH101をアエロシル200と、ca.1:40の割合で2分間混 合し、径600Tmのスクリーンを通過させる。
(2)アビセルPH101をステアリン酸マグネシウムと、ca.1:20の割合で 2分間混合し、径600Tmのスクリーンを通過させる。
(3)ビシファジン原料を1mmのスクリーンに通す。正確な必要量を計る。
(4)成分を、25Lコーンを備えたVコーンブレンダー(ファーマテック モービ ル マルチ−ブレンド ブレンダー)に移し、18rpmで10分間混合する。
加える順番:
・ アビセルPH101の残りの略半分
・ ポリプラスドン
・ スクリーンされたアビセル/アエロシル混合物をブレンダーに投入
・ 混合用アビセルの残りをブレンダーに投入
(5)スクリーンされた混合用アビセル/ステアリン酸マグネシウム混合物をブレン ダーに加え、18rpmで3分間混合する。
・ アビセルPH101の残りの略半分
・ ポリプラスドン
・ スクリーンされたアビセル/アエロシル混合物をブレンダーに投入
・ 混合用アビセルの残りをブレンダーに投入
(5)スクリーンされた混合用アビセル/ステアリン酸マグネシウム混合物をブレン ダーに加え、18rpmで3分間混合する。
回転錠剤プレス(ピッコラタブレットプレス)、18×8mm通常楕円形凹体器具を使用して、混合物を重量0.640g(範囲:0.595gから0.685g)の目標錠剤へ錠剤化する。
実施例12の100MG.ビシファジンHCL錠剤の溶解
実施例12の溶解試験はUSP1器具、20メッシュバスケットを用いて、75rpmで行われた。使用された溶解媒体は900ml0.01NHCI、37℃±0.5℃であった。
実施例12の溶解試験はUSP1器具、20メッシュバスケットを用いて、75rpmで行われた。使用された溶解媒体は900ml0.01NHCI、37℃±0.5℃であった。
生体内試験
この実施例は、重量にして略20%から50%のヒドロキシプロピルメチルセルロース親水性放出遅延ポリマーマトリックスを有する経口投与形態のビシファジンの使用が、50%以上のヒドロプロピルメチルセルロースやその他の放出遅延ポリマーマトリックスを含むマトリックスシステムの使用と比較して、より長時間に渡って血中内にビシファジンを保持することを実証するものである。
この実施例は、重量にして略20%から50%のヒドロキシプロピルメチルセルロース親水性放出遅延ポリマーマトリックスを有する経口投与形態のビシファジンの使用が、50%以上のヒドロプロピルメチルセルロースやその他の放出遅延ポリマーマトリックスを含むマトリックスシステムの使用と比較して、より長時間に渡って血中内にビシファジンを保持することを実証するものである。
この試験において、次の治療が評価された。1)治療A=実施例12の錠剤、無放出遅延剤;2)治療B=実施例2(40%HPMC)の錠剤;3)治療C=実施例3(60%HPMC)の錠剤;4)治療D=実施例10B(40%HPMC及び10%PAAの錠剤);及び5)治療E=実施例10A(PAA)の錠剤。
速放出性錠剤との比較として、15人の健康なボランティアによるビシファジンHCI放出遅延性錠剤の吸収性についての5治療のランダムバランスクロスオーバー試験が次の様に行われた。
試験:
速放出性錠剤との比較としての、様々な(ビシファジン)放出遅延性錠剤の吸収性及び経口投与された試験化合物の安全性と持続性についての健康なボランティアによる5治療のランダムバランスクロスオーバー試験。
速放出性錠剤との比較としての、様々な(ビシファジン)放出遅延性錠剤の吸収性及び経口投与された試験化合物の安全性と持続性についての健康なボランティアによる5治療のランダムバランスクロスオーバー試験。
目的:
・ 放出遅延性錠剤内の異なるタイプ/レベルのマトリックス形成ポリマーの効果評 価
・ 速放出錠剤からのビシファジン放出の評価
・ 経口投与された試験化合物の安全性と持続性の評価
・ 放出遅延性錠剤内の異なるタイプ/レベルのマトリックス形成ポリマーの効果評 価
・ 速放出錠剤からのビシファジン放出の評価
・ 経口投与された試験化合物の安全性と持続性の評価
方法論:
それぞれの薬剤投与間に3日から4日の流出期間(ウォッシュアウト)で5治療、5期間、絶食、バランスクロスオーバー試験。
それぞれの薬剤投与間に3日から4日の流出期間(ウォッシュアウト)で5治療、5期間、絶食、バランスクロスオーバー試験。
被試験者の数:
15人の健康なボランティア。
15人の健康なボランティア。
包括診断及び主基準:
健康な男性ボランティア、18歳以上40歳以下、理想体重±10%以内。
健康な男性ボランティア、18歳以上40歳以下、理想体重±10%以内。
治療期間:
試験治療は、1回分の経口投与形態であった。それぞれの治療期間における診療所での滞在期間は投与略12時間前から投与後24時間であった。治療期間は5回であった。それぞれの投与間には3日から4日の流出期間が設けられた(例:月曜日/木曜日又は同等の投与スケジュール)。
試験治療は、1回分の経口投与形態であった。それぞれの治療期間における診療所での滞在期間は投与略12時間前から投与後24時間であった。治療期間は5回であった。それぞれの投与間には3日から4日の流出期間が設けられた(例:月曜日/木曜日又は同等の投与スケジュール)。
総試験期間は略28日であった。試験期間における総拘束期間は10日と10夜であった。
28日間の毎日、患者の血液が採取され、血中ビシファジン濃度が測定分析され、ng/mlで報告された。プラズマ内の薬剤ng/ml濃度は経時的に記録され、結果として得られた曲線の様々な特徴が測定され、次の表で報告された。
略字記号:
薬剤プラズマ濃度対時間曲線下の領域=AUCO−t
薬剤プラズマ濃度対無限に至ると推定される時間曲線下の領域=AUCO−int
プラズマ内薬剤最高測定濃度値=Cmax
Cmaxが測定された時間=tmax
端部除去率=Lamda_z
見かけの半減期=t1/2
薬剤プラズマ濃度対時間曲線下の領域=AUCO−t
薬剤プラズマ濃度対無限に至ると推定される時間曲線下の領域=AUCO−int
プラズマ内薬剤最高測定濃度値=Cmax
Cmaxが測定された時間=tmax
端部除去率=Lamda_z
見かけの半減期=t1/2
それぞれの治療のプロットされたプラズマプロフィール、及び表の薬学動態学パラメータから、40%重量のヒドロキシメチルセルロースを含む錠剤は、60%のヒドロキシプロピルメチルセルロース放出遅延ポリマーマトリックスを含む錠剤から製造されたものと比較して、血流内でより長時間より高い薬剤濃度を保つことが分かった。これは、治療Bと治療Cとの比較で明らかであった。さらに、40%重量のヒドロキシプロピルメチルセルロース親水性放出遅延ポリマーマトリックスを含んだ治療Bは、放出遅延ポリマーマトリックスとしてのポリアクリリック酸のみ、あるいはヒドロキシプロピルメチルセルロース(治療D)との混合物のどちらかを含んだ錠剤による治療Eのものと比較して、より長時間の血流内ビシファジン保持の点で遙かに優れていることが分かった。
Claims (13)
- 投与形態は錠剤であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- ポリマーマトリックスヒドロキシプロピルメチルセルロースは組成物の略20重量%から40重量%で存在することを特徴とする請求項2記載の方法。
- ポリマーマトリックスは略100cpsから100,000cpsの粘性度を有していることを特徴とする請求項3記載の組成物。
- キャリアは二塩基燐酸カルシウムであることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 活性成分は投与形態物内に略150mgから400mg存在することを特徴とする請求項5記載の方法。
- 患者の痛みが強いときは、投与形態物は1日1回または2回投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 患者の痛みが弱いときは、投与形態物は1日1回投与されることを特徴とする請求項7記載の方法。
- 投与形態組成物は錠剤であることを特徴とする請求項9記載の投与形態物。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーマトリックスは組成物の略20重量%から40重量%で存在することを特徴とする請求項9記載の投与形態物。
- ポリマーマトリックスは略100cpsから100,000cpsの粘性度を有していることを特徴とする請求項9記載の投与形態物。
- 活性成分は200mg存在することを特徴とする請求項10記載の投与形態物。
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